BG106821A - 1,2-диарилбензимидазоли и фармацевтичното им използване - Google Patents

1,2-диарилбензимидазоли и фармацевтичното им използване Download PDF

Info

Publication number
BG106821A
BG106821A BG106821A BG10682102A BG106821A BG 106821 A BG106821 A BG 106821A BG 106821 A BG106821 A BG 106821A BG 10682102 A BG10682102 A BG 10682102A BG 106821 A BG106821 A BG 106821A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
oxy
benzimidazol
phenyl
hexanoic acid
methyl ester
Prior art date
Application number
BG106821A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65858B1 (bg
Inventor
Joachim Kuhnke
Wolfgang Halfbrodt
Ursula Moenning
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG106821A publication Critical patent/BG106821A/bg
Publication of BG65858B1 publication Critical patent/BG65858B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до бензимидазоли с обща формула и до използването на техни производни за получаване на лекарствени средства за лечение и профилактика на заболявания, които са свързани с активиране на микроглиа.

Description

1,2 - ДИАРИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИ И ТЯХНОТО ФАРМАЦЕФТИЧНО ИЗПОЛЗВАНЕ
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови бензимидазолови прозводни и използването на бензимидазоловите производни за получаване на лекарствени средства за лечение и профилактика на заболявания, свързани с активирането на микроглиа.
Предшестващо състояние на техниката
Почти всички дегенеративни заболявания на централната нервна са свързани с едно хроничско възпаление. Важен фактор за проявяване на едно възпаление е активирането на моноядрени фагоцитни клетки, микроглиа. Последната протича например при болестта на Алцхаймер чрез сенилна чума, при болестта на Кройцфелд - Якобс чрез един прион - протеин и при исхемични удари чрез отмрели клетки. Микроглиата остава в активна форма за едно по - продължително време, в което те произвеждат и отделят различни възпалителни фактори, например реактивни кислород/ азотни -интермедиати, протеази, цитокини, допълнителни фактори и невротоксини. Последните предизвикват отново невродисфункция и дегенерация.
• ···· ·· · »7 · * ·· • · · ··· ···· • · ····· ·· ·
За една възможна терапия на невроинфламация досега на са описани нестероидни противовъзпалителни средства (COX II инхибитори) (Me Geer, P.L. Roger, Neorology 42, 447 - 449 (1992), Rogers, J., Kirby, L.C., Hempieman, S.R., Berry, D.L. Me Geer, P.L.Kaszniak, A. W., Zalinski, J..Cofield, M.,Mansukhani, L., Wilson,P., Kogan, F. Neurology 43, 1609- 1611 (1993), Andersen, K., Launer, L.J., Ott, A., Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A. Neurology 45, 1441 -1445 (1995), Breitner, J.C.S., Gau, B.A. Welsh, KA, Plassman, B.L., McDonald, W.M., Helms, M.J., Anthony, J.C. Neurology 44, 227 - 232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994), Cytokin - Modulatoren (McGeer, P.L., McGeer, E.G. Res. Rev 21 & 195 - 218 (1995), McGeer, E.G., McGeer, P.L., CNS Drugs 7, 214 - 228 (1997), Barone, F.C. and Feuerstein, G.Z..J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819 -834 (1999) и допълнителни степенни инхибитори (Chen.,
S.,Frederickson, R.C.A., and Brunden, K.R., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E.G.,McGeer,P.L., Drugs 55:739- 746 (1998 )). Тези субстанции възпрепятстват синтезата или действието на отделни възпалителни фактори. Би могло обаче да се желае, да има такива субстанции, които да възпрепятстват равитеито един по -ранен етап на възпаление и по този начин да предотвратяват възникването или действието на многобройните фактори на възпаление.
j
Техническа същност на изобретението
Този съществуващ проблем се решава чрез създаване на бензимидазолови производни с обща формула I, техни тавтомери или изомери или соли
в която
R1 означава една моно- или бициклична Сб-12арилна група или една моно- или бициклична 5—10 членна хетероарилна група с 1-4 хетероатоми избрани от групата състояща се от N, S или 0, като посочените арилни или хетероарилни групи могат да бъдат заместени с до три от следващите заместители независимо един от ДРУг:
F, CI, Вг, I,
C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR*R*, CiNRWk. C(NR4)NHR4’, C(NR4)NR4R4‘, ΧΟΗ» XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4‘, XC(NO(COR4))R4,
XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4*, XCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4
XSR4,XSOR4,XSO2R4,
SO^NHa, εΟζΝΗΡ^δΟζΝΚ^4'.
NO2, XNH2, XNHR4, XNR4R4*, XNHSOaR4, XN(SO2R4) SO2R4’, XNR4SO2R4,f XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, тетрахидро-2,5-диоксопирол-1 -ил, 2,5-дихидро-2,5диоксопирол-1-ил, 1,2 -дихидро-2,7-диоксиизоиндол-1-ил, R4, като два заместителя към’* R1,” когато са разположени един спрямо друг в орто положение, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,2диил, бутан-1,4-диил,
Z?2 означава една моно- или бициклична С6-ю арилна група или една моно- или бициклична 5 — 10 членна хетероарилна група с 1 - 4 хетероатоми избрани от групата състояща се от N, S или О, като посочените арилна или хетероарилна група могат да бъдат заместени незевисимо една от друга с до три от следващите заместители:
ХОН, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(N0R4)R4·, XC(NO(COR4))R*,
XCOOH, XCOOR4, xconh2, xconhr4, xconr4r4*, xconhoh. xconhor4, XCOSR4,
XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4’,
NO2, XNHR4, XNR'R4’, XNHSOaR4, ΧΝ(δΟ^4) SC^R4’, XNR4SO2R4', тетрахидро-2,5-диоксипирол-1 -ил, 2,5-дихидро-2,5диоксипирол-1 -ил, 2,7-дихидро-2,7-диоксиизоиндол-1 -ил, R4, като заместителите към R2, когато са разположени в ортоположение един спрямо друг, могат да бъдат свързани един с друг така, че да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3диил, бутан-1,4-диил,
Я3 означава един или два заместителя, които независимо един от друг могат да означават:
Водород,
« ···· ·· • •D ·· ·· ·· · ··· ···· • · ····· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ····
F, Cl. Br, I,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R*', XCCNOiCORW
XCN, XCOOH, XCOOR*. XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4', XCONHOH, XCONHOR*. XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSOaR^SOaNH* SQ2NHR4, SO2NR4R4’, NO2, XNHa, XNHR4, XNR4Rr,
XNHSO2R4, XNR'SO^R4’, XN(SO2R4XSO2R4),
XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, тетрахидро-2,5-диоксопирол-1 -ил, 2,5-дихидро-2,5диоксопирол-1 -ил, 2,7-дихидро-2,7-диоксоизоиндол-1 -ил, или R4, като два заместителя R3, когато са разположени в орто положение един спрямо друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3диил, бутан-1,4-диил,
R4 и R4 независимо един от друг означават С-м перфлуоралкил, С ι-е алкил, С 2 - 6 алкенил, С 2 - е алкинил.С з -7 циклоалкил, (С ι . 3 алкил - С 3 _ 7 циклоалкил), С 1 _3 алкил- С6 -ю- арил, С 1 _ 3 алкил -5-10 членен хетероарил C1-4N-, S- или 0 - ни атоми, С βίο- арил или 5 - Ючленен хетероарил с 1 - 4 Ν-, S- или О-ни атоми, като арилните и хетероарилните групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от групата състояща се от F, Cl, Br, СН3, С2Н5, ΝΟ2, ОСН3, ОС2Н5, CF3, C2F5 или могат да имат една анелирана метандиилбисокси-, етан -1,2-диилбисоксигрупа, и освен това в един 5 - члененциклоалкилов пръстен един член на пръстена може да чъде един азот един кислород и в един 6- или 7 -членен циклоалкилов пръстен един или два членове на пръстена могат да бъдат азот и/ или
• фффф • Ф ФфМ • · • ·
• · ф е · · • · · ·
• · • · * · · • · ·
• · · · · • · · · • · ф · · ф
кислород, като азотът от пръстена в даден случай може да бъде заместен с алкил с 1 -3 въглеродни атома или алканоил с 1 до 3 въглеродни атома,
R5 и R5 независимо един от друг означават алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома, алкинил с 2 до 6 въглеродни атома, като един въглероден атом може да бъде заместен с О, S, SO, SO2, NH, NC1-3алкил или NC ι_3 алканоил,
С з _ 7 циклоалкил -С 0 -з алкил, като в един 5- членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един азот или един кислород, а в един 6- или 7членен циклоалкилов пръстен един или два члена на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, като азотите от пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алканоил с 1 до 3 въглеродни атоми
С е -ю -арил или 5-10 членен хетероарил с 1 - 4 хетероатоми от N, S и О, като посочените алкилни, алкенилни и алкинилни вериги могат да бъдат заместени с един от посочените вече циклоалкили, арили или хетероарили, като всички посочени дотук алкилни и циклоалкилни радикали могат да бъдат заместени с един до два заместители от CF3, C2F5, OH, 0 С1-3 алкил, NH2, NHC1з - алкил, NHCi _ 3 алканоил, N (Ci - 3 алкил)2,Н(С1 _3 алкил) (С1-3 алканоил), COOH, CONH2 , COO Ci _ 3 алкил и всички посочени по - горе арилни и хетероарилни групи могат да бъдат заместени и един или два заместителя от групта състояща се от F, CI, Вг, СН3, • ···· 9 9 »·7 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 99 9
С2Н5, маг, ОСНз** 0С2Н57 CF3, C2F*5”h също така могат да имат една анелирана метандиилбисокси, етан-1,2диилбисоксигрупа, или R5 и R5 заедно с азотния атом образуват един 5-7 членен хетероцикъл, който може да съдържа един друг кислороден, азотин или серен атом и може да бъде заместен с Ci_4-алкил, Си _4-алкокси-С 0-2-алкил, Ci_4алкокси-карбонил, аминокарбонил или фенил,
А означава алкандиил с 1 до 10 въглеродни атома, алкендиил с 2 до 10 въглеродни атома, алкиндиил с 2 до 10 въглеродни атома, (С 0-5 -алкандиил -С 3 уциклоалкандиил- С0-5 алкандиил), като в един 5 членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде азот или кислород и в един 6- или 7- членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, при което азотите в пръстена могат да бъдат заместени в даден случай с алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алканоил с 1 - 3 въглеродни атома при това в горепосочените алифатни вериги един или два въглеродни атомамогат да бъдат заменени с O,NH,NCi _ з алкил, NCi_ 3 алканоил и при това алкилните или циклоалкилните групи могат да бъдат заместени с до два завестителя от =0, OH, ОС1 _ 3 алкил, NH2, NHC1 _ 3 алкил, NHCi -з алканоил, Ν(Ο|_3 алкил)2, N(Ci _3 алкил)2, N(Ci-3 алкил)(С1_3 алканоил),
В означава
Φ · · · · · ♦ · · · · · • · · ··· ···· • · ····· · · · ♦·· ·· ·· ·· ·· ····
COOH, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR®, CONR5Ry, CONHOH, CONHOR5, SO3H, SO2NH2, SOzNHR5, SOjNRSR5·,
PO3H, POiOHXOR5), PO(OR5) (OR5), PO(OH)(NHR5), PO(NHR5) (NHR5), тетразолил, обикновено свързан към един въглеродине атом в група А, или общата група Y-A-B N(SO2 R4)(SO2 R4 ) или NHSO2R4,
X означава една връзка, © СН2, (СНЖ СН(СНз), (СНгЬ, СН(СН2СНз), СН(СН3)СН2,
СН2СН(СНз),
Y означава
Ο, NH, NR*,NCOR*, NSOaR4, при условие, че когато Y означава NCOR4 или NSO2R4, и
NH, NR4,
а) радикалът R2 съдържа един азотсъдържащ наситен хетероцикъл , този хетероцикъл не е заместен към иминния азотен атом с Н,
метил, етил, пропил или изопропил, или
Ь) ив даден случай наличните XHNR4 или
XNR4R4 в радикала R2 R4 и/ или R4 не означават алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, при условие, че не в същото време В означава COOH, SO3H, РОзН2 или тетразолил и R1 и R2 независимо един от друг означават хетероарил с 5 до 6 въглеродни атоми или фенил, когато те независимо един от друг не са заместени, просто са заместени с алкил с 1 до 6 въглеродни атома, перфлуоралкил с 1 до 4 въглеродни • ···· ·· 9 9? 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 атома, OCi _ 6 алкил, ’*OC*i _ 4*’перфлуоралкил, СООН, СООС, - 6 алкил, CONH2, CONHR4, NO2, NH2, NHCOR4, NHSO2R4 или с 1 или 2 халогенни атома от групата F, CI, Br, J, и при което се изключват следните съединения:
метилов естер на [(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]оцетна киселина метилов естер на 5-[( 1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол6-ил)окси]пентанова киселина, етилов естер на 4- [(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]бутанова киселина, метилов естер на 5-[[1-(4-нитрофенил)2-фенил-1Нбензилимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина, метилов естер на 6-[[1-(4-нитрофенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 5-[[1-(4-аминофенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина, метилов естер на 5-[[1-[4-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]фенил-2-фенил-1Нбензимидазол -6-ил]окси] пентанова киселина, метилов естер на 5-[[1-[4-(ацетил)амино]фенил]-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина, метилов естер на 5-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина, метилов естер на 6- [[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина, метилов естер на 5-[[1-(3-аминофенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина, метилов
·· · · · · ···· • · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··«« естер на хлорфенил)сулфонил]амино]фенил]-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси] пентанова киселина, метилов естер на 5-[[1-[3-[(ацетил)амино]фенил]2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина.
Физиологично поносимите соли могат да бъдат получени с неорганични и органични киселини като например оксалова киселина, млечна киселина, лимонена киселина, фумарова киселина, оцетна киселина, малеинова киселина, винена киселина, фосфорна киселина, солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, р - толуолсулфонова киселина, метансулфонова киселина.
За солеобразуването с киселинните групи са подходящи също така и неорганични или органични основи, които са известни за образуването на физиологични поносими соли като например алкилхидроксиди, нетриев и калиев хидроксид, алкалоземни хидроксиди като калциев хидроксид, амоняк, амини като етаноламин, диетаноламин, триетаноламин, N - метилглукамин, трие - (хидроксиметил)-метиламин.
Под една “ арилна група “ трябва де се разбира по специално в даден случай заместена фенилна група или бифенил, нафтил, индан или флуоренил.
Една хетероарилна група е съставена от 5-10 атома в скелета и може да съдържа 1 до 4 хетероатома. Хетероатоми са кислород (0), азот (N) и сяра (S). Примери за една моноциклична хетероарилна група са пиролилна, тиенилна, фуранилна, имидазолилна, • · ····· ·· · ··· ·· ·· ·· ·* ···· тиазолилна, изотиазолилна, оксазолилна, изоксазолилна, пиразолилна, фуразанилна, пиридилна, пиримидинилна, пиразинилна и пиридазинилна. Пример за една бициклична хетероарилна група са тиеноимидазолилна, индолилна, изоиндолилна, бензотиофенилна, бензофуранилна, бензимидазолилна, индазолилна, имидазопиридинилна, пиринилна, хинолилна, изохинолилна, фталазинилна, хиназолинилна, хинаксолинилна, хинолинилна, нафтиридинилна или ® птеридинилна. Когато арилната или хетероарилната са част от R1, следва свързването към азота на бензимидазола чрез един въглероден атом.
Алкилните групи могат да бъдат с права или разклонена верига. Те са например метилни, етилни, пропилни, изопропилни, η -бутилни, сек. бутилни, трет. бутилни, η - пентилни, сек. пентилни, трет. пентилни, неопентилни, η - хексилни, сек. хексилни, хептилни, октилни, нонилни, хексилни.
ф Перфлуорираните алкили са за предпочитане CF3 и
C2F5 и алканоили за предпочитане формил, ацетил, пропионил.
Алкенилните групи могат да бъдат с права или разклоненна верига. Биха могли да бъдат посочени например следните радикали: винилов, 2- пропенилов, 1-пропенилов, 2-бутенилов, 1-бутенилов, 1-метил-1пропенилов, 2-метил-2-пропенилов, З-метил-2-пропенилов.
Алкинилните групи могат да бъдат с права или разклонена верига. Примери за това са: етил, 1пропилна, 2-пропилна, 1 - бутинилна, 2-бутинилна.
• 4444 44 4^9 ·♦··
4 4 4 4 1 4 4 44
4 44444 444 * 444 44 444 44 •44 4444444 ··· 44 44 44 444444
Под циклоалкилни групи обикновено се разбират циклопропилни, циклобутилни, циклопентилни циклохексилни или циклохептилни.
Като наситен хетероцикъл съответно като циклоалкил с 1 или повече хетероатоми могат да бъдат посочени например: пиперидинов, пиролидинов, тетрахидрофуранов, морфолинов, пиперазинов, хексахидроазепинов както и 2,6-диметил морфолинов, Νфенил-пиперазинов, метоксиметилпиролидинов, като свързването с един съседен на пръстена въглероден атом може да стане в даден случай чрез наличния азот в пръстена.
Като алкани, алкени и алкини за А могат да бъдат посочени например:
Алкилени с права или разклонена верига с 1 - 8 въглеродни атома като: метилени, етилени, пропилени, бутилени, пентилени и т. н., 1-метиленетилен, 1етилетилен, 1-метилпропилен, 2- метилпропилен, 1 метилбутилен, 2-метилбутилен, 1 - етилбутилен, 2етилбутилен, 1-метилпентилен, 2-метилпентилен, 3метилпентилен и т.н.
Алкенилени и алкинилени с права или разклонена верига с 2 - 8 въглеродни атома са алкиленови групи съответно алкиниленови групи с двойни и тройни връзки във всички възможни позиции както и с всички възможни метилни или етилни замествания. В тези радикали обикновено един или два въглеродни атома могат да бъдат заменени с Ο, NH, NCi _ 3- алканоил, като • ···· ·· »43 ·<
• · · · · · ···· • · ·*··· · · · • ········· · • · · · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· заменената група е отделена от Y с най - малко два въглеродни атома.
Когато два радикала се намират на орто място, те могат с два съседни атома да образуват съединения с общ пръстен. Съединения в които азотните, кислородните или серни атоми са свързани с олефинови или ацетиленови ненаситени връзки, или в които повече азотни, кислородни, серни или халогенни атоми са свързани с един и същи алифатен въглероден атом, или в които азотните, кислородните или серни атоми са свързани непосредствено един до друг, са изключени, доколкото тези връзки не са изрични, са дефинирани във функционалните групи или в хетероатомите посочени в претенциите.
Предпочитани са бензимидазоли в които
R1 означава една моно - или бициклична арилна група с 6 - 12 въглеродни атома или една моно- или бициклична 5-10 членна хетероарилна група с 1 -2 хетероатома избрани от групата състояща се от азот, сяра или кислород, като посочените арилна или хетероарилна групи могат да бъдат заместени независимо една от друга със следващите заместители:
F, CI, Вг,
ХОН, XOR4. XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XCN. ХСООН, XCOOR4, XCONH2, XC0NR4R4', XCONHR4, XCONHOH» XCONHOR4, XCOSR4, XSR4. NO2, XNHR4, XNR4R4, R4, при което два заместителя към R1, когато са разположени един спрямо друг в орто положение, така могат да се • ···· ·· ·44 ·» ·· ·· · ··· · · · · • · · · ··· · · · • · · · ·· · · · · · • · · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·9 ···· свържат един с друг, че заедно да образуват метандиизобисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3диил, бутан-1,4-диил.
Предпочитани са също бензимидазоли при които
R2 означава една моно- или бициклична група с 6 -10 въглеродни атома или една моно- или бициклична хетероарилна група с 5 -10 члена с 1 -2 хетероатома избрани от групаата състояща се от азот, сяра или кислород, като посочените арилна или хетероарилна група могат да бъдат заместени независимо една от друга с един до три от следващите заместители:
ГС1,Вг,
ХОН, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XqNOHJR4, XC(NOR4)R4, XC(NO(COR4))R4‘,
XCOOH, XCOOR4, XCONHa. XCONHR4, XCONR4R4', XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4,
XSR4, XSOR4, XSO2R4, SOzNHa, SOzNHR4, SO2NR4R*‘,
NO2, XNHR4. XNR4R4‘, XNHSO2R4, XN(SO2R*) SO2R4’, XNR^OaR4*, R4, като два заместителя към R2, когато са разположени един спрямо друг в орто положение, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3диил, бутан-1,4-диил.
Препочитани са също така бензимидазоли с обща формула I, в която
R3 означава един или два заместителя, които независимо един от друг могат да означават:
Mi • ···· ·· .45.- ·· ·· · · е ····· • · ······· · ··· ·· ·· ·· ·· ·«··
Водород, флуор, хлор, бром,
ХОН. XOR4, XOCOR4, XOCONHR4. XOCOOR*.
XCOR4, XCfNOHJR4, XC(NOR4)R4’, XC(NO(COR4))R4’
XCN, XSR4, XSOR4, XSO2R4,SO2NH2, SC^NHR4, SO2NR4R* no2, xnh2. xnhr4, xnrW,
XNHSO2R4, XNR4SO2R4, XNfSOzR4) SO^4',
XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, или R4, като два от заместителите R3, когато са разположени един спрямо друг в орто положение, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метадиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил.
Предпочитани са също така бенимидазоли с обща формула I, при които
R4 и R4 означават независимо един от друг CF3, C2F5, алкил с 1 - 4 въглеродни атома, алкенил с 2 - 4 въглеродни атома, алкинил с 2 - 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 - 6 въглеродни атома, (Ci-з-алкил- Сз-6циклоалкил), фенил или 5-6 членен хетероарил с 1 - 2 азотни, серни или кислородни атома, като фенилните и хетероарилни групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от групата състояща се от флуор, хлор, бром, метил, етил, метокси, етокси, CF3, C2F5, и освен това в един 5- членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде азот или кислород и в един 6 - членен циклоалкилов пръстен един или два члена на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, като азотите от пръстена в даден случай могат да бъдат
• ···· ·· ·β|6 ··
·· · • · · • · · ·
• · • ···· · · 4
• · · ·· ·· · · ·· ····
заместени с алкил с 1 - 3 въглеродни атома или с алканоил с 1 - 3 въглеродни атома.
Също така се предпочитат бензимидазоли с обща формула I, в които
R5 и R 5 означават независимо един от друг алкил с1 - 6 въглеродни атома, един въглероднен атом може за бъде заменен с NH, NCi _ з алкил, NCi _ з алканоил,
С3 - 7 циклоалкил-Co - з алкил, като в един 5 - членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде азон или кислород и в един 6- или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два члена на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, като азота от пръстена може да бъде заместен в даден случай с алкил с 1 - 3 въглеродни атома или алканоил с 1 - 3 въглеродни атома, като посочената алкилна част с 1 - 6 въглеродни атома може да бъде заместена с един споменат вече циклоалкил или също така да бъде замесетна с един 5-6 членни хетероароматни съединения с 1-2 хетероатома, избрани от азот, сяра или кислород, като посочените до тук алкилни и циклоалкилни части могат да бъдат заместени с един до два заместителя от групата CF3, ОН, О Ci _ 3 алкил, и посочените по - гори хетероарилни групи могат да бъдат заместени с един до два заместителя от флуор, хлор, CF3, метил, етил, метокси, етокси и R5 u R5 образуват заедно с азотния атом един 5-7 членен хетероцикъл, който може да съдържа и друг кислороден, азотен или • ···· 99 ·ΛΊ 99 99 · 9 99^' 9 99 9
9 9 9 999 9 9 9 • ·*······· · • · · ···· ♦ · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· серен атом и може да бъде заместен с алкил с 1 - 4 въглеродни атома, Ci _4-алкокси -Со-2-алкил, С1-4- алкокси карлонил, аминокарбонил или фенил.
Предпочитани са също така и бензимидазоли с обща формула I, при които
А означава алкандиил с 1 -10 въглеродни атома, алкендиил с 2-10 въглеродни атома, алкиндиил с 2-10 въглеродни атома, (С0-5алкандиил - С3-7 циклоалкандиилС0-5 алкандиил), като в един 5 - членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде азот или един кислород и в един 6- или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, като азотите в пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с алил с 1-3 въглеродни атома или с алканоил с 1 - 3 въглеродни атома, като в посочените по - горе алифатни вериги един или два въглеродни атома могат да бъдат заменени с кислород, NH, NC1-3 алкил, N С1.3 алканоил.
Предпочитани са също така бензимидазоли с обща формула I, при които
В означава
COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CONRSRS', CONHOH, CONHOR5 или тетразолил, обикновено свързани с един въглероден атом от групата А.
Особено предпочитан е В със значения COO R5, CONH2, CONH R5, CON R5 J
R5 .
• ···· ·· · • · ...48 • · ··· • • · · · а · ·
··· ·· ·· ·· ·· ····
Предпочитани са също бензимидазоли собща формула I, при които
X означава една връзка или метилен.
Предпочитани са също така и бензимидазоли с обща формула I, при които
Y означава кислород.
За предпочитане R1 u R2 независимо един от друг означават фенил или 5 - бчленни хетероарили, с 1 - 2 хетероатоми като азотни, кислородни или серни атоми, които могат да бъдат заместени с флуор, хлор, бром, циано, алкил с 1 - 4 въглеродни атома, алкокси с 1 - 4 въглеродни атома, метилендиокси, алкилтио с 1 - 4 въглеродни атома, NO2, CF3, NH2, МН(С-|.з-алкил), N(Ci_3алкил)2.
Особено предпочитано значение за R3 е водород, флуор, хлор, ОН, алкокси с 1 - 4 въглеродни атоми, алкил с 1 - 4 въглеродни атома, NO2, NH2, NH-Ci^-алканоил NHБОг-фенил, като фениловият радикал може да бъде заместен с флуор, хлор, бром, алкил с 1 - 4 въглеродни атома, алкокси с 1 - 4 въглеродни атома, CF3 или ацетиламино.
Особено предпочитани са следните бензимидазоли:
Изопропилов естер на [(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]оцетна киселина
Метилов естер на 3-[(1,2-дифенил-1Н бензимидазол-6-ил)окси]пропанова киселина
Метилов естер на 2-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол6-ил)окси]пропанова киселина
• · · · · · · Id · · · * ·· · ··· ···· • · ····· · · · • ······«·· · ··· ·· ·· ·· ·· ····
Изопропилов естер на 4-[(1,2-дифенил- ΊΗбензимидазол-6-ил)окси]бутанова киселина
Изобутилов естер на 5-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]пентанова киселина
Метилов естер на 6-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазоли-6-ил)окси]хексанова киселина
Изопропилов естер на 6-[(дифенил-1/7-бензимидазол6-ил)окси]хексанова киселина
6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
1М-метокси-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
М-(фенилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол6-ил)окси]хексанамид
N-хидрокси-б- [(1,2-дифенил -1Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
Метилов естер на 7-[(1,2-дифенил-1/-/-бензимидазол6-ил)окси]хептанова киселина
Изопропилов естер на 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[3(трифлуорметил)фенил]-1Н-бенимидазол-6ил]окси]хексанова киселина изопропилестер на 6-[[2-фенил-1-[3(трифлуорметил)фенил]1Н-бензимидазол-6-ил]хексанова киселинаметилов естер на 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина • ···· ·· 20· ·· ·· • · · ··· ···· • · ····· · · · • · · · · ·· · · · · ·· ··
6-[[1 -(3-цианофенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(4-цианофенил)-2-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(3-хлорфенил)2-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(4-хлорфенил)2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естерна 6-[[1-(3-метилфенил)2-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина ζ метилов естер на 6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
метилов естер на 6-[[1-(3-метоксифенил)2-фенил-1/7бенимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(3,4-диметоксифенил)-2-фенил1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-[3,4-(метилендиокси)фенил]-2фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
6-[[1 -[(3,4-метилендиокси)фенил]-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
6-[[-2-фенил-1 -(3,4,5-метоксифенил)-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-[4-(М,М-диметиламино)фенил]2-фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
6-[[1-[4-(М,М-диметиламино)фенил]-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-фенил-2-[3(трифлуорметил)фенил]1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
метилов естер 6-[[2-(4-циклопентил)-1-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[2-(4-хлорфенил)1-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил1 Н-бензимидазол]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-фенил-2-(4-пиридинил)-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1/-/бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина изопропилов естер на θ-[[5-[[(4бромфенил)сулфонил]амино-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5-[[(3метилфенил)сулфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4метилфенил)сулфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина • ···· ·· 23· ·· ·· • · · · · · · · · · • · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4метоксифенил)сулфонил]амино]1/-/-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5[[[(4трифлуорметил)фенил]сулфонил]амино]-1/-/-бензимидазол6-ил]оксиН]-хексанова киселина изопропилов естер на θ-[[5-[[[4(ацетиламино)фенил]сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина © изопропилов естер на 6-[[5-[[бис(3хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5[(пропилсулфонил)амино]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[5-[(бензилсулфонил)амино]1,2-дифенил-1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина ф метилов естер на 2-[2-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]етокси]оцетна киселина метилов естер на 3-[2-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]етокси]пропанова киселина етилов естер на 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[4-ацетил-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1/-/бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина
метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[4-(тиометил)фенил]1 /7-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[(4-тиометил)фенил]1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3-тиенил)-1/-/бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3-тиенил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 4-[(1,2-дефенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]бутанова киселина
М-(фенилметокси)-6-[[2-фенил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
М,М-диметил-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
М-изоспропил-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6)окси]хексанамид
6-[(1,2-дифенил-1 /7-бензимидазол-6-ил)окси]1 пиролидин-1 -илхексан-1 -он метилов естер на 5-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина метилв естер на θ-[[-5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
метилов естер на 6-[[4-(ацетилокси)-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[4-хидрокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
6-[[4-хидрокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[7-метил-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3-пиридил)-1Нбензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3-пиридил)1 /-/бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(4-пиридил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(4-флуор-фенил)-1-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилв естер на 6-[[2-(4-метоксифенил)-1-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилв естер на 6-[[2-(4-бромфенил)-1-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-[4-(трифлуорметил)фенил]-1фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-фенил-2-(бензотиен-2-ил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
6-[[1 -фенил-2-(бензотиен-2-ил)-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина • ···· ·· 26· ·» ·· • · * ··· ···· • · ····· «· >
··· ·· ·· ·· ·· ···· изопропилов естер на 6-[[5-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1/7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
6-[[5-хидрокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[5-метокси-1-(4-метилфенил)2-фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[5-хидрокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[5-метокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на θ-[15-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(3,4-диметифенил)-2фенил-1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на θ-ΙΙ5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-2-(4-флуорфенил)-1-(4метоксифенил)-1/-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино-1-(4-метоксифенил)-2(метоксифенил)-1Н-бенимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 4-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]бутанова киселина метилов есер на 5-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина метилов
естер
на хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина метилов естер на θ-[[5-[[(4 (трифлуорметил)фенил)сулфонил]амино]-1-(4метоксифенил)-2-фенил-1/7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина метилов естер на
6-[[5-[[(4-
хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1/-/ бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
6-[[1 -(индан-5-ил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6
ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(3-флуорфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1/-/бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-фенил-2-(3-пиридинил)1Нбинзимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
М-(циклопропилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанамид
N-изобутокси-б- [(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
М-(циклопропилметокси)-6-[2-фенил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси хексанамид М-изобутил-6-[2-фенил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1 Нбензимидазол-6-ил]окси хексанамид
• ···· ·· · • · .’•Л8. А · · · · ·* ·· • · · · • · ·
··· ·· ·· ·* ·· ····
М-(2-метоксиетил)-6- [(1,2-дифенил-1 /7-бензимидазол6-ил)окси]хексанамид
М-(3-метоксипропил)-6-[(1,2-дифенил-1 Нбензамадазол-6-ал)окси]хексанамид
М-изобутил-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
6-[( 1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]1 морфолин-1 -илхексан-1 -он
М,М-ди(-2-метоксиетил)-6-[(1,2-дифенил-1/-/бензимидазол-6-ил)окси]хексанамид
Ν-η3οπθητμπ-6-[(1 ,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-бил)окси]хексанамид
М-(пиридин-2-ил)-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-бил)окси]хексанамид
М-(пиридин-3-ил)-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
М-изопропил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Нидазол-6-ил]окси]хексанамид
М,М-диметил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
М,М-диетил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
1М-изобутил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
М-циклопропил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
М-циклобутил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
• · ···· • • 9 9 999 9 · · · • · · · • · ·
·· · ·· 99 9 9 ·· 9···
Л/-П7рел?.-бутил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид (R)-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]1 -(2-метоксиметил)-пиролидин-1 илхексан-1-он
М-(3-имидазол-1 -ил-пропил)-6- [[1 -(3,4-метилфенил)-2фенил-1/-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
1Ч-(2-пиридин-2-илетил)-6- [[1- (3,4-диметилфенил)-2фенил-1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
М-(3-метоксипропил)-6- [[1 -(индан-5-ил)-2-фенил-1 Нбензимиазол-6-ил]окси]хептанамид
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридил)1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(4-пиридил)1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(2-тиенил)1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-тиенил)1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[[2-(3-индолил)-1-(4-метилфенил)1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(2-фурил)1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-фурил)1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(5-метил-2тиенил)-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина • ···· ·· 30· ··· ·♦ · · ·*4ν · · ·· • · 4 · ···- · ·· • ····>·«··· · • · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·<··
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-метил-2тиенил)-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Бензимидазоловите производни съгласно изобретението възпрапятстват активирането на микроглията и поради това могат да бъдат използвани за получаване на лекарствени средства предназначени за лечение или предотвратяване на болести, които са свързани с микроглия. Под микроглия тук трябва да се разбират макрофаги на мозъка.
Това действие е изненадващо, тъй като досега са описани само бензимидазолни производни използвани за лечение на тромбози и артериосклероза (ЕР 0531883, WO98/07263, ЕР 0104727, WO 97/12613), на цистити (WO 97/33873) и на болести, които са свързани с β -амилоидпептид (US 5,552,426 ) и с едно по-силно активиране на Са - каналите (ЕР 520200), обаче не е познат ефект върху микроглия.
Изобретението се отнася също така и до използване на един бензимидазол с формула II
в която • ···· ·· ~ Ί«· · ·· ·· · · <54 · · · · • · ····· · · · • · · · · · · · · · · • · · ···· · · · ··· ·· ·· ·· 99 9999
R 1 означава моно- или бициклична група с 6 -о въглеродни атома или една моно- или бициклична 5-1членна хетероарилна група с 1 -4 хетероатома избрани от т.групата състояща се от азот, сяра или кислород, като посочените посочените арилна или хетероарилна група могат да бъдат заместени независимо една от друга със следните заместители:
F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4*, C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', O C(NR4)NR4R4', xoh, xor4, xocor4, xoconhr4, xocoor4, xcor4,
XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH; xconr4r4>, xconhr4, xconhoh, xconhor4, xcosr4, xsr4, xsor4, XSO2R4, SOzNHa, SO2NHR4,SO2NR4R*. NO2, XNH2, XNHR4, XNR^4, XNHSO2R4, XNiSO^XSO^), XNR4SO2R4', xnhcor4, xnhcoor4,
XNHCONHR4, тетрахидро-2,5-диоксипирол-1-ил, 2,5дихидро-2,5-диоксипирол-1-ил, 2,7-дихидро-2,7диоксоизоиндол-1-ил, R4, като два заместител а към R1 , когат са разположени един спрямо друг в орто положение, могат така свързани ес.дин с друг, че заедно могат да • образуват метаандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан - 1,3 -диил, бутан -1,4- диил,
R 2 означава една моно- или бициклична арилна група с 6 - 10 въглеродни атома или една моно- или бициклична 5- 10 членна хетероалирна група с 1 - 4 хетероатоми избрани от групата състояща се от азот, сяра или кислород, като посочените арилни или хетероарилни групи могат да бъдат заместени независимо един от друг със следните заместители:
• ···· «·οπ·· · ·· ·· · · <5£ · · ·· • · · · ··· · ·· • ········· · • · · · · · · ·Λ 9 ··· ·· ·· ·· ·· ·♦··
F, Cl. Br, I. C(NH)NH2, C(NH)NHR*, C(NH)NR4R4‘, C(NR4)NH2i C(NR*)NHR*, C(NR4)NR4R* XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4. XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4*, XCCNOfCOR4)^4'. XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4’, XCONHR4, XCONHOH. XCONHOR4, XCOSR4 XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4,SO2NR4R*. NO2, XNH2, XNHR4, ХИИ^, XNHSOiR4. XNCSO^XSOiR*). XNR4SO2R4’, XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR 4, тетрахидро-2,5-диоксопирол-1-ил, 2,5дихидро-2,5-диоксопирол-1 -ил, 2,7-дихидро-2,7диоксоизоиндол-1-ил, R 4, като два заместитела към R2, когато са разположени един спрямо друг в орто положение, © могат да бъдат свързани ес.дин с друг така, че да образуват заедно метандиилбисокси, етан-1,2диилбисокси, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил,
R 3 означава един или два заместителя, които независимо един от друг означават водород, _____F, Cl, Br, I, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4,”XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4*, XC(NO(COR4))R4’, XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONHz, XCONHR4, XCONR4R4’, XCONHOH, XCONHOR4. XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4.SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4, NO2, XNH2i XNHR4, XNR4R4, φ XNHSOzR4, XNR4SO2R4*, XN(SO2R4)(SO2R4), XNHCOR4, XNHCOOR4,
XNHCONHR4, тетрахидро-2,5-диоксопирол-1-ил, 2,5дихидро-2,5-диоксопирол-1 -ил, 2,7-дихидро-2,7диоксоизоиндол-1-ил, R4, като два от заместителите към R 3, когато са разположени един спрямо друг в орто положение, могат да бъдат свързани един с друг, че да образуват заедно метандиилбисокси, етан-1,2диилбисокси, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил,
R 4 и R 4 независимо един от друг означават перфлуоралкил с 1 - 4 въглеродни атома, алкил с 1 - 6 въглеродни атома, алкенил с 2-6 въглеродни атома,
··· · · · · · ft · ··· ·* ·· ·· ·· ···· алкинил с 2 - 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 - 7 въглеродни атома, (Ci-з алкил - С3.7 циклоалкил), Ci. Залкил - Сб-ю арил, С-|.3алкил 5-10 членен хетероарил с 1 до 4 азотни, серни или кислородни атоми, арил с 6 - 10 въглеродни атома или 5-10 членен хетероарил с 1 - 4 азотни, серни или кислородни атоми, като арилните групи с 6 до 10 въглеродни атома и хетероарилните групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от групата състояща се от флуор, хлор, бром, метил, етил, N02, метокси, етокси, CF3, C2F5 или могат да съдържат също така една анелирана метандиилбисокси -, етан-1,2диилбисоксирупа, като в един 5-членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един азот или един кислород и в един 6- или 7- членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, като азотите от пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с алкил с 1 до 3 въглеродни атома или алканоил с 1 до 3 въглеродни атома,
Rs и R? независимо един от друг означават водород, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома, алкинил с 2 до 6 въглеродни атома, като един въглероден атом може да бъде заменен с кислород, сяра, SO, SO2, NH, N h.3 алкил или N Ci_3 алканоил,
С3-7 циклоалкил-Со-з алкил, като в един 5-членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един азот или един кислород и в един 6- или 7членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете
··· ·· ·· ·· ·· ···· на пръстена могат да бъдат азот и/ или кослород, като азотите от пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с алкил с 1 до 3 въглеродни атома или с алканоил с 1 до 3 въглеродни атома, арил с 6 до 10 въглеродни атома или 5-10 членен хетероарил с 1 до 4 хетероатома от азот, сяра и кислород, като посочените алкилни, алкенилни и алкинилни вериги могат да бъдат заместени с посочените вече циклоалкили, арили или хетероарили, като всички посочени дотук алкилни и циклоалкилни радикали могат да бъдат заместени с до два заместителя от CF3, C2F5, OH, О Ci-3 алкил, NH2, NH Ci-залкил, NH Ci-залканоил, N(Ci.3 алкил)2, N(Ci-3 алкил)(С-|.з алканоил), COOH, CONH2, COO C1-3 алкил и всички посочени дотук арилни и хетероарилни групи могат да бъдат земестени с един или два заместителя от групата състояща се от F, CI, Вг, СН3, С2 Н5, NO2, ОСНз, ОС2Н5, CF3, C2F5 или могат да съдържат една анелирана метандиилбисокси, етан-1,2диилбисокси група, или R 5 u R5 образуват заедно с азотния атом един 5-7 членен хетероцикъл, който може да съдържа и друг кислороден, азотен или серен атом и може да бъде заместен с алкил с 1 до 4 въглеродни атома, Ci^-алкокси - С0-2-алкил, С1-4-алкокси - карбонил, аминокарбонил или фенил.
А означава алкандиил с 1 до 10 въглеродни атома, алкендиил с 2 до 10 въглеродни атома, алкиндиил с 2 до 10 въглеродни атома , (С0-5 алкандиил - Сз7циклоалкандиил - С0-5 алкандиил), (С0-5 алкандииларил • ·
• ·
Co-5 ··· ·· ·· ·· ·· ···· алкандиил ), (C0-5 алкандиил
-хетероарил-Со-5 алкандиил), като арилните и хетероарилните групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от флуор, хлор, бром, метил, етил, нетро, метокси, етокси, CF3, C2F5.
като в един 6- или 7-член циклоалкилов пръстен един или зва от членовете на пръстена могат да бъдат
азот и/ или кислород, като азотите от пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с алкил с 1 до 3 въглеродни атома или алканоил с 1 до 3 въглеродни атома, като в посочените алифатни вериги един или два въглеродни атома могат да бъдат заменени с Ο, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4, като алкилните или циклоалкилни групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от F, ОН, OR4, OCOR 4, =0, NH2,NR 4R 4 NHCOR 4, NHCOOR 4,
NHCONHR4, NHSO2R4 SH, SR4,
В означава водород, _________ OH, OCOR8, OCONHR5, OCOOR5, COR5, C(NOH)R5, C(NORS)R5, <XNO(COR^)f^, COOH, COOR5, CONH* CONHNH* CONHR5, CONRSRS’, CONHOH, CONHOR5, SOgH, SO2NH2, SO^NHR®, SpaNR^5’, PO3H, POCOHXOR5), POiOR^OR5), PO(OHXNHR8), PO(NHR5)(NHRy).
тетразолил обикновено свързан c един въглероден атом от групата А, или означава общата група Y-A-B N(SO2R4)(SO2R4) или NHSO2R4, ο ο © ο
X означава една връзка, СН2, (СН2)2, СН(СН3), (СН2)з, СН(СН2СНз), СН(СНз)СН2, СН2СН(СН3),
Υ означава една връзка, 0, S, SO, S02,
NH.NR4, NCOR4, NSO2R4, за получаване на лекарствени средства за лечение или профилактика на заболявания, които са свързани с активиране на микроглиа.
Общата формула II включва наред с новите съединения с обща формула I също така и познати съединения (ЕР 0 531 883, DE 4330959). Съединенията с обща формула II възпрепятстват активирането на микроглиа.
Това действие е ново и за познатите вече съединения.
Предпочитано е използването на съединения с обща формула II в която
R1 означава една моно- или бициклична арилна група, или една моно- или бициклична 5-10 членна Ф хетероарилна група с 1 - 2 хетероатома избрани от групата състояща се от азот, сяра или кислород, като посочените арилна или хетероарилни групи могат да бъдат заместени независимо една от друга с до три от следващите заместители:
F, а. вг,
ХОН, XOR*, XOCOR4. XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR*, XCN, XCOOH, XCOOR*. XCONH* XCONRV, XCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, NO2, XNHR4, XNR'R*. R4, като два от заместителите към R \ когато са разположени в орто положение един спрямо друг, могат ····· · · • · · · · · • ♦ · · · · · •·· ·· ·· ·· така да бъдат свързани помежду си, че да образуват заедно метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан1,3-диил, бутан-1,4-диил.
Предпочитано е също така използването на съединения с обща формула II когато
R 2 означава една моно- или бициклична арилна група или една моно - или бециклична 5-10 членна хетероарилна група с 1 -2 хетероатома избрани от групата състояща се от азот, сяра или кислород, като посочените арилни или хетероарилни групи независимо един от друг могат да бъдат заместени с до три от следните заместители:
F, a. Br, ΧΟΗ. XOR4, XOCOR4. XOCONHR4. XOCOOR*,XCOR*. XC(NOH)R*. XC(NOR*)R4, XCfNOCCOR^R4; XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH* XCONR’R*. XCONHR4. XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR*. XSR4, XSOR4, XSO2R4. SO2NH2, SO2NHR4,SO2NR4R4\ NO* XNH* XNHR4, XNR4R4’, XNHSO2R\ XNiSOzR^SOzR4'), XNR4SO2Ri XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, R4, при което два от заместителите към R 2 , когато са разположени един спрямо друг в орто положение, могат така да се свържат един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3-ддил, бетан1,4-диил.
Предпочитано е също така използването на съединения с обща формула II, в която
R3 означава водород, ____F. Cl. Вг, ХОН, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4. XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4’, XC(NO(COR4))R4'.XCN, XSR4. XSOR4. XSO^SOaNH* SOzNHR4, SO2NR4R4,NO2, XNH* XNHR4, XNR4R4*, XNHSO2R4, XNR4SO2R4', XN(SO2R*) (SO2R4)^NHCOR4, XNHCOOR4, • · ··· ·· .S8 · · · · • · · ··· ···· • · ····· ·· · • · · · · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ····
XNHCONHR 4 или R 4, като два заместителя
когато са разположени в орто положение един спрямо друг, могат така да бъдат свързани помежду си, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2- диилбисокси, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил,
Предпочитани са също така съединенията с обща формула II когато
R4 и R* независимо адин от друг означават CF3, C2F5, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, алкенил с 2 до 4 въглеродни атома, алкинил с 2 до 4 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (С1.3 алкил - Сзбциклоалкил), алкиларил с 1 до 3 въглеродни атома, алкилхетероарил с 1 до 3 въглеродни атома, моноцикличен арил или 5-6 членен хетероарил с 1 - 2 азотни, серни или кислородни атоми, като ариловата и хетероариловата групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от групата F, Cl, Вг, СН3, С2Н5, NO2, ОСН3, ОС2Н5, CF3, C2F5, или могат да съдържат анелирана метандиилбисокси- или етан-1,2-диилбисоксигрупа, освен това в един 5 - членен циклоалкилов пръстен един от членовете може да бъде един азот или един кислород, а в един 6 - членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, като азотите от пръстена могат да бъдат в даден случай заместени с алкил с 1 до 3 въглеродни атома или алканоил с 1 до 3 въглеродни атома,
Предпочитани са също така съединения с обща формула II когато
R 5 u R 5 независимо един от друг означават алкил с 1 до 6 въглеродни атома, като един въглероден атом може да бъде заменен с Ο, NH, N Ci-з алканоил
Сз-7 циклоалкил-Со-з алкил, като в един 5-членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един азот или един кислород, а в един 6- или 7членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете на пръстена могат да бъдат могат да бъдат един или два азота и/ или кислорода, при това азотите от пръстена могат да бъдат в даден случай заместени с алкил с 1 до 3 въглеродни атома или алканоил с 1 до 3 въглеродни атома, като посочената алкилна част с 1 до 6 въглеродни атома може да бъде заместена с един от посочените по горе циклоалкани или с един 5-6 членни хетероатоми избрани от групата състояща се от азот, сяра или кислород, като всички посочени вече алкилни и циклоалкилни части могат да бъдат заместени с до два заместителя от CF3, ОН, 0 Ci-з алкил, и посочените по - горе хетероарилни групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от F, Cl, CF3, СН3, С2Н5, ОСН3, ОС2Н5, или R5 u R5 заедно с азотния атом образуват един 5-7 членен хетероцикъл, който може да съдържа един друг кислороден, азотен или серен атом и може да бъде заместен с алкил с 1 до 4 въглеродни атома, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, См -алкокси-Со-2-алкил, См-алкоксикарбонил, аминокарбонил илифенил.
Предпочитано е също така използването на съединения собща формула II когато
• ···· ·· до ·« ·· • · · ··· ···· • · ····· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ····
А означава алкандиил с 1 до 10 въглеродни атома, алкендиил с 2 до 10 въглеродни атома, алкиндиил с 2 до 10 въглеродни атома, (Co-s алкандиил- Сз-7 циклоалкандиилСо-5 алкандиил) или (Со-валкандиил- Сз-7ЦиклоалкандиилСо-5 алкандиил) или (С0-5 алкандиил-хетероарил -Со-5 алкандиил), като в даден случай една налична хетероарилна група може да бъде заместена с един или два заместителя от F, Cl, Br, СН3, С2Н5, NO2, ОСН3, ОС2Н5, CF3, C2F5, и освен това в един 5-членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един азот или един кислород, а в един 6- или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, като азотите от пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с алкил с 1 до 3 въглеродни атома или алканоил с 1 до 3 въглеродни атома, като в една една алифатна верига един или два от въглеродните й атоми могат да бъдат заменени с Ο, NH, N С1-3 алкил, N С1-3 алкил, N С1.3 алканоил, NSO2 С1-3 алкил, и при това алкидната или циклоалкилна част могат за бъдат заместени с до два флуорни атома или с един от заместителите ОН, 0 С1-3 алкил, 0 С1.3 алканоил, =0, NH2, NHCi-залкил, N(Ci_3 алкил)2, NH С1.3 алканоил, N(Ci.3 алкил), (С1.3 алканоил), NHCOO С^з алкил, NHCONH С1-3 алкил, NHSO2C1-3 алкил, SH, S С1-3 алкил,
Предпочитано е също така използването на съединения с обща формула II когато
В означава водород,
V OH, OCOR5, OCONHR5, OCOOR5, COOH, COOR5, CONH*
CONHRS, CONR^5', CONHOH, CONNOR5 или тетразолил, обикновено свързан с един въглероден атом от грапа А.
Предпочитано е също така използването на съединения с обща формула II когато
X означава една връзка или СН2,
Предпочитано е също така използването на съединения с обща формула II когато
У означава една връзка, 0, S, NH, NR 4, NCOR 4 или NSO2R4.
В пример 307 е описано, как се измерва възпрепятстването на активирането на микроглиа. Активирането на микроглиа може да бъде стимулирано чрез различни стимули, като например Αβ - пептид (β Amyloid, Araujo, D.M. and Cotman, C.M. Brain Res. 569, 141145 (1992)), прион - протеин, цитокини или чрез части от клетки (Combs, С.К. et al. (1999) J. Neurosci., 19, 928-939, Wood, P.L. (1998) Neuroinflammation: Mechanismus and Management, Humana Press). Така например съединението от пример 49 изопропилов естер на 6-[[1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина показва едно задължане от 1С50 = 0,75 μΜ.
Стимулирането с Αβ-пептид отговаря на фармакологично положение при болесста на Алцхаймер. В този тест субстанциите съгласно изобретението показват при стимулиране с Αβ - пептид задържане на активирането на микроглиа. Задържането на активирането • ···· ·· 46 ·· ·· ·· ft ft ft ft ** · ft ft · ft ft ft···· ·· ft ··· ·· ·· ·· ·· ft··· на микроглиа със субстанциите от изобрететието води до едно силно редуциране на производството на цитокини и на цитокиновата секреция, например от II 1β и TNFa (измерено чрез ELISA и mRNA - разширен анализ), и до една възпрепятствана секреция от реактивните кислород/ азот. Следователно едновременно се задържат повече фактори на възпаление.
Действието in vivo на субстанциите съгласно изобретението се показва в един МСАО - модел при плъхове. Този модел симулира състоянието на случай с удар. Субстанциите съгласно изобретението намаляват активирането на микроглия, което при акутна форма настъпва при животните.
Изобретението се отнася също така до използване на съединения с обща формула I и обща фолмула II съгласно изобретението за получаване на получаване на лекарствени средства за лечение и профилактика на заболявания, смързани с активиране на микроглиа. Примери за такива болести са СПИН - деменция, амиотропна латерална склероза, болестта на Кройц Якоб, синдром на Доуенс, болестта на diffuse Lewy Body, болестта на Хунтингстнон, левкосепталопатия, мултиплена склероза, болестта на Паркинсон, болестта Picksche, болестта на Алцхаймер, удари, темпорална лобе епилепсия и тумори.
Изобретението се отнася също така до фармацефтични средства, които съдържат едно или повече съединения с формула I от изобретението и един или повече носители. Фармацефтичните средства
4444 ·· «43 ···· ·· · 4 4 4 4 4 ·4
4 44444 4 ··
444 44 444 ·4 ·4· 44444*4
444 44 44 44 444444 например съставите съгласно изобретението се получават по познат начин с обичайните твърди или течни носители или разредители и обичайните фармацефтични и технически спомагателни средства отговаряща на желаната форма за приемане със съответната дозировка. Предпочитаните форми за приложение се състоят от една форма за приемане, която е подходяща за орално, ентерално или парентерално приемане. Такива форми за приемане са например таблетки, таблетки с филмово покритие, дражета, хапчета, капсули, прахове или депоформи както и свещички. Съответните таблетки могат да се получат чрез смесване на активната субстанция с познати спомагателни средства, например инертни разредители като декстроза, захар, сорбит, манит, поливинилпиролидон, взривни вещества като царевично нишесте или алгинова киселина, свързватели като нишсте или желатин, средства улесняващи плъзгането като карбоксиполиметилен, карбоксиметилцелулоза, целулозен ацететфталат или поливинилацетат. Таблетките могат да се състоят и от повече слоеве.
Съответно могат да бъдат получени дражета чрез покриване на получените ядра, аналогично на таблетките, с обичайните използвани за дражета средства за покрития, например поливинилпиролидон или шеллак, гуми арабика, талк, титанов оксид или захар. При това обвивката на дражетата може да са състои от повече слоеве, като тук могат да бъдат използвани спомагателни средства споменати по - горе при таблетките.
• ···· ** 44 • · • ·
• · · • · · 11 • · · ·
• · • · ··· • · ·
··· ·· ·· ·· ·· ····
Капсулите съдържащи активна субстанция могат да се получат например, като активната субстанция се смесва с инертен носител като млечна захар или сорбит и след това се пълнят желатинови капсули.
Субстанциите съгласно изобретението поставени в подходящи разтвори като например физиологичен разтвор на натриев хлорид, могат да бъдат използвани като инфузионни или инжекционни разтвори.
За парентерално приемане се използват по специално маслени разтвори, като например разтвори в сусамено масло, рициново масло и памучно масло. За повишаване на разтворимостта могат да се използват разтварящи средства , като например бензилабензоат или бензилалкохол.
Възможно е също така, субстанциите съгласно изобретението могат да бъдат преработвани в една трансдермална система и така да бъдат използвани.
Дозировката на субстанциите с обща формула I съгласно изобретението и с обща формула II се определя от лекуващия лекар и зависи между другото и от приетата субстанция, от пътя на приемането, необходим за лекуваното заболяване и от тежестта на заболяването. Дневната доза не надвишава 1000 mg, за предпочитане не по - голяма от 100 mg, като дозата може да се приема като еднократна доза за прием или е разпределена на две или повече дневни дози.
Съединенията съгласно изобретението с обща формула I могат да бъдат като тавтомери, стереоизомери или геометрични изомери. Изобретението включва всички • ···· ·· <5 ·· ·· • · · · · · · ·· · • · ····· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ···· възможни изомери като Е- и Ζ - изомери, S - u R енантиомери, диастереомери, рацемати и смеси от тях включително и тези на тавтомерните съединения.
Изомерните смеси енантиомери съответно начини като например могат да бъдат разделени на Е/ Ζ - изомери по обичайни кристализация, хроматография или солеобразуване.
Получаването на съединенията съгласно изобретението протича аналогично на познатите методи, които са описани например в ЕР 531 883. Доколкото не е описано получаването на изходните съединения, тези изходни съединения са познати или могат да бъдат купени или начинът на тяхното получаване е аналогичен на описаните тук методи. По - долу ще бъде описано примерното получаване в някои предварителни етапи, получаването на междинни продукти и продукти.
За получаване на субстанциите съгласно изобретението се използват например следните методи:
Общо предписание за работа 1:
Редуциране на нитрогрупи, хидриране на двойните връзки и хидрогенолитично отцепване от бензилетери
Съединението за редуциране се разтваря в етилацетат, тетрахидрофуран, метанол или етанол или смеси от разтворители и върху 2,5 % (отнесено спрямо нитросъединение) паладий върху въглен (10 %) се • ···· ·· 4ά ·*·· ·· · · · · ινζ · · ·· • · ····· · φ· ··· ·· φ· ·· ·φ ···· хидрира при нармално налягане. След края на насищането с водород се изсмуква, остатъкът се промива с етилацетат или метанол или етанол и филтратът се концентрира под вакуум. По правило продуктът по нататък се превръща без допълнително пречистване.
Общо предписание за работа 2:
Редуциране на нитрогрупи
9.2 g желязен (П)сулфат се поставят в 30 мл вода и 9 мл амонячен разтвор. Прибавя се на капки един разтвор на 3.6 mmol нитросъединение в 100 мл етанол и суспензията се разбърква интензивно в продължение на 1 час при температура 70 0 С. Накрая се оставя да се утаи, филтрува се от твърдото вещество, филтратът се концентрира, смесва се с вода и се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените екстракти се сушат над натриев сулфат и се канцентрират под вакуум. Аминосъединението се преработва по - нататък като суров продукт.
Общо предписание за работа 3:
Циклизиране до бензимидазоли с ортоестери mmol от 1,2-диаминобензолни производни се разтварят в 25 мл етанол. На капки се прибавят 47 мл от 0.8 М етерен разтвор на HCI, разбърква се в продължение на 30 минути и се концентрира под вакуум до сухо. Остатъкът се абсорбира в 230 мл метанол и се смесва с 6 мл триметилортобензоат или със съответните количества от един друг ортоестер. Загрява се за 2-8 • ···· ·· 447 ·· ·· • · · · ··*' · ·· · • · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·♦·· часа в противоток, след охлаждане се излива върху разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се трикратно с етилацетат, обединените екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез кристализация или колонна хроматография върху силикагел.
Общо предписание за работа 4:
Циклизиране до бензимидазоли с иминоестерхидрохлориди
1.2 mmol едно 1,2-диаминобензолно производно се разтварят в 5 мл тетрахидрофуран, смесват се с 1.5 mmol бензимидахидрохлорид и сместа се разбърква в продължение на 15 минути. Изходната смес се смесва с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, разрежда се с вода и се екстрахира трикратно с етилацетат. Обединените органични фази се промиват трикратно с 1 N воден разтвор на солна киселина и еднократно с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се през фрита със силикагел и разтворът се концентрира до сухо. Продуктът кристализира от диизопропилетер.
Общо предписание за работа 5:
Циклизиране до бензимидазоли през анилиди на карбонови киселини
4.7 mmol 1,2-диаминобензолни производни се разтварят в 20 мл дихлорметан, смесват се с 14 mmol триетиламин и бавно се смесват с 6 mmol хлорид на
• ···· ft· ft· ·· • ft · ft ft · '^ · · · · ft ft «ft··· ·· · •7ft ·« ·· ·· ft· ···· карбонова киселина и получената смес се разбърква в продължение на 15 часа. Сместа се смесва с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, разрежда се с вода и двукратно се екстрахира с дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Останалият суров анилид на карбонова киселина се адсорбира в смес 9 : 1 от метанол и конц. солна киселина и се разбърква в продължение на 1 час в противоток. След охлаждане реакционната смес се прибавя бавно към наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, разрежда се с вода и трикратно се екстрахира с дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. В случай на необходимост остатъкът се пречиства чрез кристализация или колонна хроматография върху силикагел.
Общо предписание за работа 6:
Етерно отцепване с бромоводородна киселина г арилметилетер се смесват с 160 мл 48 %-ен воден бромоводород и се загряват в противоток в продължение на 1 - 5 часа. След охлаждане се филтрува. Остатъкът се абсорбира в етилацетат, и се екстрахира трикратно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След сушене над натриев сулфат се концентрира под вакуум. Ако е необходимо остатъкът се пречиства чрез кристализация или колонна хроматография.
• ···· ·· 4<D ··♦♦ · 4 4 4 · 4 4 4
4 4 4 444 4 4 4
444 44 4<4 44 · 4 444 4444
444 44 44 44 444444
Общо предписание за работа 7 :
Етерно отцепване сборен трибромид
1.86 mmol арилметилов етер се разтварят в18 мл дихлорметан и при температура -35° С бавно се смесват с 7.4 мл 1М разтвор на борен трибромид в дихлорметан. Оставя се да престои в продължение на 12 -15 часа при температура -30° С, след това се смесва с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се трикратно с дихлорметан, обединените екстракти се сушат над натриев сулфат и се кан центрират под вакуум. Ако е необходимо остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел.
Общо предписание за работа 8 :
Алкилиране на хидроксибензимидазолни производни и фенолни производни с алкилхалогениди
Разтвор на 1.85 mmol хидроксибензимидазолно производни в 12 мл А/,А/-диметилформамид се смесват с 1.85 mmol цезиев карбонат и 2.24 mmol алкилбромид или алкилйодид. При използване на алколбромиди се смесват най - много 1.85 mmol натриев йодид. Разбърква се в продължение на 12 - 96 часа, излива се във вода, абсорбира се в етилацетат, органичната фаза се промива четирикратно с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум.
• фффф ·· φΦ· • Φ · 9 9 jJV φ g q φ • · Φ Φ 999 9 9 · • 999 99 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 99 999999
Алтернативно на това водно обработване реакционната смес може да се смеси с дихлорметан, отделя се от утаените соли чрез филтруване и филтратът се концентрира под вакуум.
Независимо от метода на дообработване остатъкът се пречиства чрез кристализация или колонна хроматография.
Общо предписание за работа 9 :
Осапунване на алкилови естери на карбонови киселини
0,77 mmol алкилов естер на карбонова киселина се разтварят в 5 мл метанол и 5 мл тетрахидрофурани се смесват с 5 мл 0.5 N воден разтвор на натриев хидроксид. След разбъркване в продължение на 2 -12 часа се концентрира под вакуум, неутрализира се чрез добавяне на водна солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Ако е необходимо остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел.
Общо предписание за работа 10:
Осапунване на карбонови киселини
0.2 mmol карбонова киселина се разтварят в 1 мл първичен или вторичен алкохол, смесва се с две капки конц. сярна и се разбърква в продължение на 12 часа при температура 60° С. Сместа се смесва след това с наситен разтвор на калиев бикарбонат, разрежда се с вода и трикратно се екстрахира с етилацетат. След промиване • · · · · .. 5L. · · · <
• · · · · · · · · · • · ····· ·· · обединените екстракти с наситен ‘разтвор на натриев хлорид и сушене над натриев сулфат се концентрира под вакуум и остатъкът кристализира от диизопропилетер.
Общо предписание за работа 11 :
Редуциране на алкилови естери на карбонови кеселини с литиевоалуминиев хидрид
0.15 mmol естер на карбонова киселина се разтварят в тетрахидрофуран и се смесват с 0.09 mmol литиевоалуминиев хидрид. Разбърква се в продължение на 1 -48 часа, смесва се с вода и се екстрахира трикратно с дихлорметан. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Ако е необходимо остатъкът се пречиства чрез кристализация или чрез колонна хроматография върху силикагел.
Общо предписание за работа 12 :
Реакция на Wittig за бензимидазолкарбалдехиди с (ω -карбоксиалкил)трифенилфосфониеви бромиди и естерифициране с метанол mmol (ω - карбоксиалкил)трифенилфосфониев бромид се смесват в 2.5 мл диметилсулфоксид и 2.5 мл тетрахидрофуран при температура 0° С с 4 mmol калиев -трет.-бутилат и се разбърква в продължение на 30 минути при температура > 10° С. Накрая се прибавя разтвор на 0.67 mmol алдехид в 2 мл тетрахидрофуран и се разбърква 3 часа при 20° С. След това разтворът се смесва с наситен разтвор на амониев хлорид, разрежда се с вода и трикратно се екстрахира с етилацетат. След сушене на обдинените органични фази над натриев сулфат се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 15 мл метанол, смесва с две капки конц. сярна киселина и се оставя да предстои 48 -72 часа. След концентриране под вакуум остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел.
Общо предписание за работа 13:
Превръщане на аминобензимидазоли с халогениди на алкил - и арилсулфонови киселини pmol аминобензимидазолно производно се разтварят в 0.5 мл дихлорметан, смесват се с 51 pmol триетиламин и 51 pmol халогенид на алкил- или арилсулфонова киселина и реакционната смес се разбърква 2-15 часа. За дообработване се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с дихлорметан, обединените органични фази се промиват с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез кристализация или колонна хроматография върху силикагел.
Общо предписание за работа 14 :
О- или N - арилиране на бензимидазоли със съдействието на мед mmol N-незаместено бензимидазолно производно или едно N - заместено хидроксибензиимидазолно j производно се разтварят в 20 мл дихлорметан. Добавят ί се 10 mmol арилборонова киселина, 5 mmol безводен
Ϊ • · ·· · · · 51.
• · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· меден (П)ацетат, 10 mmol пиридин или триетиламин и около 2.5 г молекулярно сито ( 4), разбърква се в продължение на 48 - 72 часа при изключване на влага, добавя се силикагел, концентрира се под вакуум до сухо и останалият прах се пречиства чрез хроматография върху силикагел. Региоизомерните N-арилирани продукти се разделят в случай на необходимост с помощтта на HPLC.
Общо предписание за работа 15 :
N - заместване на бензимидазоли катализирано с основи mmol N - незаместено бензимидазолово производно се разтварят в 20 мл диметилацетамид. Добавят се 25 mmol един беден на електрони арил- или хетероарил - халогенид и се загрява в продължение на 48 - 72 часа при отстраняване на влагата в противоток, след това се прибавя силикагел, концентрира се под вакуум до сухо и останалият прах се пречиства чрез хроматография върху силикагел. Региоизомерите N арилираните продукти се разделят ако е необходимо с помощта на HPLC.
Общо предписание за работа 16 :
Циклизиране до бензимидазоли с алдехиди mmol 1,2 - диаминобензимидазолови производни се разтварят в 3 мл нитробензол. Добавя се 1 mmol арилсъответно хетероарилалдехид. Загрява се за два до шест часа при температура 150° С и се оставя да се охлади. Остатъкът се подлага без допълнително дообработване ··· ·· ·· ·· ·· ···· директно на пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел.
Общо предписание за работа 17 :
Превръщане на карбонови киселини в амиди на карбонови киселини
0.25 mmol карбонова киселина се разтварят в 3 мл Ν,Ν -диметилформамид, смесва се с 0.38 mmol един първичен или вторичен амин, 0.5 mmol триетиламин и 0.25 mmol дифеснилфосфорилазид и сместа се разбърква в продължение на 2 d. За дообработване се прибавя вода, екстрахира се трикратно с етилацетат, обединените органични фази се промиват с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел.
Общо предписание за работа 18:
Превръщане на естери на карбонови киселини в амиди на карбонови киселини
0.36 mmol амин се разтварят в 3 мл тилуол и при охлаждане в ледена баня се смесва на капки с 0.18 мл 2М разтвор на триметилалуминий в толуол. Смесва се с разтвор на 0.33 mmol метилов естер на карбонова киселина в 3 мл толуол и се разбърква в продължение на 2 - 8 часа при температура 95° С. За дообработване след охлаждане се прибавя вода , екстрахира се трикратно с етилацетат, обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над нетриев
сулфат и се концентрира ’под вакуум. Остатъкът се преччиства чрез колонна хроматография върху силикагел.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Изопропилов естер на [(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]оцетна киселина се получава чрез превръщане на 1,2 - дифенил-6хидрокси-1/-/-бензимидазол (Benincori, Т.; Sannicolo, F.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 1988; 1029 - 1033) с изопропилов естер на бромоцетна киселина съгласно общото предписание за работа 8.
Пламта точка (п.т.) 137-138° С
Пример 2 [(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]етан-1 ол се получава чрез превръщане на метилов естер на [(1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]оцетна киселина (DE 4330959) съгласно общото предписание за работа 11.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 3.72 ppm t (J = 7.5 Hz. 2H); 4.021 (J = 7.5 Hz. 2H); 6.72 d (J = 2 Hz. 1H); 7.10 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.38-7.88 m (10H); 7.76 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 3
3-((1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]пропан-1-ол
0.5 г 1,2-дифенил-6-хидрокси-1Н-бензимидазол се смесват според предписание за работа 8 с 3πτΜΜΙ • ···· ·· 56. ·· ·· ·· · ··· ···· • · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· (бромпропокси)-трет-бутилдиметилсилан. След хроматография върху силикагел се абсорбира в 2.5 мл метанол, добавят се 0.4 мл конц. солна киселина и се разбърква в продължение на 2 часа при температура 20° С. Изсипва се в наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с етилацетат, обединените екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум.
П.т. 191-193° С
Пример 4
3-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]пропанова киселина
100 мг 3-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]пропан -1-ол се поставят в 2.5 мл ацетон и при температура -15° С се смесват с разтвор от Jones реагенти (получени от 0.27 г схомен(\/1)оксид, 1 мл вода и 0.23 мл конц. сярна киселина). След разбъркване в продължение на 3.5 часа се насища чрез добавяне на изопропанол. Разрежда се с вода, екстрахира се трикрантно с дихлорметан, смесените органични фази се сушан над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Осатъкът се пречиства чрез хроматография.
1H-NMR (De-DMSO): δ ® 2.60 ppm t (J = 7.5 Hz, 2H); 4.151 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.64 d (J = 2 Hz, 1H); 6.95 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.30-7.61 m (10H); 7.69 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 5
Метилов естер на 3-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-) окси] пропанова киселина ··*·
мг ··· ’••*3-((^‘£^иф^ип‘4Н-бензимидазол-6ил)окси]пропанова киселина се разтварят в 0.5 мл Ν,Ν диметилформамид и се смесват с 41 мг цезиев карбонат и 10 μΙ метилйодид. Разбърква се в продължение на 2 часа, разрежда се с дихлорметан, филтрува се, филтратът се концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силикагел.
П.т. 120-121° С
Пример 6
Метилов естер на 2-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]пропанова киселина се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-6хидрокси-1Н-бензимидазол с метило естер на 2бромпропанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 132-135° С
Пример 7
Изопропилов естер на 4-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]бутанова киселина се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-6хидрокси-1Н-бензимидазол с изопропилов естер на 4бромбутанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 89-91 °C
Пример 8
4-[(1,2-дифенил-1 А/-бензимидазол-6-ил)окси]бутан-
1-ол • ···· ·· 58, , ,, ·· · ··· · · · · • · ····· ·· · се получава чрез превръщане*на метилов естер на 4[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]бутанова киселина съгласно общото предписание за работа 11.
П.т. 159-160° С
Пример 9
Оцетна кисел ина[4-[(1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил)окси]бут-1-ил]естер мг 4-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазолбензимидазол-6-ил)окси]бутан-1-ол се разтварят в 1 мл дихлорметан, смесва се с 0.34 мл и 20 μΙ ацетилхлорид и се разбърква в продължение на 15 часа. Смесва се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, разрежда се с вода, екстрахира се двукратно с дихлорметан, смесените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев хлорид и се концентрира под вакуум. Осатъкът се пречиства с помощта на дебелослойна хроматография.
П.т. 68-69° С
Пример 10
Пивалинова кисел ина-[4-[(1,2-д ифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]бут-1-ил]-естер се получава аналогично на описания в пример 9 начин на работа от 50 мг 4-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]бутан-1-ол, 0.34 мл пиридин и 22 μΙ хлорид на триметилоцетна киселина.
П.т. 104-106° С
Пример 11
4-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-)окси]бутил-Мметилкарбамат • ···· ·· 59· * ·· ·· · ··· · · · · • · ····· · · ·
100 мг 4-[(*1,2-дифе’нил-1/-/-бензимидазол-6ил)окси]бутан-1-ол се разтварят в 4 мл дихлорметан, смесват се с 0.1 мл триетиламин и 20 мг метилизоцианат и се разбърква в продължение на 15 часа. Добавят се нови 0.1 мл триетиламин и 20 мг метилизоцианат, разбърква се 20 часа и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел.
П.т. 124-126° С
Пример 12
Изопропилов естер на 5-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]пентанова киселина 994 се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-6хидрокси-1Н-бензимидазол с изопропилов естер на 5бромпентанова киселина съгласно общите предписания за работа 8.
П.т. 91-92° С
Пример 13 Метилов естер на 6-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-6хидрокси-1Н-бензимидазол с метилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.44-1.56 m (2H); 1.64-1.85 m (4Н); 2.331 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.66 s (ЗН); 3.931 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.70 d (J = 2 Hz, 1H); 6.96 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.22-7.38 m (5H); 7.43-7.58 m (5H); 7.76 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 14
Изопропилов естер на 6-[(1,2-дифенип-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина » ···· ·· 6β· »· ·· ·· · ··· · · · · • · ····· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ···· се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-бхидрокси-1/7-бензимидазол с изопропилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
Ή-NMR (CDCIa): δ = 1.22 ppm d (J = 7.5 Hz, 6H); 1.43-1.56 m (2H); 1.62-1.87 m (4H); 2.301 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.931 (J = 7.5 Hz, 2H); 5.01 sp (J = 7.5 Hz, 1H); 6.69 d (J = 2 Hz, 1H); 6.96 dd (J = 8, 2 Hz, 1HX 7.25-7.38 m (5H); 7.43-7.55 m (5H); 7.75 d (J = 8 Hz. 1H).
Пример 15
6-[( 1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6- ф ип)окси]хексанова киселина се получават чрез превръщане на метилов естер на
6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
’H-NMR (DrDMSO): δ = 1.35-1.49 ppm m (2H); 1.50-1.63 m (2H); 1.65-1.77 m (2H): 2.231 (J = 7.5 Hz. 2H); 3.921 (J · 7.5 Hz, 2H); 6.62 d (J = 2 Hz, 1H); 6.95 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.30-7.62 m (10H); 7.68 d (J = 10 Hz, 1H).
Пример 16
6-[( 1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексан-1 -ол ® се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина съгласно общот предписание за работа 11.
Ή-NMR (CDCIa): δ = 1.35-1.85 ppm m (8Н); 3.671 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.981 (J = 7.5 Hz, 2H);
6.70 d (J = 2 Hz. 1H); 6.98 dd {J = 8,2 Hz, 1H); 7.24-7.38 m (5H); 7.45-7.58 m (5H); 7.75 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 17
6-[( 1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
• · ···· • • ·· 61· • · · • · ♦ · · • · · • · · · • · ·
• · · • · ·· ·· • · · · · ·
a) 6- [(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6- ил)окси]хексаннитрил се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-бхидрокси-1Н-бензимидазол с 6-бромхексаннитрил съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 108-112° С
6-[(1,2-дифенип-1Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
Към разтвор на 50 мг 6-((1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексаннитрил в 1 мл метанол се прибавят 18 мг калиев карбонат и 40 μΙ 30 %-ен водан разтвор на водороден пероксид и се разбърква в проължение на 24 часа. След това леденостудения разтвор на натриев тиосулфат се разбърква и екстрахира трикратно с етилацетат. След сушене над натриев сулфат се концентрира под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел.
1H-NMR (CDCIa): 5 = 1.48-1.60 ppm m (2H); 1.65-1.87 m (4Н); 2.251 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.94 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.30-553 breit (2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.95 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.23-7.38 m (5H); 7.42-7.58 m (5H); 7.75 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 18
М-метокси-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
100 мг 6-((1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина се разтварят в 2 мл тетрахидрофуран, смесват се с мг калбонилдиимидазол, разбърква се в продължение на 30 минути при температура 20°С и след това се загрява 30 минути в противоток. При 20°С се добавят 21 мг ОИИЯиШ
• ···· • 9 9 9 99 9 9 9 9 V*9 9 9 99 • * • · • ·
9 9 99 • · 9 · • 9
метилхидроксиламинххидрохлорид и се разбърква 18 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с 2 N водна солна киселина и наситен разтвор на калиев бикарбонат. След сушене над натриев сулфат се концентрира под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силищагел.
П.т. 144-145° С.
Пример 19
А/-(фенилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1 /-/-бензимидазол6-ил)окси]хексанамид се получава чрез превръщане на 6-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина с 0бензилхидроксиаминхидрохлорид съгласно описания в пример 18 начин на работа.
П.т. 144° С
Пример 20 №-хидрокси-6-[( 1,2-дифевил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид мг А/-(фенилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1Нбензцлшдазол-6-ил)окси]хексанамид се разтварят в 4 мл етанол, смесват се с 15 мг паладий върху въглен (10%) и във водородна атмосфера се разбърква в продължение на 3 часа. След отделяне от катализатора се концентрира под вакуум и остатъкът кристализира от диетилетер.
П.т. 83-85° С
Пример 21
Метилов естер на 7-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хептанова киселина
• ···· ·Φ 04· 999
9 9 9 9 9 9 99
9 99999 999
999 99 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99 се получава чрез ’ превръщане* на 1,2-дифенил-6хидрокси-1Н-бензимидазол с метилов естер на 7бромхептанова киселина съгласно описаното общо предписание за работа 8.
П.т. 77-80° С
Пример 22
7-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6Ш7)окси]хептанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 7[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]хептанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 142-145° С
Пример 23
Изопропилов естер на 7-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хептанова киселина се получава чрез превръщане на 7-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хептанова киселина с изопропанол съгласно общото предписание за работа 10.
П.т. 98-100° С
Пример 24
Изопропилов естер на 6-[[1-(3-нитрофенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1-(3нитрофенил)-2-фенил-1/-/-бензимидазол (DE 4330959) с изо-пропилов естер на 6-бром-хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 111-113° С
Пример 25
··· ·· ·· ·· ·· ····
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[3(трифлуорметил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
a) (5-метокси-2-нитрофенил)[(3трифлуорметил)фенил]амин г З-флуор-4-нитроанизол и 16 мл 3(трифлуорметил)анилин се разбъркват в продължение на 72 часа при температура 140° С. Накрая сместа се разрежда с етилацетат , промива се десет пъти с 4 N воден разтвор на солна киселина и един път с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силикагел.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3.78 ppm s (ЗН); 6.42 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 6.60 d (J = 2 Hz, 1H); 7.45-7.60 rn (4H); 8.22 d (J = 8 Hz, 1H); 9.78 s (breftXIH).
b) 6-метокси-2-фенил-1-[(3-трифлуорметил)фенил]-
Н-бензимидазол се получава чрез хидриране на (5-метокси-2нитрофенил)[(3-трифлуорметил)фенил]амин съгласно общото предписание за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензиат съглас общото предписание за работа 3.
П.т. 135-137° С
c) 6-хидрокси-2-фенил-1 -[(3трифлуорметил)фенил]-1Н-бензимидазол се получава чрез превръщане на 6-метокси-2-фенил1 -[(3-трифлуорметил)фенил]-1 Н-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 6.
• v··· ·· ·« 65 ·· • · · ··· ···· • · ····· ·· · ’H-NMR (DrOMSO):*8 «6.56 ppm d (J - 2 H2C 1H); 6.82 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.32-7.50 m (5H); 7.60 d (J« 8 Hz, 1H); 7.70-7.95 m (4H); 9.48 s (breitXIH).
метилов естер на 6-[[2-фенил-1- [3(трифлуорметил)фенил]-1 Нбензимидазол]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-2фенил-1 -[(3-трифлуорметил)фенил]-1 Н-бензимидазол с метилов естер на 6- бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
• П.т. 106-108° С
Пример 26
Изопропилов естер на 6-[[2-фенил-1-[3(трифлуорметил)фенил]-1Н-бензимидазол-бил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-2фенил-1 -[(3-трифлуорметил)фенил]-1 Н-бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 113-115° С
Пример 27
6-[[2-фенил-1 -[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[2-фенил-1 -[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 156-158° С
Пример 28 ··· ·· ·· ·· ·· ····
6-[[2-фенил-1 -[3-(трифлуорметил)фенил]-1 -Нбензимидазол-6-ил]окси]хексан-1-ол се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[2-фенил-1 -[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-бензимидазол6-ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 11.
П.т. 143-145° С
Пример 29
Метилов естер на 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
a) 3-(5-метокси-2-нитрофенил)аминобензонитрил
2г З-флуор-4-нетроанизол и 15 мл 3-аминобензинитрил се разбъркват в продължение на 65 часа при температура 140° С. Накрая сместа се разрежда с етилацетат, промива се трикратно с вода и един път с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, коцентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел, п.т. 157-158° С
b) 6-метокси-(3-цианофенил)-2-фенил1Нбензимидазол се получава чрез хидриране на 3-(5-метокси-2нитрофенил)аминобензонитрил съгласно общите предписания за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3. При циклизирането в отклоние с общото предписание за работа се използва тетрахидрофуран като разтворител.
П.т. 185-1910 С (разграждане) • ···· ·· ·· 67 ·· ·· • · · ··· ···· • · ····· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ····
с)6-хидрокси-1 -(3-цианофенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол се получава чрез превръщане на 6-метокси1-(3цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 7.
П.т. 216-218° С
Метилов естер на 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси—1-(3цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол с метилов естер на 6- бромхексанова киселина съгласно общо предписани за работа 8.
П.т. 115-118°С
Пример 30
Изопропилов естер на 6-[[1-(3-цианофенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1-(3цианофенил)-2-фенил-1Н- бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 101-102° С
Пример 31
6-[[1 -(3-цианофенил)-2-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(3-цианофенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселинасъгласно общотопредписание за работа 9.
П.т. 99-101° С • ···· ·· ·· 68 · ·· ·· · ··· · · · · • · ····· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ····
Пример 32
Метил естер на 6-[[1-(4-цианофенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
a) 4-(5-метокси-2-нитрофенил)аминобензонитрил
2г З-флуор-4-нитроанизол и 15 мл 4-аминобензонитрил се разбъркват в продължение на 22 часа при температура140° С. Накрая сместа се разрежда с етилацетат, трикратно се промива с 2 N водна солна киселина, трикратно с вода и еднократно с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел.
’H-NMR (CDCIa): δ = 3.70 ppm s (ЗН); 6.38 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 6.68 d(J = 2 Hz, 1H); 7.27 d (J = 8 Hz, 2H); 7.54 d (J = 8 Hz, 2H); 8.08 d (J = 8 Hz, 1H); 9.60 s (breitXIH).
b) 6-метокси1 (4-цианофенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол се получава чрез хидриране на 4-(5-метокси-2нитрофенил)аминобензонитрил сагласно общото предписание за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензиат съгласно общато предписание за работа 3. При циклизирането в отклонение с общото предписание за работа се използва тетрахидрофуран като разтворител.
Ή-NMR (CDCIs): δ « 3.82 ppm s (ЗН); 6.72 d (J = 2 Hz, 1Н); 7.00 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.30-7.49 m (7H); 7.78 d (J = 8 Hz, 1H); 7.81 d (J = 8 Hz, 2H).
c) 6-хидрокси-1 -(4-цианофенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол се получава чрез превръщане на 6-метокси-1-(4цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 7.
• ···· ·· ·· U“ · ·· ·· · ··· ···· • · ····· ·· ·
Λ ··· ·· ·· ·· ·· ····
Π.τ. 266-268° C
Метил естер на 6-[[1-(4-цианофенил)2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1-(4цианофенил)-2-фенил-1/7-бензимидазол с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 145-148° С
Пример 33
Изопропилов естер на 6-[[1-(4-це.ианофенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1-(4цианофенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 102-103° С
Пример 34
Метилов естер на 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
а) 1 -(3-хлорфенил)-6-метокси-2-фенил-1 Нбензимидазол се получава чрез бецукция на (3-циклофенил)-(5метокси-2-нитрофенил)амин (Belton, Me Inemey; Proc.R.lr.Acad.Sect. В; 69; 1970; 21,27) съгласно общото предписани за работа 2 и заключително циклизилане с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
П.т. 140-143° С
Φ φφφφ φφ φφ /V ·. ·· φφ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ
Ь)1 -(3-хло’рфенил )-6-хидр0кси-2-фенил-1 Ηбензимидазол се получава чрез превръщане на 6-метокси-1-(3хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 6.
п.т. 210-214° С метилов естер на 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 1-(3-циклофенил)-6® хидрокси-2-фенил-1Н-бензимидазол с метилов естер на 6бромхексанова киселинасъгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 101-105°С
Пример 35
Метилов естер на 6-[[1-(3-циклофенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хаксанова киселина се получава чрез превръщане на 1-(3-хлорфенил)-6хидрокси-2-фенил-1Н-бензимидазол с изопропилов естер • на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 107-112° С
Пример 36
6-[[1 -(3-хлорфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(3-хлорфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
• ···· ·· ..71 ·«·· ·· · ...···· • · ······· · ’H-NMR (De-DMSO): ϊ = 1*36-1.78 ppm m (6H); 2.241 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.96t (J = 7.5 Hz 2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.97 dd (J = 8,2 Hz. 1H); 7.32-7.65 m (9H>; 7.69 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 37
6-[[1 -(3-хлорфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексан -1-ол се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(3-хлорфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 11.
Ή-NMR (CDCfe): δ = 1.38-1.88 ppm m (вН); 3.671 (J « 7.5 Hz, 2H); 3.961 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.70 d (J = 2 Hz, 1H); 6.97 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.18 ddd (J = 8,2,2 Hz, 1H); 7.25-7.55 m (8H); 7.76 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 38
Метилов естер на 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
a) 1 -(4-хлорфенил)-6-метокси-2-фенил-1 Нбензимидазол се получава чрез редукция на (4-хлорфенил)-(5метокси-2-нитрофенил)амин (Kottenhahn et al.; J. Org.Chem.; 28; 1963; 3114, 3118) съгласно общото предписание за работа 2 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
1H-NMR (CDCIa); δ = 3.82 ppm s (ЗН); 6.67 d (J = 2 Hz, 1H); 6.97 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.22-7.40 m (5H); 7.46-7.55 m (4H); 7.77 d (J = 8 Hz, 1H).
b) 1-(4-хлорфенил)-6-хидрокси-2-фенил-1Нбензимидазол • · · ··· · · · · • · ····· ·· · • ········· · ··· · · · · ··· ··» ·· ·· ·· ·· ···· се получава чрез превръщане на 6-метокси-1-(4хлорфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол съласно общото предписание за работа 6.
Ή-NMR (De-DMSO): 5 = 6.60 ppm d (J = 2 Hz. 1H); 6.87 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.40-7.56 m (7H); 7.64 d (J = 8 Hz. 1 H>; 7.70 d (J = 8 Hz, 2H); 9.50 s (breit)(1H).
Метилов есетр на 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 1-(4-хлорфенил)-6хидрокси-2-фенил-1/7-бензимидазол с метилов естер на
6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 100-104° С
Пример 39
Изопропилов естер на 6-[[1*(4-хлорфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 1-(4-хлорфенил)-6хидрокси-2-фенил-1Н-бензимидазол- с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 83-88° С
Пример 40
6-[[1 -(4-хлорфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(4-хлорфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
• ···· ·· ·· 73 · ··
• · • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9
99 99 99 99 99 9999
’H-NMR (D6-DMSO)‘ δ = 1.35-1.78 ppm m (6H); 2.251 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.941 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.95 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.33-7.54 m (7H); 7.63 d (J = 8 Hz, 2 H); 7.69 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 41
6-[[ 1 -(4-хлорфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексан-1 -ол се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(4-хлорфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 11.
П.т. 115-120° С
Пример 42
Метилов естер на 6-[[1-(2-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
а) 5-хлор-2-нитрофенил-о-толиламин
Към разтвор на 10 г 1-хлор-3,4-динитробензил в 50 мл етанол се прибавят 81 мл о - толуидин и се загрява за 72 часа в противоток. Концентрира се под вакуум и се абсорбира в етилацетат и 2 N водна солна Органичната фаза се екстрахира още три пъти с остатъкът киселина.
N водна солна киселина, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел.
’H-NMR (CDCI3): δ = 2.28 ppm s (3H); 6.70 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6.80 d (J = 2 Hz. 1H); 7.22-7.40 m (4H); 8.18 d (J = 10 Hz, 1H); 9.40 s (breitXIH).
Ь) 5-метокси-2-нитрофенил-о-толиламин
Към разтвор на 1 г натрий в 2- мл метанол се прибавя 1 г 5-хлор-2-нитрофенил-о-толиламин и се
Μ • ···· ·4 *·74 ··· ·« · 9 · · · 9 ·· • 9 9 9 999 9 9· • 999 99 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 99 99 9999.
загрява 72 часа в противоток. Накрая се охлажда до 0 С и кристалният продукт се изсмуква на нуч-филтър.
1H-NMR (CDCI3): δ s 2.30 ppm s (3H); 3.72 s (3H); 6.19 d (J = 2 Hz, 1H); 6.32 dd (J « 10,2 Hz, 1H); 7.20-7.40 m (4H); 8.20 d (J = 10 Hz, 1H); 9.62 s (breitXIH).
с)6-метокси-1 -(2-метилфенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол се получава чрез превръщане на 5-метокси-2нитрофенил-о-толиламин съгласно общото предписани за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
’H-NMR (CDCIs): δ - 1.93 ppm s (ЗН); 3.78 s (ЗН); 6.42 d (J = 2 Hz, 1H); 6.97 dd (J « 8,2 Hz. 1H); 7.22-7.48 m (7H); 7.57 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7.78 d (J = 8 Hz, 1H).
метилов естер на 6-[[1-(2-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
6-метокси-1 -(2-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол се превръща съгласно общото предписание за работа 6. Суровият продукт се превръща с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
’H-NMR (CDCb): δ = 1.43-1.58 ppm m (2Н); 1.62-1.84 m (4H); 1.93 s (ЗН); 2.341 (J · 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.901 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.42 d (J = 2 Hz, 1H); 6.96 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.22-7.48 m (7H); 7.56 dd (J = 8,1.5 Hz. 2H); 7.76 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 43
6-[[1 -(2-метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(2-метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6-
ил]окси]хексанова* киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 198-200° С
Пример 44
Метилов естер на 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
a) 5-хлор-2-нитрофенил-/л-толиламин
Към разтвор на 50 г 1-хлор-3,4-динитробензол в 250 мл етанол се прибавят 81 мл /л-толуидин и се оставя да престои 72 часа. Реакционната смес се филтрува и кристализатът се промива със студен етанол и 2 N водна солна киселина. Пречиства се чрез хроматография върху силикагел.
Ή-NMR (CDCIa): δ « Ζ4Ο ppm s (ЗН); 6.72 dd (J = 10.2 Hz, 1H); 7.04-7.13 m (3H); 7.14 d (J = 2 Hz, 1H); 7.321 (J = 10 Hz, 1H); 8.18 d (J ~ 10 Hz, 1H); 9.52 s (bre»X1H).
b) 5-метокси-2-нитрофенил-т-толиламин
Към разтвор на 9 г натрий в 670 мл метанол се прибавят 39 г 5-хлор-2-нитрофенил-л?-толиламин и се загрява за 72 часа в противоток. Накрая се охлажда до 0° С и кристалният продукт се изсмуква на нуч-филтър.
’H-NMR (CDCI3): δ = 2.40 ppm s (ЗН); 3.73 s (ЗН); 6.33 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.58 d (J = 2 Hz, 1H); 7.03-7.15 m (3H); 7.311 (J = 10 Hz, 1H); 8.19 d (J = 10 Hz. 1H); 9.72 s (bre»X1H).
c) 6-метокси-1-(3-метилфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол се получава чрез превръщане на 5-метокси-2нитрофенил-гл-толиламин съгласно общото предписание за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
• ···· ·· I* /ν·Φ »· ·· · · · · ···· • · ····· ·· · ’H-NMR (CDCI3): δ «2.42 ppm’s (ЗН); 3.81 s (ЗН); 6.69 d (J « 2 Hz, 1H); 7.03 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.10-7.18 m (2H); 7.30-7.48 m (5H); 7.62 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7.89 d (J « 8 Hz, 1H).
d) 6-хидрокси-1 -(3-метилфенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол се получава чрез превръщане на 6-метокси-1-(3метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол съгласно общото предписаниеза работа 6.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 2.34 ppm s (ЗН); 6.52 d (J = 2 Hz. 1H); 6.80 dd (J = 8, 2 Hz. 1H);
7.15 d (J = 8 Hz, 1H); 7.28 s (breitXIH); 7.32-7.55 m (7H); 7.59 d (J = 8 Hz, 1H); 9.37 s (breitXIH).
Метилов естер на 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1-(3метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
’H-NMR (CDCI3): δ = 1.44-1.58 ppm m (2Н); 1.64-1.85 m (4Н); 2.351 (J » 7.5 Hz, 2H); 2.40 s (3H); 3.68 s (3H); 3.95t (J « 7.5 Hz, 2H); 6.70 d (J 2 Hz. 1H); 6.96 dd (J « 8,2 Hz, 1H);
7.10 d (J « 8 Hz, 1H); 7.16 s (breitX2H); 7.25-7.43 m (4H); 7.55 dd (J = 8,1 Hz. 2H); 7.77 d (J = 8Hz.1H).
Пример 45
Изопропилов естер на 6-[[1-(3-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1-(3метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
• ···· · · ·· //·« · € ·· · ··· ···· ’H-NMR (CDCb): δ = 1.22 ppm d (J = 8 Hz, 6H); 1.44-1.56 m (2H, CH2); 1.64-1.84 m (4H. CH2); 2.301 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.41 s (3H); 3.951 (J - 7.5 Hz. 2H); 5.00 sp (J = 8 Hz, 1H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.96 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.10 d (J - 8 Hz. 1H); 7.14 s (breitXIH); 725-7.41 m (4H); 7.54 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7.75 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 46
6-[[1 -(З-метил фенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хесанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(3-метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото укадание за робата 9.
1H-NMR (DrDMSO): δ = 1.38-1.80 ppm m (6H); 2.231 (J » 7.5 Hz, 2H); 3.84-3.93 m (2H); 6.60 d (J = 2 Hz, 1H); 6.87 d (breitXJ = 8 Hz, 1H); 7.15 d (J = 8 Hz, 2H); 720-7.32 m (4H); 7.42-7.50 m (2H); 7.59 d (J « 8 Hz, 1H); 7.77 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 47
6-[[1-(З-метил фенип)-2-фен ил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексан-1 -ол се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(3-метилфенил)-2-фенил-1 /-/-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за барота 11.
1H-NMR (CDCig): δ = 1.40-1.85 m (8H); 2.40 s (ЗН); 3.68t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.961 (J = 7.5 Hz. 2H); 6.69 d (J = 1.5 Hz. 1H); 6.96 dd (J = 8.1.5 Hz, 1H); 7.10 d (J = 8 Hz. 1H); 7.13 s (breitXIH); 725-7.42 m (5H); 7.54 dd (J = 8,1 Hz. 2НУ, 7.76 d (J « 8 Hz, 1H).
Пример 48
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
а) 5-хлор-2-нитрофенил-р-толиламин
• · · · · · · · · » f> ·*»· се получава аналогично на 5-хлор-2-нитрофенил-ттолиламин от 1-хлор-3,4-динитробензил и р-толуидин. Пречиства се чрез кристализация.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2.40 ppm s (ЗН); 6.70 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.08 d (J = 2 Hz, 1H);
7.16 d (J = 10 Hz, 2H); 7.28 d (J = 10 Hz. 2H); 8.18 d (J s 10 Hz. 1H); 9.50 s (breitXIH).
b) 5-метокси-2-нитрофенил-р-толиламин се получава аналогично на 5-метокси-2-нитрофенилm-толиламин от 5-хлор-2-нитрофенил-р-толиламин и натриев метанолат.
Ή-NMR (CDCb): δ « 2.39 ppm s (ЗН); 3.72 s (ЗН); 6.31 dd (J = 10.2 Hz, 1H); 6.50 d (J = 2 Hz. 1H); 7.19 d (J = 10 Hz, 2H); 7.25 d (J - 10 Hz. 2H); 8.19 d (J = 10 Hz, 1H); 9.70 s (breitXIH).
c) 6-метокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол се получава чрез превръщане на 5-метокси-2нитрофенил-р-толиламин съгласно общото предписание за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
Ή-NMR (СОСЬ): δ · 2.49 ppm s (ЗН); 3.80 s (ЗН); 6.69 d (J = 2 Hz, 1H); 6.97 dd (J » 8,2 Hz, 1H); 7.20 d (brettXJ = 8 Hz, 2H); 7.25-7.36 m (5H); 7.53 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7.76 d (J = 8 Hz, 1H).
d) 6-хидрокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол се получава чрез превръщане на 6-метокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 6.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 2.40 ppm s (ЗН); 6.50 d (J = 2 Hz, 1H); 6.80 dd (J = 8,2 Hz, 1H);
7.28 d (J = 8 Hz, 2HX 7.32-7.43 m (5H); 7.46-7.52 m (2H); 7.56 d (J = 8 Hz, 1H); 9.28 s (breitXIH).
Метилов* естер на **6-[[-*1-(4-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получават чрез превъщане на 6-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
Ή-NMR (CDCIs): δ » 1.44-1.58 ppm m (2H); 1.62-1.86 m (4H); 2.341 (J « 7.5 Hz. 2H); 2.48 s (3H); 3.68 s (3HX 3.941 (J » 7.5 Hz, 2H); 6.69 d (J « 2 Hz. 1H); 6.96 dd (J = 8,2 Hz. 1H); 7.19 d (J = 8 Hz, 2H); 7.28-7.38 m (5H); 7.55 dd (J = 8.1 Hz. 2H); 7.75 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 49
Изопропилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общоо предписание за работа 8.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.22 ppm d (J = 7.5 Hz, 6H); 1.44-1.56 m (2H); 1.62-1.85 m (4H>, 2.301 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.47 s (3H); 3.931 (J = 7.5 Hz, 2H); 5.01 sp (J = 7.5 Hz. 1H); 6.68 d (J = 2 Hz. 1H); 6.96 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.20 d (J = 8 Hz, 2H); 7.26-7.36 m (5H); 7.55 dd (J » 8,1 Hz, 2H); 7.75 d (J * 8 Hz, 1H).
Пример 50
6-[[1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол~6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписани за работа 9.
П.т. 186-190° С
Пример 51 • ···· ·· ·· °ν·· ·· • · · ··· · · · · • · ····· · · ·
6-[[1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексан-1 -ол се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(4-метилфенил)-2-фенил-6-ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 11.
1H-NMR (CDCIs): δ = 1.38-1.80 m (8H); 2.47 s (3H); 3.651 (J = 7.5 Нг, 2H); 3.931 (J = 7.5
Hz, 2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.97 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.18 d (J = 8 Hz, 2H); 7.24-7.37 m (5H); 7.54 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7.75 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 52 C Метилов естер на 6-((1-(3,4-метилфенил)-2-фен ил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
а) 3-(3,4-диметилфенил)амино-4-нитрофенил
Зг З-флуор-4-нитрофенол и 6.9 г 3,4-диметиланилин се смесват и се разбъркват в продължение на 2 часа при температура 150° С. След охлаждане се разтваря в , дихлорметан и се екстрахира шесткратно с 1N водна солна киселина. Органичната фаза се изхвърля, а j обединените водни фази се екстрахират с хлороформ.
\ ф Смесените екстракти и остатъкът се хроматографират на силикагел.
1H-NMR (CDCWrOMSO): δ · 2.18 ppm s (6H); 6.13 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 6.36 d (J = 2 Hz, 1H); 6.90-700 m (2H); 7.09 d (J « 8 Hz, 1HX 7.93 d (J = 8 Hz, 1H); 9.50 s (breitXIH); 10.19 s (breitXIH).
j b) Метилов естер на 6-(3-(3,4-диметилфенил)амино-4нитрофенил]оксихексанова киселина се получава чрез превръщане на 3-(3,4диметилфенил)амино-4-нитрофенил с метилов естер на 6 -бромхексанова киселина съгласно общото прдеписание за работа 8.
I
I • ···· ·· ·· 81 ·* ·· ·· · · · · ···· • · ····· ·« · ··· ·· ·· ·· ·· ···· 1H-NMR (CDCI3): δ « 1.38-1.52 ppm m (2H); 1.59-1.80 m (4H); 2.30 s (6H); 2.331 (J = 7.5 Hz. 2H); 3.68 s (3H); 3.871 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.28 dd (J » 8,2 Hz, 1H); 6.48 d (J · 2 Hz, 1H); 7.04 d (J = 8 Hz, 1H); 7.06 s (ЬгейХ1Н); 7.18 d (J = 8 Hz, 1H); 8.17 d (J - 8 Hz, 1H); 9.71 s(breit)(, 1H).
Метилов естер на 6-[[1-(3,4-Диметилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[3(3,4-диметилфенил)амино-4-нитрофенил]оксихексанова киселина съгласно общото предписание за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.44-1.56 ppm m (2H); 1.62-1.84 m (4H); 2.30 s (3H); 2.331 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.34 s (3H); 3.68 s (3H); 3.931 (J » 7.5 Hz, 2H); 6.67 d (J = 2 Hz, 1H); 6.94 dd (J 8,2 Hz, 1H); 7.03 dd (J = 8,1.5 Hz, 1H); 7.09 s (breitXIH); 7.22-7.35 m (4H); 7.57 dd (J = 8,1.5 Hz, 2H); 7.76 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 53
6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(3,4-диметилфенил)2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото прдедписание за работа 9. П.т. 158-161° С
Пример 54
Метилов естер на 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
а) 3-(3,5-диметилфенил)амино-4-нитрофениол
5.4 г З-флуор-4-нитрофенил и 3.4 мл 3,5диметиланилин се смесват и се разбъркват 6 часа при 120° С. След охлаждане се абсорбира в етилацетат и вода итрикратно се екстрахира с 1N водна солна киселина.
···· • ·
82..
Смесените водни фази се сушат над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът кристализира.
’H-NMR (DrDMSO): δ * 2.30 ppm s (6H); 6.28 dd (J = 8, 2 Hz. 1H); 6.49 d (J = 2 Hz, 1H);
6.52 d (J = 2 Hz, 1H); 6.90 s (breitXIH); 6.98 s (brettX2H); 8.04 d (J = 8 Hz. 1H); 9.51 s (breit) (1H).
Ь)метилов естер на 6-(3-(3,5-диметилфенил)амино-4нитрофенил]оксихексанова киселина се получава чрез превръщане на 3-(3,5-
диметилфенил)амино-4-нитрофенил с метилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
1H-NMR (CDCIS): δ = 1.40-1.52 ppm m (2H); 1.60-1.80 m (4H); 2.301 (J = 7.5 Hz, 2H) Z32 s (6H); 3.68 s (3H): 3.881 (J = 7.5 Hz. 2H); 6.30 dd (J = 8,2 Hz. 1H); 6.52 d (J = 2 Hz, 1H); 6.88 s (breitXIH); 6.91 s (breitX2H); 8.17 d (J » 8 Hz, 1H); 9.69 s (breit) (1H).
Метилов естер на 6-[3-(3,5-диметилфенил)амино-4нитрофенил]оксихексанова киселина се получават чрез превръщане на метилом естер на 6-(3-(3,5-диметилфенил)амино-4нитрофенил]оксихексанова киселина съгласно общото предписание за работа 2 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
П.т. 124-126 °C
Пример 55
6-[[1 -(3,5-диметилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получават чрез превръщане на метилов естер на 6-[3(3,5-диметилфенил)амино-4-нитрофенил]оксихексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 162-164° С • ···· ·· ·· 83·· ♦· ·· · ··· ···· • · ····· ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ····
Пример 56
Изопропилов естер на 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-[3-(3,5диметилфенил)амино-4-нитрофенил]оксихексанова киселина с изопропанол съгласно общото предписание за работа 10.
П.т. 98-101° С
Пример 57
Метилов естер на 6-[[1-(3-метоксифенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
a) 3-(3-метоксифенил)амино-4-нитрофенил
4г З-флуор-4-нитрофенил и 9.4 г л?-анизидин се смесват и 2.5 часа се разбъркват при 150° С. След охлаждане се разтваря в дихлорметан и трикратно се екстрахира с 1 N водна солна киселина. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел.
1H~NMR (CDCI3): δ = 3.83 ppm s (ЗН); 6.30 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.57 d (J = 2 Hz, 1H);
6.70-6.84 m (2H); 6.89 d (breitXJ = 10 Hz, 1HX 7.32t (J = 10 Hz, 1H); 8.19 d (J = 10 Hz, 1H); 9.68 s (brettXIH); 9.69 s (breit).
b) метилов естер на 6-[3-(3-метоксифенил)амино-4нитрофенил]оксихексанова киселина се получава чрез превръщане на 3-(3метоксифенил)амино-4-нитрофенил с метилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
• ···· ·· ·♦ Ο“·< ·· ·· · ··· ···· • · · · ··· · · ·
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.42-1.58 ppm m (2H);’ 1.60-1.93 m (4H); 2.341 (J = 7.5 Нг, 2H); 3.68 s (3H); 3.80 s (3H): 4.031 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.32 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.59 d (J = 2 Hz,
1H); 6.68-6.84 m (2H); 6.90 d (breitMJ » 8 Hz, 1H); 7.321 (J « 8 Hz, 1H); 8.19 d (J = 10 Hz, 1H);9.70s(bre»XlH).
Метилов естер на 6-[[1-(3-метоксифенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[3-(3-метоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксихексанова киселина съгласно общото предписание за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
1H-NMR (CDCb): δ = 1.44-1.58 ppm m (2H); 1.82-1.86 m (4H); 2.341 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.78 s (3H); 3.95t (J = 7.5 Hz, 2H); 8.71 d (J = 1.5 Hz, 1H); 6.83 dd (J = 1.5,1.5 Hz, 1H); 6.90 dd (J = 8,1.5 Hz, 1H); 6.94 dd (J = 8.1.5 Hz. 1H); 7.01 dd (J = 8,1.5 Hz. 1H);
7.27-7.36 m (3H); 7.401 (J « 8 Hz, 1H); 7.56 dd (J « 8, 2 Hz. 2H); 7.74 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 58
6-[[1 -(3-метоксифенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(3-метоксифенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселинасъгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 149-152° С
Пример 59
Метилов естер на 6-[[1-(4-метоксифенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
а) 3-(метоксифенил)амино-4-нитрофенил
0.16 г З-флуор-4-нитрофенил и 0.37 г р-анизидин се смесват и се разбъркват в продължение на 1,5 часа при • ···· ·· ·· 85 ·' ·· ·· · ··· ···· • · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· температура 150 С. След охлаждане се разтваря в дихлорметан, двукратно се екстрахира с 1 N водна солна киселина и еднократно с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, и се концентрира под вакуум.
1H-NMR (CDCWDe-DMSO): δ = 3.57 ppm s (3H); 6.06 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.18 d (J = 2 Hz, 1H); 6.77 d (J = 10 Hz, 2H); 7.03 d (J = 10 Hz, 2H); 7.80 d (J = 10 Hz. 1H); 9.40 s (breit)(1H); 9.80 s (breit).
b) метилов естер на 6-[3-(4-метоксифенил)амино- ф 4-нитрофенил]оксихексанова киселина се получава чрез превръщане на 3-(4метоксифенил)амино-4-нитрофенол с метилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото указавие за работа 8.
’H-NMR (CDCI3): δ « 1.38-1.50 ppm m (2H): 1.60-1.80 m (4H); 2.33t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (3H); 3.851 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.88 s (3H); 6.29 dd (J = 10.1.5 Hz, 1H); 6.30 d (J = 1.5 Hz, 1H); 6.98 d (J = 10 Hz, 2H); 7.20 d (J = 10 Hz, 2H); 8.18 d (J = 10 Hz, 1H); 9.63 s (breitXIH).
ф Метилов естер на 6-[[1-(4-метоксифенил)-2-фенил1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[3-(4метоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксихексанова киселина съгласно общата предписание за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото указание за работа 3.
П.т. 98-102° С
Пример 60
6-[[1 -(4-метоксифенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол6-ил]окси]хексанова киселина
• *··· ·* ·· 86 »< ·· ·· · · · · · · · • · ····· ·· · • · · · · · ··· · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(4-метоксифенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото указание за работа 9.
П.т. 160-165° С
Пример 61
Метилов естер на 6-[[1-(3,4-метилоксифенил)-2фенил-1 Н-бензимидазор-6-ил]окси]хексанова киселина
а) 3-(3,4-диметоксифенил)амино-4-нитрофенил г З-флуор-4-нитрофенил и 8.8 г 3,4диметоксианилин се смесват и се разбъркват в продължение на 2 часа при температура 150° С. След охлаждане се разтваря в дихлорметан и двукратно се екстрахира с 1 N водна солна киселина. Органичната фаза се екстрахира двукратно с хлороформ и смесените хлороформени екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум.
Ή-NMR (De-DMSO): 5 = 3.75 ppm s (ЗН); 3.78 s (3H); 6.25 dd (J * 10,2 Hz, 1H); 6.35 d (J = 2 Hz, 1H); 6.88 dd (J « 8,1.5 Hz. 1H); 6.98 d (J »1.5 Hz, 1H); 7.05 d (J = 8 Hz, 1H); 8.04 d (J * 10 Hz, 1H); 9.52 s (brettXIH); 10.72 s (ЬгеЙ).
b) Метилов естер на 6-[3-(3,4диметоксифенил)амино-4нитрофенил]оксихексанова киселина се получава чрез превръщане на 3-(3,4диметоксифенил)амино-4-нитрофенол с метилов естер на 6-броххексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
• «··· ·· ·· 87 · ·· ·* · ··· · · · · • · ····· ·· · ’H-NMR {CDCI3): δ »*1.40-1.52 ppm m (2H); 1.60-1.80 m (4H); 2.321 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.851 (J » 7.5 Hz, 2H); 3.88 s <3H); 3.93 s (3H); 6.29 dd (J = 10,1.5 Hz, TH); 6.33 d (J = 1.5 Hz, 1H); 6.80 d (J = 1.5 Hz, 1H); 6.87 dd (J = 10,1.5 Hz, 1H); 6.92 d (J = 10 Hz, 1H); 8.18 d (J = 10 Hz, 1H); 9.68 s (breitXIH).
Метилов естер на 6-[[1-(3,4-Диметоксифенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[3-(3,4-диметоксифенил)амино-4нитрофенил]оксихексанова киселина съгласно общото предписание за работа 1 и заключително циклизиране с ф
триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
П.т. 116-118° С
Пример 62
6-[[1 -(3,4-диметоксифенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на
6-[[1 -(3,4-диметоксифенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото указание за ф работа 9.
П.т. 158-161°С
Пример 63
Метилов естер на метилендиокси)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси] хексанова киселина
а) 3-(3,4-метилендиоксифенил)амино-4нитрофенол
0.86 г З-флуор-4-нитрофенол и 2.25 г 3,4метилендиоксианилин се смесват и се разбъркват 5 часа ···· ·· ·· 88· ·· • ··· · ·· · • · · ··· · · · ··· ·· »· ·· ·· ···· при температура 120° С. Суровата смес се хроматографира на силикагел.
Ή-NMR (De-DMSO): δ « 6.02 ppm s (2HX 6.25 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.33 d (J = 2 Hz, 1H);
6.72 dd (J ® 8,1.5 Hz. 1H); 6.87 d (J — 1.5 Hz, 1H); 7.05 d (J - 10 Hz, 1H); 8.18 d (J = 10 Hz,1H);9.52s(breitX1H).
Ь)етилов естер на 6-(3-(3,4метилендиоксифенил)амино-4-нитрофенил]оксихексанова
киселина се получава чрез превръщане на 3-(3,4метилендиоксифенил)амино-4-нитрофенил с метилов естер на 6-бромхексанова сиселина съгласно общото предписание за работа 8.
п.т. 108-111° С
Метилов естер на 6-[[1-(3,4-метилендиоксифенил)-
2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чриз превръщане на метилов естер на
6-(3-(3,4-метилендиоксифенил)амино-4нитрофенил]оксихексанова киселина съгласно общото предписание за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото педписание за работа 3.
Ή-NMR (CDCIS): 8 = 1.43-1.55 ppm m (2H); 1.65-1.82 m (4H); 2.351 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.951 (J · 7.5 Hz, 2H); 6.10 s (2H); 6.65 d (J «1.5 Hz, 1H); 6.72*6.83 m (2H); 6.90 d (J = 10 Hz, 1H); 6.93 dd (J = 10,1.5 Hz, 1H>; 7.29-7.38 m (3H); 7.52-7.62 m (2H); 7.72 d (J=10Hz,1H).
Пример 64
6-[[1 -[3,4-(метилендиокси)фенил]-2-фенил-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
• ···· ·· · • · ·· ·· 89 · • · ··· · · ·· • · •
··· ·· »· е· ·· ····
получава се чрез превръщане на метилов естер наб[[1 -(3,4-метилендиосифенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 130° С
Пример 65
Метилов естер на 6-[[2-0eHnn-1-(3,4j5триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
a) 3-(3,4,5-триметоксифенил)амино-4-нитрофенил
3,7 г З-флуор-4-нитрофенол и 4.76 г 3,4,5триметоксианилин се смесват и се разбъркват в продължение на 10 часа при температура 100° С. След охлаждане се абсорбира в етилацетат и вода и трикратно се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази екстрахират трикратно с 1 N водна солна киселина и еднократно с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Продустът се дигерира с диизопропилов етер.
Ή-NMR (De-DMSO): 5 = 3.70 ppm s (ЗН); 3.80 s (6Н); 6.28 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.53 d (J = 2 Hz, 1H); 6.70 s (2H); 8.05 d (J = 10 Hz, 1H); 9.50 s (breitXIH); 10.71 s (breit).
b) Метилов естер на 6-[4-нитро-3-[(3,4триметоксифенил)амино]фенил]оксихексанова киселина се получава чрез превръщане на 4-нитро-3-[(3,4,5триметоксифенил)амино]фенол с метилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
·· • • · • ф ф • *
• • • • · • ФФ • • ф
··· фф ·· • Φ ····
’H-NMR (CDCU): δ = 1.40-1.53 ppm m (2H); 1.601.82 m (4H>; 2.321 (J · 7.5 Hz. 2H); 3.67 s (3H); 3.85 s (6H); 3.881 (J - 7.5 Hz, 2H); 3.90 $ (3H); 6.30 dd (J = 10,1.5 Hz, 1H); 6.50 d (J »1.5 Hz, 1H); 6.52 s (2H); 8.18 d (J = 10 Hz, 1H); 9.68 s (breitXIH).
Метилов естер на6-[[2- фенил-1 -(3,4,5триметоксифенил)-1Н-бензиидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[4-нитро-3-[(3,4,5триметоксифенил)амино]фенил]оксихексанова киселина съгласно общото предписание за работа 1 и заключителното циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
П.т. 128-130° С
Пример 66
6-[[1 -фенил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 198-201° С
Пример 67
Изопропилов естер на 6-[[2-фенил-1 -(3,4,5триметоксифенил)-1Нбензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превъщане на 6-[[2-фенил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина с изопропанол съгласно общото предписание за работа 10.
П.т. 98-101vС*’ • · • · • · · ·
Пример 68
Метил естер на
6-[[1-[4-(N,Nдиметиламино)фенил]-2-фенил]окси]хексанова
киселина а)Л/,Л/-Диметил-ЛГ-(5-хлор-2-нитрофенил)бензол1,4-диамин се получава аналогично на 5-хлор-2-нитрофенил-ттолиламин от 1-хлор-3,4-динитробензол и /\/,Л/-диметилр-фенилендиамин.
1H-NMR (CDCk): δ = 3.01 ppm s (6H); 8.63 dd (J - 10,2 Hz, 1H); 6.80 d (breftXJ = 10 Hz,
2H); 6.97 d (J » 2 Hz, 1H); 7.14 d (J = 10 Hz, 2H); 8.14 d (J »10 Hz, 1H); 9.42 $ (bre»X1H).
b) N,N—диметил- ЛГ-(5-метокси-2- нитрофенил)бензол-1,4-диамин
24.9 г /У,Л/-диметил-/\/'-(5-хлор-2нитрофенил)бензол-1,4-диамин се прибавят в разтвор на 8 г натрий в 200 мл метанол и сместа се загрява в автоклав в продължение на 9 часа до температура 120° С. След охлаждане кристалният продукт се изсмуква на нуч-фиртър.
’H-NMR (CDCI3): δ = 3.00 ppm s (6Н); 3.70 s (ЗН); 6.25 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.34 d (J = 2 Hz, 1H); 6.78 d (J = 10 Hz, 2H); 7.14 d (J = 10 Hz, 2H); 8.16 d (J = 10 Hz, 1H); 9.67 s (brettXlH).
c) 6-метокси-1 -[4-(Л/,/У-диметиламино)фенил]-2фенил-1 Н-бензимидазол се получава чрез превръщане на А/,А/-диметил- Л/'-(5метокси-2-нитрофенил)бензол-1,4-диамин съгласно общото предписание за работа 1, заключително превръщане на суровият диамин с триметилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3 и следващо загряване на суровият продукт ΰ бИГъодна солна киселина за 1 час в противоток. След алкализиране на реакционната смес с водна натриева основа се екстрахира с етилацетат, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум.
’H-NMR (CDCIs): δ = 3.04 ppm s (6H); 3.80 s (ЗН); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.78 d (J = 10 Hz, 2H); 6.95 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.17 d (J = 10 Hz, 2H); 7.25-7.33 m (3H)J 7.56-7.64 m (2H); 7.74 d (J - 10 Hz, 1H).
d) б-хидрокси-1 -[4-(М,М-диметиламино)фенил]-2ф фенил-1Н-бензимидазол се получава чрез превръщне на 6-метокси-1-[4-(Л/,А/диметиламино)фенил]-2-фенил-1 Н-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 6.
1H-NMR (De-DMSO): δ - 2.98 ppm s (6H); 6.48 d (J = 2 Hz, 1H); 6.78 dd (J = 10,2 Hz. 1H);
6.83 d (J = 10 Hz. 2H); 7.17 d (J = 10 Hz. 2H); 7.30-7.38 m (3H); 7.50-7.57 m (3H); 9.32 s (breitXIH).
Метил естер на 6-[[1-[4-(/V,/Vдиметиламино)фенил]-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина • се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1-[4(А/,Л/диметиламино)фенил]-2-фенил-1 А/-бензимидазол с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
’H-NMR (С0С!3): δ = 1.43-1.57 ppm m (2H); 1.64-1.85 m (4H); 2.331 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.05 s (6H); 3.67 s (3H); 3.931 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.65 d (J = 2 Hz. 1Hy, 6.76 d (J = 10 Hz, 2H);
6.93 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.14 d (J = 10 Hz, 2H); 7.23-7.27 m (3H); 7.62 dd (J = 10.1.5 Hz, 2H); 7.74 d (J = 10 Hz, 1H).
Пример 69
6-[[1 -[4-(Л/,Л/-димеитламино)фенил]-2-фенил-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина ····
се получана чрез превръщане на метил естер на 6[[1 -[4-(Л/,/\/-диметиламино)фенил]-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил] окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 210-213° С
Пример 70
Метилов естер на 6-[[1-(4-бифенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
a) 5-хлор-2-нитрофенил-4-бифениламин се получава аналогично на 5-хлор-2-нитрофенил-/лтолиламин от 1-хлор-3,4-динитробензил и 4бифениламин. Пречиства се чрез хроматография върху силикагел.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 6.76 dd (J = 10.2 Hz. 1H); 7.26 d (J = 2 Hz. 1H); 7.35 d (J = 8 Hz, 1H); 7.32-7.52 m (4H); 7.60-7.72 m (4H); 8.19 d (J = 10 Hz, 1H); 9.60 $ (breitXIH).
b) 5-метокси-2-нитрофенил-4-бифениламин се получава анологично на 5-метокси-2-нитрофенил/n-4-бифениламин и натрием метанолат.
П.т. 150-154° С
b) 1 -(4-бифенил)-6-метокси-2-фенил-1 Н-бензимидазол се получава чрез превръщане на 5-метокси-2-нитрофенил4-бифениламин съгласно общото предписание за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
П.т. 140-144° С
c) 1 -(4-бифенил)-6-хидрокси-2-фенил-1 Нбензимидазол се получава чрез превръщане на 1-(4бифенил)-6-метокси-2-фенил-1 Н-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 6.
• · · __ Λ · · · · ·
П.т. 312° С • ·
Метилов естер на 6-[[1-(4-бифенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 1-(4-бифенил)-6хидрокси-2-фенил-1Н-бензимидазол с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание да работа 8.
П.т. 106-108° С
Пример 71 6-[[1-(4-бифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[1(4-бифенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 1.35-1.78 ppm m (6H); 2.201 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.96 m (2H); 6.72 d (J = 2 Hz, 1H); 6.97 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.32-7.58 m (10H); 7.69 d (J = 10 Hz, 1H); 7.80 d (J - 8 Hz, 2H); 7.89 d (J = 10 Hz, 2H).
Пример 72
Метилов естер на 6-[[1-(2-нафтил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
а) 3-(2-нафтиламино)-4-нитрофенил г З-флуор-4-нитрофенил и 8.2 г 2-нафтиламин се смесват и се разбъркват в продължение на 8 часа при температура 180° С. Суровата смес се абсорбира в хлороформ и се промива с 2N солна киселина. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел.
..........95
:.*:·* И”: · 2 · * ·:
Ή-NMR (DrDMSO): δ « 6?02 ppnTs (2H); 6.25<гЗД«= 10,2 Hz, 1Н); 6.33d (J = 2 Hz, 1 H>;
6.72 dd (J = 8,1.5 Hz, 1H); 6.87 d(J = 1.5 Hz, 1H); 7.05 d (J = 10 Hz, 1H); 8.18 d (J = 10
Hz, 1H);9.52s(breit)(1H).
Ь)Метил естер на 6-[3-(2-нафтил)амино-4нитрофенил]оксихексанова киселина се получава чрез превръщане на 3-(2нафтиламино)-4-нитрофенол с метилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
Ή-NMR (CDCIj): δ = 1.35-1.49 ppm m (2H); 1.60-1.80 m (4H); 2.301 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.64 s (3H); 3.84t (J = 7.5 Hz. 2H); 6.35 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.62 d (J = 2 Hz, 1H); 7.43 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7.48-7.57 m (2H); 7.75 d (J = 2 Hz, 1H); 7.78-7.90 m (2H); 7.91 d (J = 10 Hz, 1H); 8.21 d (J « 10 Hz. 1H); 9.92 s (breitXIH).
Метилов естер на 6-[[1-(2-нафтил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[3-(2-нафтиламин)-4-нитрофенил]оксихексанова киселина съгласно общото указание за работа 1 и заключително циклизиране с триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
П.т. 111-114° С
Пример 73
6-[[1 -(2-нафтил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -(2-нафтил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 170-175° С ♦ ····
··· .· *..· · · ·
Пример 74 ......
Метилов естер на 6-[[1-(2-флуоренил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
2.17 г З-флуор-4-нитрофенил и 5 г 2-аминофлуорен се смесват и разбъркват в продължение на 9 часа при температура 140° С. Суровата смес се абсорбира в етилацетат и вода и се промива с 1N водна солна киселина. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и смесените органични фазисе промиват трикратно с 2N водна солна киселина и еднократно с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат е се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 3.96 ppm s (2H); 6.30 dd (J = 10,2 Hz, 1H>; 6.52 d (J = 2 Hz, 1H); 7.28-7.45 m (3H); 7.57 s (breitXlH); 7.60 d (J = 8 Hz, 1H); 7.92 d (J = 8 Hz, 1H); 7.98 d (J - 8 Hz. 1H); 8.10 d (J = 10 Hz, 1H>; 9.70 s (1H); 10.80 s (breit)(1H).
b) Метилов естер на 6-[3-(2-флуорениламино)-4нитрофенил]оксихексанова киселина се получава чрез превръщане на 3-(2-флуорениламино)-4нитрофенил с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото указание за работа 8.
’H-NMR (CDCI3): 8 < 1.38-1.50 ppm m (2Н); 1.58-1.80 m (4Н); 2.301 (J = 7.5 Hz. 2H); 3.65 s (3H); 3.841 (J « 7.5 Hz, 2H); 3.95 s (2H); 6.31 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.53 d (J = 2 Hz, 1H); 7.331 (J = 8 Hz, 2H): 7.421 (J = 8 Hz, 1H); 7.47 s (1H); 7.58 d (J = 8 Hz, 1H); 7.80 d (J = 8 Hz, 1H); 7.83 d (J = 8 Hz, 1H); 8.21 d (J = 10 Hz, 1H); 9.87 s (breit)(1H).
Метилов естер на 6-[[1-(2-флуоренил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[3-(2-флуоренил)амино)-4-нитрофенил]оксихексанова киселина съгласно общото предписание за работа 1 и ····
..97 • · заключително циклизиране • · · • · · с“ триетилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
П.т. 125-128° С
Пример 75
Метилов естер на 6-[[1-фенил-2-[3(трифлуорметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
a) етил-(3трифлуорметил)бензимидатхидрохлорид
9.7 мл 3-(трифлуорметил)бензонитрил се разтварят в 12 мл етанол и разтворът се насища с хлороводород - гас при охлаждане в ледена баня. След 72 часа утаеният продукт се изсмуква на нуч-филтър. Продуктът се промива с диетилетер.
П.т. 131-133° С (разгр.)
b) 5-метокси-2-нитрофенилдифениламин
Разтвор на 2 г З-флуор-4-нитроанизол в 16 мл анилин се разбърква в продължение на 24 часа при температура 140° С. След охлаждане се абсорбира в етилацетат и се екстрахира с 2 N водна силна киселина. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикали.
1H-NMR (СОС1з): δ « 3.72 ppm & (ЗН); 6.36 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.57 d (J « 2 Hz, 1H); 7.22-7.33 m (3H); 7.44 dd (J « 8, 8 Hz, 2H); 8.18 d (J = 10 Hz, 1H); 9.78 s (breitXIH).
c) 4-метокси-М2-фенил-о-фенилендиамин се получава чрез превръщане на 5-метокси-2нитрофенилдифениламин съгласно общото предписание за работа 1.
• ··.. .. ..98 ., ,, • . I · ! ·· ··· · .
··· ·· ·.* ·..· ·,.· ·
Ή-NMR (CDCh): δ = 3.42 ppm s (breit)(2H); 3.72 s (5H); 5.33 s (breitXIH); 6.56 dd (J «10, 2 Hz, 1H); 6.76 d (J - 10 Hz, 1H); 6.79 d (J = 2 Hz, 1H); 6.82-6.90 m (3H); 7.25 dd (J = 8,8 Hz,2H).
d) 6-метокси-1-фенил-2-[3(трифлуорметил)фенил]-1Н-бензимидазол се получава чрез превръщане на 4-метокси-М2фенил-о-фенилендиамин с етил-(3трифлуорметил)бензимидахидрохлорид съгласно общото предписание за работа 4.
п.т. 138-140° С
e) 6-хидрокси-1-фенил-2-[3(трифлуорметил)фенил]-1Н-бензимидазол се получават чрез превръщане на 6-метокси-1фенил-2-[3-(трифлуорметил)фенил]-1Нбензимидазол съгласно общото предписание за работа 7.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 6.60 ppm d (J = 2 Hz. 1H); 6.99 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.50-7.89 m(10H).
Метилов естер на 6-[[1-фенил-2-[3(трифлуорметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1фенил-2-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-бензимидазол с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 68-70° С
Пример 76
Изопропилов естер на 6-[[1-фенил-2-[3(трифлуорметил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] хексанова киселина
···· ··».99 •φφφ· '· φ φφφφ· • J * ! ! · ··· • ·· ·· ·· ..
φφφφ • φ φ φ · • φ φ ♦ φ φ се получава чрез превръщане на б-хидрокси-1фенил-2-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 /7-бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8. П.т.96-980 С
Пример 77
6-[[1 -фенил-2-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -фенил-2-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 /7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 1.38-1.80 ppm m (6H); 2.271 (J » 7.5 Hz, 2H); 3.981 (J » 7.5 Hz, 2H); 6.70 d (J = 2 Hz, 1H); 7.02 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.48-7.88 m (9H); 7.77 d (J = 10 Hz, 1H); 11.94 s(breitX1H).
Пример 78
6-[[1 -фенил-2-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]хексан-1-ол се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -фенил-2-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото придписане за работа 11.
= 7.5 Hz, 2Н): 6.69 d (J = 2 Hz, 1H); 6.99 dd (J = 10. 2 Hz, 1H); 7.25-7.35 m (2H); 7.40 dd (J = 8,8 Hz; 1H); 7.50-7.61 m (4H); 7.68 d (bre«)(J = 8 Hz. 1H); 7.78 d (J = 10 Hz, 1H); 7.8: s(breitX1H).
Пример 79
Метилов естер на 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина ····
.. Ιθθ . ·· ·· • J · · · « • ··· · · · . , , , J · · · · · ·
a) 2-(3-хлорфенил)*-15-м^окСИ-1 -фенил-1 Η- бензимидазол се получава чрез превръщане на 4метокси-М2-фенил-о-фенилендиамин с етил-3хлорбензимидатхидрохлорид (получен по: DeWolfe und Augustine; J. Org. Chem.; 30; 699) съгласно общото предписание за работа 4.
П.т. 149-151° С
b) 2-(3-хлорфенил)-6-хидрокси-1 -фенил-1 Нбензимидазол се получава чрез превръщане на 2-(3-хлорфенил)-6метокси-1-фенил-1/7-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 7.
П.т. 199-202° С
Метилов естер на 6-[[2-(3-хлорфенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 2-(3-хлорфенил)-6хидрокси-1-фенил-1 Н-бензимидазол с метилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 69-72° С
Пример 80
Изопропилов естер на 6-[[2-(3-хлорфенил)-1фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 2-(3-хлорфенил)-6хидрокси-1-фенил-1 Н-бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселинасъгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 98-100° С <·♦· „ ............:..
Пример 81
6-[[2-(3-хлорфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ип]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[2-(3-хлорфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 137-140° С
Пример 82
6-[[2-(3-хлорфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексан-1 -ол се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[2-(3-хлорфенил)-1 -фенил-1 /7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 11.
Ή-NMR (CDCI3): 8 < 1.40-1.70 ppm m (6H); 1.75-1.86 m (2Н); 3.671 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.93 t (J » 7.5 Hz, 2H); 6.69 d (J = 2 Hz, 1H); 6.99 dd (J * 10,2 Hz. 1H); 7.20 dd (J = 8,8 Hz;
1H); 7.26-7.38 m (4H); 7.47-7.58 m (3H); 7.60 dd (J = 2,2 Hz. 1H); 7.76 d (J = 10 Hz, 1H).
Пример 83
Метилов естер на 6-[[2-(хлорфенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
а) етил-4-хлорбензимидатхидрохлорид г 4-хлорбензонитрил се суспендират в 12 мл етанол и се разтварят чрез добавяне на диетилетер. При охлаждане в ледена баня се насища с хлороводороден газ. След 72 часа се утаеният продукт се изсмуква на нучфилтър. Продуктът се промива с диетилов етер.
П.т. 173-174°С (разгр.) ···· .102 ·· * · · · ·· · · · • · · · · «·* ·· · · · е
а) 2-(4-хлорфенйл|-6-меток6и-1 -фенил-1 Н• ·· • ·· • ♦ ·· • · · · • ·· ·· бензимидазол се получават чрез правръщане на 4метокси-№-фенил-о-фенилендиамин с етил-4 бензимиданхидрохлорид съгласно общото указание за работа 4.
П.т. 162-164° С
Ь) 2-(4-хлорфенил)-6-хидрокси-1 -фенил-1 Нбензимидазол се получава чрез превръщане на 2-(4-хлорфенил)-6метокси-1 -фенил-1 /7-бензимид азол съгласно общото предписание за работа 7.
П.т. 246-250° С
Метилов естер на 6-[[2-(4-хлорфенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 2-(4-хлорфенил)-6хидрокси-1-фенил-1 АУ-бензимидазол с метилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 86-87° С
Пример 84
Изопропилов естер на 6-[[2-(4-хлорфенил)-1фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 2-(4-хлорфенил)-6хидрокси-1-фенил-1/7-бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 124-126° С
Пример 85 .103 . . ..· .··..·· . :.: ::··..::.
··♦· ··
6-[[2-(4-хлорфенил)-1*-фен^ЛН-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[2-(4-хлорфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
1H-NMR (De-DMSO): δ « 1.35-1.48 ppm m (2H); 1.50-1.62 m (2H); 1.64-1.77 m (2H); 2.231 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.911 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.64 d (J = 2 Hz, 1H); 6.96 dd (J -10,2 Hz, 1H);
7.38-7.50 m (6H); 7.52-7.65 m (3H); 7.70 d (J = 10 Hz, 1H).
Пример 86
6-[[2-(4-хлорфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексан-1 -ол се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[2(4-хлорфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 11.
1H-NMR (CDCIa): δ = 1.38-1.68 ppm m (6H); 1.74-1.85 m (2H); 3.671 (breit)(J = 7.5 Hz, 2H); 3.941 (J = 7.5 Hz. 2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.98 dd (J - 10,2 Hz,· TH); 7.22-7.35 m (5H); 7.47 d (J = 8 Hz; 2H); 7.49-7.59 m (2H); 7.73 d (J = 10 Hz. 1H).
Пример 87
Метилов естер на 6-[[2-(3-метилфенил)-1-фенил1 Н-бензимидазол]окси]хексанова киселина
а)6-метокси-2-(3-метилфенил)- фенил-1 Нбензимидазол се получава чрез превръщане на 4-метокси-М2фенил-о-фенилендиамин с етил-3метилбензимидатхидрохлорид (получен по: DeWolfe und Augustune; J. Org. Chem. ; 30; 699) съгласно общото предписание за работа 4.
..104
П.т. 156-158° С
Ь)6-хидрокси-2-(3-метилфенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол се получава чрез превръщане на 6-метокси-2-(3метилфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 7.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 2.23 ppm s (3H); 6.52 d (J = 2 Hz, 1H); 6.80 dd (J = 10,2 Hz, 1H);
7.18 s (breitX3H); 7.35-7.52 m (3H); 7.50-7.83 m (4H); 9.28 s (breityiH).
(breit) = (широк)
Метилов естер на 6-[[2-(3-метилфенил)-1-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-2-(3метилфенил)-1-фенил-1 Н-бензимидазол с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 82-84° С
Пример 88
Изопропилов естер на 6-[[2-(3-метоксифенил)-1фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-2-(3метилфенил)-1-фенил-1 Н-бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание на работа 8.
Ή-NMR (CDCfe): δ = 1.22 ppm d (J = 7.5 Hz, 6H); 1.38-1.56 m (2H); 1.62-1.85 m (4H);
2.301 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.30 s (3H); 3.931 (J = 7.5 Hz, 2H); 5.00 sp (J = 7.5 Hz, 1H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H): 6.95 dd (J «= 10,2 Hz, 1H); 7.13 s (breitX3H); 7.31 dd (J “ 8,2 Hz, 2H); 7.42-7.57 m (4H); 7.76 d (J = 10 Hz, 1H).
Пример 89 ··*·
6-ил]окси]хексанова киселина се получават чрез превръщане на метилов естер на метилов естер на 6-[[2-(3-метилфенил)-1-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 1.35-1.49 ppm m (2H); 1.50-1.63 m (2H); 1.64-1.76 m (2H); 2.221 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.24 s (3H); 3.921 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.62 d (J = 2 Hz, 1H); 6.95 dd (J = 10,
Hz. 1H); 7.18 s (ЬгейХЗН); 7.37-7.42 m (3H); 7.51-7.65 m (3H); 7.67 d (J = 10 Hz, 1H); 11.90 s (breitXIH).
Пример 90
6-[[2-(3-метилфенил)1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексан-1 -ол се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 92-94° С
Пример 91
Метилов естер на 6-[[2-(4-метипфенил)1 -фенил-1 Н~ бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
а)6-метокси-2-(4-метилфенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол се получава чрез превръщане на 4-метокси-М2фенил-о-фенилендиамин етил-4метилбензимидатхидрохлорид (получен по: DeWolfe und Augistine; J. Org. Chem.; 30; 699) съгласно общото предписание за работа 4.
П.т. 150-152° С
Ь)б-хидрокси-2-(4-метилфенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол ···· ,106 се получава чрез превръщане на 6-метокси-2-(4метилфенил)-1-фенил-1А/-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 7.
П.т. 257-264° С
Метилов естер на 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-2-(4метилфенил)-1-фенил-1Н-бензимидазол с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 99-102° С
Пример 92
Изопропилов естер на 6-[[2-(4-метилфенил)-1фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-2-(4метилфенил)-1-фенил-1/7-бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.Т.1О7-1О90 С
Пример 93
6-[[2-(4-метилфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6Ц2-(4-метилфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
H-NMR (DrDMSO): δ ~ 1.33-1.49 ppm m (2H); 1.50-1.62 m (2H); 1.64-1.77 m (2H); 2.221 (J « 7.5 Hz, 2H); 2.30 s (3H); 3.901 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.62 d (J = 2 Hz, 1H); 6.94 dd (J = 10, • ···· ··
..107 • ·
Hz,
1H); 7.15 d (J « 8 Hz, 2H); 7.36 d (J = 8
Hz, 2H); 7.40 dd (J = 8,1.5 Hz, 2H); 7.527.62 m (3H); 7.68 d (J * 10 Hz. 1H).
Пример 94
6-[[2-(4-метилфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексан-1 -ол се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[2-(4-метилфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 11.
ф П.т. 150-152° С
Пример 95
Метилов естер на 6-[[1-фенил-2-(4-пиридинил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина а)6-метокси-1 -фенил-2-(4-пиридинил)-1 Нбензимидазол
0.4 г 4-метокси-М2- фенил-о-фенилидендиамин се разтварят в 8 мл Λ/,/ν-диметилформамид и разтворът се смесва с 0.7 г етил-2-етокси-1,2-дихидрохинолин-1ф карбоксилат и 0.34 г изоникотинова киселина. Разбърква се в продължение на 16 часа при температура 100° С, след охлаждане се смесва с вода, трикратно се екстрахира с етилацетат, смесените олганични фази се промиват снаситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографско пречистване върху силикагел амидът се абсорбира в 5 мл 6 N воден разтвор на солна киселина и се загрява в продължение на 3 часа в противоток. След охлаждане се разбърква в наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се трикратно с етилацетат, ♦ ··· • ·· ·· ι· е» ···* смесените екстракти с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум.
1H-NMR (СОСЬ): δ = 3.80 ppm s (ЗН); 6.66 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 7.02 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.32-7.38 m (2H); 7.42 dd (J = 8,1.5 Hz, 2H); 7.54-7.62 m (3H); 7.79 d (J = 10 Hz.
1H); 8.53 d (breitXJ = 6 Hz, 2H).
b) 6-хидрокси-1 -фенил-2-(4-пиридинил)-1 Hбензимидазол се получава чрез превръщане на 6-метокси-1-фенил2-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 7.
Ή-NMR (CD3OD): δ = 6.52 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6.82 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.28-7.33 π (2H); 7.39 dd (J = 8,1.5 Hz, 2H); 7.49-7.57 m (4H); 8.40 d (breitXJ = 6 Hz, 2H).
Метилов естер на 6-[[1-фенил-2-(4-пиридинил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получават чрез превръщане на 6-хидрокси-1-фенил-2(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 100-103° с
Пример 96
6-[[1 -фенил-2-(4-пиридинил)-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[1 -фенил-2-(4-пиридин)-1 /7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 160-162° С
Пример 97
Метилов естер на 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина ···· .109 • ···· ···
a) 1 ^-дифенил-б-хидрокси-^-ййтро-! Нбензимидазол
b) 1,2-дифенил-6-хидрокси-7-нитро-1 Н- бензимидазол
c) 1,2-дифенил-6-хидрокси-5,7-динитро-1Нбензимидазол г 1,2-дифенил-6-хидрокси-1Н-бензимидазол се разтварят в 45 мл оцетна киселина и при температура 10-15° С се смесна на капки с разтвор на 1.67 г калиев Ф нитрит в 15 мл вода. Разбърква се в ледена баня в продължение на 2 часа при температура 20° С, реакционната смес се концентрира под вакуум и се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел.
a) Ή-NMR (CDCI3): 8 = 6.83 ppm s (1Н>; 7.25-7.44 m (5Н); 7.52-7.60 m (5Н); β.6β s (1H); 10.78 s(1 Η).
b) Ή-NMR (De-DMSO): δ = 7.05 ppm d (J = 10Hz, 1H); 7.30-7.53 m (10H); 7.82 d (J = 10HZ.1H); 10.83 s(1H).
c) Ή-NMR (De-DMSO): 8 » 7.32-7.58 ppm m (10H); 8.67 s (1H).
Метилов естер на б-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Нф бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-6хидрокси-5-нитро-1Н-бензимидазол- с метилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 123°с
Пример 98
Изопропилов естер на б-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-6хидрокси-5-нитро-1/7-бензимидазол с изопропилов естер
··♦· на
6-бромхексанова • · • ·· съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 115-117° С
Пример 99
Метилов естер на 6-[(1,2-дифенил-7-нитро-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-6хидрокси-7-нитро-1/7-бензимидазол с метилов естер на 6бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 110-112° С
Пример 100
Изопропилов естер на 6-[(1,2-дифенил-7-нитро-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на1,2-дифенил-6хидрокси-5-нетро-1Н-бензимидазол с изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 88° С
Пример 101
Метилов естер на 6-[(7-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина
340 м метилов естер на 6-[(1,2-дифенил-7-нитро-1/7бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се хидрират с Реней-никел в метанол при температура 50° С в автоклав и нормално налягане. След завършване на абсорбирането на водород катализаторът се отделя чрез филтруване и се провежда конценцентриране под вакуум.
п.т. 113-115° С
• · · · · ·
Пример 102
Изопропилов естер на 6[(7-амино-1,2-дифенил-1Н бензимидазол-6-ил)окси]хексановакиселина се получава аналогично на описания начин работа в пример 101 чрез превръщане на изопропилов естер на 6[(1,2-дифенил-7-нитро-1 Н-бензимидазол-6
ил)окси]хексанова киселина.
1H-NMR (CDCh): δ = 1.22 ppm d (J = 7.5 Hz. 6H); 1.43-1.88 m (6H); 2.301 (J = 7.5 Hz, 2H); 4.041 (J = 7.5 Hz, 2H); 5.00 sp (J = 7.5 Hz, 1H); 8.97 d (J - 7.5 Hz, 1H); 7.20-7.33 m (4H); 7.42-7.53m (7H).
Пример 103
Метилов естер на 6-[(5,7-динитро-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 5,7-динитро-1,2дифенил-6-хидрокси-1Н-бензимидазол с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 88-91° С
Пример 104
Изопропилов естер на 6-[(5,7-динитро-1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 5,7-динитро-1,2дифенил-6-хидрокси-1Н-бензимидазол с изопропилов естер на 6- бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 92-93° С
Пример 105
..112 • · ···· • ·· : : :τ: Г:·”:
* ί..: ··
Метилов естер на 6-[[5-(ацетйламино)-1,2-дифенил
1Н-бензимидазол-6-ил]окси] хексанова киселина
а) 5-флуор-2,4-динитрофенил
0.41 г 1,3-дифлуор-4,6-динитробензол се разтварят в 8 мл
0.5 N водна натриева основа и се загрява в продължение на 2 часа в противоток. След охлаждане се разрежда с вода и трикратно се екстрахира с диетилов етер. Водната фаза се подкиселява чрез добавяне на 1Ν солна киселина и се екстрахира с диетилов етер. Органичната
фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 7.10 ppm d (J = 12 Hz. 1H); 9.03 d (J = 8 Hz. 1H); 11.10 s (1H).
b) 2,4-Динитро-5-хидроксидифениламин
Към суспензия на 50 мг 5-флуор-2,4-динитрофенил в 0,5 мл етанол се прибавят 100 μΙ анилин, разбърква се 30 минути и се оставя да престои в продължение на 15 часа. Изсмуква се на нуч-филтър, твърдият продукт се промива с 1 N водна солна киселина и се суши под вакуум.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 6.58 ppm s (1H); 7.31 d (J = 10 Hz, 2H); 7.39 dd (J = 10.10 Hz. 1H); 7.51 dd (J = 10,10 Hz, 2H); 9.20 s (1H); 9.90 s (breltXIH); 10.97 s (breitXI H).
c) Оцетна киселина-(2,4-Динитро-5- фениламино)фенилов естер
Към 275 мг 2,4-динитро-5-хидроксидифениламин в 1 мл пиридин се прибавят 0,11 мл анхидрид на оцетна киселина и се разбърква 30 минути в ледена баня след което се бърка още 1 час при температура 20° С. След разреждане с етилацетат се промива трикратно с ледена 1N водна солна киселина, еднократно с наситен разтвор на калиев бикарбонат и еднократно с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум.
Ή-NMR (CDCb):2.34 ppm s (ЗН); 6.80 s (1Н); 7.32 d (J = 10 Hz, 2H); 7.40 dd (J « 10,
Hz. 1H); 7.52 dd (J - 10,10 Hz, 2H); 9.21 s (1H); 9.95 s (breftXIH).
d) Оцетна киселина-(1,2-дифенил-6-хидрокси-1Нбензимидазол-5-ил)амид се получава чрез превръщане на оцетна киселина(2,4-динитро-5-фениламино)фенилестер съгласно общото предписание за работа 1 и следващо превръщане с триметортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
Ή-NMR (CDCIs): δ - 2.26 ppm s (ЗН); 6.88 s (1H); 7.22-7.36 m (5H); 7.42-7.53 m (5H); 7.61 s(1H);8.43s(breitX1H).
Метилов естер на 6-[[5-(ацетиламино)-1,2-дифенил1 Н-бензимидазол—6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на оцетна киселина(1,2-дифенил-6-хидрокси-1 /7-бензимидазол-5-ил)амид с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 128-130° С
Пример 106
Изопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на изопропилов естер на 6-((1,2дифенил-5-нитро-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 1.
·: · ••’I1.4· .··..··.
Ή-NMR (CDCJg): δ = 1.23 ppm d (J = 7.5 Hz. 6H); 1.47-1.90 m (6H); 2.321 (J = 7.5 Hz,
2H); 3.951 (J - 7.5 Hz, 2H); 5.02 sp (J - 7.5 Hz, 1HX 6.60 s (1H); 7.20 s (1H); 7.22-7.33 m (5H); 7.43-7.58m (5H).
Пример 107
Изопропилов естер на θ-[[5-[[(4бромфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Изопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4бромбензолсулфонова киселина.
П.т. 173-175° С
Пример 108
Метилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[(1,2-дифенил-5нитро-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 1.
Ή-NMR (СЕ>С1з): δ = 1.48-1.88 ppm (6Н); 2.361 (J = 7.5 Hz, 2H, CH2=CO); 3.67 s (ЗН);
3.941 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.60 s (1H); 7.21 s (1H); 7.22-7.35 m (5H); 7.43-7.59m (5H).
Пример 109
Метилов естер на θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1Нбензимидазол—6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1/-/бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4-хлорбензолсулфонова киселина
П.т. 157-159° С
Пример 110
Изопропилов естер θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1Ябензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Изопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото указание за работа 13 с хлорид на 4хлорбензолсулфонова киселина.
п.т. 158-159° С
Пример 111 6-[[5-[[(4-хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[5-[[(4-хлорфенил)сулФонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 201-203° С
Пример 112
Изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5-[[(3метилфенил)сулфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
Изопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1/-/бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 3метилбензолсулфонова киселина.
П.т. 149-151° С
Пример 113 .: ···; *·116.....
:.:······:: ·
Изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4метилфенил)сулфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6 ил]окси]хексанова киселина
Изопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на
4-метиленбензолсулфонова киселина.
П.т. 139-141° С
Пример 114
Изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4метоксифенил)сулфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
Изопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се преръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4метоксибензилсулхонова киселина.
’H-NMR (CDCI3): δ = 1.25 ppmd (J = 7.5 Hz, 6H); 1.35-1.45 m (2H); 1.59-1.73 m (4H);
2.30t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.721 (J » 7.5 Hz, 2H); 3.80 s <3H); 5.02 sp (J = 7.5 Hz, 1H); 6.50 s (1H); 6.85 d (J »10 Hz, 2H); 6.99 s (1 H>; 7.25-7.35 m (5H); 7.45-7.52 m (5H); 7.74 d (J = 10Hz,2H);7.99s(1H).
Пример 115
Изопропилов естер на β-[[1,2-дифенил-5-[[[(4трифлуорметил)фенил]сулфонил]амино]-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Изопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1/7бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4(трифлуорметил)бензолсулфонова киселина
П.т. 170-171° С „ лл_.........
Пример 116
Изопропилов естер на 6-[[5-[[[4(ацетиламино)фенил]сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ип]окси]хексанова киселина
Изопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4(ацетиламино)бензолсулфонова киселина.
П.т. 100-102° С © Пример 117
Изопропилов естер на 6-[[5-[[бис(3хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Изопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща сагласно общото прдеписание за работа 13 с хлорид на 3хлорбензилсулфонова киселина.
П.т. 163-167° С
Пример 118
Изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5[(пропилсулфонил)амино]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
Шзопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1/-/бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се пресвръща съгласно общото прдписание за работъ 13 с хлорид на пропансулфонова киселин.
п.т. 126-128° С
Пример 119
·: ? Г;11·8· ···..··.
Изопропилов естер ” ’на 6-[[5[(бензилсулфонил)амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазолл-6-ил]окси]хесанова киселина
Изопропилов естер на 6-[(5-амино-1,2-дифенил-1/7бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на бензолметансулфонова киселина.
П.т. 137-138° С
Пример 120
Метилов естер на 4-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]бензоена киселина се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-6хидрокси-1/-/-бензимидазол с метилов естер на 4(бромметил)-бензоена киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 180-184° С
Пример 121
4-[( 1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]метилбензоена киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 4[(1,2-дифенил-1 /7-бензимидазол-6-ил)окси]метилбензоена киселина съгласно общото предписание за работа 9.
’H-NMR (DrDMSO): δ = 5.12 ppm s (2H); 6.76 d (J = 2 Hz, 1H); 7.04 dd (J = 10,2 Hz, 1H);
7.30-7.63 m (12H); 7.70 d (J = 10 Hz. 1H); 7.89 d {J = 8 Hz, 2H).
Пример 122
Метилов естер на 4-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]бензоена кесилина се получава чрез превръщане на б-хидрокси-1-(3метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол с метилов естер ····
на 4-(бромметил)бензоена киселина” съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 138-142° С
Пример 123
Метилов естер на 4-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]метилбензоена киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол с метилов естер на 4-(бромметил)бензоена киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 145-148° С
Пример 124
Tpem.-бутилов естер на 2-[2-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]етокси]оцетна киселина
0.2 г [(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]етан1-ол се суспензират в 1.7 мл толуол и 0.7 мл тетрахидрофуран. Добавя се 0.1 мл трет-бутилов естер на бромоцетна киселина и 13 мг тетрабутиламониев хидрогенсулфан и 1.45 мл 32 % -на натриева основа и се разбърква в продължение на 48 часа. Добавят се нови 0.1 мл л?рел7-бутилов естер на бромоцетнатае киселина и 13 мг тетрабутиламониев хидрогенсулфат и сместа се оставя в продължение на 48 часа в ултразвукова баня. Накрая се разрежда с вода и трикратно се екстрахира с толуол. Смесените органични фази се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфан и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел.
···· • · • ·· • ···· • · ·· ♦ · ·· ·· ·· ·· •· · · •· · •· · • ·· • ·
Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.43 ppm s (9H); 3.9?t (J = 6 Hz’2H); 4.10 s (2H); 4.17t (J = 6 Hz.
2H); 6.75 d (J = 2 Hz, 1H); 7.00 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.24-7.36 m (5H); 7.45-7.56 m (5H);
7.76 d (J =10 Hz, 1H).
Пример 125
2-[2-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил) окси]етокси]оцетна киселина мг трет-бутилестер на 2-[2-[(1,2-дифенил-1/-/бензимидазол-6-ил)окси]етоки] оцетна киселина се разтварят в 0.5 мл трифлуороцетна киселина и се разбърква в 0.5 мл трифлуороцетна киселина в продължение на 48 часа. Накрая се разрежда с вода и трикратно се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел.
П.т. 134-136°с
Пример 126
Метилов естер на 2-[2-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]етокси]оцетна киселина мг 2-[2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]етокси] оцетна киселина се разтварят в 0.4 мл /V,/V-диметилформамид и се смесват с 29 мг цезиев карбонат и 50 μΙ метилйодид. Разбърква се в продължение на 20 часа след това се концентрира под вакуум и се хроматографира на силикагел.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 3.73 ppm s (ЗН); 3.931 (J = 6 Hz. 2H); 4.181 (J = 6 Hz, 2H); 4.25 s (2H); 6.73 d (J = 2 Hz, 1H); 7.00 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.25-7.42 m (5H); 7.46-7.58 m (5H);
7.77 d (J = 10 Hz, 1H).
♦ ···
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.43 ppm s (9H); 3.911 (J = 6 Hz, 2H); 4.10 s (2H); 4.171 (J = 6 Hz, 2H); 6.75 d (J = 2 Hz, 1H); 7.00 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.24-7.36 m (5H); 7.45-7.56 m (5H); 7.76 d (J = 10 Hz, 1H).
Пример 125
2-[2-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил) окси]етокси]оцетна киселина мг тре/7?-бутилестер на 2-[2-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]етоки] оцетна киселина се разтварят в 0.5 мл трифлуороцетна киселина и се разбърква в 0.5 мл трифлуороцетна киселина в продължение на 48 часа. Накрая се разрежда с вода и трикратно се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под . вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел.
П.т. 134-136° с
Пример 126
Метилов естер на 2-[2-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]етокси]оцетна киселина мг 2-[2-[(1,2-дифенил-1/-/-бензимидазол-6ил)окси]етокси] оцетна киселина се разтварят в 0.4 мл А/,Л/-диметилформамид и се смесват с 29 мг цезиев карбонат и 50 μΙ метилйодид. Разбърква се в продължение на 20 часа след това се концентрира под вакуум и се хроматографира на силикагел.
ИЙМЙММЙМЙШМЙЙИВМ :.Ί1Ί.· ГГ ~' : rii.iiiiiiiiiiiiittiilHOiW hquTi'il-i-.l-^-· :
. .... .122.. ., : · .: ·· : :· :
• _ · · · ·· ... . « • · · ···· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··«
H-NMR (CDCI3): δ = 3.73 ppm s (ЗН); 3.931 (J = 6 Hz, 2H); 4.18t (J = 6 Hz, 2H); 4.25 s (2H); 6.73 d (J = 2 Hz, 1H); 7.00 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7.25-7.42 m (5H); 7.46-7.58 m (5H);
7.77 d (J = 10 Hz, 1H).
Пример 127
Трет-бутилов естер на 3-[2-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]етокси]пропанова киселина
0.2 г [(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]етан1-ол се суспензират в 1.7 мл толуол и 0.7 мл тетрахидрофуран. Добавят се и 60 μΙ трет-бутилов естер на акрилова киселина, 13 мг тетрабутиламониев хидрогенсулфат и 1.45 мл 32 %- на натриева основа и се разбърква в продължение на 48 часа.Добавят се още 60 μΙ трет-бутилестер на акрилова киселина и 13 мг тетрабутиламониев хидрогенсулфат и се оставя за 48 часа в ултразвукова баня. Накрая се разрежда с вода и трикратно се екстрахира с толуол. Смесените органични фази се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.45 ppm s (9H); 2.521 (J = 8 Hz, 2H); 3.73-3.84 m (4H); 4.101 (J = 6 Hz, 2H); 6.72 d (J = 2 Hz, 1H); 6.99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7.22-7.38 m (5H); 7.45-7.57 m (5H); 7.75 d (J = 10 Hz, 1H).
Пример 128
3-[2-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]етокси]пропанова киселина мг трет-бутилестер на 3[2-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазил-6-ил)окси]етокси]пропанова киселина се разтварят в 0.5 мл трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 15 часа. Накрая се разрежда
нмм··
*········· ......... .. .:..
c вода и трикратно се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 2.26 ppm t (J = 8 Hz, 2H); 3.60-3.70 m (4H); 3.98-4.06 m (2H); 6.65 d (J = 2 Hz, 1H); 6.94 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.30-7.62 m (10H); 7.68 d (J = 10 Hz, 1H).
Пример 129
Метилов естер на 3-[2-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]етокси]пропанова киселина мг 3-[2-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]етокси]пропанова киселина се разтварят в 0.4 мл Л/,Л/-диметилформамид, смесва се с 28 мг цезиев карбонат и 50 μΙ метилйодид и се разбърква в продължение на 30 часа. Накрая се разрежда с вода и трикратно се екстрахира с етилацетет. Смесените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел.
П.т. 91-93° С
Пример 130
Трет-бутилов естер на
3-[3-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]пропокси] пропанова киселина
0.2 г 3-[(1,2-дифенил-1/-/-бензимидазол-6ил)окси]пропан -1-ол се суспензират в 1.7 мл толуол и 0.7 мл тетрахидрофуран. Добавят се 60 μΙ трет-бутилов естер на акрилова киселина, 13 мг тетрабутиламониев хидрогенсулфат и 1.47 мл 32- % на натриева основа и се • ··· ·· .* ! · · ·· · .
• . · ···· · ·· • ж J·· ·· ft ft · ·· ♦_ ·· ft · · ♦ ft ft · • ft ft ft· ·· ·····« разбърква в продължение на 48 часа. Добавят се 60 μΙ трет- бутилестер на акрилова киселина и 13 мг тетрабутиламониев хидрогенсулфат и сместа се оставя да престои в ултразвукова баня в продължение на 48 часа. Накрая се разрежда с вода и трикратно се екстрахира с толуол. Смесените органични фази се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концинтрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел.
© П.т.95 - 98 0 С
Пример 131 (Метилов естер на (Е/Н)-5-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)пент-4-ен киселина
a) 1,2-дифенил-6-метил-1 Н-бензимидазол
5.1 г 5-метил-2-нитродифениламин в 55 мл етанол се хидрират съгласно общото предписание за работа 1. Суровият продукт се смесва с триметилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
• п.т. 134-136° С
b) 1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил карбалдехид 1 г 1,2-дифенил-6-метил-1/-/-бензимидазол се суспензират в 31 мл 40 %- на сярна киселина и се смесват с 13.5 г церамониев нитрат. Разбърква се 2.5 часа при температура 80° С, охлажда се до 20° С и се разбърква много внимателна в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат.Сместа се екстрахира трикратно с етилацетат, смесените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев ···· • · · · ··· © · · ί _ · · · ·· ··· 4 · • · · ···· 4 4 · ··· ·· ·4 44 44 4444 сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел.
Ή-NMR (CDCIa): δ = 7.30-7.42 ppm m (5H); 7.50-7.66 m (5H); 7.81 d (J = 2 Hz, 1H); 7.89 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 8.00 d (J = 8 Hz, 1H); 10.05 s (1H).
Метилов естер на (Е/г)-1-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)пент-4-енова киселина се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-1/-/бензимидазол-6-карбалдехид съгласно общото предписание за работа 12 с 3© карбоксипропилтрифенилфосфониев бромид.
Ή-NMR (CDCb): δ = 2.40-2.71 ppm m (4H); 3.68 (3.66) j© s (ЗН); 5.56-5.64 (6.12-6.22) j© m (1H); 6.50 d (J = 18 Hz, 1H); 6.58 d (breit) (J = 12 Hz, 1H); 7.12 (7.15) je s (br©it)(1H); 7.25-7.40 m (6H); 7.45-7.62 m (5H); 7.80 (7.83) j© d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 132 E-5-(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)пент-4енова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на (E/Z)-5-( 1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)пент-4-енова киселина съгласно общото предписание за работа
Ή-NMR (CD3OD): δ = 2.26-2.43 ppm m (4Н); 6.10-6.21 m (1Н); 6.45 d (J = 18 Hz, 1H);
7.08 s (1H); 7.22-7.52 m (11H); 7.59 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 133
Метилов естер на 5-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)пентанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на (E/Z)-5-(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)пент-4-енова киселина съгласно общото предписание за работа 1.
····
• · · · ··· · ; ;
·..· * ·..· · · * · ί ·*
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1:63-1.72 ppm m*(4H)’2.30-2*39 m (2H); 2.68-2.77 m (2H); 3.65 s (3H); 7.04 s (breit)( 1H); 7.17 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.25-7.38 m (5H); 7.45-7.60 m (5H); 7.79 d(J = 8Hz, 1H).
Пример 134 5-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)пентанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 5(1,2-дифенил-1 /-/-бензимидазол-6-ил)пентанова киселина съгласно общото прдиеписание за работа 9.
П.т. 192-193° С
Пример 135 Метилов естер на (E/Z)-6-(1,2дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)хекс-5-енова киселина се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-1/-/бензимидазол-6-карбалдехид съгласно общото предписание за работа 12 с 4карбоксибутилтрифенилфосфониев бромид.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.72-1.88 ppm m (2H); 2.20-2.42 m (4H); 3.65 (3.67) je s (3H, CH3);
5.57-5.68 (6.10-6.20) je m (1H); 6.48 d (J = 18 Hz, 1H); 6.56 d (breit) (J = 12 Hz, 1H); 7.12 (7.16) je s (breit)(1H); 7.25-7.38 m (6H); 7.45-7.60 m (5H); 7.80 (7.84) je d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 136 (Е/И)-6-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)хекс-5-енова киселина се получава чрез превръщане наметилов естер на (E/Z)-6-( 1,2-дифенил-1 /7-бензимидазол-6-ил)хекс-5-енова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.74-1.89 ppm m (2Н); 2.22-2.43 m (4H); 5.58-5.68 (6.10-6.22) je m (1H); 6.47 d (J = 18 Hz, 1H); 6.55 d (breit) (J = 12 Hz, 1H); 7.11 (7.14) je s (breit)(1H);
7.25-7.40 m (6H); 7.48-7.59 m (5H); 7.80 (7.85) je d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 137 Метилов естер на 6-(1,2-дифенил-6ил)хексанова киселина • ···· ·♦ ·· k^99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ····· · · · се получава чрез превръщане на метилов естер на (E/Z)-6-(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)хекс-5-енова киселина съгласно общото предписание за работа 1.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.32-1.43 ppm m (2Н); 1.62-1.74 m (4Н); 2.311 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.72 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.56 s (3H); 7.02 s (breit)( 1H); 7.18 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.27-7.38 m (5H); 7.45-7.60 m (5H); 7.80 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 138
6-(1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил)хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6(1,2-дифенил-1 /-/-бензимидазол-6-ил)хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.30-1.45 ppm m (2Н); 1.54-1.74 m (4Н); 2.321 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.70 t (J = 7.5 Hz, 2H); 7.02 s (breit)( 1H); 7.20 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7.25-7.38 m (5H); 7.42-7.60 m (5H); 7.81 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 139 Метилов естер на (E/Z)-7-(1,2дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)хепт-6-енова киселина се получава чрез превръщане на 1,2- дифенил-1/7бензимидазол-6-карбалдехид съгласно общото предписание за работа 12 с 5карбоксипентилтрифенилфосфониев бромид.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.43-1.55 ppm m (2Н); 1.58-1.72 m (2Н); 2.18-2.38 m (4Н); 3.65 (3.66) je s (ЗН, СНз); 5.58-5.68 (6.12-6.22) je m (1H); 6.45 d (J = 18 Hz, 1H); 6.54 d (breit) (J = 12 Hz, 1H); 7.12 (7.14) je s (breit)(1H); 7.26-7.40 m (6H); 7.48-7.60 m (5H); 7.80 (7.83) jed(J = 8Hz, 1H).
Пример 140 (E/Z)-7-(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)хепт-6енова киселина • ···· ·· ·♦ 1X*V··4 ·· · ······· • · ······· · се получава чрез превръщане на метилов естер на (Ε/Ζ)-7-( 1,2-дифенил-1 /-/-бензимидазол-6-ил)хепт-6-енова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 1.40-1.60 ppm m (4H); 2.14-2.28 m (4H); 6.18-6.30 m (1H); 6.50 d (J = 18 Hz, 1H); 7.07 (7.12) je s (breit)(1H); 7.32-7.64 m (11H); 7.70 (7.78) je d (J = 8 Hz, 1H); 12.00 s(breit)(1H).
Пример 141
Метилов естер на 7-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)хептанова киселина © се получава чрез превръщане на метилов естер на (E/Z)-7-( 1,2-дифенил-1 /-/-бензимидазол-6-ил)хепт-6-енова киселина съгласно общото предписание за работа.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.30-1.42 ppm m (4Н); 1.55-1.70 m (4Н); 2.301 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.68 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.56 s (3H); 7.02 s (breit)( 1H); 7.18 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.28-7.35 m (5H); 7.45-7.58 m (5H); 7.79 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 142 7-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)хептанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на
7-(1,2-дифенил-1/-/-бензимидазол-6-ил)хептанова киселина ® п.т. 99-103° С
Пример 143 Ь1-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5ил)бензолсулфонамид
Пример 144 М-(фенилсулфонил)-М-(1,2-дифенил1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсулфонамид
а) 5-амино-1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол
2,4-диаминодифениламин се превръща съгласно общото предписание за работа 3 с триметилортобензоат.
• · 9Я · · · · · * · · • · · ··· ···· • · ····· · · .
Ή-NMR (CDCI3): δ = 6.70 ppm dd (J = 7.5,2 Hz, 1H); 7.06 d (J = 7.5 Hz, 1H); 7.18 d (J = 2 Hz, 1H); 7.28-7.60 m (10H).
5-амино-1,2-дифенил-1/-/-бензимидазол се превръщат съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на бензолсулфонона киселина.
143: п.т. 196-205° С
144: Ή-NMR (CDCI3): δ = 6.94 ppm dd (J = 7.5,2 Hz, 1H); 7.20 d (J = 2 Hz, 1H); 7.26-8.04 m(21H).
Пример 145 3-хлор-М-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-5-ил)бензолсулфонамид
Пример 146 М-[(3-хлорфенил)сулфонил]-М-(1,2дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-(3хлорбензол)сулфонамид
5-амино-1,2-дифенил-1/-/-бензимидазол се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 3хлорбензолсулфонова киселина.
145: п.т. 160-162° С
146: Ή-NMR (CDCI3): δ = 6.93 ppm dd (J = 7.5, 2 Hz, 1H); 7.25 d (J = 2 Hz, 1H); 7.28-7.57 m (13H); 7.66 d (breit)(2H); 7.90 d (breit)(2H); 8.00 d (breit)(2H).
Пример 147 4-хлор-М-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-5-ил)бензолсулфонамид
5-амино-1,2-дифенил-1/-/-бензимидазол се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4хлорбензолсулфонова киселина.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 6.86 ppm s (breit)(1H); 7.11 d (J = 7.5,2 Hz, 1H); 7.17 d (J = 2 Hz, 1H); 7.25-7.55 m (12H); 7.70 d (J = 10 Hz, 2H).
Пример 148 4-бром-М-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-5-ил)бензолсулфонамид • ·· · ·Λ ·· ·· ·· · · · ·
П.т. 135-239° С
149 Ь1-(4-бромфенилсулфонил)-М-(1,2-дифенил1 Н-бензимидазол-5-ил)-4- бромбензолсулфонамид
5-амино-1,2-дифенил-1/7-бензимидазол се превръщат съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4бромбензолсулфонова киселина.
149: Ή-NMR (CDCIs): δ = 6.90 ppm dd (J = 7.5,2 Hz, 1H); 7.23 d (J = 2 Hz, 1H); 7.28-7.43 m (11H); 7.72 d (J = 10 Hz, 2H); 7.86 d (J = 10 Hz, 2H).
Пример 150 4-(трифлуорметил)-М-(1,2-дифенил1Н-бензимидазол-5-ил)бензолсулфонамид
Пример 151 М-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол)-М[(3-трифлуорметил)фенилдулфонил]-(3трифлуорметил)бензолсулфонамид
5-амино—1,2-дифенил-1 /7-бензимидазол- се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на (З-трифлуорметил)бензолсулфонова киселина
150: п.т. 116-121° С
151: п.т. 238-241° С
Пример 152 3-метил-М-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-5-ил)бензолсулфонамид
Пример 153 М-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5ил)- М-(3-метилфенилсулфонил)-3метилбензолсулфонамид
5-амино-1,2-дифенил-1/7-бензимидазол се превръща съгласно общото предиписание за работа 13 с хлорид на 3метилбензолсулфонова киселина.
152: п.т. 192-195° С
153: п.т. 173-176° С • · · ··· ···· • .· ····· ·· ·
Пример'** ” 154” ” 4-метил-М-(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-5-ил)бензолсулфонамид
Пример 155 1Ч-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5ил)-М-(4-метилфенилсулфонил)-4метилбензолсулфонамид
5-амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4-метилбензолсулфонова киселина.
154: Ή-NMR (CDCI3): δ = 2.38 ppm s (ЗН); 6.77 s (breit)(1H); 7.14-7.55 m (14H); 7.66 d (J O = 10 Hz, 2H).
155: п.т. 234-236° C
Пример 156
4- Μβτοκοπ-Ν-(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-5ил)бензолсулфонамид
Пример 157 М-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5ил)-М-(4-метоксифенилсулфонил)-4метоксибензолсулфонамид
5- амино-1,2-дифенил-1Н-бензимидазол се превръща ф съгласно общото указание за работа 13 с хлорид на 4метоксибензолсулфонова киселина.
156: Ή-NMR (CDCI3): δ = 3.82 ppm s (ЗН); 6.78 s (breit)(1 H, H-4); 6.88 d (J = 7.5 Hz, 1H);
7.14 d (J = 1.5 Hz, 1H); 7.28-7.55 m (12H); 7.72 d (J = 8 Hz, 2H).
157: Ή-NMR (CDCI3): δ = 3.90 ppm s (6H); 6.93 dd (J = 7.5, 2 Hz, 1H); 7.00 d (J = 10 Hz, ' 4H); 7.06 d (J = 2 Hz, 1H); 7.30-7.58 m (11H); 7.93 d (J = 10 Hz, 4H).
Пример 158 М-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5ил)пропансулфонамид
Пример 159 М-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5ил)-М-(пропилсулфонил)-пропансулфонамид
• · · ··· ···· • · ····· ·· ·
5-амино-Т,2-дифенил-1Н-бензимидазол се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на пропанбензолсулфонова киселина.
158: Ή-NMR (CDCIa/De-DMSO): δ = 0.80 ppm t (J = 7.5 Hz, 3H); 1.65 m (2H); 2.82 m (2H); 6.95 d (J = 7.5 Hz, 1H); 7.08 dd (J = 7.5,2 Hz, 1H); 7.10-7.40 m (10H); 7.61 d (J = 2 Hz, 1H); 9.05 s (breit)(1H, NH).
159: Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.08 ppm t (J = 7.5 Hz, 3H); 1.121 (J = 7.5 Hz, 3H); 2.00 m (4H); 3.60 m (4H); 7.25-7.63 m (13H).
Пример 160
N-(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-5ил)бензолметансулфонамид
5-амино-1,2-дифенил-1/7-бензимидазол се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на бензолметансулфонова кислина.
П.т. 185-188° С
Пример 161 Метилов естер на 6-[[1,2-дифенил-1Нбензимидазол-5-ил]амино]хексанова киселина
Пример 162
Метилов естер на 6-[М-(1,2-дифенил-1Н9 бензимидазол-5-ил)-М-[(5метоксикарбонил)фенил]амино]хексанова киселина
Към разтвор на 285 мг 5-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол в 5 мл метанол се прибавят 207 мг метилов естер на 6-бромхексанова киселина, 138 мг калиев карбонат и 150 мг натриев йодид и се разбърква в продължение на 3 d при температура 20° С. Смесва се с вода, екстрахира се трикратно с етилацетат, смесените органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел.
133.
• · • · ·· • ·
161: п.т. 1Ο9-Ϊ130 С **
162: Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.30-1.43 m (4H); 1.53-1.73 m (8H); 2.321 (J = 7.5 Hz, 4H); 3.30 t (J = 7.5 Hz, 4H); 3.68 s (6H); 6.75 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7.10 d (J = 10 Hz, 1H); 7.14 d (J = 2 Hz, 1H); 7.23-7.35 m (5H); 7.42-7.58 m (5H).
Пример 163 6-[[1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5ил]амино]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[1,2дифенил-1 /-/-бензимидазол-5-ил]амино]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
С Ή-NMR (De-DMSO): δ = 1.35-1.50 ppm m (2H); 1.50-1.68 m (4H); 2.231 (J = 7.5 Hz, 2H);
3.051 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.67 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6.80 d (J = 2 Hz, 1H); 6.92 d (J = 10 Hz, 1H); 7.30-7.40 m (4H); 7.45-7.62 m (6H).
Пример 164
Метилов еестер на 6-[[2-фенил-1-[4(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
а) (5-хидрокси-2-нитрофенил)[4(фенилметокси)фенил]амин г З-флуор-4-нитрофенил- и 3,8 г 4бензилоксианилин се разбъркват в продължение на 6,5 часа при температура 150° С. След това сместа се разрежда с дихлорметан. След двукратно екстрахиране с 1 N водна солна киселина и промиване с вода се екстрахира двикратно с 2N водна натриева основа. Основната водна фаза се смесва с етилацетат и 1 N водна солна киселина. След фазово разделяне органичната фаза се екстрахира многократно с 1 N солна киселина. След промиване на органичната фаза с наситен разтвор на натриев хлорид се суши над натриев сулфат, концентрира
се под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 5.14 ppm s (2H); 6,23 m (2H); 7.10 d (J = 8 Hz, 2H); 7.26 d (J = 8 Hz, 2H); 7.32-7.52 m (5H); 8.03 d (J = 8 Hz, 1H); 9.52 s (1H); 10.71 s (1H).
b) Метилов естер на 6-[[4-нитро-3- [(4(фенилметокси)фенил]амино]фенил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на (5-хидрокси-2нитрофенил)[4-(фенилметокси)фенил]амин с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа
9.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.37-1.50 m (2Н); 1.59-1.80 m (4Н); 2.331 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (ЗН); 3.831 (J = 7.5 Hz, 2H); 5.12 s (2H); 6.24-6.33 m (2H); 7.04 d (J = 8 Hz, 2H); 7.21 d (J = 8 Hz, 2H); 7.32-7.50 m (5H); 8.17 d (J = 8 Hz, TH); 9.66 s (1H).
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[4(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез редуциране на метилов естер на 6-[[4-нитро-3-[[4(фенилметокси)фенил]амино]фенил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 2 и заключително циклизиране с триметилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1:43-1.58 m (2Н); 1.65-1.86 m (4Н); 2.351 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (ЗН); 3.941 (J = 7.5 Hz, 2H); 5.14 s (2H); 6.64 d (J = 2 Hz, 1H); 6.95 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.11 d (J = 8 Hz, 2H); 7.18-7.61 m (12H); 7.74 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 165
6-[[2-фенил-1 -[4-(фенилметокси)фенил]-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина • · · · · · · · · 1 J w· · · ·· · ··· ···· • * · · · · · · · · • · · · · · · · · · ·
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[4(фенилметокси)фенил]-1/-/-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се превръщат съгласно общото предписание за работа 9.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 1.36-1.62 m (4Н); 1.65-1.78 m (2Н); 2.221 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.921 (J = 7.5 Hz, 2H); 5.18 s (2H); 6.59 d (J = 2 Hz, 1H); 6.92 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.20 d (J = 8 Hz, 2H); 7.30-7.54 m (12H); 7.66 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 166
C 6-[[1-(4-хидроксифенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
6-[[2-фенил-1 -[4-(фенилметокси)фенил]-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 1.
’H-NMR (De-DMSO): δ = 1.37-1.79 m (6H); 2.221 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.921 (J = 7.5 Hz, 2H);
6.60 d (J = 2 Hz, 1H); 6.91 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 6.94 d (J = 8 Hz, 2H); 7.20 d (J = 8 Hz, 2H); 7.36 m (3H); 7.52 m (2H); 7.63 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 167
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[3© (фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина а)(5-хидрокси-2-нитрофенил)[3(фенилметокси)фенил]амин г З-флуор-4-нитрофенил и 3,81 г 3бензилоксианилин се разбърква в продължение на 22 часа при температура 150° С. Накрая се абсорбира в малко количество дихлорметан и се хроматографира директно на силикагел.
ГМОТИЙМ
Ή-NMR (CDCI3): δ = 5.10 ppm s (2H); 5.82 s (br) (1H); 6.27 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 6.48 d (J = 2Hz, 1H); 6.86 m (3H); 7.28-7.48 m (5H); 8.15 d (J = 8 Hz, 1H); 9.52 s (br) (1H); 10.71 s (1H).
Ь)Метилов естер на 6-[[4-нитро-3-[[3(фенилметокси)фенил]амино]фенил]окси]хеканова киселина се получава чрез превръщане на (5-хидрокси-2нитрофенил)[3-(фенилметокси)фенил]амин с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.40-1.53 m (2Н); 1.61-1.82 m (4Н); 2.341 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (ЗН); 3.881 (J = 7.5 Hz, 2H); 5.10 s (2H); 6.33 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6.58 d (J = 2Hz, 1H); 6.83-6.96 m (3H); 7.28-7.49 m (5H); 8.17 d (J = 8 Hz, 1H); 9.74 s (br).
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[3(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез редуциране на6-[[4-нитро-3-[[3(фенилметокси)фенил]амино]фенил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 2 и заключително циклизиране с триметилортобензоат съгласно общото предписание за работа 3.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.45-1.60 m (2Н); 1.66-1.88 m (4Н): 2.351 (J = 7.5 Hz, 2Н); 3.68 s (ЗН); 3.931 (J = 7.5 Hz, 2H): 5.02 s (2H); 6.69 d (J = 2 Hz, 1H); 6.90 m (2H); 6.97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7.11 ddd (J = 8,2,2 Hz, 1H); 7.28-7.46 m (9H); 7.78 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 168
6-[[2-фенил-1 -[3-(фенилметокси)фенил]-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[3(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6-
ил]окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 9.
Ή-NMR (CDCIa): δ = 1.49-1.62 m (2Н); 1.67-1.88 m (4Н); 2.391 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.931 (J = 7.5 Hz, 2H); 5.03 s (2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.91 m (3H); 6.98 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7.12 ddd (J = 8,2,2 Hz, 1H); 7.29-7.47 m (8H); 7.57 d (J = 8 Hz, 2H); 7.81 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 169
6-[[1 -(3-хидроксифенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
6-[[2-фенил-1 -[3-(фенилметокси)фенил]-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 1.
Ή-NMR (DrDMSO): δ = 1.39-1.80 m (6Н); 2.231 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.941 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.57 d (J = 2 Hz, 1H); 6.74 dd (J = 2,2 Hz, 1H); 6.84 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6.94 m (2H); 7.38 m (4H); 7.53 m (2H); 7.66 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 170
Метилов естер на 6-[[1-(3-хидроксифенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[3(фенилметокси)фенил]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 1.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 1.38-1.80 m (6Н); 2.321 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.59 s (3H); 3.941 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.66 d (J = 2 Hz, 1H); 6.74 dd (J = 2,2 Hz, 1H); 6.83 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 6.93 dd (J = 8,2 Hz, 2H); 7.38 m (4H); 7.54 m (2H); 7.67 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 171
Етилов естер на 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 6-хидрокси-1-(3нитрофенил)-2-фенилбензимидазол (DE 4330959) с
МмММШМй^^ »
• · ····· · · · ··· · · · · · · · ··· ·· ·· 99 99 9999 етилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 104-106° С
Пример 172
Метилов естер на 6-[[4-бром-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
a) 4-бром-6-метокси-2-фенил-1 Н-бензимидазол
36,6 г 4-амино-3-бромо-5-нитроанизол (J. Chem. Soc. 1966, 1769) се поставят в 750 мл етанол и се смесват с 19,8 г железен прах и 126 мл оцетна киселина. След разбъркване в продължение на 2,5 часа при температура 55° С, се смесва с 350 мл дихлорметан и се алкализира с 2 N натриева основа. След филтруване през целит се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид и се концентрира. Такаполученият суров фенилиндиамин се превръща съгласно общото предписание за работа 3 с триметилортобензоат.
П.т. 203-205° С
b) 4-бром-6-метокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол
2,5 г 4-бром-6-метокси-2-фенил-1 Н-бензимидазол и 2,24 г 4-(метилбензол)боронова киселина се разбъркват с 1,5 г безводен меден(Н)ацетат и около 3 г Molsieb в пиридин в продължение на 7 часа при температура 100° С. След добавяне на дихлорметан и целит се концентрира и хроматографира върху силикагел с една смес от хексан/етилацетат.
П.т. 209-210°C
• .... »· »· 1за ·· • Φ · φφφ · φ · · φ · · φ φφφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφ φφ φφφφ
с) 4-бром-6-хидрокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Ηбензимидазол
1,2 г 4-бром-6-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1/7бензимидазол, 6 мл оцетна киселина и 6 мл водна бромоводородна киселина (62 %-на) се вари в продължение на 5,5 часа. Накрая се утаява с вода и утайката се изсмуква. Последната се разделя между етилацетат и 2 N натриева основа. След промиване на органичните фази с вода се концентрира.
П.т. 136-137° С
Метилов естер на 6-[[4-бром-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на 4-бром.6.хидрокси1-(4-метилфенил)-2-фенил-1/7-бензимидазол с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 136°С
Пример 173
Метилов естер на 6-[[4-ацетил-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол]окси]хексанова киселина
0,5 г 4-бром-6-хидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазол, 0,37 мл (а -етоксивинил)трибутилкалай и 140 дихлоробис(трифенилфосфин)паладий се разбъркват в 10 мл толуол в продължение на 18 часа при температура 100° С. След охлаждане се разбърква в продължение на 0,25 часа с 2 N водна солна киселина. След фазово разделяне органичната фаза се промива и концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел със смес от хексан/ етилацетат.
* v v w w · w vvvv
П.т. 114-115° C
Пример 174
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил1 Нбензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина
a) 5-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил-1/-/бензимидазол
16,8 г 5-метокси-2-фенил-1/7-бензимидазол (Bull. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna, 11 1953, 42) и 20,4 r 4(метилбензол)боронова киселина се превръщат съгласно общото предписание за работа 14.
Ή-NMR (СОС1з): δ = 2.45 s (ЗН); 3.91 s (ЗН); 6.90 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7.12 d (J = 8 Hz, 1H); 7.18 d (J = 8 Hz, 2H); 7.25-7.38 m (6H); 7.57 m (2H).
Освен това се получава 6-метокси-1-(4-метилфенил)2-фенил-1 Н-бензимидазол.
b) 5-хидрокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол се получава от 5-метокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил1 /7-бензимидазол съгласно общото предписание за работа
6.
П.т. 270° С
Метилов естер на б-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина се получава от 5-хидрокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1Н-бензимидазол чрез превръщане с метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
’Η-NMR (CDCI3): δ = 1.48-1.92 m (6Н); 2.381 (J = 7.5 Hz, 2H); 2,46 s (ЗН); 3.69 s (ЗН);
4.061 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.89 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.11 d (J = 8 Hz, 1H); 7.18 d (J = 8 Hz, . 2H); 7.24-7.37 m (6H); 7.57 m (2H).
» ♦ *·· «· ·· 14J. ·· ·· · · ·« ···· • · «···· ·· · ··« ·· ·· ·· *· ····
Пример 175
6-[[1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-5ил]окси]хексанова киселина се получава от метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2фенил-1 /7-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
Ή-NMR (Db-DMSO): δ = 1.41-1.67 m (4Н); 1.70-1.83 m (2Н); 2.261 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.43 s (3H); 4.051 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.90 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.04 d (J = 8 Hz, 1H); 7.23-7.40 m (8H); 7.52 m (2H); 11.92 s (br.) (1H).
Пример 176
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1 -[4(тиометил)фенил]-1Н-бензимидазол-5ил]окси]хексанова киселина
а) Метилов естер на 6-[[2-фенил]-1Н-бензимидазол-5ил] окси]хексанова киселина
4,84 г 2-фенил-5-хидрокси-1/7-бензимидазол (Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Chim. 8 1990, 1888) се получава чрез превръщане c метилов естер на 6-бромхексанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.43-1.58 m (2Н); 1.64-1.87 m (4Н); 2.371 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.69 s (3H); 3.941 (J = 7.5 Hz,.2H); 6.87 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7.02 s (br.); 7.40-7.57 m (4H); 8.05 m (2H).
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[4(тиометил)фенил]-1Н-бензимидазол-5ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[2-фенил]-1 /7-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова ·»♦· ·· »· 142<
• · · ♦ ♦ • · ···· * •· ·· с
киселина ····
4-(тиометилбензол)боронова киселинасагласното предписание за работа 14.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.48-1.61 m (2H); 1.66-1.92 m (4Н); 2.361 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.54 s (ЗН); 3.68 s (ЗН); 4.051 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.90 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.11 d (J = 8 Hz, 1H); 7.22 d (J = 8 Hz, 2H); 7.27-7.49 m (6H); 7.57 m (2H).
Пример 177
Метилов на естер на 6-[[2-фенил-1-[(4тиометил)фенил]-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[2фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил]окси]-хексанова киселина с 4-(тиометилбензол)боронова киселина съгласно общото предписание за работа 14.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.45-1.57 m (2H); 1.62-1.86 m (4H); 2.441 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.56 s (3H); 3.66 s (3H); 3.931 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.66 d (J = 2 Hz, 1H); 6.96 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.18-7.39 m (7H); 7.54 m (2H); 7.73 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 178 Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3тиенил)-1 Н-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[2-фенил]-1/-/-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина с тиофен-3-боронова киселина съгласно общото предписание за работа 14.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.48-1.62 m (2Н); 1.66-1.92 m (4Н); 2.471 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (ЗН); 4.041 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.93 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6.98 dd (J = 5,1 Hz, 1H); 7.18 d (J = 8 Hz, 1H); 7.28 dd (J = 3,1 Hz, 1H); 7.30-7.40 m (4H); 7.46 dd (J = 5,3 Hz, 1H); 7.60 m (2H).
Пример 179 Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова естер на киселина се получава чрез превръщане на метилов
6-[[2-фенил]-1 Н-бензимидазол-5« ··♦· ·· ·» 143» ·· ·· « ··· ···· • · · · ··· · · · ил]окси]хексанова киселина с тиофен-3-боронова киселина съгласно общото предписание за работа 14.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.45-1.58 m (2Н); 1.64-1.87 m (4Н); 2.351 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (ЗН); 3.971 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.74 d (J = 2 Hz, 1H); 6.95 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.01 dd (J = 5, 1 Hz, 1H); 7.29 dd (J = 3,1 Hz, 1H); 7.30-7.38 m (4H); 7.47 dd (J = 5, 3 Hz, 1H); 7.58 m (2H); 7.73 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 180
Метилов естер на 4-[3-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]фенокси]бутанова киселина
a) 6-(3-метоксифенокси)-1 -(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол се получава от 6-хидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол и 3-метоксибензолборонова киселина съгласно общото предписание за работа 14.
П.т. 120-122° С
b) 3-[[1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]фенол се получава чрез превръщане на 6-(3-метоксифенокси)-1(4-метилфенил)-2-фенил-1 /7-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 6 при добавяне на 10 молни % хександецилтрибутилфосфониев бромид.
П.т. 252-253° С
Метилов естер на 4-[3-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]фенокси]бутанова киселина се получава чрез превръщане на 3-[[1-(4-метилфенил)-2фенил-1А7-бензимидазол-6-ил]окси]фенол с метилов естер на 4-броммаслена киселина.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2.00-2.13 m (2Н); 2.43 s (ЗН); 2.501 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (ЗН);
3.931 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.44-6.62 m (3H); 6.95 d (J = 2 Hz, 1H); 7.06 dd (J = 8,2 Hz, 1H);
7.12-7.22 m (3H); 7.25-7.39 m (5H); 7.59 m (2H); 7.87 d (J = 8 Hz, 1H).
• ···· ·· ·♦ 144·· ·· · · · · · · ·· • · 9 9 999 9 99
999 99 99 99 999999
Пример 181
Метилов естер 4-[4-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]фенокси]бутанова киселина
a) 6-(4-метоксифенокси)-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол се получава от 6-хидрокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1/7-бензимидазол и 4-метоксибензолборонова киселина съгласно общото предписание за работа 14.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2.44 s (ЗН); 3.79 s (ЗН); 6.82-6.98 m (5Н); 7.01 dd (J = 8, 2 Hz. 1H); Ф 7.17 d (J = 8 Hz, 2Н); 7.25-7.41 m (5Н); 7.57 m (2Н); 7.82 d (J = 8 Hz, 1H).
b) 4-[[1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]фенол се получава чрез превръщане на 6-(3метоксифенокси)-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол съгласно общото предписание за работа 6 и добавяне на 10 молни % хексадецилтрибутилфосфониев бромид.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 2.38 s (ЗН); 6.61 d (J = 2 Hz, 1H); 6.74 d (J = 8 Hz, 2H); 6.86 d (J = 8 Hz, 2H); 6.91-7.01 m (2H); 7.22-7.41 m (6H); 7.49 m (2H); 7.75 d (J = 8 Hz, 1H); 9.32 s • (1H).
Метилов естер на 4-[4-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]фенокси]бутанова киселина се получава чрез превръщане на 4-[[1-(4-метилфенил)-2фенил-1/7-бензимидазол-6-ил]окси]фенол с метилов естер на 4-броммаслена киселина съгласно общото предписание за работа 8.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2.03-2.16 m (2Н); 2.42 s (ЗН); 2.531 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.69 s (3H);
3.971 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.78-6.94 m (5H); 6.99 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7.16 d (J = 8, Hz, 2H); 7.24-7.38 m (5H); 7.57 m (2H); 7.79 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 182 • ·· ♦· 14& ..
·· · 9 9 9 9 9 99 • · · · ··· · ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 99 99 9999
Метилов естер на [4-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]фенокси]оцетна киселина се получава чрез превръщане на 4-[[1-(4-метилфенил)-2фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]фенол с метилов естер на бромоцетна киселина съгласно общото предписание за работа 8.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 2.43 s (ЗН); 3.82 s (ЗН); 4.61 s (2Н); 6.78-6.96 m (5Н); 7.00 dd (J =
8. 2 Hz, 1H); 7.14 d (J = 8, Hz, 2H); 7.23-7.38 m (5H); 7.56 m (2H); 7.80 d (J = 8 Hz, 1H).
Пример 183
Метилов естер на 4-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]бутанова киселина се получава чрез превръщане на 1,2-дифенил-бхидрокси-1/-/-бензимидазол с метилов естер на бромбутанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 107-110° С
Пример 184
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3-пиридир)-1Нбензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[2фенил-1/-/-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина с пиридин-3-боронова киселина съгласно общото предписание за работа 14.
MS (El): 415 (молукулен пик)
Пример 185
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1- (3-пиридил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина • · · ♦-· · · * · ·· · · · « ·«·· • « · · «·· · ♦ · • · · · · · · 9 9 9
999 99 99 99 99 9999 се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[2-пиридил]-1Н-бензимидазол-5-ил]хексанова киселина с пиридин-3-боронова киселина съгласно общото предписание за работа 14.
MS (El): 415 (молекулин пик)
Пример 186
6-[[2-фенил-1 - (2-пиридил)-1 Н-бензимидазол-5ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[2-фенил]-1 Н-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина с 2-флуор-пиридин съгласно общото предписание за работа 15.
MS (El): 401 (молекулен пик)
Пример 187
6-[[2-фенил-1 - (2-пиридил)-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[2-фенил]-1 /-/-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина с 2-флуор-пиридин съгласно общото предписание за работа 15.
MS (El): 401 (молекулен пик)
Пример 188
Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(4-пиридил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[2-фенил]-1Н-бензимидазол-5-ил]хексанова киселина с пиридин-4-боронова киселина съгласно общото предписание за работа 14.
MS (El): 415 (молекулен пик) • ·· ·· 14·/. ·· ·· · «·· · · · · • · · · ··· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·»··
Пример 189
Метилов естер на 6-[[2-(4-флуорфенил)-1-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[4-амино-3-(фениламино)фенил]окси]хексанова киселина с 4-флуорбензоилхлорид съгласно общото предписание за работа 5.
MS (El): 432 (молекулен пик)
Пример 190
Метилов естер на 6-[[2-(4-метоксифенил)-1-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[4-амино-З- (фениламино)фенил]окси]хексанова киселина с 4-метоксибензоилхлорид съгласно общото предписание за работа 5.
MS (El): 444 (молекулен пик)
Пример 191
Метилов естер на 6-[[2-(3-флуорфенил)-1-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[4-амино-3- (фениламино)фенил]окси]хексанова киселина с 3-флуорбензоилхлорид съгласно общото предписание за работа 5.
MS (El) : 432 (молекулен пик)
Пример 192
Метилов естер на 6-[[2-(4-бромфенил)-1-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина • «··« ·· ·· 14& ·>
·· · ··· · · · · • « · · ··· * · · • · · ·«·· · ♦ · ·»· ·· ·· ·· ·· ···· се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[4-амино-З- (фениламино)фенил]окси]хексанова киселина с 4-бромбензоилхлорид съгласно общото предписание за работа 5.
MS (El): 492/494 (молекулен пик)
Пример 193
Метилов естер на 6-[[2-[4-(трифлуорметил)фенил]1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[4-амино-3-(фениламино)фенил]окси]хексанова киселина с 4-(трифлуолметил)бензоилхлорид съгласно общото предписание за работа 5.
MS (El): 482 (молекулен пик)
Пример 194
6-[[2-(4-флуорфенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[2-(4-флуорфенил)-1 фенил]-1 /-/-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина съгласно общото предписание за работа 9.
MS (El): 418 (молелен пик)
Пример 195
Метилов естер на 6-[[1-фенил-2-(бензотиен-2-ил)1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[4-амино-З- (фениламино) фенил]окси]хексанова киселина с хлорид на бензотиофен-2-карбонова киселина съгласно общото предписание за работа 5.
П.т.
• ···· ·· 14® j ....
» · • · ··· • i ·
··· ·· Λ «· φ · ·· фффф
129-130° с
Пример 196
6-[[1 - фенил-2-(бензотиен-2-ил)-1 Н-бензимидазол6-ил]окси]хексанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 340° С (резграждане)
Пример 197
Изопропилов естер на 6-[[5-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
Пример 198
Изопропилов естер на 6-[[6-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5ил]окси]хексанова киселина
4,5 -диметокси-1,2-динитробензол се хидрират до диаминосъединение съгласно общото предписание за работа 1, като диаминосъединението като суров продукт съгласно общото предписание за работа 3 се цикпизира с триметилортобензоат до 5,6-диметокси-2-фенил-1/-/бензимидазол (п.т. 131-133°С). Това бензимидазолово производно се предръща съгласно общото предписание за работа 14 с 4-метилфенилборонова киселина до 5,6диметокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 /-/-бензимидазол(п.т. 145-148° С). След отцепване на етера с бромоводородна киселина съгласно общото предписание за работа 6 до 5,6-дихидрокси-1-(4-метилфенил)-2-фенил1/-/-бензимидазол (1H-NMR на хидробромида (D6-DMSO): δ = 2.42 ppm s(3H); 6.68 s (1H); 7.22 s (1H); 7.40-7-62 m (10H)) се алкилира съгласно общото предписание за ···· ·· ♦· 150 ·· · · · · · ·
·· е • 9 9 9 · 9 · · 9 9 9 9
9 9 999
«·· 99 99 99 99 9999
работа 8 c изопропилов естер на 6-бромхексанова киселина. Получава се изопропилов естер на 6-[[5хидрокси-1 -(4-метилфенил )-2-фенил-1 /7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина.
П.т. 137-139° С и изопропилов естер на 6-[[6-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-5ил]окси]хексанова киселина
п.т. 177-178° С © Пример 199
6-[[5-хидрокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 245-248° С
Пример 200
6-[[6- хидрокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
ф П.т. 182-184° С
Пример 201 Изопропилов естер на 6-[[5-метокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
Изопропилов естер на 6-[[5-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1 /-/-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се метилира съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 89-91° С
Пример 202 • ···· ·· ·· 154 ·· ·· · · · · · · · · • · · · ··· · · · • ········· · ·········· ··· ·· ·· ·· te ····
6-[[5-метокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава съгласно общото предписание за рабона 9.
П.т. 184-186° С
Пример 203
Метилов естер на 6-[[5-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
Пример 204 Метилов естер на 6-[[6-хидрокси-1-(4© метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-5ил]окси]хексанова киселина се получава аналогично на изопропиловия естер чрез алкилиране на 5,6-дихидрокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1/-/-бензимидазол съгласно общото предписание за работа 8 с метилов естер на 6-бромхексанова киселина. Получава се метилов естер на 6-[[5-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1 /-/-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина ф ~ Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.45-1.58 ppm m (2Н); 1.65-1.90 m (4Н); 2.371 (J = 7.5 Hz, 2H); 2.48 s (3H); 3.68 s (3H); 3.981 (J = 7.5 Hz, 2H); 5.68 s (breit) (1H, OH); 6.62 s (1H); 7.18 d (J = 8 Hz, 2H); 7.22-7.3$, m (5H); 7.40 s (1H); 7.53 dd (J = 8,1 Hz, 2H) и метилов естер на 6-[[6-хидрокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 А/-бнзимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина
п.т. 141-143° С
Пример 205
Метило естер на 6-[[5-метокси-1- (4-метилфенил)-2-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина мг 6-[[5-метокси-1- (4-метилфенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се разтварят в 2 мл метанол/ смесва ce’c 1 * капка конц. сарна киселина и сместа се разбърква в продължение на 2 часа. Смесва се с наситен разтвор на калиев хидрогенкарбонат, разрежда се с вода, екстрахира се с етилацетат, екстрактът се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът кристализира от диизопропилов етер.
П.т. 81-82° С
Пример 206 Метилов естер на 6-[[6-метокси-1-(4© метилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-5ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[[6-хидрокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1/7-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина се метилира с метилйодид съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 108-110° С
Пример 207
6-[[6-метокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нф бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 182-184° С
Пример 208 Метилов естер на 6-[(5-амино-1-(3,4диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина
а) 3-[(3,4-диметилфенил)амино]-4,6-динитрофенол Към суспензия от 4 г 4,6-динитро-З-флуорфенол (J.
Org. Chem. 1991, 5958 ) в 100 мл етанол се прибавят 6.6 г 3,4-диметиланилин и се разбърква в продължение на 7 ·· · ··· · · · · ·· · · · · · ··· часа при температура 40° *С. След охлаждане се изсмуква на нуч-филтър и остатъкът кристализира от етанол.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 2.20 ppm s (6H); 6.43 s (1H); 6.90-7.0 m (2H); 7.14 d (J = 8 Hz, 1H); 9.08 s (1H); 9.70 s (breit) (1H); 10.2-10.6 (1H)
b) Метилов естер на 6-[[3-[(3,4диметилфенил)амино]-4,6динитрофенил]окси]хексанова киселина
5г 3-[(3,4-диметилфенил)амино]-4,6-динитрофенол се 0алкилира аналогично на общото предписание за работа 8 с метилов естер на 6-бромхексанова киселина при температура 70° С.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.45-1.88 ppm m (6H); 2.30 s (6H); 2.331 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.881 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.45 s (1H); 7.00-7.08 m (2H); 7.25 d (J = 8 Hz, 1H); 9.03 s (1H); 9.89 s (breit) (1H)
c) Метилов естер на 6-[(5-амино-1-(3,4диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина
2,45 г метилов естер на 6-[[3-[(3,4диметилфенил)амино]-4,6-динитрофенил]окси]хексанова киселина се хидрира в метанол съгласно общото предписание за работа 1. 500 мг от суровия продукт се превръщат с бензимидатхидрохлорид съгласно общото предписание за работа 4. За разлика от общото предписание за работа 4 тук суровият продукт след абсорбиране в разтворител не се промива с водна солна киселина.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.48-1.58 ppm m (2H); 1.62-1.78 m (2H); 1.78-1.90 m (2H); 2.30 s (ЗН); 2.38 s (ЗН); 2.381 (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (3H); 3.931 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.56 s (1H); 6.98-7.08 m (2H); 7.18 S (1H); 7.20-7.32 m (4H); 7.52 dd (J = 8 Hz u. 2 Hz, 2H)
Пример 209 • ···· ·· е·**'“ ·» ·· ·· · ··· ···· • · ····· ·· ·
Метилов естер’ ” на” θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(3,4-Диметилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[(5-амино-1-(3,4диметилфенил)-2фенил-1/-/-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща с хлорид на 4-хлорбензолсулфонова киселина съгласно общото предписание за работа 13.
П.т. 186-191° С
Пример 210
Метилов естер на 6-[(5-амино-2-(4-флуорфенил)-1(4-метоксифенил)-1Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина се получава аналогично на метилов естер на 6-[(5-амино1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 /7-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина.
MS (El): 477 (молекулен пик)
Пример 211
Метилов естер на 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)2-(4-метоксифенил)- 1Н- бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получавааналогично на 6-[(5-амино-1-(3,4диметилфенил)-2-фенил-1 /7-бензимидозол -6ил)окси]хексанова киселина
MS (El): 489 (чолекулен пик) ,
Пример 212
Метилов естер на θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-2-(4-флуорфенил)-1-(4метоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[(5-амин’о-2-(4-флуорфенил)-1(4-метоксифенил)1/-/бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща с хлорид на 4хлорбензолсулфонова киселина съгласно общото предписание за работа 13.
П.т. 180-182° С
Пример 213
Метилов есетран на θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-(4метоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2(4-метоксифенил)-1/-/-бензимидазол-6-ил) окси] хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4-хлорбензолсулфонова киселина.
П.т. 169-171° С
Пример 214
Метилов естер на 4-[(5-амино-1-(4метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]бутанова киселина се получава аналогично на метилов естер на 6-[(5-амино1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1/-/-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2.17 ppm tt (J=8 u. 8 Hz, 2H); 2.521 (J=8 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.90 s (3H); 3.981 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.54 s (1H); 7.0 d (J=12 Hz, 2H); 7.18-7.35 m (6H); 7.50-7.58 m (2H)
Пример 215
Метилов
естер на 4-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]бутанова киселина
Метилов естер на 4-[(5-амино-1-(4-метоксифенил-2фенил-1/-/-бензимидазол-6-ил)окси]бутанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4-хлорбензолсулфонова киселина.
MS (El): 605 (молекулен пик)
Пример 216
Метилов естер на 5-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]пентанова киселина се получава аналогично на 6-[(5-амино-1-(3,4диметилфенил)-2-фенил-1/-/-бензимидазол-6-ил) окси]хексанова киселина.
’Η-NMR (CDCI3): δ = 1.78-1.89 ppm m (4Н); 2.321 (J=8 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.88 s (3H);
3.921 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.53 s (1H); 7.0 d (J=12 Hz, 2H); 7.18-7.36 m (6H); 7.48-7.58 m (2H)
Пример 217
Метилов естер 5-Ц5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1 -(4-метокси фенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина Метилов естер на 5-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2-фенил1/7-бензимидазол-6-ил)окси]пентанова киселина се превръща с хлорид на 4-хлорбензолсулфонова киселина съгласно общото приедписание за работа 13.
MS (EI): 619 (молекулен пик)
Пример 218
Метилов естер на**6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)2-фенил-1Н-бензимидизол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава аналогично на метилов естер на 6-[(5-амино-1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина.
П.т. 129-131° С
Пример 219
Метилов естер на θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2фенил-1/7-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4-хлорбензолсулфонова киселина.
П.т. 168-170° С
Пример 220
6-[[5-[[(хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 181-182° С
Пример 221
Метилов естер на 6-[(5-амино-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се получава аналогечно на метилов естер на 6-[(5амино-1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина.
П.т. 105-107° С
Пример 222
Метилов естер на 6-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензиимдазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[(5-амино-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща с хлорид на 4-хлорбензолсулфонова киселина съгласно общото предписание за работа 13.
П.п. 189-191° С © Пример 223
6-[[5-[[(4-хлорфенил)сулфонил]амино]-1 -(4метилфенил)-2-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 102-105° С
Пример 224 Метилов естер на 5-[(5-амино-1,2дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]пентанова ф киселина се получава аналогично на 6-[(5-амино-1-(3,4диметилфенил)-2-фенил-1/-/-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.82-1.95 ppm m (4H); 2.391 (J=8 Hz. 2H); 3.69 s (3H); 3.92-4.00 m (2H); 6.60 s (1H); 7.26-7.34 m (6H); 7.43-7.58 m (5H)
Пример 225 Метилов естер на 5-[[-5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидизол-6-ил]окси]пентанова киселина
Метилов естер на 5-[(5-амино-1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]пентанова киселина се превръща соглосно общото предписание за работа 13 с хлорид на
4-хлорбензолсулфонова киселина.
П.т. 157-161° С
Пример 226 5[[5-[[(хлорфенил)сулфонил]амино]1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 236-242° С
Пример 227 Метилов естер на 6-[[5-[[(4© флуорфенил)сулфонил]амино]-1 -(4-метоксифенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
Метилов естер на 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2фенил-1/7-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръщат съгласно общото педписание за работа 13 с хлорид на 4-флуорбензолсулфонова киселина.
MS (EI): 617 (молекулен пик)
Пример 228
Метилов естер на б-[[5-[[(4ф (трифлуорметил)фенил)сулфонил]амино]-1 -(4метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] хексанова киселина
Метилов естер на 6-[(5-амино-1-(4-метоксифенил)-2фенил-1/7-бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина се превръща съгласно общото предписание за ралота 13 с хлорид на 4-(трифлуорметил)бензолсулфонова киселина.
MS (El): 668 (молекулен пик)
Пример 229
6-[[5-[[(4-трифлуорфенил)сулфонил]амино]-1-(4метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получават съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 190-192° С
Пример 230 Метилов естер на 6-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
100 мг метилов естер на 6-[[5-[[(4© хлорфенил )сулфонил]амиино]-1 -(4-метоксифенил )-2-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се разтварят в 3 мл тетрахидрофуран. При температура 0° С се прибавят 10 мг натриев хидрод, разбърква се в продължение на 30 минути, прибавят се на капки 50 μΙ метилйодид като се разбърква нови 60 минути при 0° С. Смесва се с наситен разтвор на амониевхлорид, екстрахира се трикратно с етилацетат, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът ф се хроматографира на силикагел.
П.т. 178-180° С
Пример 231 Метилов естер на [[(4-хлорфенил)сулфонил][1,2дифенил-1 Н-бензимидазол-5-ил]окси]оцетна киселина
100 мг 4-хлор-М-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5ил)бензолсулфонамид се суспензират в 0,5 мл Ν,Νдиметилформамид, смесват се с 8 мг натриев хидрид и се разбъркват в продължение на 30 минути при температура 20° С. Добавят се 50 мг метилов естер на бромоцетна киселина, разбърква се в продължение на 15
• ···· ·· 1 · 9 9
• · · • · • • 9 9 9
• · • · • · · 9 9 9
• · · · · • · 9 9 99 9999
часа, смесва се с вода, трикратно се екстрахира с етилацетат, екстрактът се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 3.70 ppm s (ЗН); 4.52 s (2Н); 7.20 d (J = 8 Hz, 1H); 7.26-7.58 m (14H); 7.70 d (J = 10Hz, 2H)
Пример 232 [[(4-хлорфенил)сулфонил][1,2-дифенил-1 Hбензимидазол-5-ил]амино]оцетна киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 248° С
Пример 233
Метилов естер на 4-[[(4-хлорфенил)сулфонил][1,2дифенил-1Нбензимидазол-5-ил]амино]бутанова киселина
100 мг 4-хлор-М-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5ил)бензолсулфонамид се суспензират в 0,5 мл Ν,Νдиметилформамид, смесват се с 6 мг натриев хидрод и се разбъркват в продължение на 30 минути при температура 20° С. Добавят се 56 мг метилов естер на 4-броммаслина киселина, базбърква се в продължение на 15 часа, смесва се с вода, трикратно се екстрахира с етилацетат, екстрактът се суши над натриев сулфат, канцентрира се под вакуум и остатъкът се дигерира с диизопропилов естер.
п.т. 54-58° С
Пример 234
4 ···· ·· ,.162 · »·
·· · • 9 9 9 9 9 ·
• · 9 9 ··· • · ·
··· ·· 99 99 ·· ····
4- [[(4-хлорфенил)сулфонил][1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-5-ил]амино]бутанова киселина се получава съгласно общот предписание за работа 9.
П.т. 249-254° С
Пример 235 Метилов естер на 5-[[(4хлорфенил)сулфонил][1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-
5-ил]амино]пентанова киселина © 100 мг 4-хлор-М-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5ил)бензолсулфонамид се суспензират в 0.5 мл Ν,Νдиметилформамид, смесват се с 8 мг натриев хидрид и разбъркват в продължение на 30 минути при температура 20° С. Добавят се 60 мг метилов естер на 5бромхептанова киселина, разбърква се в продължение на 15 часа, смесва се с с вода, екстрактът се суши над натриев сулфат, кинцентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел.
ф Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.46-1.54 ppm m (2Н); 1.62-1.78 m (2Н); 2.301 (J=8 Hz, 2H); 3.62 s (3H); 3.621 (J=8 Hz, 2H); 7.12-7.53 m (17H)
Пример 236
5- [[(4-хлорфенил)сулфонил][1,2-дифенил-1 H- бензимидазол-5-ил]амино]пентанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 123-127° С
Пример 237 Метил естер на 6-[[(4-хлорфенил)сулфонил][1,2дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил]амино]хексанова киселина • ···· ·· ·· • · · ··· · · ® · • · ····· · · * ········· · ··· · · · · ···
Метилов “естер на 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-
5-ил]амино]хексанова киселина се превръща съгласно общото прдеписание за работа 13 с хлорид на 4хлорбензолсулфонова киселина.
MS (El) : 588 (молекулен пик)
Пример 138
Метилов естер на 7-[[(4-хлорфенил)сулфонил][1,2дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил]амино]пентанова киселина © 100 мг 4-хлор-М-(1,2-дифенил-1/-/-бензимидазол-5ил)бензолсулфонамид се суспензират в 0.5 мл Ν,Νдиметилформамид, смесват се с 8 мг натриев хидрид и се разбърква в продължение на 30 минути при температура 20°С. Добавят , се 70 мг метилов естер на 7бромхептанова киселина, разбърква се 15 часа, смесва се с вода, трикратно се екстрахира с етилацетат, екстрактът се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и се хроматографира на силикагел.
А Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.26-1.64 ppm m (8Н); 2.271 (J=8 Hz, 2H); 3.601 (J=8 Hz, 2H); 3.68 s W (3H); 7.12 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7.22 d (J=10 Hz, 1H); 7.30-7.61 m (15H)
Пример 239
7-[[(4-хлорфенил)сулфонил][1,2-дифенил-1 Hбензимидазол-5-ил]амино]хептанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 172-178° С
Пример 240
N-(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-5-ил)-4флуорбензолсулфонамид
164..
5- амин0-1*,2-ди*фенил-1Н-бензимидазол се превръщат съгласно общото предписание за работа 13 с хлорид на 4-флуорбензолсулфонова киселина.
П.т.209-2140 С
Пример 241
6- [[(4-флуорфенил)сулфонил][1,2-дифенил-
Нбензимидазол-5-ил]амино]хексанова киселина
150 мг М-(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-4флуорбензолсулфонамид се суспензират в 0.5 мл Ν,Νдиметилформамид, смесва се с 12 мг натриев хидрид и са разбърква в продължение на 30 минути при температура 20° С. Добавят се 98 мг метилов естер на 6бромхексанова киселина, разбърква се 15 минути, трикратно се екстрахира с етилацетат, екстрактът се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел.
П.т. 128-134° С
Пример 242
6-[[(4-флуорфенил)сулфонил][1,2-дифенил -1Н- бензимидазол-5-ил]амино]хексанова киселина се получава съгласно общото прдеписание за работа 9.
П.т. 200-210° С
Пример 243
Метилов естер на 6-[[4(трифлуорметил)фенил]сулфонил][1,2-дифенил-1 Н~ бензимидазол-5-ил]амино]хексанова киселина
150 мг 4-(трифлуорметил)-М-(1,2-бензимидазол-5ил)бензолсулфонамид се суспензират в 0.5 мл Ν,Νφ · · ······· • · ······· · • ········· · φ φ · ······· диметилформамид,’ смесват се с 11 мг натриев хидрид и се разбъркват в продължение нна 30 минути при температура 20° С. Добавят се 88 мг метилов естер на
6-бромхексанова киселина, разбърква се 15 часа, смесва се с вода, трикратно се ескстрахира с етилацетат, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът се дегерира с диизопропиетер.
П.т. 159-161° С
Пример 244 © 6-[[[4-(трифлуорметил)фенил]сулфонил][1,2дифенил-1Н-бензимидазол-5-ил]амино]хексанова киселина се получават съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 224-230° С
Пример 245
4-хлор-Ь1-[1 -(4-метоксифенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-5-ил]бензолсулфонамид ф а) (2,4-динитрофенил)(4-метоксифенил)амин
1.43 г (2,4-динитроанилино)фенол, 500 мг калиев карбонат и 0.32 мл метилйодид се разбъркват в 5 мл Л/,А/-диметилформамид в продължение на 2d при температура 20° С. Сместа се изсипва във вода, трикратно се екстрахира с етилацетат, екстрактът се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел.
П.т. 117-127° С
Ь) 5-амино-1 -(4-метоксифенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол • ···· ·· ·· J»66 ·· ·· · ··· · · · · • · ···»· ·· · • ········· · ··· ···· ··· (2,4-дйнитрофени.п)(4-мет0ксифенил)амин се хидрира съгласно общото предписание да работа 1. Суровият продукт се циклизира съгласно общото предписание за работа 3 с триметилортобензоат до бензимидазолово производно.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 3.88 ppm s (ЗН); 6.70 dd (J=12, 2 Hz, 1H); 6.95-7.06 m (4H); 7.187.38 m (7H); 7.53-7.65 m (2H)
c)4-xnop-N-[1 -(4-метоксифенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол-5-ил]бензолсулфонамид
5-амино-1 -(4-метоксифенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол се превръща съгласно общото прдеписание за работа 13 с хлорид на 4-хлорбензолсулфонова киселина.
П.т. 238-240° С
Пример 246
Метилов естер на 6-[[(4-хлорфенил)сулфонил][1(4-метоксифенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-5ил]амино]хексанова киселина мг 4-хлор-Л/-[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-5-ил]бензолсулфонамид се суспензират в 0.5 мл Л/,Л/-диметилформамид, смесва се с 6 мг натриев хидрид и се разбърква в продължение на 30 минути при температура 20° С. Добавят се 44 мг метилов естер на 6бромхексанова киселина, разбърква се в продължение на 15 часа, смесва се с вода, трикратно се екстрахира с етилацетат, екстрактът се суши над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел.
MS (El): 617 (молекулен пик) ··· ·· ·· ·· ·· ····
Пример 247
6-[[(4-хлорфенил)сулфонил][1-(4-метоксифенил)-2фенил-1Н-бензимидазол-5-ил]амино]хексанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 205-208° С
Пример 248
2,2-диметил-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид © а) 2,2-диметил-6-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексаннитрил се получава чрез превръщате на 1,2-дифенил-6-хидрокси-1Н-бензимидазол с 6-бром-1,1-диметилхексаннитрил съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 115-118° С
Ь)2,2-диметил-6-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6ил)окси]хексанамид
500 мг 2,2-диметил-6-[(1,2-дифенил-1Нф бензимидазол-6-ил)окси]хексаннитрил се загряват в 5 мл %-на сярна киселина в противоток в продължение на 2 часа. След охлаждане се изсипва много внимателно в оцетна киселина, алкализира се до pH 8 с натриева основа, трикратно се екстрахира с етилацетат, екстрактът се суши над натриева основа, и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел.
П.т. 115-118°С
Пример 249
Метилов естер на 8-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]октанова киселина се получава “чрез превръщане на 1,2- дифенил-6хидрокси-1/-/-бензимидазол с метилов естер на 8бромоктанова киселина съгласно общото предписание за работа 8.
П.т. 92-95° С
Пример 250
8-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]октанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа С 9.
П.т. 136-140° С
Пример 251 Метилов естер на 6-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава аналогично на метилов естер на 6-[[1(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1/7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
п.т. 81-85° С ф Пример 252
6-[[1 -(индан-5-ил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 176-180° С
Пример 253
Метилов естер на 7-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хептанова киселина
се получава аналогично на метилов естер на 6-[[1(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1/-/-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина.
П.т. 92-98° С
Пример 254
7-[[1 -(индан-5-ил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хептанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 175-178° С
Пример 255
Метилов естер на 6-[[1-(3-флуорфенил)-2-фенил1 Н-бензиимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава аналогично на метилов естер на 6-[[1(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 /-/-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
п.т. 104-106° С
Пример 256
6-[[1 -(3-флуорфенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава съгласно общото предписание за работа 9.
П.т. 149-151° С
Пример 257
Метилов естер на 6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
а) 6-метокси-2-(4-нитрофенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол
200 мг 4-метокси-М2-фенил-о-фенилендиамин се разтварят в 5 мл А/,А/-диметилформамид, смесват се с ····
JL70..
• · · ··· · · · · • · ····· · · · • · · · · · · · · · · ··· ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ····
346 мг EEDQ и 234 мг 4-нитробензоена киселина и сместа се разбърква в продължение на 5 часа при температура 100° С. След охлаждане се смесва с вода. Утайката се изсмуква на нуч-филтър и се пречиства чрез колонна хроматография, абсорбира се в 6 N солна киселина, и се загрява в противоток в продължение на 2 часа. След охлаждане се прибавя на капки в наситен разтвор на калиев хидрогенкарбонат. Утайката се изсмукна на нуч-филтър и се суши.
© П.т. 189-191° С
b) 6-хидрокси-2-(4-нитрофенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол се получава чрез превръщане съгласно общото предписание за работа 6.
Ή-NMR (De-DMSO): δ = 6.56 ppm d (J=2 Hz, 1H); 6.87 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7.46 dd (J=10,2 Hz, 2H); 7.53-7.70 m (4H); 7.75 d (J=10 Hz, 2H); 8.20 d (J=10 Hz, 2H); 9.55 s (breit)(1H)
c) Метилов естер на 6-[[2-(4-нитрофенил)-1фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина ® се получава чрез превръщане съгласно общото предписание за работа 8.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.45-1.55 ppm m (2Н); 1.62-1.84 m (4Н); 2.331 (J=8 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.951 (J=8 Hz, 2H); 6.67 d (J=2 Hz, 1H); 7.00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7.28-7.38 m (2H); 7.52-7.60 m (3H); 7.71 d (J=10 Hz, 2H); 7.77 d (J=10 Hz, 1H); 8.13 d (J=10 Hz, 2H)
Пример 258
6-[[2-(4-нитрофенил)-1 -фенил-1 Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина се получава съгласно общото прдеписание за работа 9.
П.т. 181-186° С
Пример 259 й*й» • ···· ·· ·· 99 1 99 ·· · ··· ···· • · · · 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
Метилов естер на 6-[[1-фенил-2-(3-пиридинил)-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава аналогично на метилов естер на 6-[[1-фенил2-(4-пиридинил)-1/-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
п.т 159-160° С
Пример 260
М-(цикпопропилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18.
MS (El): 469 (молукулен пик)
Пример 261
А/-изобутокси-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18.
MS (El): 471 (молекулен пик)
Пример 262
Л/-(фенилметокси)-6-[2-фенил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанамид
Към разтвор на 17 мг карбонилдиимидазол в 1 мл тетрахидрофуран се прибавя разтвор на 50 мг 6-[2фенил-1 -(3,4,5-триметоксифенил )-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина в 1 мл тетрахидрофуран, разбърква се в продължение на 30 минути при температура 20° С и се загрява за 30 минути в противоток. При температура 20° С се прибавят 16 мг Обензилхидроксиламин и се разбърква 20 часа. За дообработване се прибавя етилацетат, екстрахира се с • ···· ·· 99 9i^ 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 999 99 9
2N солна ’’киселина и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография.
П.т. 145-148° С
Пример 263
М-(циклопропилметокси)-6-[2-фенил-1-(3,45триметоксифенил)-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид се получава аналогично на Л/-(фенилметокси)-6-[2фенил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1 Н-бензимидазол-бил)окси]хексанамид.
MS (El): 559 (молекулен пик)
Пример 264
М-изобутокси-6-[2-фенил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид се получава аналогично на Л/-(фенилметокси)-6-[2фенил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1 Н-бензимидазол-6ил]окси хексанамид.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.94 ppm d(J=8 Hz, 6H); 1.48-2.03 m (7H); 2.05-2.18 m (2H); 3.603.72 m (2H): 3.76 s (6H); 3.90-4.00 m (2H); 3.96 s (ЗН); 6.50 s (2H); 6.72 d (J=2 Hz, 1H);
6.95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7.28-7.38 m (3H); 7.55-7.62 m (2H); 7.74 d (J=10 Hz, 1H); 8.20 s (breit) (1H)
Пример 265
Л/-изопропил-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-16ил)окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 17.
····
173..
П.т.
• ···
167-112°е
Пример 266
М,Л/-диметил-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа
17.
П.т. 83-88° С
Пример 267
6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1 пирол иди н-1 -илхексан-1 -он се получава съгласно общото предписание за работа 17.
П.т. 84-88° С
Пример 268
ДО-(2-метоксиетил)-6-[(1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа
17.
П.т. 63-68° С
Пример 269
Л/-(3-метоксипропил)-6-[(1,2-дифенил-1 Нбенимидазол-6-ил)окси]хексанамид се получава съгласно ощото предписание за работа
18.
П.т. 84-91° С
Пример 270
М-изобутил-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
• ···· ·· ·· .174..
• е · • · · • е · ·
• · • • ··· • · •
е·· «· ·· • · ·· ····
17.
се получават съгласно общото предписание за работа
Ή-NMR (CDCI3): δ = 0.90 ppm d(J=8 Hz, 6H); 1.44-1.57 m (2H); 1.65-1.85 m (5H); 2.201 (J=8 Hz, 2H); 3.081 (J=8 Hz, 2H); 3.941 (J=8 Hz, 2H); 6.68 d (J=2 Hz, 1H); 6.96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7.25-7.38 m (5H); 7.45-7.58 m (5H); 7.75 d (J=10 Hz, 1H)
Пример 271 Л/-[(2,2-диметиламино)етил]-Л/-метил -6-[(1,2дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанамид се получава съгласно общото предипсание за работа 17.
Ή-NMR (CDCI3) (Signale des Hauptrotameren): δ = 1.44-1.57 ppm m (2H); 1.64-1.84 m (4H); 2.30 s (6H); 2.341 (J=8 Hz, 2H); 2.471 (J=8 Hz, 2H); 3.00 s (3H); 3.501 (J=8 Hz, 2H); 3.941 (J=8Hz, 2H); 6.69 d (J=2 Hz, 1H); 6.96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7.25-7.36 m (5H); 7.457.56 m (5H); 7.73 d (J=10 Hz, 1H)
Пример 272
Л/-(2-метоксиетил)-Л/-метил-6-[(1,2-дифенил-1 Hбензимидазол-6-ил)окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 17.
Ή-NMR (CDCI3) (Signale des Hauptrotameren): δ = 1.43-1.58 ppm m (2H); 1.63-1.84 m (4H); 2.331 (J=8 Hz, ?H); 3.07 s (3H); 3.32 s (3H); 3.47-3.58 m (4H); 3.951 (J=8Hz, 2H);
6.70 d (J=2 Hz, 1H); 6.96 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7.25-7.35 m (5H); 7.45-7.55 m (5H); 7.75 d (J=10Hz, 1H)
Пример 273 6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]-1 -морфолин-1 -илхексан-1 -он се получава съгласно общото предписание за работа 17.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.47-1.59 ppm m (2Н); 1.63-1.88 m (4Н); 2.341 (J=8 Hz, 2H); 3.423.49 m (2H); 3.57-3.70 m (6H); 3.941 (J=8Hz, 2H); 6.68 d (J=2 Hz, 1H); 6.96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7.23-7.38 m (5H); 7.45-7.56 m (5H); 7.75 d (J=10 Hz, 1H)
Пример 274
Л/,Л/-ди(-2-метоксиетил)-6-[(1,2-дифенил-1 Ηбензимидазол-6-ил)окси]хексанамид ·*·· • ·· J»7 5 ·· ·· · ··· ···· • · ····· · · · • ········· · • · · · · · · ··· се получава съгласно общото предписание за работа 18.
П.т. 88-98° С
Пример 275
Л/-изопентил-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18.
П.т. 127-129° С
Пример 276
М-(пиридин-2-ил)-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18.
П.т. 120-124° С
Пример 277
М-(пиридин-3-ил)-6-[(1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанамид се получава съгласно общото придписание за работа 18.
П.т. 154° С
Пример 278
6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1 пиперидин -1-илхексан1-он се получава съгласно общото предписание за работа 18.
П.т. 93-98° С
Пример 279 [6-[(1,2-дифенил-1 Ябензимидазол-6-ил)окси]-1 хексаноил]пиперидин-4-карбонамид се получава съгласно общото предписание за работа 17. П.Т. 177-178° с
J.76 ..
• · е · • ···· ·· ·· • · · · · * • · · · ··· · · ·
Пример 280 Етилов етер* на [[6-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]-1 хексаноил]метиламино]оцетна киселина се получава съгласно общото предписание за работа 17. ’H-NMR (CDCI3) (Signale des Hauptrotameren): δ = 1.23 ppm t (J=8 Hz, 3H); 1.45-1.88 m (6H); 2.401 (J=8 Hz, 2H); 3.08 s (3H); 3.931 (J=8 Hz, 2H); 4.12 s (2H); 4.18 q (J=8 Hz, 2H);
6.70 d (J=2 Hz, 1H); 6.97 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7.23-7.35 m (5H); 7.45-7.58 m (5H); 7.75 d , (J=10Hz, 1H)
Пример 281
Етилов естер на 4-[[6-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]-1 -хексаноил]]пиперазин-1 карбонова киселина се получава съгласно общото прдеписание за работа 17.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.27 ppm t (J=8 Hz, 3H); 1.45-1.60 m (2H); 1.63-1.88 m (4H); 2.361 (J=8 Hz, 2H); 3.40-3.53 m (6H); 3.56-3.64 m (2H); 3.931 (J=8 Hz, 2H); 4.15 q (J=8 Hz, 2H);
6.69 d (J=2 Hz, 1H); 6.96 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7.23-7.38 m (5H); 7.45-7.56 m (5H); 7.76 d (J=10Hz, 1H)
Пример 282
Л/-изопропил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Ηбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18.
MS (El): 469 (молекулен пик)
Пример 283
М,М-диметил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото прдеписание за работа 18.
MS (El): 455 (молекулен пик)
Пример 284
М,М-Диметил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид • ·« · . .. ..
·· · · · · · · · · • · ····· · · · • ········· · • · · ···· · · · се получава съгласно общото предписание за работа 18.
MS (El): 483 (молекулен пик)
Пример 285
Л1-изобутил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа18.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.42-1.55 ppm m (2H); 1.60-1.88 m (8H); 2.151 (J=8 Hz, 2H); 2.282.40 m (2H); 2.30 s (3H); 2.35 s (3H); 3.931 (J=8 Hz, 2H); 4.40 qulntett (J= 8 Hz, 2H); 5.55 s (breit)(1 H); 6.63 d (J=2 Hz, 1H); 6.92 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7.03 dd (J=10 Hz u. 2 Hz, 1H); 7.08 d (J= 2 Hz, 1H); 7.20-7.36 m (4H); 7.57 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7.72 d (J=10 Hz, 1H)
Пример 286
М-циклопропил -6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18.
MS (El): 467 (молекулен пик)
Пример 287
А/-циклобутил-6-[[1-(3,4-ДИметилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18.
© Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.42-1.55 ppm m (2H); 1.60-1.88 m (8H); 2.151 (J=8 Hz, 2H); 2.282.40 m (2H); 2.30 s (3H); 2.35 s (3H); 3.931 (J=8 Hz, 2H); 4.40 quintett (J= 8 Hz, 2H); 5.55 s (breit)(1 H): 6.63 d (J=2 Hz, 1H); 6.92 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7.03 dd (J=10 Hz u. 2 Hz, 1H); 7.08 d (J= 2 Hz, 1H); 7.20-7.36 m (4H); 7.57 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7.72 d (J=10 Hz, 1H)
Пример 288
Л/-трет-бутил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.32 ppm s (9H); 1.42-1.55 m (2H); 1.62-1.82 m (4H); 2.101 (J=8 Hz, 2H); 2.30 s (3H); 2.36 s (3H); 3.921 (J=8 Hz, 2H); 5.23 s (breit)(1H); 6.66 d (J=2 Hz, 1H);
··♦· »· ··99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99999 9
999 99 99 99 999999
6.93 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7.02 dd (J=10 Hz u. 2 Hz, 1H); 7.09 s (breit) (1H); 7.22-7.36 m (4H); 7.56 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7.73 d (J=10 Hz, 1H)
Пример 289 ffl)-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]1-(2-метоксиметил)пиролидин1-илхексан-1-он се получава съгласно общото предписание за работа 18.
MS (El): 467 (молекулен пик)
Пример 290 ф А/-(3-имидазол-1-ил пропил )-6-[[1-(3,4диметилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]]окси Хексанамид се полачава съгласно общото предписание за работа 18.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.42-1.53 ppm m (2Н); 1.62-2.02 m (6Н); 2.171 (J=8 Hz, 2H); 2.27 s (3H); 2.34 s (3H); 3.24 q (J=8 Hz, 2H); 3.921 (J=8 Hz, 2H); 3.961 (J=8 Hz, 2H); 5.68 s (breit)(1H); 6.63 d (J=2 Hz, 1H); 6.88-6.95 m (2H); 7.00 dd (J=10 Hz u. 2 Hz, 1H); 7.04-7.10 m (2H); 7.20-7.36 m (4H); 7.50 s (breit) (1H); 7.53 dd (J=8,2 Hz, 2H); 7.72 d (J=10 Hz, 1H)
Пример 291 Л/-(2-пиридин-2-илетил)-6-[[1-(3,4-диметирфенил)-2ф фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18. Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.38-1.52 ppm m (2Н); 1.62-1.82 m (4Н); 2.151 (J=8 Hz, 2H): 2.30 s (3H); 2.35 s (3H); 2.961 (J=8 Hz, 2H); 3.66 q (J=8 Hz, 2H); 3.901 (J=8 Hz, 2H); 6.48 s (breit)(1 H); 6.65 d (J=2 Hz, 1H); 6.92 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7.00 dd (J=10 Hz u. 2 Hz, 1H); 7.06-7.38 m (7H); 7.53-7.62 m (3H); 7.72 d (J=10 Hz, 1H); 8.50 d (breit)(J=6 Hz, 1H)
Пример 292
М,М-диметил-6-[[2-(4-нитрофенил)-1 -фенил-1 Hбензи м и дазол-6-ил]окси]хекса на м и д се получава съгласно общото прдписание за работа 18.
ft ···· · · • · ·· • · • · ·· • • · · wy ·· • ft · · • ft ·
• •ft ·· ·· ft· •ft ft···
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1.46-1.58 ppm m (2H); 1.64-1.88 m (4H); 2.321 (J=8 Hz, 2H); 2.93 s (3H); 3.00 s (3H); 3.961 (J=8 Hz, 2H); 6.65 d (J=2 Hz, 1H); 7.00 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7.287.36 m (2H); 7.53-7.61 m (3H); 7.70 d (J=10 Hz, 2H); 7.76 d (J=8 Hz, 1H); 8.13 d (J=8 Hz, 2H)
Пример 293 Л/-изопропил-6-[[2-(4-нитрофенил)-1 -фенил-1 Hбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18. П.т. 162-165° С
Пример 294
А w Л/-изопентил-6-[[2-(4-нитрофенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18. П.т. 148-154° С
Пример 295 Л/-(3-метоксипропил)-6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил1Н-бензимидазол-б-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18. П.т. 104-110° С • Пример 296
Л/-(3-метоксипропил)-6-[[1 -(индан-5-ил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид се получава съгласно общото предписание за работа 18.
Ή-NMR (CDCIs): δ = 1.43-1.56 ppm m (2H); 1.62-1.85 m (6H); 2.10-2.23 m (4H); 2.951 (J=10 Hz, 2H); 3.001 (J= 10 Hz, 2H); 3.32 s (3H); 3.32-3.40 m (2H); 3.481 (J=8 Hz, 2H);
3.931 (J=8 Hz, 2H); 6.03 s (breit)(1H); 6.67 d (J=2 Hz, 1H); 6.93 dd (J=10,2 Hz, 1H); 7.03 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7.12 s (breit)(1 H); 7.26-7.35 m (4H); 7.55 dd (J=10 Hz, 2H); 7.72 d (J=8Hz, 1H)
Пример 297
• ···· • · • · ·· • · • · 99 9 999 • · • · ) 9 9
·· ·♦ 9· 99 99 99
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метиилов естер на 6-[[4амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил]-окси]хексанова киселина с 3-пиридилкарбалдехид съгласно общото предписание за работа 16.
MS (El): 429 (молекулен пик)
Пример 298
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(4пиридил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане от метилов естер на 6-[[4амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил])-окси]хексанова киселина с 4-пиридилкарбалдехид.
MS (El): 429 (молекулен пик)
Пример 299
Метилов естер на 6[[1 -(4-метилфен ил )-2-(2тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане от метилов естер на 6-[[4амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил]-окси]хексанова киселина с 2-тиенилкарбалдехид съгласно общото предписание за работа 16.
MS (El): 434 (молекулен пик)
Пример 300
Метилов естер 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-тиенил)1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
се получава чрез превръщане на* метилов естер на 6-[[4амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил]-окси]хексанова киселина с 3-тиенилкарбалдехид съгласно общото прдеписание за работа 16.
MS (El): 434 (молекулен пик)
Пример 301
Метилов естер на 6-[[2-(3-индолил)-1-(4метилфенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[4амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил]-окси]хексанова киселина с 3-индолилкарбалдехид съгласно общото предписание за работа 16.
MS (El): 467 (молекулен пик)
Пример 302
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(2фурил)-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6[[4амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил]-окси]хексанова киселина с 2-фурилкарбалдехид съгласно общото прдеписание за работа 16.
MS (El): 418 (молекулен пик)
Пример 303
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3фурил)-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[4амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил]-окси]хексанова киселина с 3-фурилкарбалдехид съгласно общото предписание за работа 16.
MS (El): 418’(молекулен пик).....
Пример 304
Метилов естер на 6-[[1-(метилфенил)-2-(5-метил-2тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил]окси]хексанова киселина с 5-метил-2-тиенил-карбалдехид съгласно общото предписание за работа 16.
MS (El): 448 (молекулен пик) ® Пример 305
Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(4-бром2-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6- [[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил]окси]хексанова киселина с 4-бром-2-тиенилкарбалдехид съгласно общото предписание за работа 16.
MS (El): 512 / 514 (молекулен пик)
Пример 306 ф Метилов естер на 6-[[1-(метилфенил)-2-(3-метил-2тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина се получава чрез превръщане на метилов естер на 6-[[4-амино-3-((4-метилфенил)амино)фенил]окси]хексанова киселина с З-метил-2-тиенилкарбалдехид съгласно общото предписание за работа 16.
MS (El): 448 (молекулен пик)
Пример 307
Задържане на активирането на микроглия
Ml
За получаване*на Α’β - активирана микроглиа in vitro се инкубира първична микроглиа в плъхове със синтетичен Αβ пептид:
За симулиране на Αβ-натрупване се изсушава синтетичен Αβ пептид върху перфорирана плочка - 96. Основният пептиден разтвор от 2 mg/ ml вода се разрежда 1 : 50 с вода. За покриването на плочката -96 се поставят 30 μΙ_ от този разреден пептиден разтвор / на отвор и се изсушава през нощта при стайна температура.
Първична микроглиа от плъхове се отделя (събира) от смесени глиакултури, които се образуват от РЗ мозъци на плъхове. За получаването на смесени култури се отделят мозъците на плъхове на възраст 3 дни като се отстранява мозъчната кора. Разделянето на клетките става чрез трипсинизиране (0,25 % -ен разтвор на трипсин, 15 минути при 37° С). След отделянето от на невключени тъканни фрагменти с помощта на 40 pm
Nylonnetz изолираните клетки се отстраняват чрез филтруване (800 грт/ 10 Min). Клетъчният гранулат се ресуспензира в хранителната среда и се пренася с 100 милилитрови шишета за тъканни култури (1 мозък/1 шише за тъкънна култура). Култивирането на клетки протича в рамките на 5 -7 дни в Dulbeccos modified Eagle среда (DMEM, с глутамин), допълнително се модифицира с Penicillin (50 II/ ml) и 10 % (v/v) умъртвен серум от телета (FCS) при 37° С и 5 % СО2. По време на това инкубиране се образува едно адхезивно клетъчно покритие, състоящо се основно от астроцити. Микроглиа се произвижда като неадхезивни или слабоадхезивни клетки върху астроцитите и*’се отделя чрез инкубиране с клатене (420 обороти/ минута, 1 час).
За активирането на микроглиа чрез Αβ - пептид се посяват 2,5 пъти по 104 микроглиа/ отвор от Αβпокрититите тъканни плочки и за време от 7 дни се инкубира в DMEM (е желатин), допълнително с Peniccillin (50 U/ ml), Streptomycin (40 pg/ ml) и 10 % (v/v) умъртвен серум от телета (FCS) при температура 37° С и 5 % СО2. На петия ден следва добавяне на едно съединение съгласно изобретението с различни концентриции (0,1, 0,3 1,3 и 10 рМ).
За оценяване реактивността на микроглиа на 7-я ден от култивирането се измерва метаболитната активност чрез редуциране на MTS (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5(Зкарбоксиметоксифенил)-2-(сулфофенил)-2Н-тетразолин), Owen's Reagenz, Baltrop, J.A. et al. Bioorg. & Med. Lett 1, 6111(1991)). Процентът на инхибиранесе отнася спрямо контрола третирана само с DMSO. Съединенията съгласно изобретението инхибират активирането на микроглиа.
Пример 308
Церебрален мозъчен инфаркт при плъхове (МСАО-модел)
Съединения съгласно изобретението се тестват в образец от животно за церебрална исхемия (удар), в МСАО модел (permanent midle cerebral artery occlusion), за активност in vivo. Чрез едностранно затваряне на средната мозъчна артерия (МСА) се предизвиква мозъчен инфаркт, който се основава на пониженото снабдяване ····
.. .185 • · на съответната мозъчна’ област ” с кислород и хранителни вещества. Резултат на това понижено захранване е едно изразено отмиране на клетки, едно силно активиране на микроглиа. Това активиране на микроглиа достига своя максимум действително едва след няколко дни и може да се овладее в рамките на повече седмици. За тестване на субстанциите съединенията интраперитонално 1-6 дни перфундират животните се от изобретението се приемат На 7-я ден Степента на след оклюзия.
и умъртвяват.
на микроглиа се измерва имуннохистохимичен метод.
активирането модифициран инкубират с антитела Vibratom - части от фиксирани чрез един За целта се мозъци, като антителата разпознават върху активирана микроглиа CR3 допълнителни рецептори съответно MHCII комплекс. Количественото определяне на първичното образуване на антитела протича чрез една ензимносвързана детекторна система.
Третирането със съединенията съгласно изобретението води до едно значително понижаване на активирането на микроглиа в поразените от мозъчен инфаркт мозъчни части. Рудукцията е най- малко 20 %.
Пример 309
Активиране на макрофаги
За тестване на субстанции върху макрофаги / моноцити се поставят LPS- активирани ТИР - 1 клетки. За целта се поставят 2,5 х 106 клетки/мл в RPMI среда (RPMI1640 +10 %
FCS). Съединенията съгласно изобретението се подлагат на прединкубиране в концентрация 5μΜ в продължение на • ···· ·· 186 ·· · ··· ···· • · ····· ·· · минути. Стимулацията* на клетките протича през нощта при температура 37° С с концентрация 1 pg/ ml LPS. След това средта се прибира и количеството на TNFa се определя количествено. Третирането на клетките със съединенията съгласно изобретението води до намаляване на количеството на TNFa най - малко 30 %.
1.
Π Α ΓΈ'Ή Τ’Ή ‘Й Π ΡΕ Τ Ε Η ц и и
в която
R1 означава моно- или бициклична C6.12- алкилна група или една моно- или бициклична 5-10 членна хетероарилна група с 1 - 4 хетероатоми избрани от групата състояща се от N, S или О, като споменатите арилна- или хетероарилни групи могат да бъдат заместени с до три от следващите заместители независимо един от друг:
F, CI. Вг. I,
C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4‘, C(NR4)NH2i C(NR4)NHR4’, C(NR4)NR4R4‘, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4’, XC(NO(COR4))R4’
XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4
XSR4, XSOR4, XSO2R4, so2nh2, SO2NHR4,SO2NR4R4’,
NO2, XNH2i XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4) so2r4’, xnr4so2r4‘, XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, тетрахид po-2,5-диокси прирол-1 -и л, 2,5-дихид ро-2,5диоксипирол-1-ил, 2,7-дихидро-2,7-диоксиизоиндол-1-ил, R4,
....... l§8 .. ..
·· · ··· ···· • · · · ··· · · · ··· ···· · · ·’ като два от заместителите “към“/?*’, когато са в орто положение един спрямо друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3диил, бутан-1,4-диил,
R2 означава една моно- или бициклична Сб-ю ~ арилна група или една мона- или бициклична 5-10 членна хетероарилна група с 1 - 4 хетероатоми избрана от групата състояща се от N, S или О, като посочените арилна или хетероарилни групи могат да бъдат заместени с до три от следващите заместители независимо един от друг :
F, Cl, Вг, I,
ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4’,
XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4’, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4,
XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4’,
NO2, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4) so2r4’, xnr4so2r4’, тетрахидро-2,5-д иоксоп ирол-1 -и л, 2,5-д ихид ро-2,5диоксипирол-1-ил, 2,7-дихидро-2,7-диоксоизоиндол-1-ил, R4, като два от заместителите към R2, когато са в ортоположение един към друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3диил, бутан-1,4-диил,
R 3 означава един или два заместителя, които независимо един от друг означават:
водород, ···· • ·
• .
F, Cl, Br, I, ·· ····
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R*, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4’
XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4’, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4,SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4, XNR4R4’,
XNHSO2R4, XNR4SO2R4’, XN(SO2R4)(SO2R4'),
XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, тетрахидро-2,5-диоксоп и рол-1 -ил, 2,5-дихид ро-2,5диоксопирол-1-ил, 2,7-дихидри-2,7-диоксоизоиндол-1-ил, или R4, като два от заместителите към R3, когато са в орто полажение един към друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че да заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан1,3.диил, бутан-1,4-диил
R4 и R4 независимо един от друг означават перфлуоралкил, С^б алкил, С2-балкенил, С2.6алкинил, С3.7 циклоалкил, (С^з алкил-С3.7 циклоалкил), С^алкил- С6.10арил, Ci_3алкил - 5-10 членен хетероарил с 1-4 азотен, серен или кислороден атом, С6.10- арил или 5-10 членен хетероарил с 1 - 4 азотни, серни или кислородни атоми, като арилните и хетероарилните групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от групата състояща се от F, Cl, Br, СН3, С2Н5, NF2, ОСН3, ОС2Н5, CF3i C2F5 или могат да имат една анелирана метандиилбисокси-, етан-1,2-диилбисоксигрупа, и в един 5-членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един азот или един кислород , а в един 6или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два от члена на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, • ···· ·· ·νν ·« ·· ·· · ··· ···· • · ····· · · · • ········· · ··· · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ···· като азотите от пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с Ci_3 алкил или С-|_3 алконоил,
R5 и R 5 означават независимо един от друг Ci_6 алкил, С2-б алкенил, С2.6 алкинил, като един въглероден атом може да бъде заменен с О, S, SO, SO2, NH, N Ci_3 алкил или N С-|.3 алканоил,
С3-7 циклоалкил - С0.3 алкил, като в един 5-членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде азот или кислород и в един 6- или 7- членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, като азотите на пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с Cv3 алкил или алканоил С6-ю -арил или 5-10 членен хетероарил могат да бъдат заместени с 1 - 4 хетероатоми от азот, сяра и кислород, като посочените алкилни, алкенилни и алкинилни вериги могат да бъдат заместени с посочените по- горе циклоалкили, арили или хетероарили, като посочените по-горе алкилни и циклоалкилни радикали могат да бъдат заместени с до два заместителя от CF3,C2F5,OH,OCi.3anKnn,NH2, NH Ci_3 алкил,NHCi_ Залканоил, N(0^ алкил)2, N(Ci_3 алкил)(С-|.3алканоил), СООН, CONH2, СООС^ алкил и всички посочени по горе арилни и хетероарилни групи с един или два заместителя от групата състояща се от F, CI, Вг, СН3, С2Н5, NO2, ОСН3, ОС2Н5, CF3) C2F5 или също да имат една анелирана метандиилбисокси-, етан-1,2-диилбисоксигрупа, или R5 u R5 заедно с азотния атом образуват един 5-7 членен хетероцикъл, който може да съдържа друг
··· ·»·* · · · · · · · кислороден, азотен или серен”атом и може да бъде заместен с С-м-алкил, С^-алкокси-Со-г - алкил, С-|_4алкокси-карбонил, аминокарбонил или фенил,
А означава Смо алкандиил, С2-ю алкендиил, С2.ю алкиндиил, (С0-5 алкандиил -С3.7 циклоалкандиил-С0-5 алкандиил), като в един 5-членен циклоалкилов пръстен един от членовете на пръстена може да бъде азот или кислород и в един 6- или 7- членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, като азотите на пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с С^з алкил или Ci_3 алканоил като в посочените по-горе алифатни вериги един въглероден атом или два въглеродни атома могат да бъдат заменени с Ο, NH, ΝΗ^ алкил, ИСъзалканоил и при това алкилните или циклоалкилните групи могат да бъдат заместени с до два заместителя от = О, ОН, OC-i-з алкил, NH2, NH С-|.3 алканоил, N(Ci_3 алкил)2, Ν(Ον3 алкил)(С-|.3 алканоил),
В означава
СООН, COOR5, conh2, conhnh2, conhr®, conr5r5’, conhoh, conhor5, so3h, so2nh2, so2nhr5, so2nr5r5',
РОзН, PO(OH)(OR5), PO(OR5) (OR5), PO(OH)(NHR5), PO(NHR5) (NHR5), тетразолил, обичайно свързан c един въглероден атом на групата А, или означава общата група
Y-A-B N(SO2R4)(SO2R4) Oder NHSO2R4,
X означава една връзка, ·«··
122 .
·· · · · · ···· • · · · ··· · · · • · · ···· ···* ··· ·· ·· ·· ·· ···· _____СН2> (СН2)г, СН(СНз), (СН2)з, СН(СН2СН3), СН(СН3)СН2, СН2СН(СН3),
Y означава
О, NH, nr4,ncor4, nso2r4, при условие, че Y означава NH, NR4, NCOR4 или NSO2R4, и
a) заместителят R 2 съдържа един азотсъдържащ наситен хетероцикъл, и този хетероцикъл © не е заместен към иминния азот с Н, метил, пропил или изопропил, или
b) в даден случай посочените по - горе групи HNHR4 или XNR4R4 на заместителя R2 R4 и/ или R4 не означават С-м- алкил, че несъщевременно В означава COOH, SO3H, РО3Н2 и R 1 и R 2 незамисимо един от друг означават С5.6 хетероарил или фенил, когато те независимо един от друг не са заместени, просто са заместени с С-|.б алкил, С1.4 перфлу орал кил, О С^алкил, О См перфлуоралкил, COOH, COO Ci.6 алкил, CO С^б алкил, CONH2, CONHR4, NO2, NH2, NHCOR4, NHSO2R4 или са заместени с 1 или 2 халогенни атома от групата F, Cl, Br, J и при което са изключени следващите съединения:
метилов естер на [(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]оцетна киселина метилов естер на 5-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6ил)окси]пентанова киселина • ··· • ·
• ·♦ • ·
4-[(1,2-дифенил-1 Н-8ензимидаздл-6-ил)окси]бутанова
киселина метилов естер на 5-[[1-(4-нитрофенил)2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4-нитрофенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 5-[[1-(4-аминофенил)-2-фенил]-1Нбензимидазол-6-ил]оксипентанова киселина метилов естер на 5-((1-(4-(((4хлорфенил)сулфонил]амино]фенил]-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина, метилов естер на 5-((1-[4-[(ацетил)амино]фенил]-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина, метилов естер на 5-((1 -(3-нитрофенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина, метилов естер на 6-((1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина, метилов естер на 5-((1-(3-аминофенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина, метилов естер на 5-((1-(3-(((4хлорфенил)сулфонил]амино]фенил]-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина, метилов естер на 5-((1-[3-[(ацетил)амино]фенил]-2фенил]1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина.

Claims (24)

    Бензимидазоли съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R1 означава една моно- или бецеклична C6.12арилна група или една моно- или бициклична 5-10 • ···· ·· ·· · ·· • · · · · · *«·· • · ····· · · · • ♦ · · ·· ··· · · • · · « · · · ··· членни хетероарилни групи ’с 1-
  1. * ·♦·· 1 'ft ft ·· ft· ·· • ft * · ft ft · ft ft * • · ft ft ft ft ft « ft ft ft ··· ft· ··· ft ft ft·· ft··· ··· два заместителя от групата състояща се от F, CI, Вг, СН3, С2Н5, МО2, ОСН3, ОС2Н5, CF3, C2F5 или да имат една анелирана метандиилбисокси- или етан-1,2диилбисоксигрупа, и в един 5- членен циклоалкилов пръстен един от членовете наъ пръстена може да бъде N и/ или О, като азотите на пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с Ci.3 алкил или Ci.3 алканоил .
  2. 2*хетероатоми избрани от групата състояща се от азот, сяра или кислород, като посочените арилни или хетероарилни групи могат да бъдат заместени независимо един от друг с до три от следващите заместители:
    F, CI, Вг,
    ХОН, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
    XCOR4, XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, NO2, XNHR4, XNR*R4’, R4, като два заместителя към R1, когато са в ортоположение един към друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2диилбисокси, пропан-1,
  3. -3, характеризиращи се с това, че
    R 3 означава един или два заместителя, които независимо един от друг означават : водород, F, CI, Вг,
    ХОН, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
    XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4’, XC(NO(COR4))R4'
    XCN, XSR4, XSOR4, XSO2R4,SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4n4’,
    XNHSOjR4, XNR4SO2R4', XN(SO2R4) SO2R4’,
    XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4,
    R4 , като два заместителя R3, когато са в ортоположение един към друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метандиимбисокси, етан-1,2диилбисокси, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил.
    3.
    Бензимидазоли съгласно претенции 1 или 2, характеризиращи се с това, че
    R2 означава една моно- или бициклични С6-юарилна група или една моно- или бициклична 5-10 членна хетероарилна група с 1-2 хетероатоми избрани от групата състояща се от азот, сяра или кислород, като споменатите арилни или хетероарилни групи могат да бъдат заместени, независимо един от друг със следните заместители:
    F, CI, Вг,
    ХОН, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
    XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4‘, XC(NO(COR4))R4',
    XCOOH, XCOOR4, XCONHz, XCONHR4, XCONR4R4', XCONHOH, XCONHOR4,
    XCOSR4, xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4·,
    NO2, XNHR4, XNR4R4’, XNHSO2R4, XN(SO2R4) so2r4', xnr4so2r4', r4, ···· • ··· като два от заместителите* към** когато са в орто положение един към друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил.
    3-диил, бутан-1,
  4. 4.
    Бензимидазоли съгласно претенции
    4-диил.
  5. 5-[[5-[[(4метилов естер (трифлуорметил)фенил)сулфотил]амио]-1-(4метоксифенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина метилов естер на
    5.
    Бензимидазоли съгласно една от претенциите 1 -4, характеризиращи се с това, че
    R 4 u R 4 независимо един от друг означават CF3, C2F5, См-алкил, С2-4- алкенил, С2.4-алкинил, С3.6циклоалкил, (С1.3. алкил-С3.6-циклоалкил), фенил или 5-6 членен хетероарил с 1 - 2 азотни, серни или кислородни атоми, като фенилните и хетероарилни групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от групата състояща се от F, Cl, Вг, СН3, С2Н5, ОСН3, ОС2Н5, CF3, C2F5,
    Mi* иммм
    • ···· «а · • · • · · • · ··· • · • · • · • · • ··· ·· ·· • · ·· ····
    и в един 5-членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един азот или един кислород и в един 6-члене циклоалкилов пръстен един или два члена на пръстена могат да бъдат азот и/ или кислород, като азотите на пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с С^з- алкил или С^з - алканоил.
  6. 6-((1,2-дифенил-1/7-бензимидазол-6-ил)окси]-1морфолин-1-илхексан-1-он
    Л/,Л/-ди(-2-метоксиетил )-6-((1,2-дифенил-1 /7бензимидазол-6-ил)окси]хексанамид
    Л/-изопентил-6-((1,2-дифенил-1 /7-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
    Л/-(пиридин-2-ил )-6-((1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид ·· · · · · ···· • % I · ··· · · ·
    ФФФ φ · φ φ · φ ·
    Л/-(пиридин-3-ил)-6-[С1,2-дифенил-ТН-бензимидазол-6ил)окси}хексанамид
    N -изопропил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
    Л/,Л/-диметил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил )-2-фенил]1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
    А/,Л/-диетил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил )-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
    Л/-изобутил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил )-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
    Л/-циклопропил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил )-2-фенил-1 Нбинзимидазол-6-ил]окси]хексанамид /\/-циклобутил-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил1/7бенизимазол-6-ил]окси]хексанамид /\/-трет-бутил-6-[[1 -(3,4-диметилфенил )-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанамид (7?)-6-[[1 -(3,4-диметилфенил )-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]1-(2-метоксиметил)-пиролидин-1илхексан-1-он
    Л/-(3-имидазол-1 -ил-пропил)-6-[[1 -(3,4-диметилфенил)2-фенил-1/-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
    Л/-(2-пиридин-2-илетил)-6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2фенил-1Н.бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
    Л/-(3-метоксипропил )-6-[[ 1 -(индан-5-ил)-2-фенил-1 Н~ бензимидазол-6-ил]окси]хептанамид
    Метилов естер на 6-[[1-(4-метоксифенил )-2-(3пиридил)-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(4-пиридил)1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    99 9 9 9 9 9 9 99
    6-[[1 -(индан-5-ил)-2-фенил-1 /-/-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина • ft···—'''·· ··«А ·« • ft ft ft ft ft · · ·· ft ft ft···· ··· метилов естер на 6-[[1-(3-флуорфенил)-2-фенил-1Н· бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(4-нитрофенил)-1-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1 -фенил-2-(3-пиридинил)-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    А/-(циклопропилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1 /7бензимидазол-6-ил)окси]хексанамид
    Л/-изобутокси-6- [(1,2-дифенил-1 /7бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
    Л/-(циклопропилметокси)-6-[2-фенил-1 -(3,4,5триметоксифенил)-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанамид
    Л/-изобутокси-6-[2-фенил-1 - (3,4,5-триметоксифенил)
    1Н-бензимидазол-6-ил)окси]хексанамид
    Л/-(2-метоксифенил)-6-[(1,2-дифенил-1 /7бензимидазол-6-ил)окси]хексанамид
    А/-(3-метоксипропил )-6-((1,2-дифенил-1 /7бензимидазол-6-ил)окси]хексанамид
    Л/-изобутил-6-[(1,2-дифенил-1 /7-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
    6-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]метиламино]-1-(4-метоксифенил)-2фенил-1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(индан-5-ил)-2-фенил-1/-/ бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    6-[[5-хидрокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 /7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[5—метокси-1-(4метоксифенил)-2-фенил-1 /7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина метилов естер на6-[[5—хидрокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[5-метокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(3,4-диметилфенил)-2фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина • ···· ·« ·· ·· • · · · · · ···· • · ····· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· метилов естер на θ-[[5-[[(4хлорфенил )сулфонил]амино]-2-(4-флуорфенил )-1-(4метоксифенил)-1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[5-[[(4хлорфенил )сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил )-2-(4метоксифенил)-1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хеканова киселина метилов естер на 4-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]бутанова киселина метилов естер на 5-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина на метилов естер хлорфенил)сулффонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина на
    6-[[ 1 -фенил-2-(бензотиен-2-ил)-1 /7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[5-хидрокси-1-(4метилфенил)-2-фенил-1/7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
    6-[[4-хидрокси-1 -(4-метилфенил)-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[7-метил-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    6-[(1,2-дифенил-1Н-бензимидазол-6-ил)окси]-1пиролидин-1 -илхексан-1 -он метилов естер на 5-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]пентанова киселина метилов естер на 6-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метилфенил)-2-фенил1Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1-(4-метоксифенил)-2-фенил1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[4-(ацетилокси)-1-(4метилфенил)-2-фенил-1/7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[4-хидрокси-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    6-[[1-[4-(Л/,Л/-диметиламино)фенил]-2-фенил-1/-/бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-фенил-2-[3(трифлуорметил)-1/-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[2-(3-хлорфенил)-1-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(4-хлорфенил)-1-фенил-1А7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[2-(4-хлорфенил)1-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[2-(4-метилфенил)-1-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-фенил-2-(4-пиридинил)1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[(1,2-дифенил-5-нитро-1/7бензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина изопропилов
    202 • · ·· · ·· ·« ·« ·· • · · · · · ···· • · · · · · · ·· · •·· · · ·· · · ·· ···· естер на бромфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Н~ бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на θ-[[5-[[(4хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1,2—дифенил-5-[[(3метилфенил)сулфонил]амино]-1/7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4метилфенил)сулфонил]амино]-1Н-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5-[[(4метоксифенил)сулфонил]амино]-1/7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1,2-дифенил-5-[[[(4трифлуорметил)фенил]сулфонил]амино]-1Н-бензимидазол6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на θ-[[5-[[[4(ацетиламино)фенил]сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[5-[[бис(3хлорфенил)сулфонил]амино]-1,2-дифенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    203 • ···· ft ·« ·· ·· • · · ··· · * · » • ♦ ····· ·· · изопропилов естер на“ 6-((1,2-дифенил- 5((пропилсулфонил)амино] -1 /-/-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-((5-[(бензилсулфонил)амино]1,2-дифенил-1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 2-(2-((1,2-дифенил-1/7бензимидазол-6-ил)окси]етокси]оцетна киселина метилов естер на 3-(2-((1,2-дифенил-1/7бензимидазол-6-ил)окси]етокси]пропанова киселина етилов естер на 6-[(1-(3-нитрофенил)-2-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[4-ацетил-1-(4-метилфенил)-2фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1/7бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(4-(тиометил)фенил]1 /7-бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[(2-фенил-1-[(4-тиометил)фенил]1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3-тиенил )-1/7бензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-([2-фенил-1-(3-тиенил )-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 4-[(1,2-дифенил-1/7-бензимидазол-6ил)окси]хексанова киселина
    А/-(фенилметокси)-6-[[2-фенил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанамид
    204 • ···· ·· ·« ·· • · · · · ···· • · · · · · ··· · • · · A······
    N, Л/-диметил-6-[( 1*,*2-дифен*ил:1 Н-бензИмидазол-бил)окси]хексанамид
    Л/-изопропил-6-[(1,2-дифенил-1 /7-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
    6-[[2-фенил-1-(3,4,5-триметоксифенил )-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    201 • ···· · · ·« ·· · · • · * · · · ···« • · · · · · · · · · ··· · · · · · · · изопропилов ’“естер “ “ наВЦ^-фенил-!-(3,4,5триметоксифенил)-1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6[[1-[4-(А/,Л/-диметиламино)фенил]2-фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    6-[[1 -[3,4-(метилендиокси)фенил]-2-фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1- (3,4триметоксифенил)-1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    6-[[1 -(3-цианофенил)-2-фенил-1 Н-бензимидазол-бил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4-цианофенил)2-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6[[1-(4-цианофенил)- 2-фенил1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(3-хлорхенил)-2-фенил-1/-/бензимидазол-6-йл]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(3-хлорфенил)-2-фенил1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил-1/-/бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(4-хлорфенил)-2-фенил1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    200 • ···· · · ·« ·« ·« • · · · · · ···· • · · · · · · ·· · метилов естер на В-[[1-(3-метил*фенИл)-2-фенил-1Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(3-метилфенил)-2-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(3,4-диметилфенил)-2-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина изопропилов естер на 6-[[1-(3,5-диметилфенил)-2фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(3-метоксифенил)-2-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-(4-метоксифенил)-2-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на6-[[1-(3,4-диметоксифенил)-2-фенил1/7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-[3,4-(метилендиокси)фенил]-2фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    6-[(1,2-дифенил-1/7-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
    Л/-метокси-6-[(1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
    А/-(фенилметокси)-6-[(1,2-дифенил-1 /-/-бензимидазол6-ил)окси]хексанамид №-хидрокси-6-[( 1,2-дифенил-1 Н-бензимидазол-6ил)окси]хексанамид
    199 • ···· * · · · ·· · · · · • · · · · · · ··· · · · · ···
    Метилов естер на’ 7,-‘[(1,2-дифениН-ТН-*бензимидазол6-ил)окси]хептанова киселина
    Изопропилов естер на 6-[[1-(3-нитрофенил)-2-фенил1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    Метилов естер на 6-[[2-фенил-1-[3(трифлуорметил)фенил]-1/7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
    Изопропилов естер на 6-[[2-фенил -1-[3(трифлуорметил)фенил]-1/7-бензимидазол-6ил]окси]хексанова киселина
    Метилов естер на 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    Изопропилов естер на 6-[[1-(3-цианофенил)-2-фенил1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    6.
    Бензимидазоли съгласно една от претенциите 1-5, характеризиращи се с това, че
    R 5 и R 5 независимо един от друг означават С-|.6 алкил, като един въглеродни атом може да бъде заменен с Ο, NH, N С-ьз алкил, N С1.3 алканоил,
    С3.7 циклоалкил -С0-з алкил, като в един 5 - членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един N или един О и в един 6- или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два члена на пръстена могат да бъдат N и/ или О, като азотите от пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с С1.3 алкил или Ci-3 алканоил, като посочените Ci_6 алкилни части могат да бъдат заместени с един от посочените по - горе циклоалкили или с един 5-6 членен хетероатом с 1-2 хетероатоми, избрани от N, S или О, като всички посочени по - горе алкилни и циклоалкилни части могат да бъдат заместени с до два заместителя от CF3, OH, О Ci_3 алкил, и посочените по горе хетероарилни групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от F, Cl, CF3, СН3) С2Н5, ОСН3, ОС2Н5 и R5 и R5 заедно с азотния атом образуват един 5-7 членен хетероцикъл, който може да съдържа един друг
    197 • · · ·· »♦ 9 9 9 99 9 ·· · 9 9 9 9 9 99 • 9 99999 999 кислороден, азотен или серен атолГ 1Д*Ъюже да бъде заместен с Сг4 - алкил, -алкокси-С0.2 - алкил, С^алкокси - карбонил, аминокарбонил или фенил.
  7. 7.
    Бензимидазоли съгласно една от претенциите 1 - 6, характеризиращи се с това, че
    А означава Смо алкандиил, С2.ю алкендиил, С2. 10алкиндиил, (С0-5 алкандиил - С3.7 циклоалкандиил-С0.5 алкандиил), като в един 5- членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един N или един О и в един 6- или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете на пръстена могат да бъдат N и/ или О, като азотите на пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с С-|.3 алкил или CV3 алканоил, като в посочените по - горе алифатни вериги един въглероден атом или два въглеродни атома могат да бъдат заменени с О, NH, N Ci_3 алкил, N Ci.3 алканоил.
  8. 8.
    Бензимидазоли съгласно една от претенциите 1-7, характеризиращи се с това, че
    В означава
    COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 c или тетразолил, обикновено свързан с въглеродни атом на групата А.
  9. 9 9 9 9 9 9 9 9 99
    Метилов естер на б-[[1-(4-метилфенйл)-2-(2-тиенил)1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    Метилов етер на 6[[1-(4-метилфенил)-2-(3-тиенил )-1/-/бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    Метилов естер на 6-[[2-(3-индолил)-1-(4-метилфенил)1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(2-фурил)1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    Метилов естер на 6[[1-(4-метилфенил)-2-(3-фурил)1 Н-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(5-метил-2тиенил)-1 /-/-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    Метилов естер на 6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-метил-2тиенил)-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 999 999
    9.
    Бензимидазоли съгласно една от претенциите 1 - 8, характеризиращи се с това че
    198 • ···· · · · · ·· · · ·· · ··· ···· • · ····· ·· ·
    X означава идна”връзка*или метНл^нГ
  10. 10.
    Бензимидазоли съгласно една от претенциите 1-9, характеризиращи се с това, че
    Y означава О.
  11. 11.
    Изопропилов естер на [(1,2-дифенил-1/7бензимидазол-6-ил)окси]оцетна киселина
    Метилов естер на 3-[(1,2-дифенил-1/7-бензимидазол6-ил)окси]пропанова киселина
    Метилов естер на 2-[(1,2-дифенил-1/-/-бензимидазол6-ил)окси]пропанова киселина
    Изопропилов естер на 4-[(1,2-дифенил-1/7бензимидазол-6-ил)окси]бутанова киселина
    Изопропилов етер на 5-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]пентанова киселина
    Метилов естер на 6-[(1,2-дифенил-1/-/-бензимидазол6-ил)окси]хексанова киселина
    Изопропилов естер на 6-[(1,2-дифенил-1Нбензимидазол-6-ил)окси]хексанова киселина
  12. 12.
    метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3-пиридил)-1Нбензимидазол-5-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-фенил-1-(3-пиридил)-1Нбензимидазол-6-Ил]окси]хексанова киселина метилов естер • ♦··· ·· ·« ·· ·· ·· · · · · · · · · • · ····· · · · **‘на 6-[[2-фенил-Г-|4-пиридил)-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(4-флуор-фенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(4-метоксифенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-(4-бромфенил)-1 -фенил-1 Нбензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[2-[4-(трифлуорметил)фенил]-1фенил-1 /7-бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина метилов естер на 6-[[1-фенил-2-(бензотиен-2-ил )-1/7бензимидазол-6-ил]окси]хексанова киселина
  13. 13.
    Използване на едно съединение съгласно една от претенциите 1 - 12 за получаване на едно лекарствено средство за лечение или профилактика на заболявания, които са свързани с активиране на микроглиа.
  14. 14.
    Фармацефтично средство характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече съединения съгласно една от претенциите 1 - 12 и един или повече носители.
  15. 15.
    Използване на един бензимидазол с обща формула II в която
    R1 означава една моно- или бициклична С6-12 арилна група или една моно- или бициклична 5-10 членна хетероарилна група с 1 - 4 хетероатими избрани от групата състояща се от N, S или О, като посочените по горе арилни или хетероарилни групи могат да бъдат заместени независимо един от друг с до три от следващите заместители:
    F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4‘, C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4,
    C(NR4)NR4R4‘, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, xocoor4, xcor4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4’, XC(NO(COR4))R4’, xcn, xcooh, xcoor4, xconh2, xconr4r4', xconhr4, xconhoh, xconhor4, xcosr4, xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4,so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4, XNHSOaR4, XN(SO2R4)(SO2R4'), XNR4SO2R4', XNHCOR4, XNHCOOR4,
    XNHCONHR4, тетрахидро-2,5-диоксопирол-1-ил, 2,5дихидро-2,5-диоксопирол-1-ил, 2,7-дихидро-2,7диоксоизоиндол-1-ил, R4, като два заместителя към R1, когато са в орто положение един към друг, могат така да бъдат с вързани един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси,пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил,
    R2 означава една моно- или бициклична С6-юарилна група или една моно- или бициклична 5-10 членна хетероарилна група с 1 - 4 хетероатоми избран от групата
    211 • ·«·· А*ЛЛ·· ··4..
    ·· · ··· · · · · • · · · ···· · · • ··· · « · ф · ·· • · · ···· ··· състояща се от N, S *йлй О, кат0’посоче*нйте арилни или хетероарилни групи могат да бъдат заместени независимо една от друга с до три от следващите заместители:
    F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4‘, C(NR4)NH2i C(NR4)NHR4',
    C(NR4)NR4R4', XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
    XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4, XC(NO(COR4))R4’, XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONHz, xconr4r4’, xconhr4, xconhoh, xconhor4, xcosr4
    XSR4, XSOR4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4,so2nr4r4’, no2, xnh2, xnhr4,
    XNR4R4’, XNHSO2R4, XN(SO2R4)(SO2R4'), xnr4so2r4', xnhcor4, xnhcoor4, XNHCONHR4, тетрахидро-2,5-диоксопирол-1-ил, 2,5дихидро-2,5-диоксопирол-1-ил, 2,7-дихидро-2,7диоксоизоиндол-1-ил, R4, като два заместителя към R 2, когато са в ортополижение един към друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил,
    R 3 означава един или два заместителя, които независимо един от друг означават:
    Н , F, Cl, Вг, I, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
    XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4’, XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4', XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, xso2r4,so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4’, no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4, XNHSO2R4, XNR4SO2R4', XN(SO2R4)(SO2R4’), xnhcor4, xnhcoor4,
    XNHCONHR4, тетрахидро-2,5-диоксопирол-1-ил, 2,5дихидро-2,5-диоксопирол-1 -ил, 2,7-дихидро-2,7диоксоиндол-1-ил, R4, като два заместителя R3 , когато са в орто положение един към друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисокси, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил,
    R4 и R4 независимо*едйн от друг‘означават С м перфлуоралкил, С^алкил, С2.б алкенил, С2.6алкинил, С3.7 циклоалкил, (С^з алкил - С3.7циклоалкил), С1-3-алкил - С6.
    -ιο-арил, Ci_3 алкил 5-10 членен хетероарил с 1 - 4 N-, Sили О-атоми хетероарил, С6-ю-ариб или 5-10 членен хетероарил с 1 - 4 N-, S- или О-атоми, като С6-юарилните и хетероарилните групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от групата състояща се от F, Cl, Вг, СН3, С2Н5, ΝΟ2ι ОСН3, ОС2Н5, CF3, C2F5 или съща така могат да имат една анелирана метандиилбисокси-, етан-1,2-диилбисоксигрупа, като в един 5-членен циклоалкилов пръстен еди член на пръстена може да бъде един N или един О и в един 6- или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два члена на пръстена могат да бъдат N и/ или О, като азотите на пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с С-|.3 алкил или С-ьз алканоил,
    R5 и R5 независимо един от друг означават водород С-ьб алкил, С2.6 алкенил, С2.6 алкинил, като един въглероден атом може да бъде заменен с О, S, SO, SO2, NH, NCi-3 алкил или N С^з алканоил,
    С3.7 циклоалкил - С0.3 алкил, като в един 5- членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един N или О и в един 6- или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два члена на пръстена могат да бъдат N и/ или 0, като азотите на пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с С^з алкил или С^з алканоил, С6.10-арил или 5-10 членен хетероарил с 1-4 хетероатоми от N, S и 0, като посочените по- горе
    211
    V WWWW W «V «V ·· · · · · ···· • · ····· · · · • · · ···· · * · алкилни, алкенилни й**алкинилни верйги‘могат да бъдат заместени с един от посочените вече циклоалкили, арили или хетероарили, като всички посочени по- горе алкилни и циклоалкилни радикали могат да бъдат заместени с до два заместителя от CF3, C2F5 , OH, О C1.3 алкил, NH2, NH Ci_3 алкил, NH С^алканоил, N (CV3 алкил)2, N(Ci_ 3алкил)(С-|.3алканоил), COOH, CONH2, COO C-|.3 алкил и всички посочени по-горе арилни и хетероарилни групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от © групата състояща се от F, Cl, Br, СН3, С2Н5, NO2, ОСН3,
    ОС2Н5, CF3, C2F5 или също така да съдържат една анилирана метандиилбисоки-, етен-1,2-диилбисоксигрупа, или R 5 u R 5 заедно с азотния атом да образуват един 5-7 членен хетероцикъл, който може да съдържа друг кислороден, азотен или серен атом и може да бъде заместен с С^-алкил, См - алкокси - С0-2-алкил, Ci.4алкокси-карбонил, аминокарбонил или фенил.
    А означава Смоалкандиил, С2.ю алкендиил, С2. ф 20алкиндиил, (С0-5 алкандиил - С3.7циклоалкандиил - С0.5 алкандиил), (С0_5 алкандииларили - С0.5 алкандиил), (С0.5 алкандиил.хетероарили- Ο0.5 алкандиил), като в един 5-членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един N или един О и в един 6- или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два от членовете на пръстена могат да бъдат N и/ или О, като азотите на пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с Ci_3- алкил или С^-алканоил, като в посочените по- горе алифатни вериги един въглероден атом или два въглеродни атома могат да бъдат заменени с Ο, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4, и при това алкилни или циклоалкилни групи могат да бъдат заместени с до два заместителя от F, OH, OR4, OCOR4, = О, NH2, NR4R 4 ’, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4, NHSO2R4SH, SR4,
    В означава __Wj,OH, OCOR®, OCONHR5, OCOOR5, COR5, C(NOH)R5, C(NOR5)R5’, • C(NO(CORS))R5, COOH, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR®, CONR5R5’,
    CONHOH, CONHOR®, SO3H, SO2NH2, SO2NHRs, SO2NR®R®·, ~PO3H, PO(OH)(OR5),PO(OR5)(OR5'), PO(OH)(NHR®), PO(NHR5)(NHR5), тетразолил, обикновено свързан c един въглероден атом на групата А, или означава общата група
    J Y-A-B N(SO2R4)(SO2R4') Oder NHSO2R4,
    X означава една връзка,
    СН2, (СН2)21 СН(СНз), (СН2)з, СН(СН2СНз), СН(СНз)СН2, СН2СНГСНзХ
    Y означава една връзка, , О, S, SO, SO2, NH, NR4,NCOR4, NSO2R4, за получаване на лекарствено средство за лечение и профилактика на заболявания, които са свързани с активиране на микроглиа.
  16. 16.
    Използване съгласно претенция 15, при което във формула II
    R 1 означава една моно- или бициклична арилна група или една моно- или бициклична 5-10 членна хетероарилна група с 1-2 хетероатоми избрани от групата състояща се от N, S или О, като посочените арилна или хетероарилна група могат да бъдат заместени с до три от следващите заместители независимо един от друг:
    f, CI, Вг, • ХОН, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
    XCOR4, XCN, ХСООН, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, XCONHOH XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, NO2, XNHR4, XNR4R4’, R4, като два заместителя към R1, когато са в орто положение един към друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че заедно да образуват метандиилбисокси, етан-1,2диилбисокси, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил.
  17. 17.
    Използване съгласно претенции 15 или 16, при което в общата формула II
    Ф R2 означава една моно- или бициклична. арилна група или една моно- или бициклична 5-10 членна хетероарилна група с 1-2 хетероатома избрани от групата състояща се от N, S или О, като посочените по - горе арилни или хетероарилни групи могат да бъдат заместени независимо един от друг с до три от следващите замесители:
    F, CI, Вг, ХОН, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2i XCONR4R‘ XCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4,SO2NR4R4', NO2, XNH2i XNHR4, XNR4R4’, XNHSOzR4, *··· 21(χ* φ *· > ·€· · · · · • *···· · · · като два заместителя към R2, когато са в орто положение един към друг, могат така да бъдат свързани един с друг, че да образуват заедно метандиилбисокси, етан-1,2диилбисокси, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил.
  18. 18.
    Използване съгласно една от претенциите 15-17, при което в общата формула II
    R 3 означава един или два заместителя, които незевисимо един от друг означават:
    Н C,F, Cl, Вг, ХОН, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4',xcn, XSR4, XSOR4, xso2r4,so2nh2, so2nhr4, SO2NR4R4',NO2, xnh2, XNHR4, XNR4R4’, ! XNHSO2R4, XNR4SO2R4', XN(SO2R4) (SO2R4'),XNHCOR4, xnhcoor4,
    I j
    XNHCONHR4 или R4, като два заместителя R3, когато са j в орто положение един към друг,могат така да бъдат
    I свързани един с друг, че заедно да образуват | метандиилбисокси, етан-1,2-диилбисоки, пропан1,4-диил,
    I бутан-1,4-диил.
  19. 19.
    Използване съгласно една от претенциите 15-18, при което в обща формула II
    R 4 u R4 независимо един от друг означават CF3,
    C2F5, С1.4 алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С3.б ΐ циклоалкил, (С-|.3 алкил - С3.б циклоалкил), С1.3алкиларил,
    I i Ci_3anкилхетероарил, моноцикличен арил или 5-6 членен } хетероарил с 1-2 N-, S- или О-атоми, като арилните и хетароарилни групи могат да бъдат заместени с един или
    Ί j
  20. 20.
    Използване съгласно една от претенциите 15-19, при което в общата формула II
    R 5 и R5 независимо един от друг означават С-|_6 алкил, като един въглероден атом може да бъде заменен с 0, NH, N алкил, N Ci_3 алканоил
    С3-7 циклоалкил - С0.3 алкил, като в един 5-членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един N или един О и в един 6- или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два членове на пръстена могат да бъдат N и/ или О, като азотите на пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с Ci.3 алкил или CV3 алканоил, като посочените по - горе алкилни части могат да бъдат заместени с посочените по- горе циклоалкили или също с 5-6 членни хетероаромати с 1-2 хетероатоми избрани от групата състояща се от N, S или О, като всички посочени по - горе алкилни и циклоалкилни части могат да бъдат земестени с до зва заместителя от CF3, OH, 0 Ci.3 алкил, и посочените погоре хетероарилни групи могат да бъдат заместени с един или два заместителя от F, Cl, CF3, СН3, С2Н5, ОС2Н5.
    или R
    ф ···· *· « е • · 1О·· ♦ · ф · · ф · · · · ·· · · • · · · • φ ф ·· ·· ·· ·♦ ·· ····
    u R $ ’ заедно c азотния атом образуват един 5-7 членен хетероцикъл, който може да съдържа един кислороден, азотен или серен атом и може да бъде заместен с См - алкил, См- алкокси - С0.2 - алкил, СЬ4 алкокси-карбонил, аминокарбонил или фенил.
  21. 21.
    Използване съгласно една от претенциите 15-20, при което в общата формула II
    А означава См0 алкандиил, С2-ю алкендиил, С2_ю алкиндиил, (С0-5 алкандиил - С3.7 циклоалкандиил-С0.5 алкандиил) или (С0-5 алкандиил -хетероарили -С0.5 алкандиил), като една в даден случай налична хетероарилна група може да бъде заместена с един или два заместителя от F, Cl, Br, СН3, С2Н5, ΝΟ2ι ОСН3, ОС2Н5, CF3t C2F5t и още в един 5-членен циклоалкилов пръстен един член на пръстена може да бъде един N или един О и в един 6- или 7-членен циклоалкилов пръстен един или два члена на пръстена могат да бъдат N и/ или О, като азотите на пръстена в даден случай могат да бъдат заместени с См алкил или Смалканоил, като в една алифатна верига един въглероден атом или два въглеродни атома могат да бъдат земенени с О, ΝΗ,Ν С-|.3 алкил, N См алканоил, NSO2 Ci.3 алкил, и при това алкилни или циклоалкилни части могат да бъдат заместени с до два F атома или с един от заместителите от OH, О См алкил, О Смалканоил, = 0, NH2, NH См алкил, N (См алкил)2, NH Смалканоил, N (С-ь
    • ΦΦΦ· φ ф ф · 17фф фф φ φ ф φ φ ффф ф фф φ φ φ ф φ φ ф φφ фф фф фф фф фффф
    3алкил)(С1.3алканоил), *NH'COO’Ci.3' алкил'” NHCONH алкил, NHSO2 Ci_3 алкил, SH, S Ci_3 алкил.
  22. 22.
    Използване съгласно една от претенциите 15-21, при което в общата формула II
    В означава водород, OH, OCOR5, OCONHR5, OCOOR5, СООН, COOR5, CONH2, CONHR5, CONR5R5, CONHOH, CONHOR5 или тетразолил, обикновено свързан с един въглероден атом на групата А.
  23. • 23.
    Използване съгласно една от претенциите 15-22, при което в общата формула II
    X означава една връзка или СН2.
  24. 24.
    Използване съгласно една от претенциите 15-23, при което в общата формула II
    Y означава една връзка, О, S, NH, NR4, NCOR4 или NSO2R4
BG106821A 2000-01-14 2002-06-13 1,2-диарилбензимидазоли и фармацевтичното им използване BG65858B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10002898 2000-01-14
PCT/EP2001/000334 WO2001051473A1 (de) 2000-01-14 2001-01-12 1,2-diarylbenzimidazole zur behandlung von krankungen die mit einer microglia-aktivierung assoziiert sind

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106821A true BG106821A (bg) 2003-01-31
BG65858B1 BG65858B1 (bg) 2010-03-31

Family

ID=7628535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106821A BG65858B1 (bg) 2000-01-14 2002-06-13 1,2-диарилбензимидазоли и фармацевтичното им използване

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1246808B1 (bg)
JP (1) JP2003523961A (bg)
KR (1) KR100703908B1 (bg)
CN (1) CN1301975C (bg)
AT (1) ATE520669T1 (bg)
AU (1) AU782993B2 (bg)
BG (1) BG65858B1 (bg)
BR (1) BR0107628A (bg)
CA (1) CA2396227C (bg)
CY (1) CY1112962T1 (bg)
CZ (1) CZ303726B6 (bg)
DK (1) DK1246808T3 (bg)
EA (1) EA006302B1 (bg)
EE (1) EE05515B1 (bg)
ES (1) ES2372026T3 (bg)
HR (1) HRP20020664B1 (bg)
HU (1) HU228366B1 (bg)
IL (2) IL150150A0 (bg)
ME (1) MEP13308A (bg)
MX (1) MXPA02005742A (bg)
NO (1) NO326408B1 (bg)
NZ (1) NZ519326A (bg)
PL (1) PL209573B1 (bg)
PT (1) PT1246808E (bg)
RS (1) RS51860B (bg)
SI (1) SI1246808T1 (bg)
SK (1) SK287527B6 (bg)
TW (1) TWI287005B (bg)
UA (1) UA75589C2 (bg)
WO (1) WO2001051473A1 (bg)
ZA (1) ZA200206470B (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10134775A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Schering Ag 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6855714B2 (en) 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
US6962932B2 (en) 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207844A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
JP2006520796A (ja) * 2003-03-17 2006-09-14 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビター
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
RU2374234C2 (ru) 2004-09-24 2009-11-27 Астразенека Аб Бензимидазольные производные, содержащие их композиции, их получение и применение
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
EP2595482A4 (en) * 2010-07-21 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme ALDOSTERONSYNTHASEHEMMER
CN102382102B (zh) * 2010-09-06 2014-01-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种酰胺类化合物
US9498470B2 (en) * 2012-02-17 2016-11-22 Kineta Four, LLC Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
WO2014044611A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-aryl-2-heteroaryl benzimidazoles for the induction of neuronal regeneration
KR20180094989A (ko) * 2015-12-15 2018-08-24 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 노화 관련 인지장애 및 신경염증의 예방 및/또는 치료 방법
HUE066335T2 (hu) 2018-10-05 2024-07-28 Annapurna Bio Inc Vegyületek és készítmények APJ receptor aktivitáshoz kapcsolódó állapotok kezelésére

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4430502A (en) * 1982-08-13 1984-02-07 The Upjohn Company Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines
DK0520200T3 (da) * 1991-06-24 1998-09-23 Neurosearch As Imadazol-forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
IL113472A0 (en) * 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
AU6966696A (en) * 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
CA2248013A1 (en) * 1996-03-11 1997-09-18 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020664A2 (en) 2005-04-30
CA2396227C (en) 2012-03-20
CZ20022420A3 (cs) 2002-10-16
AU782993B2 (en) 2005-09-15
TWI287005B (en) 2007-09-21
YU45702A (sh) 2005-03-15
PL356091A1 (en) 2004-06-14
IL150150A (en) 2014-03-31
HRP20020664B1 (en) 2012-03-31
IL150150A0 (en) 2002-12-01
MXPA02005742A (es) 2002-09-18
DK1246808T3 (da) 2011-12-05
SK287527B6 (sk) 2011-01-04
JP2003523961A (ja) 2003-08-12
EA006302B1 (ru) 2005-10-27
ES2372026T3 (es) 2012-01-13
HUP0204011A2 (en) 2003-05-28
CN1301975C (zh) 2007-02-28
RS51860B (sr) 2012-02-29
EP1246808A1 (de) 2002-10-09
UA75589C2 (en) 2006-05-15
EE200200390A (et) 2003-10-15
BG65858B1 (bg) 2010-03-31
MEP13308A (en) 2010-10-10
CN1395568A (zh) 2003-02-05
NO326408B1 (no) 2008-12-01
NZ519326A (en) 2005-02-25
KR20020063629A (ko) 2002-08-03
EA200200742A1 (ru) 2002-12-26
CA2396227A1 (en) 2001-07-19
HU228366B1 (en) 2013-03-28
NO20023362L (no) 2002-09-13
BR0107628A (pt) 2002-10-08
WO2001051473A8 (de) 2002-01-03
CY1112962T1 (el) 2016-04-13
WO2001051473A1 (de) 2001-07-19
NO20023362D0 (no) 2002-07-12
EP1246808B1 (de) 2011-08-17
ZA200206470B (en) 2004-04-28
EE05515B1 (et) 2012-02-15
HUP0204011A3 (en) 2003-07-28
AU4233201A (en) 2001-07-24
SI1246808T1 (sl) 2011-12-30
CZ303726B6 (cs) 2013-04-10
KR100703908B1 (ko) 2007-04-05
PL209573B1 (pl) 2011-09-30
SK10002002A3 (sk) 2003-02-04
PT1246808E (pt) 2011-11-30
ATE520669T1 (de) 2011-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
BG106821A (bg) 1,2-диарилбензимидазоли и фармацевтичното им използване
DE69901969T2 (de) Benzimidazole Derivate als Cyclooxygenase-2 Inhibitoren
US7345075B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
US20030232860A1 (en) Medicine comprising dicyanopyridine derivative
JPWO2003029199A1 (ja) ベンゼン誘導体、その製造法および用途
WO2012068406A2 (en) Use of hematopoietic growth factor mimetics
KR20060087386A (ko) 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
KR20070113207A (ko) 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
CZ2002807A3 (cs) Deriváty benzofenonu a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
WO2011046954A1 (en) Hematopoietic growth factor mimetic small molecule compounds and their uses
KR20170027822A (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 저해제
JP2012533518A (ja) グリシントランスポーター阻害物質
AU2003205624A1 (en) 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, the use thereof for producing drugs used in the treatment of immunological diseases