DE69901969T2 - Benzimidazole Derivate als Cyclooxygenase-2 Inhibitoren - Google Patents

Benzimidazole Derivate als Cyclooxygenase-2 Inhibitoren

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Description

    Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft Benzimidazolverbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten. Diese Verbindungen und Zusammensetzungen haben Cyclooxygenase-2- Inhibitoraktivitäten, deshalb sind sie als Mittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen eines Säugers, insbesondere eines Menschen, verwendbar.
    • Technischer Hintergrund
  • Entzündungshemmende nicht steroide Arzneimittel (NSAID) werden bei der Behandlung von Schmerz und Anzeichen und Symptomen von Arthritis aufgrund ihrer analgetischen und entzündungshemmenden Wirkung in breitem Maße verwendet. Bekanntlich wirken übliche NSAID durch Blockieren der Aktivität von Cyclooxygenase (COX), auch bekannt als Prostaglandin G/H- Synthase (PGHS) - jenes Enzym, das Arachidonsäure in Prostanoide umwandelt. Prostaglandine, insbesondere Prostaglandin E2 (PGE&sub2;), das das vorherrschende, bei entzündlichen Zuständen nachgewiesene Eicosanoid ist, sind Mediatoren von Schmerz, Fieber und anderen Symptomen, die mit Entzündungen einher gehen. Die Inhibierung der Biosynthese von Prostaglandinen wurde zu einem therapeutischen Ziel der Auffindung von entzündungshemmenden Arzneistoffen. Die therapeutische Verwendung von herkömmlichen NSAID ist jedoch aufgrund der mit dem Arzneistoff verbundenen Nebenwirkungen, die lebensbedrohliche Geschwürbildung und Nierentoxizität einschließen, begrenzt. Eine Alternative zu NSAID ist die Verwendung von Corticosteroiden, jedoch kann Langzeittherapie auch zu schweren Nebenwirkungen führen.
  • Kürzlich wurden 2 Formen von COX identifiziert, eine konstitutive Isoform (COX-1) und eine induzierbare Isoform (COX-2), deren Expression an Entzündungsstellen aufreguliert wird (Vane, J. R.; Mitchell, J. A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D. A. Proc. Natnl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Es wird angenommen, dass COX-1 eine physiologische Rolle spielt und für den Schutz von Magen und Nieren verantwortlich ist. Andererseits scheint COX-2 eine pathologische Rolle zu spielen und die bei entzündlichen Zuständen vorherrschend vorliegende Isoform zu sein. Die pathologische Rolle der Prostaglandine ist in eine Vielzahl von Erkrankungszuständen des Menschen, einschließlich rheumatischer und Osteoarthritis, Pyrexie, Asthma, Knochenresorption, cardiovaskulären Erkrankungen, Nephrotoxizität, Arteriosklerose, Hypotension, Schock, Schmerz, Krebs und Alzheimer-Krankheit, verwickelt. Die NSAID, die gegenwärtig auf dem Markt sind, inhibieren beide Isoformen von COX bei wenig Variation hinsichtlich Selektivität, was ihre vorteilhafte (Inhibierung von COX-2) und verschlechternde (Inhibierung von COX-1) Wirkungen erklärt. Es wird angenommen, dass Verbindungen, die die Biosynthese von Prostaglandinen durch Eingriff in die Induktionsphase des induzierbaren Enzyms Cyclooxygenase-2 und/oder durch Eingriff in die Aktivität des Enzyms Cyclooxygenase-2 auf Arachidonsäure selektiv inhibieren, eine alternative Therapie zur Verwendung von NSAID oder Corticosteroiden bereitstellen würden, indem solche Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen ohne negative Nebenwirkungen, die mit der COX-1-Inhibierung verbunden sind, ausüben würden.
  • Eine Vielzahl von Imidazolverbindungen ist bekannt und wird in verschiedenen Patentanmeldungen offenbart. Insbesondere offenbart die japanische Kokai (Offenlegung) Patentanmeldung-Nr. S49-81369 1-Benzyl-benzimidazol-Verbindungen als entzündungshemmende Mittel. Die japanischen Kokai (Offenlegung) Veröffentlichungs-Nr. S59-75257 und H06-194780 offenbart eine Vielzahl von Benzimidazolverbindungen als elektrofotografische Materialien.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der nachstehenden Formel (I) bereit:
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
  • Ar Heteroaryl darstellt, ausgewählt aus
  • einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein bis drei N-Atom(e) zusätzlich zu dem Heteroatom oder
  • einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein bis vier N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom und
  • wobei das Heteroaryl an das Stickstoffatom an dem Benzimidazol durch ein Kohlenstoffatom an dem Heteroarylring gebunden ist;
  • X¹ unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;- C&sub4;-alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)amino, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkanoyl)amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-N-(C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl)amino, N- [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, N-[(Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, (C&sub1;-C&sub9;-Alkoxy)carbonyl, Carbamoyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]carbonyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]carbonyl, Cyano, Nitro, Mercapto, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfinyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl, Aminosulfonyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]sulfonyl und [N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]sulfonyl:
  • X² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;- C&sub4;-alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)amino, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N- (C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-N-(C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl)amino, N-[(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, N-[(Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonyl, Carbamoyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]carbonyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]carbonyl, N-Carbamoylamino, Cyano, Nitro, Mercapto, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfinyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl, Aminosulfonyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]- sulfonyl und [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]sulfonyl:
  • R¹ ausgewählt ist aus
  • Wasserstoff;
  • geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino:
  • C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino;
  • C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino;
  • Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy- substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino, N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, [N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)amino, N- [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl)]amino, N-[(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, N-[(Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]- amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonyl, Carbamoyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]carbonyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)- amino]carbonyl, Cyano, Nitro, Mercapto, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfinyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl, Aminosulfonyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]sulfonyl und [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]- sulfonyl und
  • Heteroaryl, ausgewählt aus
  • einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein bis drei N-Atom(e) zusätzlich zu dem Heteroatom oder
  • einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein bis vier N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom und
  • wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis drei Substituent(en), ausgewählt aus
  • R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • Wasserstoff,
  • Halogen,
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
  • Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;- alkyl)amino;
  • oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylring bilden können;
  • zusätzlich kann R³ Cyano wiedergeben;
  • m 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und
  • n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist.
  • Die erfindungsgemäßen Benzimidazolverbindungen zeigen Inhibierung von COX-Aktivität. Vorzugsweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoraktivität gegen COX-2 in einer COX-2-selektiven Weise. Deshalb betrifft die Erfindung auch eine als entzündungshemmendes Mittel und Analgetikum pharmazeutische verwendbare Zusammensetzung, welche eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands bei einem Säuger, ausgewählt aus rheumatischer und Osteoarthritis, Pyrexie, Asthma, Knochenresorption, cardiovaskulären Erkrankungen, Nephrotoxizität, Arteriosklerose, Hypotension, Schock, Schmerz, Krebs, Alzheimer-Krankheit und anderen Störungen und Zuständen, in die die pathologische Rolle von Prostaglandinen verwickelt ist, umfassend eine beim Behandeln einer solchen Störung oder eines solchen Zustands wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, in den Prostaglandine als Pathogene verwickelt sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus rheumatischer und Osteoarthritis, Pyrexie, Asthma, Knochenresorption, cardiovaskulären Erkrankungen, Nephrotoxizität, Arteriosklerose, Hypotension, Schock, Schmerz, Krebs, Alzheimer-Krankheit und anderen Störungen und Zuständen, in die eine pathologische Rolle von Prostaglandinen verwickelt ist.
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Alkyl" geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Methyl, Isopropyl, tert-Butyl und dergleichen.
  • Wenn hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Halogensubstituiertes Alkyl" auf einen Alkylrest wie vorstehend beschrieben, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Cycloalkyl" carbocyclische Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Cycloalkenyl" carbocyclische ungesättigte Reste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl.
  • Wenn hierin verwendet, hat ein 5-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring gewöhnlich ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N. Zusätzlich zu dem Heteroatom kann der monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls bis zu 3 N- Atome aufweisen. Der 5-gliedrige monocyclische aromatische Ring schließt Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thienyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl und Tetrazolyl ein, ist jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Wenn hierin verwendet hat ein 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring ein Heteroatom, das N darstellt. Zusätzlich zu dem Heteroatom kann der monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls bis zu 4 N-Atome aufweisen. Der 6- gliedrige monocyclische aromatische Ring schließt Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl ein, ist jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Vorzugsweise ist X¹ an den 3-, 4-, 5- und 6- Stellungen des Heteroarylrings gebunden und X² ist an den 4-, 5- und 6-Stellungen des Imidazolrings gebunden. Bevorzugter ist X¹ an die 6-Stellung des Heteroarylrings gebunden und X² ist an die 5- und 6-Stellungen des Imidazolrings gebunden.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Formel (I), worin
  • Ar Heteroaryl darstellt, ausgewählt aus
  • einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein oder zwei N-Atom(e) zusätzlich zu dem Heteroatom oder
  • einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein bis drei N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom und
  • X¹ unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;- C&sub4;-alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)amino, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)- amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, Carbamoyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- amino]carbonyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]carbonyl, Cyano, Nitro, Mercapto und (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio;
  • X² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;- C&sub4;-alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)amino, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)- amino, [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, Carbamoyl, N-Carbamoylamino, Cyano, Nitro, Mercapto und (C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)thio;
  • R¹ ausgewählt ist aus
  • Wasserstoff;
  • geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Amino;
  • C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Amino;
  • C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino;
  • Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)- amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfinyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl und Aminosulfonyl oder
  • Heteroaryl, ausgewählt aus
  • einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein bis zwei N-Atom(e) zusätzlich zu dem Heteroatom oder
  • einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein bis drei N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom,
  • wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis drei Substituent(en), ausgewählt aus X¹ von diesem Anspruch;
  • R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • Wasserstoff,
  • Halogen,
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
  • Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;- alkyl)amino;
  • oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylring bilden können;
  • zusätzlich kann R³ Cyano wiedergeben;
  • m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und
  • n 0, 1, 2 oder 3 ist.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Formel (I), worin
  • Ar ausgewählt ist aus
  • einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein N-Atom zusätzlich zu dem Heteroatom oder
  • einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein oder zwei N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom und
  • X¹ ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carbamoyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]carbonyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]carbonyl und Cyano;
  • X² ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, N-Formylamino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)amino, [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]- amino, N-Carbamoylamino, Cyano und Nitro; und
  • R¹ ausgewählt aus
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy und Amino;
  • C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, wobei die Substituten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy und Amino;
  • Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl und Amino; oder
  • Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe(n), wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus
  • einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein N-Atom zusätzlich zu dem Heteroatom oder
  • einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein oder zwei N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom;
  • R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
  • Wasserstoff,
  • Halogen,
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und
  • Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Amino, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;
  • oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylring bilden können;
  • zusätzlich kann R³ Cyano wiedergeben;
  • m 0, 1, 2 oder 3 ist und
  • n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Formel (I), worin
  • Ar ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Pyridazinyl;
  • X¹ ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carbamoyl und Cyano;
  • X² ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino, N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, N-Formylamino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)amino, [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, N-Carbamoylamino, Cyano und Nitro;
  • R¹ ausgewählt ist aus
  • (geradkettigem oder verzweigtem) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
  • C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl;
  • Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio und C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl; oder
  • Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe(n), wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl;
  • R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Phenyl;
  • R³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl und Cyano;
  • oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl bilden können; und
  • m 0, 1 oder 2 ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene der Formel (I), worin
  • Ar Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Thiazolyl, darstellt;
  • X¹ ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Carbamoyl und Cyano;
  • X² ausgewählt ist aus Fluor, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Methylsulfonylamino, N-Formylamino, N-Acetylamino, N-Carbamoylamino, Cyano und Nitro;
  • R¹ ausgewählt ist aus Methyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl und Thiazolyl, die gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor und Hydroxy, substituiert sind:
  • R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl und Phenyl;
  • oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl bilden können;
  • R³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor und Cyano; und
  • m 0 oder 1 ist.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere bevorzugte einzelne Verbindungen eine der nachstehenden:
  • (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol oder Salze davon;
  • (E)-1-(4-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol oder Salze davon;
  • (E)-1-(2-Pyrimidyl)-2-styryl-1H-benzimidazoloxalat oder Salze davon;
  • (E)-2-(2-Fluorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid;
  • (E)-2-(2,6-Difluorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid;
  • (E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol oder Salze davon;
  • (E)-2-[2-(3-Furyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol oder Salze davon;
  • (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]-1H-benzimidazol oder Salze davon;
  • (E)-5-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol oder Salze davon;
  • (E)-5-Fluor-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol oder Salze davon;
  • (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-methoxy-1H-benzimidazoloxalat;
  • (E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-5-methyl-1-(2-pyridyl)- 1H-benzimidazoloxalat;
  • (E)-2-[2-(3-Furyl)ethenyl]-5-methyl-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazoloxalat;
  • (E)-5-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]- 1H-benzimidazoloxalat;
  • (E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-5-fluor-1-(2-pyridyl)- 1H-benzimidazol oder Salze davon;
  • (E)-2-[2-(3-Furyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-5-methoxy- 1H-benzimidazoloxalat; und
  • (E)-5-Methoxy-2-[2-(2-methyl-3-furyl)ethenyl]-1-(2- pyridyl)-1H-benzimidazol oder Salze davon.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße einzelne Verbindungen sind eine der nachstehenden:
  • (E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol oder Salze davon;
  • (E)-5-Fluor-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol oder Salze davon;
  • (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-methoxy-1H-benzimidazoloxalat;
  • (E)-5-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]- 1H-benzimidazoloxalat;
  • (E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-5-fluor-1-(2-pyridyl)- 1H-benzimidazol oder Salze davon; und
  • (E)-5-Methoxy-2-[2-(2-methyl-3-furyl)ethenyl]-1-(2- pyridyl)-1H-benzimidazol oder Salze davon.
    • ALLGEMEINES SYNTHESEVERFAHREN
  • Eine Verbindung der Formel I kann durch ein beliebiges Syntheseverfahren, das auf strukturverwandte Verbindungen, die dem Fachmann bekannt sind, anwendbar ist, hergestellt werden. Die wie in Schemata A-E beschriebenen nachstehenden repräsentativen Beispiele erläutern die Erfindung, wobei, sofern nicht anders ausgewiesen, Ar, R¹, R², R³, X¹, X², m und n wie hierin vorstehend definiert sind. Zur Synthese der strukturverwandten Verbindungen für Verbindungen der vorliegenden Erfindung siehe "Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds" in Heterocyclic Compounds, Band 40, Preson, P. N., Hrsg., John Wiley & Sons, NY, 1981. Schema A
  • Beispielsweise kann die Verbindung der Formel I gemäß der in Schema A ausgewiesenen Reaktion hergestellt werden. In dem vorliegenden Beispiel wird eine Phenylendiaminverbindung der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 2 umgesetzt, worin die Gruppe Q derart definiert ist, dass die Verbindung der Formel 2, jedoch nicht darauf begrenzt, eine Carbonsäure, einen Carbonsäureester, ein Carboxamid, ein Carbonsäureanhydrid, ein Carbonsäurechlorid, einen Orthoester, einen Iminoether oder einen Carboxaldehyd darstellt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, 1,2-Dichlorethan, Orthodichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan und dergleichen. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Promotors, wie Chlorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäureethylether, Polyphosphorsäuretrimethylsilylether, p-Toluolsulfonsäure, Zink-II- chlorid und dergleichen, ausgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel 2 Carboxaldehyd darstellt, kann die Reaktion in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Kupfer-II-acetat, Chloranil und dergleichen, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von -40ºC bis 250ºC, bevorzugter 10ºC bis 200ºC, gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur (beispielsweise 25ºC) bis 200ºC, jedoch, falls erforderlich, kann niedrigere oder höhere Temperatur angewendet werden. Die Reaktionszeiten sind im Allgemeinen 1 Minute bis einige Tage, vorzugsweise 20 Minuten bis 1 Tag. Alternativ kann die Reaktion in einem verschlossenen Rohr oder einem Autoklaven bei Mittel- bis Hochdruck zum Beschleunigen desselben, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 150 kg/cm² durchgeführt werden. Schema B
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel I durch ein Zwei-Schritt-Verfahren aus Phenylendiaminverbindungen der Formel 1 über die (N-Acylamino)phenylaminverbindungen der Formel 4, wie in Schema B gezeigt, hergestellt werden. Im ersten Schritt wird eine Phenylendiaminverbindung der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 3, worin Z ausgewählt ist aus Halogen, -OH, -OR (R ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -NH&sub2; oder -OC(O)CR²=CR³-R¹, durch herkömmliche Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, unter Bildung von Amiden der Formel IV umgesetzt werden. Wenn beispielsweise eine Verbindung der Formel 3 Carbonsäure (d. h., Z ist OH) darstellt, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kupplungsreagenz, wie 1- (Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (WSC), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Carbonyldiimidazol, Cyanophosphonsäurediethylester oder dergleichen durchgeführt. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Pyridin. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von -40ºC bis 250ºC, bevorzugter 10ºC bis 200ºC, gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur (beispielsweise 25ºC) bis 200ºC, jedoch, falls erforderlich, kann niedrige oder höhere Temperatur angewendet werden.
  • Im nächsten Schritt werden die Verbindungen der Formel I durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel 4 bereitgestellt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, 1,2-Dichlorethan, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan und Ethanol. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Promotors, wie Chlorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäureethylether, Polyphosphorsäuretrimethylsilylether, Thionylchlorid und p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Alternativ kann die Cyclisierungsreaktion unter den Bedingungen einer Reaktion vom Mitsunobu-Typ, beispielsweise in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD), durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von -40ºC bis 250ºC, bevorzugter 10ºC bis 200ºC, gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur (beispielsweise 25ºC) bis 200ºC, jedoch, falls erforderlich, kann niedrigere oder höhere Temperatur angewendet werden. Die Reaktionszeiten sind im Allgemeinen 1 Minute bis einige Tage, vorzugsweise 20 Minuten bis 1 Tag. Schema C
  • In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel I' wie in Schema C gezeigt hergestellt werden. Somit werden 2-Methylbenzimidazolverbindungen der Formel 5 mit Aldehyden der Formel 6 in Gegenwart oder Abwesenheit von Base (Sanfilippo, P. J.; Urbanski, M.; Press, J. B.; Hajos, Z. G.; Shriver, D. A.; Scott, C. K. J. Med. Chem., 1988, 31, 1778) umgesetzt. Wenn die Reaktion in Abwesenheit von Base durchgeführt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in einem verschlossenen Rohr oder einem Autoklaven bei Mittel- bis Hochdruck, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 150 kg/cm², durchgeführt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Essigsäure, Acetanhydrid. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von -100ºC bis 250ºC, vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur (beispielsweise 25ºC) bis 200ºC, jedoch, falls erforderlich, kann niedrigere oder höhere Temperatur angewendet werden. Die Reaktionszeiten sind im Allgemeinen 1 Minute bis 1 Tag, vorzugsweise 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können, falls erforderlich, kürzere oder längere Reaktionszeiten angewendet werden. Wenn die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, liegen die Reaktionstemperaturen im Allgemeinen im Bereich von -100ºC bis 250ºC, vorzugsweise im Bereich von -80ºC bis Raumtemperatur (beispielsweise 25ºC), jedoch, falls erforderlich, können niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, THF, Benzol, Toluol, Xylol. Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen im Bereich von einigen Minuten bis 1 Tag, vorzugsweise 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können, falls erforderlich, kürzere oder längere Reaktionszeiten angewendet werden. Eine bevorzugte Base wird beispielsweise, jedoch nicht darauf begrenzt, aus einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie Triethylamin, Diisopropylamin, Diisopropylethylamin, Piperidin oder Dimethylaminopyridin, oder einem Alkyllithium, wie n-Butylithium, sec-Butyllithium, tert- Butyllithium, Methyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, ausgewählt. Schema D
  • Die Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 8 gemäß dem in Schema D ausgewiesenen Verfahren hergestellt werden. In Schema D kann die Verbindung der Formel 7 durch jedes der in Schemata A-C hierin vorstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. Die Gruppe L der Verbindungen der Formel 8 wird aus einer geeigneten austauschbaren Gruppe, beispielsweise einer Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethansuifonyloxy, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, ausgewählt, wobei alle leicht durch herkömmliche, dem Fachmann bekannt Verfahren zugänglich sind. Vorzugsweise wird die vorliegende Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie, jedoch nicht darauf begrenzt, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid oder in Gegenwart einer organischen Base, wie ein Amin, jedoch nicht darauf begrenzt, Triethylamin, Diisopropyl, Ethylamin, Diisopropylamin oder Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Tetrahydrofuran und Pyridin. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von -40ºC bis 200ºC, gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur (beispielsweise 25ºC) bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, jedoch kann, falls erforderlich, eine niedrigere oder höhere Temperatur angewendet werden. Die Reaktionszeit beträgt im Allgemeinen von einer Minute bis zu einigen Tagen, vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Tage. Geeigneterweise kann die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Kupfer(0), Kupfer(I)oxid, Kupfer(I)jodid, Kupfer(I)bromid oder Kupfer(I)chlorid, durchgeführt werden. Schema E Schema F
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel I durch die Reaktion eines geeigneten Aldehyds mit einem geeigneten Phosphonium (Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863) oder einem Dialkylphosphonatsalz (Seguineau; Villieras, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477) wie in Schemata E und F gezeigt, worin P ein geeignetes Phosphonium- oder Dialkylphosphoniumsalz darstellt, hergestellt werden. Für geeignete Literatur siehe DE1939809A.
  • Das Ausgangsmaterial der Formeln 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 und 12 kann durch dem Fachmann bekannte herkömmliche Verfahren erhalten werden. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien wird in den beigefügten nicht begrenzenden Beispielen beschrieben, die nur für Erläuterungszwecke bereitgestellt werden. Alternativ können die geforderten Ausgangsmaterialien durch analoge Verfahren oder durch Modifizierungen davon, die nachstehend beschrieben werden, erhalten werden.
  • Die Produkte, die in der vorstehend erwähnten allgemeinen Synthese angeführt sind und in den Versuchsbeispielen hierin erläutert sind, können durch Standardverfahren isoliert und die Reinigung kann durch herkömmliche Mittel, die dem Fachmann bekannt sind, wie Destillation, Umkristallisation und Chromatographietechniken, bewirkt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder asymmetrische Zentren enthalten, können in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen. Alle jeweiligen Formen und Gemische davon werden vom Umfang der Erfindung eingeschlossen. Die verschiedenen Isomere können durch Standardverfahren erhalten werden. Beispielsweise können cis/trans-Gemische in die einzelnen Stereoisomeren durch stereoselektive Synthese oder durch Trennung der Gemische durch fraktionierte Kristallisations- oder Chromatographietechniken getrennt werden.
  • Die Mehrheit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren bilden. Die pharmazeutisch verträglichen Säuresalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, die nichttoxische Additionssalze bilden, wie, jedoch nicht darauf begrenzt, die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Acetat-, Fumarat-, Tartrat-, Succinat-, Maleat-, Glucuronat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- (d. h. 1,1'-Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoat))salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die auch saure Gruppen aufweisen, können Basensalze mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Beispielsweise können diese Salze leicht durch Behandeln der vorstehend erwähnten Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die das gewünschte pharmazeutisch vertregliche Kation enthalten, und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch miteinander Vermischen mit einem Niederalkoxid und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie vorher hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen von Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktionsausbeuten des gewünschten Endprodukts zu gewährleisten.
    • Biologische Bewertung
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung wird durch die nachstehenden Assays gezeigt.
  • Human umbilikale endotheliale Venenzellen (HUVEC), die durch positives Anfärben mit Willibrand's Faktor und einer Aufnahme von acetylierten niederdichten Lipoproteinen gekennzeichnet ist, sind von Morinaga Bioscience Lab., Yokohama, Japan, erhältlich. HUVEC wird in E-GM UV (von Kurashikibouseki Co., Neyagawa, Japan) in 5%igem CO&sub2;/95%iger Luft bei 37ºC gehalten. PGE&sub2;, Thromboxan B&sub2; (TXB&sub2;) und 6-Ketoprostaglandin F1α (6-Keto-PGF1α) sind von Cayman Chemical Co. (Ann Arbor, USA) erhältlich. Rekombinantes humanes Interleukin-1β (hIL-1β) ist von R&D Systems (Minneapolis, USA) erhältlich. RIA-Kits für PGE&sub2;, TXB&sub2; und 6-Keto-PGF1α ist von Amersham (Tokio, Japan) erhältlich. Indometacin und andere hierin verwendete Reagenzien sind von Sigma Chemical Co. (St. Louis, USA), sofern nicht anders ausgewiesen, erhältlich. Dexamethasone (vertrieben unter dem Handelsnamen Decadron) ist von Banyu Pharmaceutical Co. (Tokio, Japan) erhältlich. Ein Blutsammelrohr, vertrieben unter dem Handelsnamen Vacutainer, ist von Becton Dickinson (Bedford, USA) erhältlich. Männliche Sprague-Dawley-Ratten sind von Charles River (Hino, Japan) erhältlich.
    • In-vitro-Assays Auf Humanzellen basierendes COX-1-Assay
  • Auf Humanzellen basierendes COX-1-Assay wird im Wesentlichen gemäß einem bereits früher beschriebenen Verfahren (Grossman et al., Inflam. Res., 1995, 44, 253) ausgeführt. Humanes peripheres Blut, erhalten von gesunden Probanden unter Verwendung von Vacutainer, wird zu 1/10 Volumen mit 3,8 %iger Natriumzitratlösung verdünnt. Das unmittelbar erhaltene thrombozytenreiche Plasma wird mit 0,14 M Natriumchlorid, enthaltend 12 mM Tris-HCl (pH 7,4) und 1,2 mM EDTA, gewaschen. Die Thrombozyten werden dann mit Thrombozytenpuffer (Hanks Puffer (Ca-frei), enthaltend 0,2% BSA und 20 mM Hepes) gewaschen. Schließlich werden die gewaschenen Humanthrombozyten (HWP) in Thrombozytenpuffer bei einer Konzentration von 2,85 · 10&sup7; Zellen/ml suspendiert und bis zur Verwendung bei Raumtemperatur gelagert. Die HWP-Suspension (70 ul aliquote Menge, zuletzt 2,0 · 10&sup7; Zellen/ml) wird in eine Platte mit 96 Vertiefungen und U-Boden gegeben und 10 ul aliquote Mengen 12,6 mM CaCl&sub2; zugegeben. Die Thrombozyten werden mit A23187 (Endkonzentration 10 uM, Sigma) mit Testverbindung (0,1-100 uM), gelöst in DMSO (Endkonzentration weniger als 0,01%), bei 37ºC für 15 Minuten inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von EDTA (Endkonzentration 7,7 mM) gestoppt und TXB&sub2; in dem Überstand unter Verwendung eines Radioimmungssaykits (Amersham) gemäß den Anweisungen des Herstellers quantifiziert.
    • COX-2-Assay auf Humanzellenbasis Inhibierung von COX-2-Aktivität nach Induktion von COX-2 durch hIL-1β
  • Das COX-2-Assay auf Humanzellenbasis wird wie vorstehend von Moore et al., Inflam. Res., Band 45, Seiten 54, 1996, beschrieben ausgeführt. Konfluente humane umbilikale Venen-Endothelialzellen (HUVEC, Morinaga) in einer Platte mit 96 Vertiefungen und U-Boden wurden mit 100 ul RPMI1640, enthaltend 2% FCS, gewaschen und Inkubation erfolgte mit hIL-1β (Endkonzentration 300 U/ml, R & D Systems) bei 37ºC für 24 Stunden. Nach dem Waschen wurden die aktivierten HUVEC mit A23187 (Endkonzentration 30 uM) in Hanks-Puffer, enthaltend 0,2% BSA, 20 mM Hepes und eine Testverbindung (0,1 nM - 100 uM), gelöst in DMSSO (Endkonzentration; weniger als 0,01%) bei 37ºC für 15 Minuten stimuliert. 6-Keto-PGF1α, ein stabiler Metabolit von PGI&sub2;, wird in dem Überstand nach hinreichender Verdünnung unter Verwendung eines Radioimmunoassaykits (bezogen von Amersham) gemäß den Anweisungen des Herstellers quantifiziert.
    • Inhibierung von COX-2 während der Induktionsphase
  • Konfluente humane umbilikale endotheliale Venenzellen (HUVECs, Morinaga) in einer Platte mit 96 Vertiefungen und U- Boden werden mit 100 ul RPMI1640, enthaltend 2% FCS und Testverbindung (0,1 nM - 100 uM), gelöst in DMSO (Endkonzentration weniger als 0,01%), gewaschen und mit hIL-1β (Endkonzentration 300 U/ml, R & D Systems) bei 37ºC für 24 Stunden inkubiert. Nach Waschen werden die HUVECs mit A23187 (Endkonzentration 30 uM) in Hanks Puffer, enthaltend 0,2% BSA und 20 mM Hepes, bei 37ºC 15 Minuten stimuliert. 6-Keto- PGF1α, ein stabiler Metabolit von Prostaglandin I&sub2; (PGI&sub2;), in dem Überstand wird nach hinreichender Verdünnung unter Verwendung eines Radioimmunoassaykits (Amersham) gemäß den Anweisungen des Herstellers quantifiziert.
    • In-vivo-Assays Carrageenan-induziertes Fussödem bei Ratten
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan) wurden über Nacht fasten lassen. Eine Linie wurde unter Verwendung eines Markers oberhalb des Knöchels der rechten Hinterpfote gezogen und das Pfotenvolumen (V0) wurde durch Wasserverdrängung unter Verwendung eines Plethysmometers (Muromachi) gemessen. Den Tieren wurden oral entweder Träger (0,1% Methylcellulose oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung (2,5 ml pro 100 g Körpergewicht) gegeben. Eine Stunde später wurde den Tieren dann intradermal λ-Carrageenan (0,1 ml 1% Gewicht/Volumen Suspension in Salzlösung, Zushikagaku) in die rechte Hinterpfote (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al.; Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) injiziert und drei Stunden später wurde das Pfotenvolumen (V3) gemessen und die Erhöhung des Volumens (V3-V0) berechnet. Da maximale Inhibierung, mit klassischen NSAID erhältlich, 60-70% ist, wurden ED&sub3;&sub0;-Werte berechnet.
    • Messung von PGE&sub2; an der Entzündungsstelle und Magen in Ratten
  • Die Bestimmung von PGE&sub2;, synthetisiert in der Entzündungsstelle, wird im Wesentlichen gemäß einem vorher beschriebenen Verfahren (Opas et al., Biochem. Pharmacol., 1987, 36, 547) ausgeführt. Fußödeme bei männlichen Spraque- Dawley-Ratten (5 Wochen alt) werden durch subplante Injektion von 0,1 ml 1% Gewicht/Volumen λ-Carrageenan-Suspension induziert. Die Tiere werden durch cervicale Dislokation 3 Stunden nach Carrageenan-Injektion geopfert. Der Fuß wird amputiert, in flüssigem Stickstoff gefroren und bis zur Analyse bei -80ºC gelagert. Der Magen von diesen Tieren wird entfernt, in flüssigem Stickstoff gefroren und bei -80ºC bis zur Analyse gelagert. Der gefrorene Fuß wird zerstoßen, mit 7 ml Ethanol, enthaltend 10 ug/ml Indomethacin, vermischt, in einem Waring- Blender pulverisiert und durch Zentrifugierung bei 3000 U/min für 10 Minuten bei 4ºC geklärt. Der gefrorene Magen wird mit 7 ml Ethanol, enthaltend 10 ug/ml Indomethacin, vermischt, mit Polytrone homogenisiert und durch Zentrifugierung bei 3000 U/min für 10 Minuten bei 4ºC geklärt. PGE&sub2; wird durch Festphasenextraktionsvorrichtungen, vertrieben unter dem Handelsnamen Sep-Pak C&sub1;&sub8;-Cartridge (von Waters, Milford, USA), extrahiert und im Vakuum getrocknet. Die Proben werden auf ein Endvolumen von 0,5 ml mit Assaypuffer (PBS, enthaltend 0,1% Gewicht/Volumen Gelatine) verdünnt und der Anteil an PGE&sub2; wird nach hinreichender Verdünnung unter Verwendung eines Radioimmunoassaykits (Amersham) gemäß den Anweisungen des Herstellers quantifiziert. Die Testverbindungen werden in 0,1 % Gewicht/Volumen Methylzellulose suspendiert und eine Stunde vor der Carrageenaninjektion dosiert. Dexamethasone wird in Salzlösung gelöst und subkutan 3 Stunden vor der Carrageenaninjektion verabreicht.
    • Gastrische Ulceration bei Ratten
  • Die gastrische Ulcerogenizität der Testverbindung wurde durch eine Modifizierung des üblichen Verfahrens (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977) bewertet. Männlichen Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan), über Nacht gefastet, wurden oral entweder Träger (0,1% Methylcellulose oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung (1 ml pro 100 g Körpergewicht) verabreicht. Sechs Stunden später wurden die Tiere durch cervikale Dislokation geopfert. Die Mägen wurden entfernt und mit 1% Formalinlösung (10 ml) gefüllt. Die Mägen wurden durch Schneiden entlang der größten Krümmung geöffnet. Von der Anzahl von Ratten, die mindestens ein Magengeschwür oder hämorrhagische Erosion (einschließlich Ecchymosis) zeigten, wurde das Auftreten von Geschwüren berechnet. Die Tiere hatten während des Versuchs weder zu Nahrung noch zu Wasser Zugang. Der halbulcerogene Dosiswert (UD&sub5;&sub0;), d. h. die Dosis, die erforderlich ist, um mindestens eine gastrische Läsion oder eine hämorrhagische Erosion in 50 % der getesteten Tiere zu induzieren, wird durch eine nicht lineare Gleichung berechnet; % Kontrolle = 100/(1 + [Dosis]/UD&sub5;&sub0;).
    • Daten-Analyse
  • Die statistischen Programmpakete, SYSTAT (SYSTAT, INC.) und StatView (Abacus Concepts, Inc.) für Macintosh wurden verwendet. Die Unterschiede zwischen Testverbindung behandelter Gruppe und Kontrollgruppe wurden unter Verwendung von ANOVA getestet. Die IC&sub5;&sub0;-, ED&sub3;&sub0;- oder UD&sub5;&sub0;-Werte wurden aus der Gleichung für die logarithmische lineare Regressionslinie der Konzentration (Dosis) gegen Prozent Inhibierung berechnet.
  • In diesen Tests zeigten einige Verbindungen niedrige IC&sub5;&sub0;-Werte im Bereich von 0,01 bis 1,0 uM.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können über entweder die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege an Säuger verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen besonders wünschenswert an Menschen in Dosierungsbereichen von 0,01 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht, Geschlecht und Zustand des zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Krankheitszustand und dem einzelnen ausgewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Jedoch wird ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag in Einzel- oder verteilten Dosen liegt, besonders wünschenswert bei Menschen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen angewendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch jeden der vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden, und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Besonders bevorzugt können die neuen erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel in einer breiten Vielzahl verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, d. h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (Lozenges), Pastillen (Troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, Cremes, Salben (Salves), Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (Ointments), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von 5% bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 10% bis 50 Gew.-%, vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Zellulose, Natriumzitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, angewendet werden. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls erwünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeignet gepuffert werden (vorzugsweise pH > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen erfolgt leicht durch dem Fachmann gut bekannte pharmazeutische Standardtechniken. Zusätzlich ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut örtlich zu verabreichen, und dies kann vorzugsweise durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
  • Die nachstehenden Beispiele enthalten genaue Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Diese genauen Beschreibungen fallen in den Umfang und dienen zum Erklären der vorstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die Teil der Erfindung bilden. Diese genauen Beschreibungen werden nur für Erläuterungszwecke angegeben und sind nicht als eine Beschränkung des Umfangs der Erfindung vorgesehen.
    • Beispiele und Herstellungen
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele und Herstellungen erläutert. Jedoch sollte es selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele und Herstellungen beschränkt ist. Sofern nicht anders ausgewiesen, wurden alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur ausgeführt, d. h. im Bereich von 18 bis 25ºC; das Verdampfen des Lösungsmittels wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck mit einem Bad von bis zu 60ºC durchgeführt; die Reaktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt und die Reaktionszeiten werden nur zur Erläuterung angegeben; Schmelzpunkte (Fp.) werden unkorrigiert angegeben (Polymorphismus kann verschiedene Schmelzpunkte ergeben); Struktur und Reinheit von allen isolierten Verbindungen werden durch mindestens eine der nachstehenden Techniken gesichert: DC (Merck Kieselgel 60 F-254, vorbeschichtete Platten), Massenspektroskopie, kernmagnetische Resonanz (NMR) oder Mikroanalyse. Die Ausbeuten werden nur für Erläuterungszwecke angegeben. Flashsäulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck Kieselgel 60 (230-400 Mesh ASTM) ausgeführt. Die NMR-Daten wurden bei 270 MHz (JEOL GX 270 Spektrometer) unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) als Lösungsmittel, sofern nicht anders ausgewiesen, bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als inneren Standard in parts per million (ppm) bestimmt; übliche verwendete Abkürzungen sind: s = Singulett, d = Duplett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br. = breit usw.
    • Beispiel 1 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol Verfahren A
  • Zu einer gerührten Lösung von N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin (0,46 g, 2,4 mMol; Stephenson, L.; Warburton, W. K. J. Chem. Soc. C, 1970, 1355) in Toluol (50 ml) wurde (E)- Cinnamoylchlorid (0,40 g, 2,4 mMol) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde unter Entfernen des Wassers unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur für 13 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Säulenchromatographie (Kieselgel, 95 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (2/1)), gefolgt von Umkristallisation aus Isopropylether ergab 0,29 g (41%) der Titelverbindung.
    • Verfahren B
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,48 g, 12 mMol) in Dimethylacetamid (20 ml) bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von (E)-2-Styryl-1H-benzimidazol (2,20 g, 10 mMol; Roseman, S. J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 3854) in Dimethylacetamid (30 ml) innerhalb 10 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und dann wurde eine Lösung von 2-Fluorpyridin (1,46 g, 15 mMol) in Dimethylacetamid (10 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und durch Zugeben von gesättigter Ammoniumchloridlösung (1,5 ml) gestoppt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen einem Gemisch aus Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Säulenchromatographie (Kieselgel, 300 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (2/1)) ergab 1,91 g Feststoffe. Umkristallisation aus Isopropylether ergab 1,71 g (58%) der Titelverbindung als schwachgelbe Feststoffe.
  • MW: 297,36; Fp. 129,0-129,5ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,80- 8,76 (1H, m), 8,05-7,96 (2H, m), 7,87-7,81 (1H, m), 7,55-7,43 (5H, m), 7,39-7,23 (5H, m), 7,15 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 2 (E)-1-(3-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Zu einer gerührten Suspension von N-(3-Pyridyl)-o- phenylendiamin (0,93 g, 5 mMol; Kirsch, P.; Schoenleben- Janas, A.; Schirmer, R. H. Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem., 1995, 7, 1275) in Xylol (60 ml) wurde (E)-Cinnamoylchlorid (0,83 g, 5 mMol) gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das erhaltene Gemisch unter Entfernen des Wassers unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur für 11 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 165 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (3/2 bis 1/1)) gereinigt unter Gewinnung von 0,77 g (34%) als braune Feststoffe. Umkristallisation aus Isopropylether ergab 0,50 g der Titelverbindung als rosafarbene Feststoffe.
  • MW: 297,36; Fp. 118,0-118,5ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,84 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,88-7,79 (2H, m), 7,61 (1H, dd, J = 8,1, 4,8 Hz), 7,50-7,44 (2H, m), 7,39-7,15 (6H, m), 6,78 (1H, d, J = 15,8 Hz).
    • Beispiel 3 (E)-1-(4-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Eine Lösung von N-(4-Pyridyl)-o-phenylendiamindihydrochlorid (2,6 g, 10 mMol) in Essigsäureethylester (100 ml) wurde nacheinander mit einer 0,5 N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid (100 ml), Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung der freien Base als gelbe Feststoffe. Zu einer gerührten Lösung von vorstehend erhaltenem N-(4- Pyridyl)-o-phenylendiamin in Pyridin (50 ml) wurde (E)-Cinnamoylchlorid (1,7 g, 10 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform (100 ml) gelöst. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 100 g, n- Hexan/Essigsäureethylester (1/1)) gereinigt und dann aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Bereitstellung von 131 mg (4%) der Titelverbindung als weiße Feststoffe.
  • MW: 297,36; Fp. 167,8-168,8ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,92 (2H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,85 (1H, ddd, J = 8,1, 1,8, 0,7 Hz), 7,54-7,24 (10H, m), 6,87 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 4 (E)-1-(3-Methylpyrid-2-yl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2-Styryl-1H-benzimidazol und 2-Chlor-3-methylpyridin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 347,85; Fp. 226,0-228,0ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,66-8,62 (1H, m), 8,21-8,14 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,68-7,60 (2H, m), 7,60- 7,54 (1H, m), 7,50-7,43 (4H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 16,5 Hz), 2,12 (3H, s).
    • Beispiel 5 (E)-2-Styryl-1-(3-trifluormethylpyridin-2-yl)-1H- benzimidazol
  • Zu einer gerührten Lösung von (E)-2-Styryl-1H-benzimidazol (0,49 g, 2,2 mMol) in Dimethylacetamid (20 ml) bei 0ºC wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Natriumhydrid (0,11 g, 2,8 mMol) gegeben. Nach Rühren für 20 Minuten bei 0ºC und dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde eine Lösung von 2-Chlor-3-trifluormethylpyridin (0,60 g, 3,3 mMol) in Dimethylacetamid (5 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 3 Stunden 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde Kupferbronze (0,45 g, 7,1 mg-Atom) zugegeben und das Erhitzen wurde 9 Stunden 20 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und das Filtrat wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt, nacheinander mit Wasser (3 · 200 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 150 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (2/1)), gefolgt von Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropylether und n- Hexan ergab 37 mg (5%) der Titelverbindung als weiße Feststoffe.
  • MW: 365,36; Fp. 156,0-157,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,96 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,1, 4,8 Hz), 7,45-7,20 (7H, m), 6,92 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,47 (1H, d, J = 15,8 Hz).
    • Beispiel 6 (E)-1-(3-Cyanopyridin-2-yl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2-Styryl-1H-benzimidazol und 2-Chlor-3-cyanopyridin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 334,38; Fp. 171,5-172,5ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,98 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,89-7,85 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,52-7,47 (2H, m), 7,42-7,26 (5H, m), 7,23- 7,19 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 7 (E)-1-(3-Carbamoylpyridin-2-yl)-2-styryl-1H-benzimidazoloxalat
  • Ein gerührtes Gemisch von (E)-1-(3-Cyanopyridin-2- yl)-2-styryl-1H-benzimidazol (0,40 g, 1,2 mMol), Kalium-tert- butoxid (0,56 g, 5,0 mMol), Wasser (0,09 ml, 5,0 ml) und tert-Butylalkohol (20 ml) wurde 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Säulenchromatographie (Kieselgel, 150 g; Essigsäureethylester) ergab 0,50 g eines Schaums. Die freie Base und Oxalsäure (135 mg, 1,5 mMol) wurden in einem Gemisch von Essigsäureethylester (25 ml) und Ethanol (10 ml) gelöst. Nach Kühlen auf 0ºC wurden die Feststoffe durch Saugen gesammelt, mit Essigsäureethylester (2 · 2 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50ºC über Nacht getrocknet unter Gewinnung von 0,33 g (64%) der Titelverbindung als weißes Pulver.
  • MW: 340,42; Fp. 178,0-180,0ºC (Zersetzung); ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,81 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,11 (1H, br.s), 7,82 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,61-7,56 (2H, m), 7,51 (1H, br.s), 7,43-7,14 (6H, m), 6,86 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 8 (E)-1-(4-Methylpyrid-2-yl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2-Styryl-1H-benzimidazol und 2-Fluor-4-methylpyridin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 358,68; Fp. 221,0-222,5ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,66 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,22-8,15 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,71-7,66 (3H, m), 7,59-7,44 (7H, m), 7,20 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,53 (3H, s).
    • Beispiel 9 (E)-1-(5-Methylpyrid-2-yl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2-Styryl-1H-benzimidazol und 2-Chlor-5-methylpyridin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 347,85; Fp. 245,0-247,0ºC; ¹H-NMR (DSMO-d&sub6;) δ: 8,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,71-7,66 (2H, m), 7,57-7,52 (2H, m), 7,49-7,44 (4H, m), 7,19 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,50 (3H, s).
    • Beispiel 10 (E)-2-Styryl-1-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)-1H- benzimidazolhydrochlorid
  • Ein gerührtes Gemisch von 2-Styryl-1H-benzimidazol (330 mg, 1,5 mMol), 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (680 mg, 3,0 mMol), Kaliumcarbonat (210 mg, 1,5 mMol), Kupferbronze (30 mg) und Nitrobenzol (15 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde direkt chromatographiert (Kieselgel, 120 g; n-Hexan/Essigsäureethylester (4/1)) unter Gewinnung von 510 mg eines gelben Öls. Das Produkt wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (10 ml) behandelt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Isopropylether/n-Hexan umkristallisiert unter Bereitstellung von 202 mg der Titelverbindung als hellgelbe Nadeln.
  • MW: 401,82; Fp. 215,0-218,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 9,26- 9,21 (1H, m), 8,67-8,61 (1H, m), 8,16-8,02 (2H, m), 7,87-7,81 (1H, m), 7,75-7,62 (3H, m), 7,52-7,37 (5H, m), 7,34 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 11 (E)-1-(6-Methylpyrid-2-yl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2-Styryl-1H-benzimidazol und 2-Chlor-6-methylpyridin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 347,85; Fp. 216,0-217,0ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,20 (1H, br s), 8,10 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,71-7,44 (108, m), 7,22 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,63 (3H, s).
    • Beispiel 12 (E)-1-(6-Fluorpyridin-2-yl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2- Styryl-1H-benzimidazol und 2,6-Difluorpyridin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde in Diethylether gelöst und Chlorwasserstoffgas wurde durch die Etherlösung geleitet. Filtration und Trocknen unter Vakuum ergab die Titelverbindung als schwachgelbe Feststoffe.
  • MW: 351,81; Fp. 198,0-205,0ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,43 (1H, ddd, J = 8,1, 8,1, 8,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,90-7,80 (2H, m), 7,76-7,69 (2H, m), 7,66-7,55 (3H, m), 7,54-7,43 (4H, m), 7,28 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 13 (E)-1-(6-Chlorpyridin-2-yl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2- Styryl-1H-benzimidazol und 2,6-Dichlorpyridin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt.
  • MW: 331,81; Fp. 122,0-123,0ºC; ¹H-NMR (DSMO) δ: 8,22 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,79-7,72 (3H, m), 7,67-7,63 (2H, m), 7,50-7,47 (1H, m), 7,46-7,28 (5H, m), 7,23 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 14 (E)-1-(6-Methoxypyridin-2-yl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Gemäß dem Literaturverfahren (Trecourt, F.; Mallet, M.; Mongin, O.; Queguiner, G. J. Org. Chem. 1994, 59, 6173) wurde eine Lösung von (E)-1-(6-Chlorpyridin-2-yl)-2-styryl- 1H-benzimidazol (145 mg, 0,44 mMol), 28%igem NaOEt in MeOH (3 ml) und Toluol (5 ml) 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann 1 Stunde unter Rückflussbedingung erhitzt. Zu dieser Lösung wurde Wasser (1 ml) gegeben und sie wurde durch einen Verdampfer aufkonzentriert. Zu diesem Rückstand wurde Wasser (5 ml) gegeben und das Ganze wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 20 g; n-Hexan/Essigsäureethylester (5/1)) gereinigt unter Bereitstellung der gewünschten Verbindung (35 mg, 24%). Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 363,85; Fp. 199,0-200,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,15- 8,08 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,74-7,66 (3H, m), 7,56-7,20 (6H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02-7,00 (1H, m), 3,90 (3H, s).
    • Beispiel 15 (E)-1-(2-Pyrimidyl)-2-styryl-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2- Styryl-1H-benzimidazol und 2-Chlorpyrimidin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 388,39; Fp. 167,0-168,0ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub5;) δ: 9,09 (2H, dd, J = 5,1, 0,7), 8,13-8,07 (1H, m), 7,91 (2H, s), 7,76-7,70 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,63 (1H, td, J = 4,8, 0,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,46-7,30 (4H, m).
    • Beispiel 16 (E)-2-Styryl-1-(4-trifluormethyl-2-pyrimidyl)-1H- benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2-Styryl-1H-benzimidazol und 2-Chlor-4-trifluormethyl-pyrimidin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 411,37; Fp. 189,0-191,0ºC; ¹H-NMR (DSMO) δ: 9,42 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,20-8,13 (1H, m), 8,10 (1H, dd, J = 4,8, 1,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,79-7,71 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,47- 7,34 (6H, m).
    • Beispiel 17 (E)-1-(4-Pyrimidyl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2-Styryl-1H-benzimidazol und 4-Chlorpyrimidin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und dann zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 234, 81; Fp. 191,0-192,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,42 (1H, br.s), 9,15 (1H, br.s), 8,26 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,08- 7,94 (1H, m), 7,82-7,71 (4H, m), 7,58-7,33 (6H, m).
    • Beispiel 18 (E)-1-(6-Chlor-4-pyrimidyl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2-Styryl-1H-benzimidazol und 4,6-Dichlorpyrimidin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 376,33; Fp. 203,0-204,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 9,27 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,02-7,94 (1H, m), 7,80-7,72 (4H, m), 7,49-7,27 (6H, m).
    • Beispiel 19 (E)-1-(2-Pyradyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2- Styryl-1H-benzimidazol und 2-Chlorpyradin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 298,35; Fp. 117,0-118,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,91 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,78-8,74 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,88-7,84 (1H, m), 7,55-7,49 (3H, m), 7,42-7,28 (5H, m), 7,12 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 20 (E)-2-Styryl-1-(2-thiazolyl)-1H-benzimidazol
  • Ein gerührtes Gemisch von 2-Styryl-1H-benzimidazol (220 mg, 1 mMol), 2-Bromthiazol (328 mg, 2 mMol), Kaliumcarbonat (138 mg, 1 mMol), Kupferbronze (20 mg) und Nitrobenzol (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt und durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Säulenchromatographie (Kieselgel, 100 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (9/1 bis 3/1)) ergab 199 mg der Titelverbindung als ein oranges Öl, das sich beim Stehen bei Raumtemperatur verfestigte. Umkristallisation aus Isopropylether ergab 117 mg (39 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
  • MW: 303,39; Fp. 99,0-99,5ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,01 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,85-7,80 (1H, m), 7,69-7,64 (1H, m), 7,59-7,54 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42-7,29 (5H, m).
    • Beispiel 21 (E)-2-(2-Methylstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-2-Methylcinnamoylchlorid (Sekiya, T.; Hiranuma, H.; Hata, S.; Mizogami, S.; Hanazuka, M.; Yamada, S. J. Med. Chem., 1983, 26, 411) gemäß dem Verfahren von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 347,85; Fp. 212,0-215,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,26 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,89-8,83 (1H, m), 8,24-8,12 (2H, m), 7,72-7,64 (2H, m), 7,59-7,43 (4H, m), 7,34-7,11 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,70 (3H, s).
    • Beispiel 22 (E)-2-(2-Fluorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-2-Fluorcinnamoylchlorid (Amino, Y.; Kawada, K.; Toi, K.; Kumashiro, I.; Fukushima, K. Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4426) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 351,81; Fp. 226,0-228,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,92- 8,87 (1H, m), 8,39-8,29 (1H, m), 8,29 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,99-7,79 (4H, m), 7,70-7,51 (4H, m), 7,44-7,31 (3H, m).
    • Beispiel 23 (E)-2-(2-Chlorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-2-Chlorcinnamoylchlorid (Amino, Y.; Kawada, K.; Toi, K.; Kumashiro, I.; Fukushima, K. Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4426) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 368,27; Fp. 225,0-229,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,83- 8,76 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,27-8,19 (1H, m), 7,90-7,80 (3H, m), 7,75-7,68 (1H, m), 7,59-7,34 (6H, m), 7,28 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 24 (E)-2-Methoxystyryl-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und 2-Methoxycinnamoylchlorid (Vallaerda, J.; Appelberg, U.; Csoeregh, I.; Hacksell, U. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1994, 17, 461) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 417,42; Fp. 123,0-125,0ºC; ¹H-NMR (DSMO) δ: 8,81- 8,77 (1H, m), 8,20 (1H, td, J = 7,7, 2,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,75 (2H, dd, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,68-7,62 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,46-7,42 (1H, m), 7,39- 7,23 (4H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,86 (3H, s).
    • Beispiel 25 (E)-2-(2,4-Difluorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von (E)-2,4-Difluorzimtsäure (331 mg, 1,8 mMol) in Benzol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde 60 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Verdampfen entfernt unter Gewinnung von rohem (E)-2,4-Difluorcinnamoylchlorid. Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o- phenylendiamin (250 mg, 1,4 mMol) und (E)-2,4-Difluorcinnamoylchlorid, erhalten wie vorstehend gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A), hergestellt. Die freie Base wurde in 10%iger Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 369,80; Fp. 194,8-196,8ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,84- 8,79 (1H, m), 8,30-8,08 (2H, m), 7,96-7,82 (3H, m), 7,78-7,69 (1H, m), 7,61-7,13 (6H, m).
    • Beispiel 26 (E)-2-(2,6-Difluorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von (E)-2,6-Difluorzimtsäure (331 mg, 1,8 mMol) in Benzol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde 60 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Verdampfen entfernt unter Gewinnung von rohem (E)-2,6-Difluorcinnamoylchlorid. Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o- phenylendiamin (250 mg, 1,4 mMol) und (E)-2,6-Difluorcinnamoylchlorid, erhalten wie vorstehend gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A), hergestellt. Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 369,80; Fp. 204,5-206,5ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,82- 8,77 (1H, m), 8,29-8,18 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,89-7,80 (2H, m), 7,74-7,66 (1H, m), 7,58-7,34 (4H, m), 7,39 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,27-7,16 (2H, m).
    • Beispiel 27 (E)-2-(3-Methylstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-Methylcinnamoylchlorid (Amino, Y.; Kawada, K.; Toi, K.; Kumashiro, I.; Fukushima, K. Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4426) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde in 10%iger Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus 2-Propanol/Isopropylether ergab die Titelverbindung.
  • MW: 347,85; Fp, 213,0-235,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,87- 8,82 (1H, m), 8,33-8,20 (2H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81-7,74 (1H, m), 7,63-7,45 (5H, m), 7,40-7,24 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 16,5 Hz), 2,35 (3H, s).
    • Beispiel 28 (E)-2-(3-Trifluormethylstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-Trifluormethylcinnamoylchlorid (Amino, Y.; Kawada, K.; Toi, K.; Kumashiro, I.; Fukushima, K. Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4426) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 401,82; Fp. > 230ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,83-8,77 (1H, m), 8,14-8,06 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,3, 4,8 Hz), 7,56-7,22 (10H, m).
    • Beispiel 29 (E)-2-(3-Fluorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-Fluorcinnamoylchlorid (Nishikawa, Y.; Shindo, T.; Ishii, K.; Nakamura, H.; Kon, T.; Uno, H. Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 100) gemäß der Herstellung von (E)-1- (2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 315,35; Fp. 139,5-140,5ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,80- 8,75 (1H, m), 8,05-7,96 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,87-7,80 (1H, m), 7,53-7,42 (3H, m), 7,39-7,14 (5H, m), 7,16 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,05-6,94 (1H, m).
    • Beispiel 30 (E)-2-(3-Chlorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-Chlorcinnamoylchlorid (Amino, Y.; Kawada, K.; Toi, K.; Kumashiro, I.; Fukushima, K. Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4426) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde in 10%iger Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 368,27; Fp. > 230ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,85-8,81 (1H, m), 8,31-8,22 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,90- 7,81 (3H, m), 7,78-7,72 (1H, m), 7,68-7,43 (6H, m), 7,33 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 31 (E)-3-Methoxystyryl-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und 3-Methoxycinnamoylchlorid (Amino, Y.; Kawada, K.; Toi, K.; Kumashiro, I.; Fukushima, K. Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4426) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 417,42; Fp. 163,0-164,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,78 (1H, dd, J = 4,9, 1,3 Hz), 8,19 (1H, td, J = 7,9, 2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,77-7,72 (2H, m), 7,67-7,61 (1H, m) , 7,48-7,44 (1H, m), 7,36-7,24 (3H, m), 7,22-7,15 (3H, m), 6,96-6,92 (1H, m), 3,78 (3H, s).
    • Beispiel 32 (E)-2-(3-Hydroxystyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazoloxalat
  • Gemäß dem Literaturverfahren (Kawasaki, I.; Matsuda, K.; Kaneko, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 1986) wurde eine Lösung von (E)-2-(3-Methoxystyryl)-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazol (76 mg, 0,23 mMol), Essigsäure (10 ml) und 48%iger wässriger Lösung von Bromwasserstoff (5 ml) 4 Stunden unter Rückflussbedingung erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Natriumhydroxidpellets neutralisiert und dieses Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, dann wurden der Rückstand (39 mg, 54%) und Oxalsäure (12 mg, 0,12 mMol) in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 403,40; Fp. 188,0-189,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,80- 8,77 (1H, m), 8,20 (1H, td, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,78-7,72 (2H, m), 7,68-7,62 (1H, m), 7,46-7,42 (1H, m), 7,36-7,16 (4H, m), 7,07 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,05- 6,95 (2H, m), 6,78-6,74 (1H, m).
    • Beispiel 33 (E)-3,4-Dimethoxystyryl-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und 3,4-Dimethoxycinnamoylchlorid (Ramamurthy, B.; Sugumaran, M. Synthesis, 1987, 523) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n- Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 447,45; Fp. 178,0-179,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,79- 8,76 (1H, m), 8,18 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,72 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,5, 5,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,34-7,15 (4H, m), 7,04 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,1 Hz), 3,78 (6H, s).
    • Beispiel 34 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-(4-methylstyryl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-4-Methylcinnamoylchlorid (Aitken, R. A.; Boeters, C.; Morrison, J. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I; 1994, 17, 2473) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 347,85; Fp. > 220ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,04 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,89-8,84 (1H, m), 8,17 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,72-7,66 (2H, m), 7,58-7,42 (5H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,35 (3H, s).
    • Beispiel 35 (E) -2-(4-Ethylstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-4-Ethylcinnamoylchlorid (Amino, Y.; Kawada, K.; Toi, K.; Kumashiro, I.; Fukushima, K. Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4426) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 361,88; Fp. 197,2-198,8ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,93- 8,88 (1H, m), 8,39-8,30 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,88-7,78 (1H, m), 7,62-7,51 (5H, m) , 7,38 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,7 Hz).
    • Beispiel 36 (E)-4-Isopropylstyryl-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und 4-Isopropylcinnamoylchlorid (Perkin, W. H. J. Chem. Soc., 1877, 31, 388) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 429,48; Fp. 136,0-137,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,80- 8,77 (1H, m), 8,19 (1H, td, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,77-7,72 (2H, m), 7,67-7,61 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47-7,43 (1H, m), 7,36-7,24 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,52-2,49 (1H, m), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz).
    • Beispiel 37 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-(4-fluorstyryl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-4-Fluorcinnamoylchlorid (Amino, Y.; Kawada, K.; Toi, K.; Kumashiro, I.; Fukushima, K. Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4426) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 351, 81; Fp. > 230ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,10 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,89-8,84 (1H, m), 8,24-8,12 (2H, m), 7,72- 7,43 (6H, m), 7,02 (2H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz).
    • Beispiel 38 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-(4-methoxystyryl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-Methoxycinnamoylchlorid (Wiesler, W. T.; Nakanishi, K. J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 5574) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 327,39; Fp. 145,5-145,6ºC: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,81- 8,76 (1H, m), 8,04-7,96(1H, m), 7,98 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,85-7,79 (1H, m), 7,56-7,41 (5H, m), 7,37-7,22 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,83 (3H, s).
    • Beispiel 39 (E)-4-Ethoxylstyryl-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und 4-Ethoxycinnamoylchlorid (Lohar, J. M.; Mahsru, U. Indian J. Chem. Sect. A, 1981, 20, 125) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H- benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 431,45; Fp. 169,0-170,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,78 (1H, dd, J = 5,1, 1,4 Hz), 8,18 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,73 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,67- 7,61 (1H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,35-7,22 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz).
    • Beispiel 40 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-(4-methylthiostyryl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-Methylthiocinnamoylchlorid (Miller, R. D.; Reiser, O. J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 755) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 343, 46; Fp. 139,6-140,6ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,78 (1H, dd, J = 5,1, 2,2 Hz), 8,00 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,54-7,39 (5H, m), 7,38-7,18 (4H, m), 7,10 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,49 (3H, s).
    • Beispiel 41 (E)-2-(3-Methyl-1-butenyl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und 4-Methyl-2-pentenoylchlorid (Yamada, T.; Takashima, K.; Miyazawa, T.; Kuwata, S.; Watanabe, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 878) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/n-Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 299,81; Fp. 140,0-141,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,81- 8,79 (1H, m), 8,25 (1H, td, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,85-7,79 (2H, m), 7,77-7,71 (1H, m), 7,56-7,45 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J = 16,1, 7,0 Hz), 6,47-6,40 (1H, m), 2,75-2,55 (1H, m), 1,05 (6H, d, J = 7,0 Hz).
    • Beispiel 42 (E)-2-(3,3-Dimethyl-1-butenyl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von (E)-4,4-Dimethyl-2-pentensäure (Gream, G. E.; Serelis, A. K. Aust. J. Chem. 1978, 31, 863) (200 mg, 1,6 mMol) in Benzol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde 60 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Verdampfung entfernt unter Gewinnung von rohem (E)-4,4-Dimethyl-2-pentenoylchlorid. Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin (150 mg, 0,81 mMol) und (E)- 4,4-Dimethyl-2-pentenoylchlorid, erhalten wie vorstehend gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A), hergestellt. Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab die Titelverbindung.
  • MW: 313,83; Fp. 171,0-172,3ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,86- 8,82 (1H, m), 8,27 (1H, d, J = 16,3 Hz), 8,21-8,13 (2H, m), 7,72-7,65 (1H, m), 7,62-7,43 (4H, m), 6,31 (1H, d, J = 16,3 Hz), 1,17 (9H, s).
    • Beispiel 43 (E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-Cyclohexylacryloylchlorid (Amino, Y.; Kawada, K.; Toi, K.; Kumashiro, I.; Fukushima, K. Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4426) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2- Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 303,41; Fp. 105,0-106,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,78- 8,73 (1H, m), 7,96 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,81-7,76 (1H, m), 7,49-7,39 (3H, m), 7,33-7,18 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 15,8, 7,3 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 15,8, 1,5 Hz), 2,26-2,12 (1H, m), 1,98-1,60 (5H, m), 1,39-1,10 (5H, m).
    • Beispiel 44 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]-1H-benzimidazoldihydrochlorid 1. 2-Methyl-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-1H-benzimidazol (6,61 g, 50 mMol) in Dimethylacetamid (40 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (2,40 g, 60 mMol) in Portionen innerhalb 15 Minuten gegeben. An diesem Punkt, wenn das Reaktionsgemisch zu viskos zum Rühren wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Dimethylacetamid verdünnt. Nach 50 Minuten wurde eine Lösung von 2- Fluorpyridin (5,83 g, 60 mMol) in Dimethylacetamid (30 ml) innerhalb 15 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden auf 100ºC erhitzt und dann etwa 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst und nacheinander mit Wasser (3 · 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 300 g; n-Hexan/Essigsäureethylester (17/3)) ergab 7,46 g (71%) der Titelverbindung als hellgelbe Flüssigkeit.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,72-8,67 (1H, m), 7,95 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,78-7,74 (1H, m), 7,49-7,36 (3H, m), 7,32-7,20 (2H, m), 2,69 (3H, s).
    • 2. (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]-1H- benzimidazoldihydrochlorid
  • Ein gerührtes Gemisch von 2-Methyl-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazol (0,50 g, 2,39), Pyridin-2-carboxaldehyd (0,50 g, 4,67 mMol) und Acetanhydrid (5 ml) wurde für 1,5 Stunden auf 80ºC und anschließend etwa 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit Wasser (15 ml) verdünnt, mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (100 ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und mit 2N Salzsäure (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (3 · 50 ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan (4 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Säulenchromatographie (Kieselgel, 125 g; Essigsäureethylester) ergab 0,18 g freie Base (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]-1H-benzimidazol als braunes Öl. Dieses Produkt wurde in Methanol (5 ml) gelöst, mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Umkristallisation aus 2-Propanol lieferte 0,15 g (21%) der Titelverbindung.
  • MW: 371,27; Fp. 148,0-155,0ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,84-8,78 (1H, m), 8,74-8,69 (1H, m), 8,30-8,22 (1H, m), 8,19-8,10 (2H, m), 8,02-7,95 (1H, m), 7,91-7,84 (2H, m), 7,79-7,70 (2H, m), 7,65-7,40 (4H, m).
    • Beispiel 45 (E)-2-[2-(2-Furyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-(2-Furyl)acryloylchlorid (New, J. S.; Christopher, W. L.; Yevich, J. P.; Butler, R.; Schlemmer, R, F.; VanderMaelen, C. P.; Cipollina, J. A. J. Med. Chem. 1989, 32, 1147) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 287,32; Fp. 164,0-165,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,80- 8,75 (1H, m), 8,00 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,83-7,78 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,54-7,39 (4H, m), 7,37- 7,16 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 3,3, 1,8 Hz).
    • Beispiel 46 (E)-2-[2-(3-Furyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-(3-Furyl)acryloylchlorid (Shizuri, Y.; Ojika, M.; Yamada, K. Tetrahedron Lett., 1981, 22, 4291) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 287,32; Fp. 162,5-164,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,79- 8,75 (1H, m), 7,99 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,83-7,78 (1H, m), 7,64-7,62 (1H, m), 7,53- 7,39 (4H, m), 7,37-7,22 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 1,8 Hz).
    • Beispiel 47 (E)-2-[2-(3-Furyl)ethenyl]-1-(4-pyridyl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(4-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-(3-Furyl)acryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(4-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 2) hergestellt.
  • MW: 287,32; Fp. 171,5-172,5ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,88 (2H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz), 8,07 (1H, br.s), 7,81 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,74-7,65 (4H, m), 7,35-7,25 (3H, m), 6,89 (1H, br.s), 6,73 (1H, d, J = 15,8 Hz).
    • Beispiel 48 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-(2-Thienyl)acryloylchlorid (Aitken, R. A.; Boeters, C.; Morrison, J. J. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1994, 17, 2473) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 303,39; Fp. 130,0-131,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,77 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 0,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 15,8 Hz), 8,02 (1H, ddd, J = 8,1, 8,1, 1,8 Hz), 7,84-7,79 (1H, m), 7,51 (1H, ddd, J = 8,1, 1,1, 0,7 Hz), 7,49-7,43 (2H, m), 7,37-7,18 (3H, m), 7,20 (1H, dd, J = 3,7, 0,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 4,8, 3,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 15,8 Hz).
    • Beispiel 49 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(3-thienyl)ethenyl]-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-3-(3-Thienyl)acryloylchlorid (New, J. S.; Christopher, W. L.; Yevich, J. P.; Butler, R.; Schlemmer, R. F.; VanderMaelen, C. P.; Cipollina, J. A. J. Med. Chem. 1989, 32, 1147) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 303,39; Fp. 135,5-136,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,77 (1H, ddd, J = 5,1, 1,8, 0,7 Hz), 8,03-7,95 (2H, m), 7,84-7,80 (1H, m), 7,54-7,43 (4H, m), 7,38-7,24 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 15,7 Hz).
    • Beispiel 50 (E)-2-[2-(2,5-Dimethyl-3-thienyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von (E)-3-(2,5-Dimethylthiophen-3- yl)acrylsäure (328 mg, 1,8 mMol) in Benzol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde 60 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Verdampfen entfernt unter Gewinnung von rohem (E)-3-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)acryloylchlorid. Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin (250 mg, 1,40 mMol) und (E)-3-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)acryloylchlorid, erhalten wie vorstehend gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren E), hergestellt. Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol ergab die Titelverbindung.
  • MW: 367,91; Fp. > 230ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,98-8,83 (2H, m), 8,25-8,16 (1H, m), 8,10&supmin;&sup8;,02 (1H, m), 7,76-7,68 (2H, m), 7,60-7,42 (3H, m), 6,78-6,73 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,75 (3H, s), 2,38 (3H, s).
    • Beispiel 51 (E)-2-(2,2-Diphenylethenyl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und 2-Phenylcinnamoylchlorid (Haynes, J. K.; Kampmeier, J. A. J. Org. Chem., 1972, 25, 4167) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H- benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 463,50; Fp. 160,0-161,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,55- 8,51 (1H, m), 7,96 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,61-7,57 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,46-7,36 (5H, m), 7,29-7,22 (5H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,96 (1H, s), 6,81 (2H, d, J = 7,0 Hz).
    • Beispiel 52 (E)-2-(2-Methyl-2-phenylethenyl)-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und (E)-β-Methylcinnamoylchlorid (Balsamo, A.; Crotti, P.; Lapucci, A.; Macchia, B.; Macchia, F. J. Med. Chem., 1981, 24, 525) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 446,44; Fp. 92,0-94,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,77- 8,74 (1H, m), 8,16 (1H, td, J = 7,7, 2,1 Hz), 7,81-7,77 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64-7,58 (1H, m), 7,52-7,48 (2H, m), 7,45-7,27 (6H, m), 6,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 2,76 (3H, d, J = 1,5 Hz).
    • Beispiel 53 (Z)-2-(1-Fluor-2-phenylethenyl)-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(2-Pyridyl)-o-phenylendiamin und (Z)-α-Fluorcinnamoylchlorid (Amino, Y.; Kawada, K.; Toi, K.; Kumashiro, I.; Fukushima, K. Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4426) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2- Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 315,35; Fp. 124,5-125,3ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,72- 8,66 (1H, m), 7,94 (1H, ddd, J = 7,3, 7,3, 1,8 Hz), 7,88-7,83 (1H, m), 7,62-7,55 (2H, m), 7,52-7,25 (8H, m), 7,00 (1H, d, J = 38,5 Hz).
    • Beispiel 54 (E)-2-(2-Cyclohexylidenyl-1-cyanoethenyl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und Cyclohexylidencyanoacetylchlorid (Jaafar, I.; Francis, G.; Danion-Bougot, R.; Danion, D. Synthesis, 1994, 56) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2- Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/n- Hexan umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 387,31; Fp. 182,0-184,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,85- 8,69 (2H, m), 8,19-8,13 (1H, m), 7,82-7,57 (3H, m), 7,41-7,33 (2H, m), 2,60-2,54 (2H, m), 2,23-2,17 (2H, m), 1,80-1,15 (6H, m).
    • Beispiel 55 (E)-2-(2-Methyl-1-propenyl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus N-(2- Pyridyl)-o-phenylendiamin und 3-Methyl-2-butenoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 339,35; Fp. 136,0-137,5ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,74 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,14 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,73-7,57 (3H, m), 7,35-7,19 (3H, m), 6,14 (1H, s), 2,32 (3H, s), 1,91 (3H, s).
    • Beispiel 56 (E)-4-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid 1. (E)-4-Methyl-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 2,3-Diaminotoluol (2,44 g, 20 mMol), (E)-Zimtsäure (2,96 g, 20 mMol) und Polyphosphorsäure (10 g) wurde 90 Minuten auf 180ºC erhitzt. Das heiße Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen, mit 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) und mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 300 g; n-Hexan/Essigsäureethylester (7/3)) ergab 0,61 g (13%) der Titelverbindung als rote Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,53 (1H, br.s), 8,72-8,67 (1H, m), 7,95 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,60-7,49 (3H, m), 7,43-7,31 (3H, m), 7,23-7,14 (3H, m), 7,09-7,04 (1H, m), 2,63 (3H, br.s).
    • 2. (E)-4-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus (E)-4- Methyl-2-styryl-1H-benzimidazol und 2-Fluorpyridin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol/Isopropylether umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 347,85; Fp. 218,0-225,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,85- 8,80 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,27 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,7, 4,5 Hz), 7,70-7,65 (2H, m), 7,48-7,42 (3H, m), 7,41- 7,33 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,76 (3H, s).
    • Beispiel 57 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol 1. 2-Nitro-N-(2-pyridyl)-4-trifluormethylanilin
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,40 g, 60 mMol) in Dimethylacetamid (60 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 2- Nitro-4-trifluormethylanilin (10,31 g, 50 mMol) in Dimethylacetamid (20 ml) innerhalb 30 Minuten gegeben. Nach Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur für 15 Minuten wurde eine Lösung von 2-Fluorpyridin (5,83 g, 60 mMol) in Dimethylacetamid (20 ml) innerhalb 5 Minuten gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst und mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Säulenchromatographie (Kieselgel, 250 g; n-Hexan/Essigsäureethylester (17/3)) ergab 3,38 g (23 %) der Titelverbindung als gelbe Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 10,41 (1H, br.s), 9,02 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,55-8,52 (1H, m), 8,42-8,38 (1H, m), 7,79-7,65 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 6,6, 4,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,2 Hz).
    • 2. 2-Amino-N-(2-pyridyl)-4-trifluormethylanilin
  • Ein Gemisch von 2-Nitro-N-(2-pyridyl)-4-trifluormethylanilin (1,00 g, 3,5 mMol), 5%igem Palladium auf Kohlenstoff (0,23 g) und Methanol (50 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 100 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne aufkonzentriert unter Gewinnung von 0,75 g (85%) der Titelverbindung als gelbbraune Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,19 (1H, ddd, J = 5,1, 1,8, 0,7 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 8,3, 7,0, 1,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,05-7,01 (2H, m), 6,76 (1H, ddd, J = 7,0, 5,1, 1,1 Hz), 6,55 (1H, ddd, J = 8,3, 1,1, 0,7 Hz), 6,31 (1H, br.s), 3,98 (2H, br.s).
    • 3. (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-trifluormethyl-1H- benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-N-(2-pyridyl)- 4-trifluormethylanilin und (E)-Cinnamoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 365,36; Fp. 144,5-145,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,82- 8,79 (1H, m), 8,12-8,00 (3H, m), 7,57-7,49 (6H, m), 7,41-7,31 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 58 (E)-5-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Methyl-2-nitroanilin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol (Beispiel 57) hergestellt.
  • MW: 311,39; Fp. 144,8-146,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,77- 8,72 (1H, m), 7,99-7,91 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,61 (1H, s), 7,53-7,26 (8H, m), 7,15 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,10-7,05 (1H, m), 2,50 (3H, s).
    • Beispiel 59 (E)-5-Fluor-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Fluor-2-nitroanilin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol (Beispiel 57) hergestellt.
  • MW: 315,35; Fp. 134,0-135,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,78 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 1,1 Hz), 8,04-7,96 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,54-7,45 (5H, m), 7,42-7,30 (4H, m), 7,10 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,01 (1H, td, J = 9,2, 2,6 Hz).
    • Beispiel 60 (E)-5-Cyano-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol 1. 4-Cyano-2-nitro-N-(2-pyridyl)anilin
  • Ein Gemisch von 4-Cyano-2-nitroanilin (10,8 g, 66 mMol), 2-Brompyridin (12,6 g, 80 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (9,12 g, 66 mMol) und Kupferbronze (1,0 g, 15,7 mMol) in Nitrobenzol (100 ml) wurde über Nacht auf 200ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und durch eine Lage Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan (500 ml) gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 500 g; n-Hexan/Essigsäureethylester/Dichlormethan (4/1/1)) gereinigt unter Bereitstellung von 7,28 g (46%) 4- Cyano-2-nitro-N-(2-pyridyl)anilin als orange Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 10,53 (1H, br.s), 9,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (1H, ddd, J = 5,8, 1,8, 0,7 Hz), 7,78-7,69 (2H, m), 7,12-7,06 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz).
    • 2. 2-Amino-4-cyano-N-(2-pyridyl)anilin
  • 4-Cyano-2-nitro-N-(2-pyridyl)anilin wurde zu 2-Amino- 4-cyano-N-(2-pyridyl)anilin gemäß der Herstellung von 2-Amino-N-(2-pyridyl)-4-trifluormethylanilin (Beispiel 57) umgewandelt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,19 (1H, dd, J = 5,1, 1,1 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 7,3, 7,3, 1,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13-7,03 (3H, m), 6,78 (1H, ddd, J = 7,3, 5,1, 1,1 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,99 (2H, br.s).
    • 3. (E)-5-Cyano-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • (E)-5-Cyano-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol wurde aus 2-Amino-4-cyano-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-Cinnamoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 322,37; Fp. 172,0-172,7ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,80 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 0,7 Hz), 8,15-8,02 (2H, m), 8,05 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,57-7,48 (6H, m), 7,42-7,33 (3H, 3 m), 7,07 (1H, d, J = 16,0 Hz).
    • Beispiel 61 (E)-5-Nitro-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(2-Amino-4-nitroanilino)pyridin (Runti, C. Ann. Chim. (Rom), 1956, 46, 406) und (E)-Cinnamoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2- Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 342,36; Fp. 200,5-201,5ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,82 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 0,7 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,66 (1H, ddd, J = 8,1, 7,7, 1,8 Hz), 7,58-7,47 (5H, m), 7,45-7,32 (3H, m), 7,07 (1H, d, J = 16,0 Hz).
    • Beispiel 62 (E)-5-Amino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Eisenpulver (1,95 g, 35 mMol) und Ammoniumchlorid (200 mg, 3,7 mMol) wurden zu einer Lösung von (E)-5-Nitro-1- (2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (2,41 g, 7,0 mMol) in Ethanol (50 ml) und Wasser (25 ml) gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde, wurde das heiße Reaktionsgemisch durch eine Lage Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrennt und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 200 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (1/2)) gereinigt und die erhaltenen Feststoffe (1,54 g, 70%) wurden aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Bereitstellung der Titelverbindung als braune Feststoffe.
  • MW: 312,38; Fp. 146,0-148,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,75 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 1,1 Hz), 8,01-7,91 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,56-7,23 (8H, m), 7,13 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 3,70 (2H, br.s).
    • Beispiel 63 (E)-5-Methylamino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Ein Gemisch von (E)-5-Amino-1-(2-pyridyl)-2-styryl- 1H-benzimidazol (300 mg, 0,96 mMol) und Orthoameisensäuretriethylester (3 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und erhaltene Feststoffe wurden in Ethanol (5 ml) gelöst. Natriumborhydrid (45 mg, 1,2 mMol) wurde zu dieser Lösung in einer Portion bei 0ºC gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen und das wässrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel 100 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (1/l)) gereinigt unter Gewinnung eines braunen Öls. Dann wurde er in 10%iger Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert unter Bereitstellung von 151 mg (43%) der Titelverbindung als gelbe Feststoffe.
  • MW: 373,80; Fp. 170,8-172,5ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,89 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,84-8,80 (1H, m), 8,13 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,5 Hz), 7,67-7,57 (4H, m), 7,40-7,51 (3H, m), 7,24-7,16 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 2,92 (3H, s), 2,01 (1H, br.s).
    • Beispiel 64 (E)-5-Dimethylamino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Zu einer gerührten Lösung von (E)-5-Amino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (355 mg, 1, 1 mMol) in Methanol (5 ml) wurde Methyljodid (2 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 20 h auf 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 100 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (1/1)) gereinigt. Umkristallisation des Rückstands aus Essigsäureethylester lieferte 53 mg (14%) der Titelverbindung als braune Feststoffe.
  • MW: 340,43; Fp. 170,5-171,3ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,75 (1H, ddd, J = 4,9, 1,8, 1,1 Hz), 7,97 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,96 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,54-7,47 (3H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 7,7, 4,9, 1,1 Hz), 7,39-7,28 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 2,99 (6H, s).
    • Beispiel 65 (E)-5-Formylamino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Zu einer Lösung von (E)-5-Amino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (300 mg, 0,96 mMol) in Ameisensäure (5 ml) wurde Acetanhydrid (1 ml) über eine Spritze gegeben und das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf 50ºC erwärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende viskose Öl wurde in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen und das wässrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert. Umkristallisation des Rückstands aus Essigsäureethylester lieferte 50 mg (15%) der Titelverbindung als hellbraune Feststoffe.
  • MW: 340,39; Fp. 189,9-192,1ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10,26 (1H, br.s), 8,81-8,73 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,18 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 8,10-8,05 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,66- 7,55 (3H, m), 7,44-7,30 (5H, m), 7,16 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 66 (E)-5-Acetylamino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • (E)-5-Amino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (199 mg, 0,64 mMol) wurde in Acetanhydrid (2 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten belassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gegossen und das wässrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert. Die zurückbleibenden Feststoffe wurden durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 50 g; n-Hexan/Essigsäureethylester (1/2)) gereinigt und dann aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Bereitstellung von 139 mg (61%) der Titelverbindung als gelbe Feststoffe.
  • MW: 354,41 Fp. 105,4-106,9ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,81- 8,74 (1H, m), 7,99 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,63 (1H, br.s), 7,58-7,43 (5H, m), 7,41-7,30 (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 15,8 Hz), 2,21 (3H, s).
    • Beispiel 67 (E)-5-Methylsulfonylamino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H- benzimidazol
  • Zu einer gerührten Lösung von (E)-5-Amino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (162 mg, 0,52 mMol) in Dichlormethan (3 ml) und Pyridin (1 ml) wurde eine Lösung von Methansulfonylchlorid (63 mg, 0,55 mMol) in Dichlormethan (2 ml) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines braunen Öls. Es wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 20 g; n-Hexan/Essigsäureethylester (5/1)) gereinigt. Umkristallisation des Rückstands aus Essigsäureethylester lieferte 70 mg (34%) der Titelverbindung als weißliche Feststoffe.
  • MW: 390,47; Fp. 133,5-134,9ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,79 (1H, dd, J = 5,1, 1,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,99 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55-7,46 (4H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41-7,30 (3H, m), 7,23 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (1H, br.s), 3,00 (3H, s).
    • Beispiel 68 (E)-5-Carbamoylamino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Zu einer gerührten Lösung von (E)-5-Amino-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (199 mg, 0,64 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Trimethylsilylisocyanat (300 mg, 2,6 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 50 g; Essigsäureethylester) gereinigt und aus Essigsäureethylester/Ethanol umkristallisiert unter Gewinnung von 13 mg (6%) der Titelverbindung als weiße Feststoffe.
  • MW: 355,40; Fp. > 230ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,81-8,77 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,02 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 2,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55-7,21 (9H, m), 7,11 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,41 (1H, br.s), 4,67 (2H, br.s).
    • Beispiel 69 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-methoxy-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4-Methoxy-2-nitroanilin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol (Beispiel 57) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan lieferte die Titelverbindung.
  • MW: 417,42; Fp. 187,0-188,0ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,76 (1H, dd, J = 5,0, 1,3 Hz), 8,17 (1H, td, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65-7,58 (3H, m), 7,42-7,30 (4H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 3,83 (3H, s).
    • Beispiel 70 (E)-5-Ethoxy-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4-Ethoxy-2-nitroanilin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol (Beispiel 57) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 435,05; Fp. 215,5-216,0ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8,78-8,75 (1H, m), 8,17 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65-7,59 (3H, m), 7,44-7,33 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz).
    • Beispiel 71 (E)-5-Isopropoxy-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazoloxalat
  • Gemäß einem Literaturverfahren (Sala, T.; Sargent, M. V. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979, 2593) wurde zu einer Lösung von (E)-5-Hydroxy-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (63,8 mg, 0,2 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml), Kaliumcarbonat (140 mg, 1,0 mMol) und 2-Brompropan (0,2 ml, 2,0 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Dieses erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eiskaltes Wasser (10 ml) gegeben und das Ganze wurde mit Essigsäureethylester und n-Hexan (1 : 1, 2 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 10 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (5/1)) gereinigt unter Bereitstellung der gewünschten Verbindung (9,3 mg, 13%);
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,78-8,75 (1H, m), 8,01-7,79 (2H, m), 7,54-7,22 (8H, m), 7,14 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,99-6,87 (2H, m), 4,65-4,55 (1H, m), 1,39 (6H, d, J = 5,9 Hz).
  • Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 445,48; Fp. 165,0-166,0ºC.
    • Beispiel 72 (E)-5-Hydroxy-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus (E)-5- Methoxy-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol gemäß der Herstellung von (E)-2-(3-Hydroxystyryl)-1-(2-pyridyl)-2-styryl- 5-trifluormethyl-1H-benzimidazol (Beispiel 32) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 358,68 Fp. 261,0-261,5ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 9,35 (1H, br.s), 8,77-8,74 (1H, m), 8,16 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63-7,58 (3H, m), 7,42-7,33 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz).
    • Beispiel 73 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Nitro-4-trifluormethoxyanilin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol (Beispiel 57) hergestellt.
  • MW: 381,36; Fp. 92,0-93,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,81- 8,77 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,05-7,98 (1H, m), 7,71-7,68 (1H, m), 7,54-7,45 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,42-7,30 (3H, m), 7,17-7,10 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 16,1 Hz).
    • Beispiel 74 (E)-5,6-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol 1. (E)-5,6-Dimethyl-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von 2,5,6-Trimethyl-1H-benzimidazol (1,5 g, 9,4 mMol) und Benzaldehyd (5,0 g, 47 mMol) wurde 3 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 200ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann wurde Ether (50 ml) zugegeben. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt unter Bereitstellung von 300 mg (13%) (E)-5,6-Dimethyl-2-styryl-1H-benzimidazol als hellgelbe Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,39-8,33 (1H, m), 7,58-7,47 (2H, m), 7,24-7,16 (5H, m), 6,82 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,20 (1H, br.s), 2,13 (6H, s).
    • 2. (E)-5,6-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 5,6-Dimethyl-2-styryl- 1H-benzimidazol und 2-Fluorpyridin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren B) hergestellt.
  • MW: 325,42; Fp. 135, 8-137, 0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,77 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 0,7 Hz), 7,98 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,59 (1H, s), 7,55-7,42 (4H, m), 7,38-7,26 (3H, m), 7,23 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s).
    • Beispiel 75 (E) -6-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol 1. 5-Methyl-2-nitro-N-(2-pyridyl)anilin
  • Salpetersäure (100 ml) und 3-Methyl-N-(2-pyridyl)anilin (Hirota, M.; Kobayashi, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1981, 54, 1583) (16,8 g, 91,2 mMol) wurde unter Eiskühlung vermischt, das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (200 ml) gegossen, das wässrige Gemisch wurde durch die Zugabe von Kaliumcarbonat basisch gemacht und die erhaltene basische Lösung wurde mit Essigsäureethylester (500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 350 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (9/1)) gereinigt unter Gewinnung von 3,85 g (18%) der Titelverbindung als gelbe Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 10,21 (1H, br.s), 8,54 (1H, s), 8,38-8,32 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,68-7,60 (1H, m), 6,98-6,92 (2H, m), 6,80-6,70 (1H, m), 2,42 (3H, s).
    • 2. 2-Amino-5-methyl-N-(2-pyridyl)anilin
  • Ein Gemisch von 5-Methyl-2-nitro-N-(2-pyridyl)anilin (3,8 g, 16,6 mMol), 5%igem Palladium auf Kohlenstoff (500 mg) in Ethanol (100 ml) wurde 3 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Lage Celite filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne aufkonzentriert unter Gewinnung von 3,3 g (quantitativ) der Titelverbindung als graue Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,17-8,10 (1H, m), 7,46-7,38 (1H, m), 7,00 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,76-6,62 (2H, m), 6,46-6,39 (1H, m), 6,29 (1H, br.s), 3,71 (2H, br.s), 2,24 (3H, s).
    • 3. (E)-6-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-5-methyl-N-(2- pyridyl)anilin und (E)-Cinnamoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 311,39; Fp. 164,0-164,9ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,80- 8,76 (1H, m), 8,03-7,92 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,54-7,42 (4H, m), 7,38-7,23 (4H, m), 7,19-7,14 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,46 (3H, s).
    • Beispiel 76 (E)-6-Methoxy-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 5- Methoxy-2-nitroanilin gemäß der Herstellung von (E)-1-(2- Pyridyl)-2-styryl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol (Beispiel 57) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 417,42 Fp. 172,0-174,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,78- 8,76 (1H, m), 8,18 (1H, td, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,66-7,55 (4H, m), 7,41-7,32 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,98-6,91 (2H, m), 3,75 (3H, s).
    • Beispiel 77 (E)-5-Methyl-2-(4-methoxystyryl)-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4- Methyl-2-nitroanilin und (E)-4-Methoxycinnamoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ethanol lieferte die Titelverbindung.
  • MW: 377,88; Fp. 220,8-221,9ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,84- 8,79 (1H, m), 8,36-8,24 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,68-7,60 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,30 (1H, m), 7,05-6,95 (3H, m), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s).
    • Beispiel 78 (E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-5-methyl-1-(2-pyridyl)- 1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4-Methyl-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-3-Cyclohexylacryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 407,47; Fp. 141,0-142,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,73- 8,71 (1H, m), 8,14 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,61-7,56 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 15,8, 7,0 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,8 Hz), 2,42 (3H, s), 2,25-2,10 (1H, m), 1,80-1,55 (5H, m), 1,40-1,05 (5H, m).
    • Beispiel 79 (E)-2-[2-(3-Furyl)ethenyl]-5-methyl-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4-Methyl-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-3-(3-Furyl)acryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 391,38; Fp. 197,0-198,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,78- 8,74 (1H, m), 8,16 (1H, td, J = 7,7, 2,2 Hz), 8,05 (1H, br.s), 7,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,70-7,67 (2H, m), 7,65- 7,59 (1H, m), 7,51 (1H, br.s), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10-7,06 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,81 (1H, br.s), 2,44 (3H, s).
    • Beispiel 80 (E)-5-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]- 1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4- Methyl-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-3-(2-Thienyl)acryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 417,42; Fp. 181,5-182,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,78- 8,72 (1H, m), 8,16 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,62-7,50 (3H, m), 7,39 (1H, br.s), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,15-7,05 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 15,8 Hz), 2,42 (3H, s).
    • Beispiel 81 (E)-5-Fluor-(4-methoxystyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4-Fluor- 2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-4-Methoxycinnamoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base wurde mit einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff behandelt und zur Trocken aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Ethanol umkristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • MW: 381,84; Fp. 204,0-206,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 9,01 (1H, d, J = 16,1 Hz), 8,86 (1H, dd, J = 4,8, 2,0 Hz), 8,18 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 2,0 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 7,9, 2,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,4, 4,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 9,0, 4,2 Hz), 7,17 (1H, ddd, J = 9,0, 9,0, 2,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,82 (3H, s).
    • Beispiel 82 (E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-5-fluor-1-(2-pyridyl)- 1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Fluor-2-amino-N-(2- pyridyl)anilin und (E)-3-Cyclohexylacryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 321,40; Fp. 109,1-110,1ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,76- 8,72 (1H, m), 7,97 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 2,0 Hz), 7,47-7,40 (3H, m), 7,34 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 15,7, 7,1 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 9,0, 9,0, 2,5 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 15,7, 1,3 Hz), 2,27-2,10 (1H, m), 1,84-1,57 (5H, m), 1,37-1,09 (5H, m).
    • Beispiel 83 (E)-5-Fluor-2-[2-(3-furyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Fluor-2-amino-N-(2- pyridyl)anilin und (E)-3-(3-Furyl)acryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • MW: 305,31; Fp. 168,0-170,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,82- 8,76 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,04 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz), 7,71 (1H, s), 7,60-7,50 (3H, m), 7,43-7,33 (2H, m), 7,05 (1H, ddd, J = 9,1, 9,1, 2,5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,53 (1H, s).
    • Beispiel 84 (E)-5-Fluor-1-(2-pyridyl)-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]- 1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4-Fluor- 2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-3-(2-Thienyl)acryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl- 1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 411,41; 176,5-178,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,79-8,76 (1H, m), 8,19 (1H, td, J = 7,6, 1,6 Hz), 8,06 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,67-7,62 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8, 1 Hz), 7, 52 (1H, dd, J = 9,6, 2,4 Hz), 7,47- 7,41 (2H, m), 7,16-7,08 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 15,7 Hz).
    • Beispiel 85 (E)-5-Methoxy-2-(4-methoxystyryl)-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4- Methoxy-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-4-Methoxycinnamoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 417,42; Fp. 198,0-198,5ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,76- 8,74 (1H, m), 8,16 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63-7,58 (1H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 3,82 (3H, s), 3,78 (3H, s).
    • Beispiel 86 (E)-2-(3-Methyl-1-butenyl)-5-methoxy-1-(2-pyridyl)- 1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4-Methoxy-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-4-Methyl-2-pentenoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 383,41; Fp. 140,0-141,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,71 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,16-8,10 (1H, m), 7,64-7,56 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,99-6,83 (2H, m), 6,37 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80 (3H, s), 2,52-2,42 (1H, m), 1,02 (6H, d, J = 6,6 Hz).
    • Beispiel 87 (E)-2-[2-Cyclohexyl)ethenyl]-5-methoxy-1-(2-pyridyl)- 1H-benzimidazolhydrochlorid
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4- Methoxy-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-3-Cyclohexylacryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
  • Die freie Base wurde in einer 10%igen Methanollösung von Chlorwasserstoff (5 ml) gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 369,90; Fp. 168,0-169,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,80- 8,76 (1H, m), 8,24 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,82-7,71 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,34-7,25 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 9,2, 2,6 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 15,8, 1,1 Hz), 3,56 (3H, s), 2,40-2,20 (1H, m), 1,80-1,55 (5H, m), 1,40-1,05 (5H, m).
    • Beispiel 88 (E)-2-[2-(3-Furyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-5-methoxy- 1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4- Methoxy-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-3-(3-Furyl)acryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 407,39; Fp. 196,0-198,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,75- 8,73 (1H, m), 8,16 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,04 (1H, br.s), 7,76-7,58 (4H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,90-6,80 (3H, m), 3,82 (3H, s).
    • Beispiel 89 (E)-5-Methoxy-2-[2-(2-methyl-3-furyl)ethenyl]-1-(2- pyridyl)-1H-benzimidazol 1. (E)-3-(2-Methyl-3-furyl)-acrylsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (1,82 g, 18 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78ºC wurde eine 1,6M n-Hexan-Lösung von n-Butyllithium (11,4 ml, 18 mMol) gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von (E)-3- (3-Furyl)acrylsäure (1,24 g, 9 mMol) und Hexamethylphosphoramid (6 ml) in Tetrahydrofuran (4,5 ml) innerhalb 25 Minuten zugesetzt. Nach 25 Minuten wurde Methyljodid (3 ml, 6,84 g, 48 mMol) innerhalb 5 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 80 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2N Chlorwasserstofflösung (10 ml) gestoppt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockne aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Toluol (8 ml) und Methylalkohol (2 ml) gelöst und 2M n-Hexanlösung von Trimethylsilyldiazomethan (10 ml, 20 mMol) wurde zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösungsmittelmenge abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 150 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (10/0 bis 9/1)) gereinigt unter Gewinnung von 1,20 g eines Gemisches von (E)-3-(2-Methyl-3-furyl)acrylsäuremethylester und unidentifizierter Verbindung. Das Gemisch wurde in Methanol (20 ml) gelöst, eine Lösung von Kaliumcarbonat (1,38 g, 10 mMol) in Wasser (2 ml) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Kaliumcarbonat (1,38 g, 10 mMol) wurde zugegeben und die erhaltene Suspension wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit 10%iger wässriger Chlorwasserstofflösung (50 ml) angesäuert. Die Feststoffe wurden durch Absaugen gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50ºC für 70 Minuten getrocknet unter Gewinnung von 0,72 g (53%) der Titelverbindung als hellbraune Feststoffe.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,06 (1H, d, J = 15,8 Hz), 2,41 (3H, s). (Das Proton der Carbonsäure wurde nicht beobachtet.)
    • 2. (E)-5-Methoxy-2-[2-(2-methyl-3-furyl)ethenyl]-1- (2-pyridyl)-1H-benzimidazol
  • (E)-3-(2-Methyl-3-furyl)acrylsäure (0,30 g, 2 mMol) wurde in Thionylchlorid (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 80 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Verdampfen entfernt unter Gewinnung von rohem (E)-3-(2-Methyl-3-furyl)acryloylchlorid. Die Titelverbindung wurde aus 2-Amino-4-methoxy-N-(2-pyridyl)anilin (0,43 g, 2 mMol) und (E)-3-(2-Methyl-3-furyl)acryloylchlorid, erhalten wie vorstehend gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A), hergestellt. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropylether (3 ml) und Essigsäureethylester (3 ml) ergab 0,10 g (16%) der Titelverbindung.
  • MW: 331,38; Fp. 139,0-140,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,75 (1H, dd, J = 5,8, 2,2 Hz), 7,97 (1H, ddd, J = 7,7, 7,7, 2,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,77-7,40 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 9,2, 2,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,89 (3H, s), 2,43 (3H, s).
    • Beispiel 90 (E)-5-Methoxy-1-(2-pyridyl)-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]- 1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4- Methoxy-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-3-(2-Thienyl)- acryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)- 2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 423,45; Fp. 180,0-181,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,76 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,18 (1H, td, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,65-7,56 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,14-7,09 (1H, m), 6,92-6,84 (2H, m), 3,83 (3H, s).
    • Beispiel 91 (E)-5-Methoxy-1-(2-pyridyl)-2-[2-(3-thienyl)ethenyl]- 1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4- Methoxy-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-3-(3-Thienyl)- acryloylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)- 2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 423,45; Fp. 203,0-204,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,77- 8,74 (1H, m), 8,17-8,12 (1H, m), 7,89-7,82 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64-7,56 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 3,83 (3H, s) .
    • Beispiel 92 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2- Methyl-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol und Pyridin-3-carboxaldehyd gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2- pyridyl)ethenyl]-1H-benzimidazoldihydrochlorid (Beispiel 44) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in MeOH gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Ethyl MeOH/EtOH ergab die Titelverbindung.
  • MW: 388,39; Fp. 193,3-194,1ºC (zersetzt); ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,86-8,81 (1H, m), 8,80-8,76 (1H, m), 8,53 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,19 (1H, dt, J = 7,8, 1,9 Hz), 8,12-8,05 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,68-7,61 (1H, m), 7,51-7,25 (4H, m), 7,33 (1H, d, J = 16,0 Hz).
    • Beispiel 93 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2- Methyl-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol und Pyridin-4-carboxaldehyd gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2- pyridyl)ethenyl]-1H-benzimidazoldihydrochlorid (Beispiel 44) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in MeOH gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Ethyl MeOH/Et&sub2;O/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 388,39; Fp. 203,6-205,3ºC (zersetzt); ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,81-8,75 (1H, m), 8,62-8,55 (2H, m), 8,20 (1H, dt, J = 1,9, 7,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,81-7,74 (2H, m), 7,69-7,60 (3H, m), 7,52-7,46 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,40-7,28 (2H, m).
    • Beispiel 94 (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2-imidazolyl)ethenyl]-1H- benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2- Methyl-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol und 2-Imidazolcarboxaldehyd gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2- pyridyl)ethenyl]-1H-benzimidazoldihydrochlorid (Beispiel 44) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in MeOH gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Ethyl EtOH/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 377,36; Fp. 223,3-225,0ºC (zersetzt); ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,70-8,65 (1H, m), 8,10 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,68-7,51 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,36-7,12 (5H, m), 7,20 (1H, d, J = 15,9 Hz).
    • Beispiel 95 (E)-2-(4-Methylsulfonylstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol
  • Zu einer Lösung von (E)-2-(4-Methylthiostyryl)-1-(2- pyridyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 44) (0,17 g, 0,50 mMol) und Tetrabutylammoniumbromid (10 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (3,0 ml) wurde eine Lösung von Oxon (0,39 g, 0,64 mMol) in H&sub2;O (4,0 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Dieses Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurden die organischen Stoffe später mit H&sub2;O (2 · 10 ml), Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wurde mit einem Verdampfer aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 20 g, n-Hexan/Essigsäureethylester (1/2)) gereinigt. Umkristallisation des Rückstands aus Essigsäureethylester und Hexan lieferte die Titelverbindung (0,13 g, 73%).
  • MW: 375,45; Fp. 152,0-154,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,82- 8,78 (1H, m), 8,10-8,00 (2H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59-7,45 (3H, m), 7,42-7,28 (3H, m), 3,06 (3H, s).
    • Beispiel 96 (E)-5-Methoxy-1-(2-pyridyl)-2-[2-(3-methyl-2-thienyl)ethenyl]-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4- Methoxy-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-3-(3-Methyl-2- thienyl)acryloylchlorid (Sekiya, T.; Hiranuma, H.; Hata, S.; Mizogami, S.; Hanazuka, M.; Yamada, S. J. Med. Chem., 1983, 26, 411) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus MeOH/n- Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 437,48; Fp. 192,5-193,5ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,65 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 8,07 (1H, td, J = 7,8, 1,9 Hz), 7,87 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,4, 4,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,72 (3H, s), 2,22 (3H, s).
    • Beispiel 97 (E)-5-Methoxy-2-(4-fluorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4- Methoxy-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-4-Fluorcinnamoylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl- 1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus Ethyl MeOH/n-Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 435,41; Fp. 205,5-206,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,66- 8,63 (1H, m), 8,06 (1H, td, J = 7,9, 1,9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,62-7,48 (4H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15-7,11 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 3,72 (3H, s).
    • Beispiel 98 (E)-5-Methoxy-1-(2-pyridyl)-2-[2-(2-thiazolyl)ethenyl]-1H-benzimidazol 1. 2-Methyl-2-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Methoxy-2-amino-N-(2- pyridyl)anilin und Acetylchlorid gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt.
    • 2. (E)-5-Methoxy-1-(2-pyridyl)-2-[2-(2-thiazolyl)- ethenyl]-1H-benzimidazol
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 2- Methyl-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol und 2-Thiazolcarboxaldehyd gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2- pyridyl)ethenyl]-1H-benzimidazoldihydrochlorid (Beispiel 44) hergestellt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab die Titelverbindung.
  • MW: 334,40; Fp. 156,5-158,0ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,79- 8,71 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,03-7,94 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,58, 7,57 (1H, dx2, J = 15,7 Hz), 7,54-7,42 (2H, m), 7,40-7,24 (3H, m), 6,99-6,91 (1H, m), 3,903, 3,900 (3H, sx2).
    • Beispiel 99 (E)-5-Methoxy-2-[2-(5-methyl-2-thienyl)ethenyl]-1-(2- pyridyl)-1H-benzimidazoloxalat
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde aus 4- Methoxy-2-amino-N-(2-pyridyl)anilin und (E)-3-(5-Methyl-2- thienyl)acryloylchlorid (Sekiya, T.; Hiranuma, H.; Hata, S.; Mizogami, S.; Hanazuka, M.; Yamada, S. J. Med. Chem., 1983, 26, 411) gemäß der Herstellung von (E)-1-(2-Pyridyl)-2- styryl-1H-benzimidazol (Beispiel 1, Verfahren A) hergestellt. Die freie Base und Oxalsäure wurden in Essigsäureethylester gelöst. Aufkonzentrierung und Umkristallisation aus MeOH/n- Hexan ergab die Titelverbindung.
  • MW: 437,48; Fp. 190,0-191,0ºC; ¹H-NMR (DMSO) δ: 8,67- 8,63 (1H, m), 8,06 (1H, td, J = 7,9, 1,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,54-7,48 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,12-7,08 (2H, m), 6,77 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,71-6,68 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,72 (3H, s), 2,33 (3H, s).
  • Die chemischen Strukturen der in Beispielen 1 bis 99 hergestellten Verbindungen werden in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst. TABELLE
  • Ph.: Phenyl
  • CH&sub3;: Methyl
  • C&sub2;H&sub5;: Ethyl
  • CF&sub3;: Trifluormethyl
  • CH&sub3;O: Methoxy
  • CH&sub3;S: Methylthio
  • F: Fluor
  • Cl: Chlor
  • CN: Cyano
  • OH: Hydroxy
  • NO&sub2;: Nitro
  • NH&sub2;, NH, N: Amino

Claims (11)

1. Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
Ar Heteroaryl darstellt, ausgewählt aus
einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein bis drei N-Atom(e) zusätzlich zu dem Heteroatom oder
einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein bis vier N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom und
wobei das Heteroaryl an das Stickstoffatom an dem Benzimidazol durch ein Kohlenstoffatom an dem Heteroarylring gebunden ist;
X¹ unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;- C&sub4;-alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)amino, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkanoyl)amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-N-(C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl)amino, N- [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, N-[(Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonyl, Carbamoyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]carbonyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]carbonyl, Cyano, Nitro, Mercapto, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfinyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl, Aminosulfonyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]sulfonyl und [N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]sulfonyl;
X² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;- C&sub4;-alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)amino, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N- (C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-N-(C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl)amino, N-[(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, N-[(Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonyl, Carbamoyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]carbonyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]carbonyl, N-Carbamoylamino, Cyano, Nitro, Mercapto, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfinyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl, Aminosulfonyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]- sulfonyl und [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]sulfonyl;
R¹ ausgewählt ist aus
Wasserstoff;
geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino;
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino;
C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy- substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino, N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, [N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]C&sub1;-C&sub4;-alkyl, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)amino, N- [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub4;-alkanoyl)]amino, N-[(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, N-[(Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]- amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonyl, Carbamoyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]carbonyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]carbonyl, Cyano, Nitro, Mercapto, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio, (C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)sulfinyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl, Aminosulfonyl, [N- (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]sulfonyl und [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)aminol]sulfonyl und
Heteroaryl, ausgewählt aus
einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein bis drei N-Atom(e) zusätzlich zu dem Heteroatom oder
einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein bis vier N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom und
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis drei Substituent(en), ausgewählt aus X¹;
R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Wasserstoff,
Halogen,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;- alkyl)amino;
oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylring bilden können;
zusätzlich kann R³ Cyano wiedergeben;
m 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und
n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
Ar Heteroaryl darstellt, ausgewählt aus
einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein oder zwei N-Atom(e) zusätzlich zu dem Heteroatom oder
einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein bis drei N-Atome) zusätzlich zu dem N-Atom und
X¹ unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;- C&sub4;-alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)amino, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)- amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, Carbamoyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- amino]carbonyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]carbonyl, Cyano, Nitro, Mercapto und (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio;
X² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;- C&sub4;-alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)amino, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)- amino, [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, Carbamoyl, N-Carbamoylamino, Cyano, Nitro, Mercapto und (C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)thio;
R¹ ausgewählt ist aus
Wasserstoff;
geradkettigem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Amino;
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Amino;
C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)- amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfinyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl und Aminosulfonyl oder
Heteroaryl, ausgewählt aus
einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein bis zwei N-Atom(e) zusätzlich zu dem Heteroatom oder
einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein bis drei N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom,
wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit einem bis drei Substituent(en), ausgewählt aus X¹ von diesem Anspruch:
R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
Wasserstoff,
Halogen,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino und N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;- alkyl)amino;
oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylring bilden können;
zusätzlich kann R³ Cyano wiedergeben;
m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und
n 0, 1, 2 oder 3 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
Ar ausgewählt ist aus
einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein N-Atom zusätzlich zu dem Heteroatom oder
einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein oder zwei N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom und
X¹ ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carbamoyl, [N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino]carbonyl, [N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino]carbonyl und Cyano;
X² ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, N-Formylamino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)amino, [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]- amino, N-Carbamoylamino, Cyano und Nitro; und
R¹ ausgewählt aus
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy und Amino;
C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy und Amino;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)thio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl und Amino; oder
Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe(n), wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus
einem 5-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und gegebenenfalls enthaltend ein N-Atom zusätzlich zu dem Heteroatom oder
einem 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring mit einem N-Atom und gegebenenfalls enthaltend ein oder zwei N-Atom(e) zusätzlich zu dem N-Atom;
R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Wasserstoff,
Halogen,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituent(en), wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Amino, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;
oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylring bilden können;
zusätzlich kann R³ Cyano wiedergeben;
m 0, 1, 2 oder 3 ist und
n 0, 1 oder 2 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin
Ar ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Pyridazinyl;
X¹ ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carbamoyl und Cyano;
X² ausgewählt ist aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)amino, N,N- Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino, N-Formylamino, N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl)amino, [(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)sulfonyl]amino, N-Carbamoylamino, Cyano und Nitro;
R¹ ausgewählt aus
(geradkettigem oder verzweigtem) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituent(en), wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen-substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)thio und C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl; oder
Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe(n), wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl;
R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Phenyl;
R³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl und Cyano;
oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl bilden können; und
m 0, 1 oder 2 ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin
Ar Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Thiazolyl, darstellt;
X¹ ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Carbamoyl und Cyano;
X² ausgewählt ist aus Fluor, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Methylsulfonylamino, N-Formylamino, N-Acetylamino, N-Carbamoylamino, Cyano und Nitro;
R¹ ausgewählt ist aus Methyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl und Thiazolyl, die gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor und Hydroxy, substituiert sind;
R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl und Phenyl;
oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclohexyl bilden können;
R³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor und Cyano; und
m 0 oder 1 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus
(E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-1-(4-Pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-1-(2-Pyrimidyl)-2-styryl-1H-benzimidazoloxalat;
(E)-2-(2-Fluorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid;
(E)-2-(2,6-Difluorstyryl)-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazolhydrochlorid;
(E)-2-[2-(3-Furyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol;
(E)-1-(2-Pyridyl)-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]-1H-benzimidazol;
(E)-5-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-5-Methyluor-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-methoxy-1H-benzimidazoloxalat;
(E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-5-methyl-1-(2-pyridyl)- 1H-benzimidazoloxalat;
(E)-2-[2-(3-Furyl)ethenyl]-5-methyl-1-(2-pyridyl)-1H- benzimidazoloxalat;
(E)-5-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]- 1H-benzimidazoloxalat;
(E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-5-fluor-1-(2-pyridyl)- 1H-benzimidazol;
(E)-2-[2-(3-Furyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-5-methoxy- 1H-benzimidazoloxalat:
(E)-5-Methoxy-2-[2-(2-methyl-3-furyl)ethenyl]-1-(2- pyridyl)-1H-benzimidazol.
7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus
(E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-1-(2-pyridyl)-1H-benzimidazol;
(E)-5-Fluor-1-(2-pyridyl)-2-styryl-1H-benzimidazol;
(E)-1-(2-Pyridyl)-2-styryl-5-methoxy-1H-benzimidazoloxalat;
(E)-5-Methyl-1-(2-pyridyl)-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]- 1H-benzimidazoloxalat;
(E)-2-[2-(Cyclohexyl)ethenyl]-5-fluor-1-(2-pyridyl)- 1H-benzimidazol;
(E)-5-Methoxy-2-[2-(2-methyl-3-furyl)ethenyl]-1-(2- pyridyl)-1H-benzimidazol.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, verwendbar als entzündungshemmende und analgetische Mittel, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands bei einem Säuger, ausgewählt aus rheumatischer und Osteoarthritis, Pyrexie, Asthma, Knochenresorption, cardiovaskulären Erkrankungen, Nephrotoxizität, Arteriosklerose, Hypotension, Schock, Schmerz, Krebs, Alzheimer Krankheit und anderen Störungen und Zuständen, bei denen eine pathologische Rolle von Prostaglandinen einbezogen ist, umfassend eine Menge der Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die beim Behandeln einer solchen Störung oder eines solchen Zustands wirksam ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder eines medizinischen Zustands, bei dem Prostaglandine als Pathogene einbezogen sind.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, ausgewählt aus rheumatischer und Osteoarthritis, Pyrexie, Asthma, Knochenresorption, cardiovaskulären Erkrankungen, Nephrotoxizität, Arteriosklerose, Hypotension, Schock, Schmerz, Krebs, Alzheimer Krankheit und anderen Störungen und Zuständen, bei denen eine pathologische Rolle von Prostaglandinen einbezogen ist.
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