PL209573B1 - Benzimidazole i zastosowanie benzimidazoli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z aktywowaniem mikrogleju i środek farmaceutyczny zawierający benzimidazol - Google Patents

Benzimidazole i zastosowanie benzimidazoli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z aktywowaniem mikrogleju i środek farmaceutyczny zawierający benzimidazol

Info

Publication number
PL209573B1
PL209573B1 PL356091A PL35609101A PL209573B1 PL 209573 B1 PL209573 B1 PL 209573B1 PL 356091 A PL356091 A PL 356091A PL 35609101 A PL35609101 A PL 35609101A PL 209573 B1 PL209573 B1 PL 209573B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxy
benzimidazol
phenyl
hexanoic acid
diphenyl
Prior art date
Application number
PL356091A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356091A1 (pl
Inventor
Joachim Kuhnke
Wolfgang Halfbrodt
Ursula Moenning
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL356091A1 publication Critical patent/PL356091A1/pl
Publication of PL209573B1 publication Critical patent/PL209573B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są benzimidazole i zastosowanie benzimidazoli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z aktywowaniem mikrogleju i środek farmaceutyczny zawierający benzimidazole. Pochodne benzimidazoli i ich zastosowanie jako związków naśladujących działanie prostacyklin (PGI2) są znane z opisu patentowego WO 95/07263. W tej publikacji ujawniono benzoimidazolową strukturę podstawioną zarówno w pierścieniu benzenowym jak i imidazolowym. Związki te hamują agregację płytek krwi, działają rozkurczowo na naczynia krwionośne i obniżają ciśnienie krwi. Prawie wszystkie schorzenia zwyrodnieniowe ośrodkowego układu nerwowego związane są z przewlekłym stanem zapalnym. Głównym etapem zapalenia jest aktywowanie jednojądrzastych komórek fagocytowych, a mianowicie mikrogleju. Następuje to np. w przypadku choroby Alzheimera w wyniku wystąpienia starczych płytek, w przypadku choroby Creutzfelda-Jacoba w wyniku pojawienia się biał ka prionowego, a w przypadku niedokrwiennego udaru w wyniku pojawienia się obumarłych komórek. Mikroglej może występować przez dłuższy czas w stanie aktywowanym, w którym wytwarza i wydziela róż ne czynniki zapalne, np. reaktywne zwią zki poś rednie tlenu/azotu, proteazy, cytokiny, czynniki dopełniaczowe i neurotoksyny. Te z kolei wywołują dysfunkcje i zwyrodnienia neuronalne.
Do ewentualnej terapii stanów zapalnych w układzie nerwowym opisano dotychczas niesteroidowe inhibitory stanów zapalnych (inhibitory COX II) (McGeer, P.L., Roger, Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman, S.R., Berry, D.L McGeer, P.L., Kaszniak, A.W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F. Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L.J., Ott, A., Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A. Neurology 45, 1441-1445 (1995), Breitner, J.C.S., Gau, B.A.Welsh, KA, Plassman, B.L., McDonald, W.M., Helms, M.J., Anthony, J.C. Neurology 44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)), modulatory cytokin (McGeer, P.L, McGeer, E.G. Brain Res. Rev 21:195-218 (1995), McGeer,
E.G., McGeer,P.L., CNS Drugs 7, 214-228 (1997), Barone, F.C. and Feuerstein, G.Z, J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999) oraz inhibitory kaskad dopełniacza (Chen., S., Frederickson, R.C.A. i Brunden, K.R., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E.G., McGeer, P.L., Drugs 55:739-746 (1998)). Substancje te hamują syntezę albo działanie poszczególnych czynników zapalnych.
W dokumencie EP 528164 ujawniono pochodne ksantyny, o atomach azotu postawionych w obu pierś cieniach. Związki te mają zastosowanie w leczeniu rozlanego uszkodzenia mózgu.
Jednak pożądane by było dysponowanie substancjami, które by hamowały przebieg zapalenia na wcześniejszym etapie i zapobiegałyby powstawaniu lub działaniu wielu czynników zapalnych.
Przedmiotem wynalazku są benzimidazole o wzorze ogólnym I
w którym
R1 oznacza mono- lub bicykliczną grupę C6-12-arylową albo mono- lub bicykliczną 5-10-członową grupę heteroarylową o 1-2 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, S albo O, przy czym grupa arylowa lub heteroarylowa jest ewentualnie niezależnie od siebie podstawiona przez jeden do trzech następujących podstawników: F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, XCONHOH,
XCONHOR4, XCOSR4, XSR4,
NO2, XNHR4, XNR4R4', R4, 1 przy czym dwa podstawniki przy R1, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową,
PL 209 573 B1
R2 oznacza mono- lub bicykliczną grupę C6-10-arylową albo mono- lub bicykliczną 5-10-członową grupę heteroarylową o 1-2 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, S albo O, przy czym grupa arylowa lub heteroarylową jest ewentualnie niezależnie od siebie podstawiona przez jeden do trzech następujących podstawników:
F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4',
XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4', XCONHOH, XCONHOR4,
XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4',
NO2, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4)SO2R4', XNR4SO2R4', -R4, przy czym dwa podstawniki przy R2, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową,
R3 oznacza jeden albo dwa podstawniki, które niezależnie od siebie oznaczają: atom wodoru,
F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN,
XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4',
NO2, XNH2, XNHR4, XNR4R4',
XNHSO2R4, XNR4SO2R4', XN(SO2R4)SO2R4',
XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, albo R4, przy czym dwa podstawniki R3, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową,
R4 i R4' niezależnie od siebie oznaczają grupę CF3, C2F5, C1-4-alkilową, C2-4-alkenylową, C2-4-alkinylową, C3-6-cykloalkilową, (C1-3-alkilo-C3-6-cykloalkilową), grupę fenylową albo 5-6-członową grupę heteroarylową o 1-2 atomach N, S albo O, przy czym grupa fenylowa i grupy heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez jeden albo dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, a ponadto w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi albo C1-3-alkanoilowymi,
R5 i R5' niezależnie od siebie oznaczają grupę C1-6-alkilową, przy czym jeden atom węgla jest ewentualnie zastąpiony przez O, NH, N-C1-3-alkil albo N-C1-3-alkanoil, grupę C3-7-cykloalkilo-C0-3-alkilową, przy czym w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6- lub 7-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi albo C1-3-alkanoilowymi, przy czym grupa -C1-6-alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną z grup cykloalkilowych albo przez 5-6-członową grupę heteroaromatyczną o 1-2 heteroatomach wybranych spośród N, S albo O, przy czym grupy alkilowe i cykloalkilowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy i grupy obejmującej CF3, OH, O-C1-3-alkil, heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, CF3, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, albo R5 i R5' wraz z atomem azotu tworzą 5-7-członową grupę heterocykliczną, która może zawierać kolejny atom tlenu, azotu lub siarki i jest ewentualnie podstawiona przez grupę C1-4-alkilową, C1-4-alkoksy-C0-2-alkilową, C1-4-alkoksykarbonylową, aminokarbonylową albo fenylową,
A oznacza grupę C1-10-alkanodiylową, C2-10-alkenodiylow ą, C2-10-alkinodiylową, (C0-5-alkanodiylo-C3-7-cykloalkanodiylo-C0-5-alkanodiylową), przy czym w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6- lub 7-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi albo C1-3-alkanoilowymi, przy czym w łańcuchach alifatycznych jeden atom węgla albo dwa atomy węgla są ewentualnie zastąpione przez O, NH, N-C1-3-alkil, N-C1-3-alkanoil,
PL 209 573 B1
B oznacza grupę COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5, albo grupę tetrazolilową, każdorazowo związaną z atomem węgla grupy A, albo cała grupa Y-A-B oznacza
N(SO2R4) (SO2R4') albo NHSO2R4,
X oznacza wią zanie albo grupę CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3,
CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3),
Y oznacza O, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4, z tym, że gdy Y oznacza NH, NR4, NCOR4 albo NSO2R4, i
a) podstawnik R2 zawiera nasyconą grupę heterocykliczną zawierającą azot, to ta grupa heterocykliczna nie jest podstawiona przy iminowym atomie azotu przez wodór, metyl, etyl, propyl lub izopropyl, albo
b) w ewentualnie obecnych grupach XNHR4 albo XNR4R4' podstawnika R2 ugrupowania R4 i/lub R4' oznaczają grupę inną niż C1-4-alkilowa, z tym, że gdy B oznacza grupę COOH, albo grupę tetrazolilową to R1 i R2, niezależnie od siebie, są inne niż grupa C5-6-heteroarylowa albo fenylowa, jeżeli grupy te niezależnie od siebie nie są podstawione albo są jednokrotnie podstawione przez grupę C1-4-alkilową, C1-4-perfluoroalkilową, O-C1-4-alkilową, O-C1-4-perfluoroalkilową, COO-C1-4-alkilową, CO-C1-4-alkilową, CONH2, CONHR4, NO2, NHCOR4, NHSO2R4 albo przez 1 albo 2 atomy chlorowca z grupy F, Cl, Br, i przy czym wyłączone są następujące związki:
ester metylowy kwasu [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-octowego, ester metylowy kwasu 5-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego, ester etylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-(4-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-(4-aminofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-[4-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-[4-[(acetylo)-amino]-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-(3-aminofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-[3-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-[3-[(acetylo)-amino]-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]pentanowego.
Korzystne benzimidazole obejmują związki o wzorze I, w którym X oznacza wiązanie albo grupę metylenową. W innym korzystnym rozwiązaniu Y oznacza atom O.
Korzystne benzimidazole są wybrane z grupy obejmującej: ester izopropylowy kwasu [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester metylowy kwasu 2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester izopropylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butanowego, ester izopropylowy kwasu 5-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6ilo)-oksy]-heksanowego, 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-metoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(fenylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-hydroksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heptanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1 ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1 ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-bromofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(3-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metoksyfenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[[(4-trifluorometylo)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[[4-(acetyloamino)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[bis-(3-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[(propylosulfonylo)-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[(benzylosulfonylo)-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-propanowego, ester etylowy kwasu 6-[[1-(3-nitro-fenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-acetylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-(tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[(4-tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego,
N-(fenylometoksy)-6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-pirolidyn-1-yloheksan-1-on, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-(acetyloksy)-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[7-metylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
Inne korzystne benzimidazole są wybrane z grupy obejmującej:
ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-fluoro-fenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-bromofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-(trifluorometylo)-fenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-metyloamino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(3-pirydynylo)-1H benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
N-(cyklopropylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(cyklopropylometoksy)-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, N-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid, N-(3-metoksypropylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo) oksy]-heksanoamid, N-izobutylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-morfolin-1-yloheksan-1-on,
N,N-di-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopentylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-2-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-3-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dietylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
PL 209 573 B1
N-cyklopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-cyklobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-t-butylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, (R)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-(2-metoksymetylo)-pirolidyn-1-yloheksan-1-on,
N-(3-imidazol-1-ilo-propylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-indolilo)-1-(4-metylofenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(5-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie benzimidazolu według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub do zapobiegania chorobom związanym z aktywowaniem mikrogleju, wybranym z grupy obejmującej: demencję, AIDS, stwardnienie zanikowe boczne, chorobę Creutzfelda-Jacoba, zespół Downa, rozlaną chorobę Lewy'ego Body'a, chorobę Huntingtona, leukocefalopatię, stwardnienie rozsiane, chorobę Parkinsona, chorobę Picka, chorobę Alzheimera, udar, padaczkę skroniową i nowotwory.
Korzystnie w zastosowaniu według wynalazku benzimidazol jest wybrany z grupy obejmującej:
ester metylowy kwasu [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester metylowy kwasu 2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester izopropylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6 ilo)-oksy]-butanowego, ester izopropylowy kwasu 5-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-metoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(fenylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-hydroksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heptanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol 6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-bromofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(3-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metoksyfenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[[(4-trifluorometylo)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[[4-(acetyloamino)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[bis-(3-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[(propylosulfonylo)-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[(benzylosulfonylo)-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6 ilo)-oksy]-etoksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-propanowego, ester etylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-acetylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-(tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[(4-tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego,
N-(fenylometoksy)-6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-pirolidyn-1-yloheksan-1-on, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-(acetyloksy)-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[7-metylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
Korzystnie w zastosowaniu według wynalazku benzimidazol jest wybrany z grupy obejmującej: ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-fluorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-bromofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-(trifluorometylo)-fenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-metyloamino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(3-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
N-(cyklopropylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(cyklopropylometoksy)-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izobutylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-morfolin-1-yloheksan-1-on,
N,N-di-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopentylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-2-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-3-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dietylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
PL 209 573 B1
N-izobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-cyklopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-cyklobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-t-butylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, (R)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-(2-metoksymetylo)-pirolidyn-1-yloheksan-1-on,
N-(3-imidazol-1-ilo-propylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-indolilo)-1-(4-metylofenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(5-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto środek farmaceutyczny, który jako substancję aktywną zawiera przynajmniej jeden benzimidazol według wynalazku oraz przynajmniej jeden nośnik.
Korzystnie benzimidazol w środku farmaceutycznym jest wybrany z grupy obejmującej: ester metylowy kwasu [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester metylowy kwasu 2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester izopropylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butanowego, ester izopropylowy kwasu 5-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-metoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(fenylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-hydroksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)oksy]-heptanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3--metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2 fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol 6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas-6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-bromofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1 ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(3-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metoksyfenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[[(4-trifluorometylo)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[[4-(acetyloamino)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[bis-(3-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[(propylosulfonylo)-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[(benzylosulfonylo)-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-propanowego, ester etylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-acetylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-(tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[(4-tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego,
N-(fenylometoksy)-6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-pirolidyn-1-yloheksan-1-on, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-(acetyloksy)-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[7-metylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
Korzystnie w środku według wynalazku benzimidazol jest wybrany z grupy obejmującej: ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-fluorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-bromofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-(trifluorometylo)-fenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-metyloamino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(3-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
N-(cyklopropylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(cyklopropylometoksy)-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izobutylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-morfolin-1-yloheksan-1-on,
N,N-di-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopentylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-2-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-3-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dietylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-cyklopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
PL 209 573 B1
N-cyklobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-t-butylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, (R)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-(2-metoksymetylo)-pirolidyn-1-yloheksan-1-on,
N-(3-imidazol-1-ilo-propylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-indolilo)-1-(4-metylofenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(5-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie benzimidazolu o ogólnym wzorze I
w którym 1
R1 oznacza mono- lub bicykliczną grupę C6-12-arylową albo mono- lub bicykliczną 5-10-członową grupę heteroarylową o 1-2 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, S albo O, przy czym grupa arylowa lub heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona, do trzykrotnie, niezależnie od siebie następującymi podstawnikami:
F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, XCONHOH,
XCONHOR4, XCOSR4,
XSR4, NO2, XNHR4, XNR4R4', R4, przy czym dwa podstawniki przy R1, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową,
R2 oznacza mono- lub bicykliczną grupę C6-10-arylową albo mono- lub bicykliczną 5-10-członową grupę heteroarylową o 1-2 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, S albo O, przy czym grupa arylowa lub heteroarylowa jest ewentualnie do trzykrotnie niezależnie od siebie podstawiona następującymi podstawnikami:
PL 209 573 B1
F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH,
XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4,
XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4,
XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4) (SO2R4'), XNR4SO2R4', XNHCOR4,
XNHCOOR4, XNHCONHR4, R4, przy czym dwa podstawniki przy R2, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową,
R3 oznacza jeden albo dwa podstawniki, które niezależnie od siebie oznaczają: atom wodoru, F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4,
XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2,
SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4,
XNR4SO2R4', XN(SO2R4)(SO2R4'),
XNHCOR4, XNHCOR4, XNHCONHR4, albo R4, przy czym dwa podstawniki R3, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową, R4 i R4', niezależnie od siebie oznaczają grupę CF3, C2F5, C1-4-alkilową, C2-4-alkenylową , C2-4-alkinylową, C3-6-cykloalkilową, (C1-3-alkilo-C3-6-cykloalkilową), C1-3-alkiloarylową, grupę C1-3-alkiloheteroarylową, monocykliczną grupę arylową albo 5-6 członową grupę heteroarylową o 1-2 atomach N, S albo O, przy czym grupy arylowe i heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez jeden albo dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, albo mogą też zawierać dekondensowaną grupę metanodiylobisoksylową, albo etano-1,2-diylobisoksylową, a ponadto w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6- lub 7-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi albo C1-3-alkanoilowymi, R5 i R5' niezależnie od siebie oznaczają grupę C1-6-alkilową, przy czym jeden atom węgla jest ewentualnie zastąpiony przez O, NH, N-C1-3-alkil albo N-C1-3-alkanoil, grupę C3-7-cykloalkilo-C0-3-alkilową, przy czym w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6- lub 7-czło-nowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi, albo C1-3-alkanoilowymi, przy czym grupa C1-6-alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną z grup cykloalkilowych albo też 5-6 członowych grup heteroaromatycznych o 1-2 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, S albo O, przy czym wszystkie grupy alkilowe i cykloalkilowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej CF3, OH, O-C1-3-alkil, i grupy heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, CF3, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, albo R5 i R5' wraz z atomem azotu tworzą 5-7-członową grupę heterocykliczną, która może zawierać kolejny atom tlenu, azotu lub siarki i jest ewentualnie podstawiona przez grupę C1-4-alkilową, C1-4-alkoksy- C0-2-alkilową, C1-4-alkoksykarbonylową, aminokarbonylową albo fenylową,
A oznacza grupę C1-10-alkanodiylową, C2-10-alkenodiylową, C2-10-alkinodiylową, (C0-5-alkanodiyloC3-7-cykloalkanodiylo-C0-5-alkanodiylową) albo (C0-5-alkanodiyloheteroaryleno-C0-5-alkanodiylową), przy czym ewentualnie obecne grupy heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, a ponadto w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6- lub 7-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi albo C1-3-alkanoilowymi, przy czym w łańcuchach alifatycznych jeden atom węgla albo dwa atomy węgla są ewentualnie zastąpione przez O, NH, N-C1-3-alkil, N-C1-3-alkanoil, NSO2C1-3-alkil, i przy czym grupy alkilowe lub cykloalkilowe są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma atomami F albo jednym z podstawników wybranych z grupy obejmującej OH, O-C1-3-alkil, O-C1-3-alkanoil, =O, NH2, NH-C1-3-alkil, NH-(C1-318
PL 209 573 B1
-alkil)2, C1-3-alkanoil, N-(C1-3-alkilo)-(C1-3-alkanoil), NHCOO-C1-3-alkil, NHCONH-C1-3-alkil, NHSO2-C1-3-alkil, SH, S-C1-3-alkil,
B oznacza atom wodoru, grupę OH, OCOR5, OCONHR5, OCOOR5, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5, albo grupę tetrazolilową, każdorazowo związaną z atomem węgla grupy A, albo cała grupa Y-A-B oznacza N(SO2R4) (SO2R4') albo NHSO2R4,
X oznacza wiązanie, albo grupę CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3,
CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3),
Y oznacza wiązanie, O, S, SO, SO2, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z aktywowaniem mikrogleju, wybranym z grupy obejmującej: demencję, AIDS, stwardnienie zanikowe boczne, chorobę Creutzfelda-Jacoba, zespół Down'a, rozlaną chorobę Lewy'ego Body'a, chorobę Huntingtona, leukocefalopatię, stwardnienie rozsiane, chorobę Parkinsona, chorobę Picka, chorobę Alzheimera, udar, padaczkę skroniową i nowotwory.
Korzystnie X oznacza wiązanie albo grupę CH2 we wzorze ogólnym I.
W innym korzystnym rozwiązaniu we wzorze ogólnym I Y oznacza wiązanie, O, S, NH, NR4, NCOR4 albo NSO2R4.
Fizjologicznie dopuszczalne sole można tworzyć z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak na przykład kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas fosforowy, HCl, HBr, kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy.
Do tworzenia soli z grupami kwasowymi nadają się też nieorganiczne lub organiczne zasady stosowane do otrzymywania fizjologicznie dopuszczalnych soli, takie jak na przykład wodorotlenki metali alkalicznych, jak wodorotlenek sodu i potasu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, jak wodorotlenek wapnia, amoniak, aminy, jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, N-metyloglukamina, tris-(hydroksymetylo)-metyloamina.
Pod pojęciem „grupy arylowej należy rozumieć zwłaszcza ewentualnie podstawioną grupę fenylową albo grupę bifenylową, naftylową, indanową albo fluorenylową.
Grupa heteroarylowa zbudowana jest z 5-10 atomów szkieletowych i może zawierać 1-4 heteroatomy. Jako heteroatomy wymienia się tlen (O), azot (N) i siarkę (S). Jako przykłady monocyklicznych grup heteroarylowych wymienia się pirolil, tienyl, furanyl, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, furazanyl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl. Jako przykłady bicyklicznych grup heteroarylowych wymienia się tienoimidazolil, indolil, izoindolil, benzotiofenyl, benzofuranyl, benzimidazolil, indazolil, imidazopirydynyl, purynyl, chinolil, izochinolil, ftalazynyl, chinazolinyl, chinaksolinyl, cynolinyl, naftyrydynyl i pterydynyl. Jeżeli grupy arylowe lub heteroarylowe stanowią część podstawnika R1, to wiązanie do atomu N benzimidazolu zachodzi poprzez atom węgla.
Grupy alkilowe mogą być proste lub rozgałęzione. Jako przykłady wymienia się metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, s-pentyl, t-pentyl, neopentyl, n-heksyl, s-heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, heksyl.
Jako perfluorowane grupy alkilowe wymienia się korzystnie CF3 i C2F5, a jako grupy alkanoilowe korzystnie formyl, acetyl, propionyl.
Grupy alkenylowe mogą być proste lub rozgałęzione. Przykładowo wymienia się następujące grupy: winyl, 2-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-metylo-1-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 3-metylo-2-propenyl.
Grupy alkinylowe mogą być proste lub rozgałęzione. Jako przykłady wymienia się etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl.
Pod pojęciem grup cykloalkilowych należy rozumieć cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl.
Jako nasycone grupy heterocykliczne względnie jako grupy cykloalkilowe o 1 lub więcej heteroatomach wymienia się na przykład piperydynę, pirolidynę, tetrahydrofuran, morfolinę, piperazynę, heksahydroazepinę oraz 2,6-dimetylomorfolinę, N-fenylopiperazynę, metoksymetylopirolidynę, przy czym wiązanie z atomem węgla sąsiadującym z pierścieniem może następować poprzez ewentualnie obecne pierścieniowe atomy azotu.
Jako alkany, alkeny i alkiny dla podstawnika A wymienia się na przykład proste lub rozgałęzione grupy alkilenowe o 1-8 atomach C, takie jak metylen, etylen, propylen, butylen, pentylen itp., 1-metyloPL 209 573 B1 etylen, 1-etyloetylen, 1-metylopropylen, 2-metylopropylen, 1-metylobutylen, 2-metylobutylen, 1-etylobutylen, 2-etylobutylen, 1-metylopentylen, 2-metylopentylen, 3-metylopentylen itp.
Jako proste lub rozgałęzione grupy alkenylenowe i alkinylenowe o 2-4 atomach C wymienia się grupy alkenylenowe względnie alkinylenowe o wiązaniach podwójnych i potrójnych we wszelkich możliwych pozycjach oraz ze wszystkimi możliwymi podstawieniami przez metyl lub etyl. W grupach tych każdorazowo jeden lub dwa atomy C mogą być zastąpione przez O, NH, N- C1-3-alkil albo N-C1-3-alkanoil, przy czym zamieniona grupa jest oddzielona od Y przez co najmniej 2 atomy C.
Jeżeli dwa podstawniki występują wobec siebie w pozycji orto, to mogą one wraz z sąsiednią grupą aromatyczną tworzyć łączny układ pierścieniowy. Wyłączone są związki, w których atomy N, O albo S są związane z olefinowymi lub acetylenowymi wiązaniami wielokrotnymi albo w których kilka atomów N, O, S albo atomów chlorowca jest związanych z tym samym alifatycznym atomem węgla, albo w których atomy N, O albo S są związane bezpośrednio ze sobą, jeśli takie powiązania nie są wyraźnie zdefiniowane, na przykład w wymienionych w zastrzeżeniach grupach funkcyjnych lub w grupach heteroaromatycznych.
Podstawnik B korzystnie oznacza grupę COOR5, CONH2, CONHR5, CONR5R5'.
W szczególności R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają grupę fenylową albo 5-6-członową grupę heteroarylową o 1-2 heteroatomach, takich jak atomy N, O lub S, które to grupy mogą być podstawione przez F, Cl, Br, grupę cyjanową, C1-4-alkilową, C1-4-alkoksylową, metylenodioksylową, C1-4-alkilotio, NO2, CF3, NH2, grupę NH-(C1-3-alkilową), N-(C1-3-alkilową)2.
Szczególnie korzystnie R3 oznacza atom wodoru, F, Cl, OH, grupę C1-4-alkoksylową, C1-4-alkil, NO2, NH2, NH-C1-4-alkanoil NH-SO2-benzyl albo NH-SO2-fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez F, Cl, Br, C1-4-alkil, grupę C1-4-alkoksylową, CF3 albo grupę acetyloaminową.
Pochodne benzimidazolu według wynalazku hamują aktywowanie mikrogleju i w związku z tym można je stosować do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub do zapobiegania chorobom związanym z mikroglejem. Pod pojęciem mikrogleju rozumie się tu makrofagi mózgu.
Działanie to jest niespodziewane, ponieważ dotychczas znane było tylko stosowanie pochodnych benzimidazolu do leczenia zakrzepic i miażdżycy tętnic (EP 0531883, WO98/07263, EP 0104727,
WO97/12613), zapalenia pęcherza moczowego (WO 97/33873) oraz chorób związanych z β-amyloido-peptydem (US 5552426) i zwiększoną aktywacją kanałów Ca (EP 520200), natomiast działanie na mikroglej nie było znane.
Wzór ogólny II obok nowych związków o ogólnym wzorze I obejmuje też znane związki (EP 0531883, DE 4330959). Związki według wynalazku o ogólnym wzorze II hamują aktywację mikrogleju. Działanie to jest nowe, również dla znanych związków.
W przykładzie 307 opisano sposób pomiaru hamowania aktywacji mikrogleju. Aktywowanie mikrogleju może przy tym zachodzić przy użyciu różnych substancji stymulujących, takich jak np. peptyd Ae (β-Amyloid, Araujo, D.M. i Cotman, CM. Brain Res. 569, 141-145 (1992)), białka prionowe, cytokiny albo fragmenty komórek (Combs, CK. i inni (1999) J. Neurosci., 19, 928-939, Wood, P.L. (1998) Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press). Na przykład związek wymieniony w przykładzie 49, a mianowicie ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, wykazuje wartość hamowania IC50 = 0,75 μM.
Stymulowanie za pomocą peptydu Ae odpowiada patofizjologicznej sytuacji występującej w chorobie Alzheimera. W teście tym podczas stymulowania komórek peptydem Ae substancje według wynalazku powodują hamowanie aktywacji mikrogleju. Hamowanie aktywacji mikrogleju przez substancje według wynalazku prowadzi do silnego zmniejszenia wytwarzania i wydzielania cytokin, np. II 1β i TNFa (pomiar za pomocą testu ELISA i analizy ekspresyjnej mRNA), oraz do zmniejszonego wydzielania reaktywnych związków pośrednich tlenu/azotu. Równocześnie liczne czynniki zapaleń ulegają zahamowaniu.
Działanie in vivo substancji według wynalazku można przedstawić na modelu MCAO na szczurach. Model ten naśladuje stan po udarze. Substancje według wynalazku zmniejszają aktywację mikrogleju, która następuje w mózgach zwierząt przy ostrych uszkodzeniach mózgu.
Środki farmaceutyczne, względnie kompozycje według wynalazku wytwarza się w znany sposób z zastosowaniem zwykle używanych stałych lub ciekłych nośników lub rozcieńczalników oraz znanych farmaceutycznych i technicznych substancji pomocniczych odpowiednio do pożądanego sposobu aplikowania o odpowiednim dawkowaniu. Korzystnymi preparatami są postacie do podawania nadające się do aplikowania doustnego, dojelitowego lub pozajelitowego. Takimi postaciami do podawania są na przykład tabletki, tabletki powlekane, drażetki, pigułki, kapsułki, proszki lub postacie
PL 209 573 B1 o przedł u ż onym dzia ł aniu oraz czopki. Odpowiednie tabletki moż na otrzymywać na przykł ad drogą mieszania substancji czynnej ze znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak, na przykład, obojętne rozcieńczalniki, jak dekstroza, cukier, sorbit, mannit, poliwinylopirolidon, środki rozkruszające, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środki wiążące, jak skrobia lub żelatyna, środki zwiększające poślizg, jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy albo octan poliwinylu. Tabletki mogą się składać z kilku warstw.
Drażetki można otrzymywać drogą powlekania rdzeni uzyskanych analogicznie do tabletek środkami zwykle stosowanymi do powlekania drażetek, takimi jak na przykład poliwinylopirolidon albo szelak, guma arabska, talk, tlenek tytanu albo cukier. Powłoka drażetki może też składać się z kilku warstw, przy czym stosuje się wymienione wyżej substancje pomocnicze do tabletek. Kapsułki zawierające substancję czynną można wytwarzać na przykład w ten sposób, że substancję czynną miesza się z obojętnym nośnikiem, takim jak cukier mlekowy lub sorbit i zamyka w kapsułkach żelatynowych.
Substancje według wynalazku można również stosować w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak na przykład fizjologiczny roztwór soli kuchennej, jako roztwory infuzyjne lub iniekcyjne.
Do podawania pozajelitowego nadają się zwłaszcza roztwory olejowe, takie jak na przykład roztwory w oleju sezamowym, oleju rycynowym i oleju z nasion bawełny. Dla podwyższania rozpuszczalności można dodawać środki ułatwiające rozpuszczanie, takie jak na przykład benzoesan benzylu albo alkohol benzylowy.
Można też substancje według wynalazku podawać przezskórnie.
Dawkowanie substancji według wynalazku o ogólnym wzorze I i o ogólnym wzorze II określa lekarz i zależy ono między innymi od podawanej substancji, drogi podawania, leczonego schorzenia powagi schorzenia. Dawka dzienna wynosi nie więcej niż 1000 mg, korzystnie nie więcej niż 100 mg, przy czym dawkę tę można podawać raz dziennie jako dawkę jednostkową albo w postaci podzielonej na 2 lub więcej dawek w ciągu dnia.
Związki o wzorze I mogą występować jako tautomery, stereoizomery albo izomery geometryczne. Wynalazek obejmuje wszelkie możliwe izomery, takie jak izomery E i Z, enancjomery S i R, diastereomery, racematy oraz ich mieszaniny, włącznie ze związkami tautomerycznymi.
Mieszaniny izomerów można rozdzielać na enancjomery względnie izomery E/Z znanymi metodami, takimi jak na przykład: krystalizacja, chromatografia lub tworzenie soli.
Związki według wynalazku wytwarza się analogicznie do znanych sposobów, które są opisane, na przykład w EP 531883. Jeżeli sposób wytwarzania związków wyjściowych nie jest opisany, to te związki wyjściowe są znane i dostępne w handlu albo wytwarza się je analogicznie do opisanych tu sposobów.
Poniżej opisano sposób wytwarzania niektórych związków wyjściowych, produktów pośrednich oraz produktów.
Przy wytwarzaniu substancji według wynalazku stosuje się na przykład następujące sposoby postępowania.
Ogólny sposób postępowania 1:
Redukcja grup nitrowych, uwodornianie olefinowych wiązań podwójnych i hydrogenolityczne rozszczepianie eterów benzylowych
Redukowany związek rozpuszcza się w octanie etylu, tetrahydrofuranie, metanolu lub etanolu albo w mieszaninie tych rozpuszczalników i uwodornia się na 2-5% (w przeliczeniu na związek nitrowy) palladu osadzonego na węglu (10%) pod normalnym ciśnieniem. Po zakończeniu pobierania wodoru odsysa się, pozostałość przemywa się octanem etylu albo metanolem albo etanolem i przesącz zatęża się w próżni. Surowy produkt zazwyczaj poddaje się następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Ogólny sposób postępowania 2:
Redukcja grup nitrowych
9,2 g siarczanu żelaza(II) wprowadza się do 30 ml wody i 9 ml roztworu amoniaku. Następnie wkrapla się roztwór 3,6 mmoli związku nitrowego w 100 ml etanolu i zawiesinę miesza się energicznie w ciągu 1 godziny w temperaturze 70°C. Nastę pnie mieszaninę odstawia się , osad odsącza się, przesącz zatęża się w dużym stopniu, dodaje się wodę i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Związek aminowy poddaje się dalszej reakcji jako surowy produkt.
Ogólny sposób postępowania 3:
Cyklizacja benzimidazoli za pomocą ortoestrów
PL 209 573 B1 mmoli pochodnej 1,2-diaminobenzenu rozpuszcza się w 25 ml etanolu. Następnie wkrapla się 47 ml 0,8 M eterowego roztworu HCl, miesza się w ciągu 30 minut, po czym zatęża się w próżni do sucha. Pozostałość roztwarza się w 230 ml metanolu i dodaje się 6 ml ortobenzoesanu trimetylowego albo odpowiednią ilość innego ortoestru. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2-8 godzin, po ochłodzeniu wylewa się do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą krystalizacji albo chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 4:
Cyklizacja benzimidazoli za pomocą chlorowodorków iminoestrów
1,2 mmoli pochodnej 1,2-diaminobenzenu rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu, dodaje się 1,5 mmoli chlorowodorku benzimidoestru i mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin. Do mieszaniny dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się trzykrotnie 1N wodnym kwasem solnym i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, s ą czy się przez frytę z ż elem krzemionkowym i roztwór zatęża się do sucha. Produkt krystalizuje się z eteru diizopropylowego.
Ogólny sposób postępowania 5:
Cyklizacja do benzimidazoli poprzez anilidy kwasów karboksylowych
4,7 mmoli pochodnej 1,2-diaminobenzenu rozpuszcza się w 20 ml dichlorometanu, dodaje się 14 mmoli trietyloaminy i powoli 6 mmoli chlorku kwasu karboksylowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 godzin. Mieszaninę traktuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, rozcieńcza się wodą i dwukrotnie ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Uzyskany jako pozostałość surowy anilid kwasu karboksylowego roztwarza się w mieszaninie 9:1 metanolu i stężonego kwasu solnego i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Mieszanin ę po ochł odzeniu wprowadza się powoli do nasyconego roztworu wodorowę glanu sodu, rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się, jeśli to pożądane, drogą krystalizacji albo chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 6:
Rozszczepianie eteru za pomocą kwasu bromowodorowego
Do 5 g eteru arylometylowego dodaje się 160 ml 48%-owego wodnego HBr i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1-5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę sączy się. Pozostałość roztwarza się w octanie etylu i trzykrotnie ekstrahuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się, jeśli to pożądane, drogą krystalizacji albo chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 7:
Rozszczepianie eterów za pomocą trójbromku boru
1,86 mmoli eteru arylometylowego rozpuszcza się w 18 ml dichlorometanu i w temperaturze -35°C powoli dodaje się 7,4 ml 1M roztworu trójbromku boru w dichlorometanie. Mieszaninę pozostawia się w ciągu 12-15 godzin w temperaturze -30°C, po czym dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się, jeśli to pożądane, drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 8:
Alkilowanie pochodnych hydroksybenzimidazolu i pochodnych fenolu za pomocą halogenków alkilowych
Do roztworu 1,85 mmoli pochodnej hydroksybenzimidazolu w 12 ml N,N-dimetyloformamidu dodaje się 1,85 mmoli węglanu cezu i 2,24 mmoli bromku alkilu albo jodku alkilu. W przypadku stosowania bromku alkilu dodaje się ewentualnie 1,85 mmoli jodku sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 12-96 godzin, po czym wylewa się do wody, ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się czterokrotnie wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni.
Alternatywnie do tej wodnej obróbki można do mieszaniny reakcyjnej dodawać dichlorometan, odsączać wytrącone sole i przesącz zatężać w próżni.
PL 209 573 B1
Niezależnie od metody obróbki pozostałość oczyszcza się drogą krystalizacji albo chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 9:
Zmydlanie estrów alkilowych kwasów karboksylowych
0,77 mmola estru alkilowego kwasu karboksylowego rozpuszcza się w 5 ml metanolu i 5 ml tetrahydrofuranu i dodaje się 5 ml 0,5 N wodnego roztworu wodorotlenku litu lub sodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2-12 godzin, po czym zatęża się w próżni w dużym stopniu, zobojętnia się przez dodanie wodnego kwasu solnego i ekstrahuje się octanem etylu. Suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się, jeśli to pożądane, drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 10:
Estryfikacja kwasów karboksylowych
0,2 mmola kwasu karboksylowego rozpuszcza się w 1 ml pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu, dodaje się 2 krople stężonego kwasu siarkowego i miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze 60°C. Następnie do mieszaniny dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu potasu, rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy się nad siarczanem sodu, po czym zatęża się w próżni, a pozostałość krystalizuje się z eteru diizopropylowego.
Ogólny sposób postępowania 11:
Redukcja estrów alkilowych kwasów karboksylowych za pomocą wodorku litowoglinowego
0,15 mmola estru kwasu karboksylowego rozpuszcza się w tetrahydrofuranie i dodaje się 0,09 mmola wodorku litowoglinowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1-48 godzin, dodaje się wodę i trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, po czym zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się, jeśli to pożądane, drogą krystalizacji albo chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 12:
Reakcja Wittiga benzimidazolokarbaldehydów z bromkami (ff>-karboksyalkilo)-trifenylofosfoniowymi i estryfikacja za pomocą metanolu
Do 2 mmoli bromku (ff>-karboksyalkilo)-trifenylofosfoniowego w 2,5 ml sulfotlenku dimetylowego i 2,5 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 0°C 4 mmole t-butanolanu potasu i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze >10°C. Następnie dodaje się roztwór 0,67 mmola aldehydu w 2 ml tetrahydrofuranu i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 20°C. Do mieszaniny dodaje się następnie nasycony roztwór chlorku amonu, rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, po czym zatęża się w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 15 ml metanolu, dodaje się 2 krople stężonego kwasu siarkowego i odstawia się na okres 48-72 godzin. Mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 13:
Reakcja aminobenzimidazoli z halogenkami kwasów alkilo- i arylosulfonowych μmoli pochodnej aminobenzimidazolu rozpuszcza się w 0,5 ml dichlorometanu, dodaje się 51 μmoli trietyloaminy i 51 μmoli halogenku kwasu alkilo- lub arylosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2-15 godzin. Do obróbki dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, ekstrahuje się trzykrotnie dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą krystalizacji albo chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 14:
O- albo N-arylowanie benzimidazoli za pośrednictwem miedzi 5 mmoli N-niepodstawionej pochodnej benzimidazolu albo N-arylopodstawionej pochodnej hydroksybenzimidazolu rozpuszcza się w 20 ml dichlorometanu. Dodaje się 10 mmoli kwasu aryloboronowego, 5 mmoli bezwodnego octanu miedzi(II), 10 mmoli pirydyny albo trietyloaminy i około 2,5 g sita molekularnego (4), miesza się w ciągu 48-72 godzin z wyłączeniem wilgoci, po czym dodaje się żel krzemionkowy, zatęża się w próżni do sucha i otrzymany proszek oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Regioizomery produktów N-arylowania rozdziela się, jeśli to pożądane, za pomocą HPLC.
Ogólny sposób postępowania 15:
Katalizowane zasadą N-podstawianie benzimidazoli 5 mmoli N-niepodstawionej pochodnej benzimidazolu rozpuszcza się w 20 ml dimetyloacetamidu. Dodaje się 25 mmoli wodorku sodu
PL 209 573 B1 i 20 mmoli ubogiego w elektrony halogenku arylowego lub heteroarylowego i mieszaninę ogrzewa się w ciągu 48-72 godzin z wyłączeniem wilgoci pod chł odnicą zwrotną , po czym dodaje się ż el krzemionkowy, zatęża się w próżni do sucha i otrzymany proszek oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Regioizomery produktów N-arylowania rozdziela się, jeśli to pożądane, za pomocą HPLC.
Ogólny sposób postępowania 16:
Cyklizacja benzimidazoli za pomocą aldehydów mmol pochodnej 1,2-diaminobenzenu rozpuszcza się w 3 ml nitrobenzenu. Dodaje się 1 mmol aldehydu arylowego względnie heteroarylowego. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 2-6 godzin do temperatury 150°C i pozostawia do ochłodzenia. Pozostałość bez dalszej obróbki oczyszcza się bezpośrednio drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 17:
Przeprowadzanie kwasów karboksylowych w amidy kwasów karboksylowych
0,25 mmola kwasu karboksylowego rozpuszcza się w 3 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje się 0,38 mmola pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy, 0,5 mmola trietyloaminy i 0,25 mmola azydku difenylofosforylu i mieszaninę miesza się w ciągu 2 dni. Dla obróbki dodaje się wodę, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Ogólny sposób postępowania 18:
Przeprowadzanie estrów kwasów karboksylowych w amidy kwasów karboksylowych
0,36 mmola aminy rozpuszcza się w 3 ml toluenu i chłodząc w kąpieli lodowej wkrapla się 0,18 ml 2M roztworu trimetyloglinu w toluenie. Do mieszaniny dodaje się roztwór 0,33 mmola estru metylowego kwasu karboksylowego w 3 ml toluenu i miesza się w ciągu 2-8 godzin w temperaturze 95°C. Dla obróbki po ochłodzeniu dodaje się wodę, ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
P r z y k ł a d 1. Ester izopropylowy kwasu [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-octowego otrzymuje się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu (Benincori, T., Sannicolo, F., J. Heterocycl.Chem., 25, 1988, 1029-1033) z estrem izopropylowym kwasu bromooctowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 137-138°C
P r z y k ł a d 2. [(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-octowego (DE 4330959) według ogólnego sposobu postępowania 11.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3,72 ppm t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,02 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H); 7,10 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,38-7,68 m (10H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 3. 3-[(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propan-1-ol
0,5 g 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 8 z 3-(bromopropoksy)-t-butylodimetylosilanem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym roztwarza się w 2,5 ml metanolu, dodaje się 0,4 ml stężonego kwasu solnego i miesza się w cią gu 2 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę wylewa się do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, połączone ekstrakty przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni.
Temperatura topnienia 191-193°C.
P r z y k ł a d 4. Kwas 3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowy
100 mg 3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propan-1-olu wprowadza się do 2,5 ml acetonu i w temperaturze -15°C traktuje się 0,15 ml roztworu odczynnika Jonesa (otrzymany z 0,27 g tlenku chromu (VI), 1 ml wody i 0,23 ml stężonego kwasu siarkowego). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3,5 godzin w temperaturze -15°C, po czym hartuje się przez dodanie izopropanolu. Mieszaninę rozcieńcza się wodą, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,60 ppm t (J = 7,5 Hz, 2H), 4,15 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,30-7,61 m (10H); 7,69 d (J = 8 Hz, 1H).
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 5. Ester metylowy kwasu 3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego mg kwasu 3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego rozpuszcza się w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu i dodaje się 41 mg węglanu cezu i 10 μl jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 dni, rozcieńcza się dichlorometanem, przesącz zatęża się w próżni, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 120-121°C.
P r z y k ł a d 6. Ester metylowy kwasu 2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu
2-bromopropanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 132-135°C.
P r z y k ł a d 7. Ester izopropylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 4-bromobutanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 89-91°C.
P r z y k ł a d 8. 4-[(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
Temperatura topnienia 159-160°C.
P r z y k ł a d 9. Ester 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-but-1-ylowy kwasu octowego mg 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butan-1-olu rozpuszcza się w 1 ml dichlorometanu, dodaje się 0,34 ml pirydyny i 20 μ chlorku acetylu i miesza się w ciągu 15 godzin. Dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, rozcieńcza się wodą, dwukrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii grubowarstwowej.
Temperatura topnienia 68-69°C.
P r z y k ł a d 10. Ester 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-but-1-ylowy kwasu piwalinowego wytwarza się analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 9 z 50 mg 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butan-1-olu, 0,34 ml pirydyny i 22 μl chlorku kwasu trimetylooctowego.
Temperatura topnienia 104-106°C.
P r z y k ł a d 11. N-Metylokarbaminian 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butylu
100 mg 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butan-1-olu rozpuszcza się w 4 ml dichlorometanu, dodaje się 0,1 ml trietyloaminy i 20 mg izocyjanianu metylu i miesza się w ciągu 15 godzin. Dodaje się ponownie 0,1 ml trietyloaminy i 20 mg izocyjanianu metylu, miesza się w ciągu 20 godzin i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 124-126°C.
P r z y k ł a d 12. Ester izopropylowy kwasu 5-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego 994 wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 5-bromopentanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 91-92°C.
P r z y k ł a d 13. Ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1, 44-1,56 m (2H); 1,64-1,85 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,22-7,38 m (5H); 7,43-7,58 m, (5H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 14. Ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,43-1,56 m (2H); 1,62-1,87 m (4H); 2,30 t, (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J =
8,2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,43-7,55 m (5H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 15. Kwas 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
PL 209 573 B1 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,35-1,49 ppm m (2H); 1,50-1,63 m (2H); 1,65-1,77 m (2H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J = 10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 16. 6-[(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,35-1,85 ppm m (8H); 3,67 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 6,98 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,24-7,38 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 17. 6-[(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid
a) 6-[(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanonitryl wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z 6-bromoheksanonitrylem według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 108-112°C.
6-[(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid
Do roztworu 50 mg 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanonitrylu w 1 ml metanolu wprowadza się 18 mg węglanu potasu i 40 μΐ 30%-owego roztworu nadtlenku wodoru i miesza się w ciągu 24 godzin. Następnie mieszając dodaje się lodowato zimny roztwór tiosiarczanu sodu i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Następnie suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,48-1,60 ppm m (2H); 1,65-1,87 m (4H); 2,25 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,30-5,53 szeroki (2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,23-7,38 m (5H); 7, 42-7, 58 m (5H); 7,75 d (J = 8Hz, 1H) .
P r z y k ł a d 18. N-Metoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid
100 mg kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego rozpuszcza się w 2 ml tetrahydrofuranu, dodaje się 39 mg karbonylodiimidazolu, miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C, po czym ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 30 minut. Następnie w temperaturze 20°C dodaje się 21 mg chlorowodorku O-metylohydroksyloaminy i miesza się w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i przemywa się 2N wodnym kwasem solnym i nasyconym roztworem wodorowęglanu potasu. Następnie suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 144-145°C.
P r z y k ł a d 19. N-(Fenylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się drogą reakcji kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego z chlorowodorkiem O-benzylohydroksyloaminy w sposób opisany w przykładzie 18.
Temperatura topnienia 144°C.
P r z y k ł a d 20. N-Hydroksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid mg N-(fenylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamidu rozpuszcza się w 4 ml etanolu, dodaje się 15 mg palladu osadzonego na węglu (10%) i miesza się w atmosferze wodoru w ciągu 3 godzin. Po oddzieleniu katalizatora zatęża się w próżni, a pozostałość krystalizuje się z eteru dietylowego.
Temperatura topnienia 83-85°C.
P r z y k ł a d 21. Ester metylowy kwasu 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heptanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 7-bromoheptanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 77-80°C.
P r z y k ł a d 22. Kwas 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heptanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heptanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 142-145°C.
P r z y k ł a d 23. Ester izopropylowy kwasu 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]heptanowego wytwarza się drogą reakcji kwasu 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heptanowego według ogólnego sposobu postępowania 10.
Temperatura topnienia 98-100°C.
P r z y k ł a d 24. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimi26
PL 209 573 B1 dazolu (DE 4330959) z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 111-113°C.
P r z y k ł a d 25. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) (5-Metoksy-2-nitrofenylo)-[(3-trifluorometylo)-fenylo]-amina g 3-fluoro-4-nitroanizolu i 16 ml 3-(trifluorometylo)-aniliny miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze 140°C. Mieszaninę rozcieńcza się następnie octanem etylu, przemywa się dziesięciokrotnie 4N wodnym kwasem solnym i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,78 ppm s (3H); 6,42 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 6,60 d (J = 2 Hz, 1H); 7,457,60 m (4H); 8,22 d (J = 8 Hz, 1H); 9,78 s (szeroki)(1H).
b) 6-Metoksy-2-fenylo-1-[(3-trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol wytwarza się drogą uwodorniania (5-metoksy-2-nitrofenylo)-[(3-trifluorometylo)-fenylo]-aminy według ogólnego sposobu postępowania 1 i przez następną cyklizację za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
Temperatura topnienia 135-137°C.
c) 6-Hydroksy-2-fenylo-1-[(3-trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-2-fenylo-1-[(3-trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 6.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 6,56 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6,82 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,32-7,50 m (5H); 7,60 d (J = 8 Hz, 1H); 7,70-7,95 m (4H); 9,48 s (szeroki)(1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-2-fenylo-1-[(3-trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 106-108°C.
P r z y k ł a d 26. Ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-2-fenylo-1-[(3-trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 113-115°C.
P r z y k ł a d 27. Kwas 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 156-158°C.
P r z y k ł a d 28. 6-[[2-Fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
Temperatura topnienia 143-145°C.
P r z y k ł a d 29. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 3-(5-Metoksy-2-nitrofenylo)-aminobenzonitryl g 3-fluoro-4-nitroanizolu i 15 ml 3-aminobenzonitrylu miesza się w ciągu 65 godzin w temperaturze 140°C. Mieszaninę rozcieńcza się następnie octanem etylu, przemywa się trzykrotnie wodą i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 157-158°C.
b) 6-Metoksy-1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą uwodorniania
3-(5-metoksy-2-nitrofenylo)-aminobenzonitrylu według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3. W przypadku cyklizacji w odróżnieniu od ogólnego sposobu postępowania stosuje się tetrahydrofuran jako rozpuszczalnik.
Temperatura topnienia 185-191°C (rozkład).
c) 6-Hydroksy-1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 7.
PL 209 573 B1
Temperatura topnienia 216-218°C.
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 115-118°C.
P r z y k ł a d 30. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 101-102°C.
P r z y k ł a d 31. Kwas 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 99-101°C.
P r z y k ł a d 32. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 4-(5-Metoksy-2-nitrofenylo)-aminobenzonitryl g 3-fluoro-4-nitroanizolu i 15 ml 4-aminobenzonitrylu miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze 140°C. Mieszaninę rozcieńcza się następnie octanem etylu, przemywa się trzykrotnie 2N wodnym kwasem solnym, trzykrotnie wodą i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3,70 ppm s (3H); 6,38 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 7,27 d (J = 8 Hz, 2H); 7,54 d (J = 8 Hz, 2H); 8,08 d (J = 8 Hz, 1H); 9,60 s (szeroki) (1H).
b) 6-Metoksy-1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą uwodorniania
4-(5-metoksy-2-nitrofenylo)-aminobenzonitrylu według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3. W przypadku cyklizacji w odróżnieniu od ogólnego sposobu postępowania stosuje się tetrahydrofuran jako rozpuszczalnik.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,82 ppm s (3H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 9, 2 Hz, 1H); 7,30-7,49 m (7H); 7,78 d (J = 8 Hz, 1H); 7,81 d (J = 8 Hz, 2H).
c) 6-Hydroksy-1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 7.
Temperatura topnienia 266-268°C.
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 145-148°C.
P r z y k ł a d 33. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 102-103°C.
P r z y k ł a d 34. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 1-(3-Chlorofenylo)-6-metoksy-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą redukcji (3-chlorofenylo)-(5-metoksy-2-nitrofenylo)-aminy (Belton, Mc Inerney; Proc.R.Ir.Acad.Sect.B; 69, 1970, 21,27) według ogólnego sposobu postępowania 2 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
Temperatura topnienia 140-143°C.
b) 1-(3-Chlorofenylo)-6-hydroksy-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 6.
Temperatura topnienia 210-214°C.
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1-(3-chlorofenylo)-6-hydroksy-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 101-105°C.
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 35. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1-(3-chlorofenylo)-6-hydroksy-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 107-112°C.
P r z y k ł a d 36. Kwas 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1, 36-1,78 ppm m (6H); 2,24 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7, 32-7,65 m (9H); 7,69 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 37. 6-[[1-(3-Chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,38-1,88 ppm m (8H); 3,67 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,18 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1H); 7,25-7,55 m (8H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 38. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 1-(4-Chlorofenylo)-6-metoksy-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą redukcji (4-chlorofenylo)-(5-metoksy-2-nitrofenylo)-aminy (Kottenhahn i inni, J. Org. Chem., 28, 1963, 3114, 3118) według ogólnego sposobu postępowania 2 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,82 ppm s (3H); 6,67 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,227,40 m (5H); 7,46-7,55 m (4H); 7,77 d (J = 8 Hz, 1H).
b) 1-(4-Chlorofenylo)-6-hydroksy-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 6.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 6,60 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6,87 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,40-7,56 m (7H); 7,64 d (J = 8 Hz, 1H); 7,70 d (J = 8 Hz, 2H); 9,50 s (szeroki)(1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1-(4-chlorofenylo)-6-hydroksy-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 100-104°C.
P r z y k ł a d 39. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1-(4-chlorofenylo)-6-hydroksy-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 83-88°C.
P r z y k ł a d 40. Kwas 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,35-1,78 ppm m (6H); 2,25 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,33-7,54 m (7H); 7,63 d (J = 8 Hz, 2H); 7,69 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 41. 6-[[1-(4-Chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
Temperatura topnienia 115 - 120°C.
P r z y k ł a d 42. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(2-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 5-Chloro-2-nitrofenylo-o-toliloamina
Do roztworu 10 g 1-chloro-3,4-dinitrobenzenu w 50 ml etanolu dodaje się 81 ml o-toluidyny i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 72 godzin. Zatęża się w próżni, a pozostałość roztwarza się w octanie etylu i 2N wodnym kwasie solnym. Fazę organiczną jeszcze trzykrotnie ekstrahuje się 2N wodnym kwasem solnym, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próż ni. Pozostał o ść oczyszcza się drogą chromatografii na ż elu krzemionkowym.
PL 209 573 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,28 ppm s (3H); 6,70 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,80 d (J = 2 Hz, 1H); 7,22-7,40 m (4H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,40 s (szeroki)(1H).
b) 5-Metoksy-2-nitrofenylo-o-toliloamina
Do roztworu 1 g sodu w 20 ml metanolu wprowadza się 1 g 5-chloro-2-nitrofenylo-o-toliloaminy i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 72 godzin. Następnie chłodzi się do temperatury 0°C i odsysa się krystaliczny produkt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,30 ppm s (3H); 3,72 s (3H); 6,19 d (J = 2 Hz, 1H); 6,32 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,20-7,40 m (4H); 8,20 d (J = 10 Hz, 1H); 9,62 s (szeroki)(1H).
c) 6-Metoksy-1-(2-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 5-metoksy-2-nitrofenylo-o-toliloaminy według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,93 ppm s (3H); 3,78 s (3H); 6,42 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,48 m (7H); 7,57 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,78 d (J = 8 Hz, 1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(2-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
6-Metoksy-1-(2-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 6. Surowy produkt poddaje się reakcji z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,43-1,58 ppm m (2H); 1,62-1,84 m (4H); 1,93 s (3H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,42 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,22-7,48 m (7H); 7,56 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 43. Kwas 6-[[1-(2-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(2-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 198-200°C.
P r z y k ł a d 44. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]oksy]-heksanowego
a) 5-Chloro-2-nitrofenylo-m-toliloamina
Do roztworu 50 g 1-chloro-3,4-dinitrobenzenu w 50 ml etanolu dodaje się 81 ml m-toluidyny roztwór odstawia się na 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną sączy się, a kryształy przemywa się zimnym etanolem i 2N wodnym kwasem solnym. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,40 ppm s (3H); 6,72 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,04-7,13 m (3H); 7,14 d (J =
Hz, 1H); 7,32 t (J = 10 Hz, 1H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,52 s (szeroki)(1H).
b) 5-Metoksy-2-nitrofenylo-m-toliloamina
Do roztworu 9 g sodu w 670 ml metanolu wprowadza się 39 g 5-chloro-2-nitrofenylo-m-toliloaminy i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 72 godzin. Następnie chłodzi się do temperatury 0°C i odsysa się krystaliczny produkt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,40 ppm s (3H); 3,73 s (3H); 6,33 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,58 d (J = 2 Hz, 1H); 7,03-7,15 m (3H); 7,31 t (J = 10 Hz, 1H), 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,72 s (szeroki)(1H).
c) 6-Metoksy-1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 5-metoksy-2-nitrofenylo-m-toliloaminy według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,42 ppm s (3H); 3,81 s (3H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,10-7,18 m (2H); 7,30-7,48 m (5H); 7,62 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,89 d (J = 8 Hz, 1H).
d) 6-Hydroksy-1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 6.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,34 ppm s (3H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 6,80 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,15 d (J = 8 Hz, 1H); 7,28 s (szeroki)(1H); 7,32-7,55 m (7H); 7,59 d (J = 8 Hz, 1H); 9,37 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,44-1,58 ppm m (2H); 1, 64-1,85 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,40 s (3H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 8 Hz,
1H); 7,16 s (szeroki) (2H); 7,25-7,43 m (4H); 7,55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,77 d (J = 8Hz, 1H).
P r z y k ł a d 45. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimi30
PL 209 573 B1 dazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,22 ppm d (J = 8 Hz, 6H); 1,44-1,56 m (2H, CH2); 1,64-1,84 m (4H, CH2); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,41 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J = 8 Hz, 1H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 8 Hz, 1H); 7,14 s (szeroki) (1H); 7,25-7,41 m (4H); 7,54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 46. Kwas 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,38-1,80 ppm m (6H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,84-3,93 m (2H); 6,60 d (J = 2 Hz, 1H); 6,87 d (szeroki) (J = 8 Hz, 1H); 7,15 d (J = 8 Hz, 2H); 7,20-7,32 m (4H); 7,42-7,50 m (2H); 7,59 d (J = 8 Hz, 1H); 7,77 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 47. 6-[[1-(3-Metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,40-1,85 m (8H); 2,40 s (3H); 3,68 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 7,10 d (J = 8 Hz, 1H); 7,13 s (szeroki) (1H); 7,25-7,42 m (5H); 7,54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 48. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 5-Chloro-2-nitrofenylo-p-toliloamina jest otrzymywana analogicznie do 5-chloro-2-nitrofenylo-m-toliloaminy z 1-chloro-3,4-dinitrobenzenu i p-toluidyny. Oczyszcza się ją drogą krystalizacji.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,40 ppm s (3H); 6,70 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,08 d (J = 2 Hz, 1H); 7,16 d (J = 10 Hz, 2H); 7,28 d (J = 10 Hz, 2H); 8,18 d (J= 10 Hz, 1H); 9,50 s (szeroki)(1H).
b) 5-Metoksy-2-nitrofenylo-p-toliloamina jest otrzymywana analogicznie do 5-metoksy-2-nitrofenylo-m-toliloaminy z 5-chloro-2-nitrofenylo-p-toliloaminy i metanolanu sodu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,39 ppm s (3H); 3,72 s (3H); 6,31 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,50 d (J = 2 Hz, 1H); 7,19 d (J = 10 Hz, 2H); 7,25 d (J = 10 Hz, 2H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9,70 s (szeroki)(1H).
c) 6-Metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 5-metoksy-2-nitrofenylo-p-toliloaminy według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,49 ppm s (3H); 3,80 s (3H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,20 d (szeroki)(J = 8 Hz, 2H); 7,25-7,36 m (5H); 7,53 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
d) 6-Hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 6.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,40 ppm s (3H); 6,50 d (J = 2 Hz, 1H); 6,80 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,28 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32-7,43 m (5H); 7,46-7,52 m (2H); 7,56 d (J = 8 Hz, 1H); 9,28 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,44-1,58 ppm m (2H); 1,62-1,86 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,19 d (J = 8 Hz, 2H); 7,28-7,38 m (5H); 7,55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 49. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,44-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,47 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H); 7,26-7,36 m (5H); 7,55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1 H).
P r z y k ł a d 50. Kwas 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 186-190°C.
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 51. 6-[[1-(4-Metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,38-1,80 m (8H); 2,47 s (3H); 3,65 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,24-7,37 m (5H); 7,54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H) .
P r z y k ł a d 52. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 3-(3,4-Dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenol g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 6,9 g 3,4-dimetyloaniliny miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 150°C. Po ochłodzeniu mieszaninę rozpuszcza się w dichlorometanie i sześciokrotnie ekstrahuje się 1N wodnym kwasem solnym. Fazę organiczną odrzuca się, a połączone fazy wodne trzykrotnie ekstrahuje się chloroformem. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCl3/D6-DMSO): δ = 2,18 ppm s (6H); 6,13 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 6,36 d (J = 2 Hz, 1H); 6,90-7,00 m (2H); 7,09 d (J = 8 Hz, 1H); 7,93 d (J = 8 Hz, 1H); 9,50 s (szeroki) (1H); 10,19 s (szeroki) (1H).
b) Ester metylowy kwasu 6-[3-(3,4-dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego wytwarza się drogą reakcji 3-(3,4-dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,38-1,52 ppm m (2H); 1, 59-1,80 m (4H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,87 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,28 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 6,48 d (J = 2 Hz, 1H); 7,04 d (J = 8 Hz, 1H); 7,06 s (szeroki) (1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 1H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,71 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[3-(3,4-dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,44-1,56 ppm m (2H); 1,62-1,84 m (4H); 2,30 s (3H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,34 s (3H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,67 d (J = 2 Hz, 1H); 6,94 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7,03 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 7,09 s (szeroki) (1H); 7,22-7,35 m (4H); 7,57 dd (J=8, 1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 53. Kwas 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 158-161°C.
P r z y k ł a d 54. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 3-(3,5-Dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenol
5,4 g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 4,3 g 3,5-dimetyloaniliny miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu mieszaninę roztwarza się w octanie etylu i wodzie i trzykrotnie ekstrahuje się 1N wodnym kwasem solnym. Połączone fazy wodne trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość krystalizuje się.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,30 ppm s (6H); 6,28 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,49 d (J = 2 Hz, 1H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 6,90 s (szeroki) (1H); 6,98 s (szeroki) (2H); 8,04 d (J = 8 Hz, 1H); 9,51 s (szeroki) (1H).
b) Ester metylowy kwasu 6-[3-(3,5-dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego wytwarza się drogą reakcji 3-(3,5-dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,40-1,52 ppm m (2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H) 2,32 s (6H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,30 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 6,88 s (szeroki) (1H); 6,91 s (szeroki) (2H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,69 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[3-(3,5-dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[3-(3,5-dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
PL 209 573 B1
Temperatura topnienia 124-126°C.
P r z y k ł a d 55. Kwas 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[3-(3,5-dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 162-164°C.
P r z y k ł a d 56. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji kwasu 6-[[3-(3,5-dimetylofenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego z izopropanolem według ogólnego sposobu postępowania 10.
Temperatura topnienia 98-101°C.
P r z y k ł a d 57. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 3-(3-Metoksyfenylo)-amino-4-nitrofenol g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 9,4 g m-anizydyny miesza się w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 150°C. Po ochłodzeniu rozpuszcza się w dichlorometanie i trzykrotnie ekstrahuje się 1N wodnym kwasem solnym. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3,83 ppm s (3H); 6,30 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,57 d (J = 2 Hz, 1H); 6,706,84 m (2H); 6,89 d (szeroki) (J = 10 Hz, 1H); 7,32 t (J = 10 Hz, 1H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,68 s (szeroki) (1H); 9,69 s (szeroki).
b) Ester metylowy kwasu 6-[3-(3-metoksyfenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego wytwarza się drogą reakcji 3-(3-metoksyfenylo)-amino-4-nitrofenolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,42-1,58 ppm m (2H); 1, 60-1,93 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,80 s (3H); 4,03 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,32 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,59 d (J = 2 Hz, 1H); 6,68-6,84 m (2H); 6,90 d (szeroki)(J = 8 Hz, 1H); 7,32 t (J = 8 Hz, 1H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,70 s (szeroki)(1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[3-(3-metoksyfenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,44-1,58 ppm m (2H); 1,62-1,86 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,78 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,71 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,83 dd (J = 1,5, 1,5 Hz, 1H); 6,90 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 6,94 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 7,01 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 7,27-7,36 m (3H); 7,40 t (J = 8 Hz, 1H); 7,56 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,74 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 58. Kwas 6-[[1-(3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 149-152°C.
P r z y k ł a d 59. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 3-(Metoksyfenylo)-amino-4-nitrofenol
0,16 g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 0,37 g p-anizydyny miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 150°C. Po ochłodzeniu rozpuszcza się w dichlorometanie, dwukrotnie ekstrahuje się 1N wodnym kwasem solnym i raz nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni.
1H-NMR (CDCl3/D6-DMSO): δ = 3,57 ppm s (3H); 6,06 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6,18 d (J = 2 Hz, 1H); 6,77 d (J = 10 Hz, 2H); 7,03 d (J = 10 Hz, 2H); 7,89 d (J = 10 Hz, 1H); 9,40 s (szeroki)(1H); 9,80 s (szeroki).
b) Ester metylowy kwasu 6-[3-(4-metoksyfenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego wytwarza się drogą reakcji 3-(4-metoksyfenylo)-amino-4-nitrofenolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,38-1,50 ppm m (2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,88 s (3H); 6,29 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 6,30 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,98 d (J = 10 Hz, 2H); 7,20 d (J = 10 Hz, 2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,63 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[3-(4-metoksyfenylo)-amino-4-nitrofenylo]PL 209 573 B1
-oksyheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
Temperatura topnienia 98-102°C.
P r z y k ł a d 60. Kwas 6-[[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 160-165°C.
P r z y k ł a d 61. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 3-(3,4-Dimetoksyfenylo)-amino-4-nitrofenol g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 8,8 g 3,4-dimetoksyaniliny miesza się w cią gu 2 godzin w temperaturze 150°C. Po ochłodzeniu rozpuszcza się w dichlorometanie i dwukrotnie ekstrahuje się 1N wodnym kwasem solnym. Fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje się chloroformem i połączone wyciągi chloroformowe suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3,75 ppm s (3H); 3,78 s (3H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,35 d (J = 2 Hz, 1H); 6,88 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 6,98 d (J = 1,5 Hz, 1H); 7,05 d (J = 8 Hz, 1H); 8,04 d (J = 10 Hz, 1H); 9,52 s (szeroki)(1H); 10,72 s (szeroki).
b) Ester metylowy kwasu 6-[3-(3,4-dimetoksyfenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego wytwarza się drogą reakcji 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-amino-4-nitrofenolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,40-1,52 ppm m (2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,88 s (3H); 3,93 s (3H); 6,29 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 6,33 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,80 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,87 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 6,92 d (J = 10 Hz, 1H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,68 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[3-(3,4-dimetoksyfenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
Temperatura topnienia 116-118°C.
P r z y k ł a d 62. Kwas 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 158-161°C.
P r z y k ł a d 63. Ester metylowy kwasu 6-[[1-[3,4-(metylenodioksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-amino-4-nitrofenol
0,86 g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 2,25 g 3,4-metylenodioksyaniliny miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 120°C. Surową mieszaninę poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 6,02 ppm s (2H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,33 d (J = 2 Hz, 1H); 6,72 dd (J =8, 1,5 Hz, 1H); 6,87 d (J = 1,5 Hz, 1H) 7,05 d (J = 10 Hz, 1H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,52 s (szeroki) (1H).
b) Ester metylowy kwasu 6-[3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego wytwarza się drogą reakcji 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-amino-4-nitrofenolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 108-111°C,
Ester metylowy kwasu 6-[[1-[3,4-(metylenodioksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji za pomocą ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,43-1,55 ppm m (2H); 1,65-1,82 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,10 s (2H); 6,65 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,72-6,83 m (2H); 6,90 d (J = 10 Hz, 1H); 6,93 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 7,29-7,38 m (3H); 7,52-7,62 m (2H); 7,72 d (J = 10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 64. Kwas 6-[[1-[3,4-(metylenodioksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-[3,4-(metylenodioksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 130°C.
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 65. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 3-(3,4,5-Trimetoksyfenylo)-amino-4-nitrofenol
3,7 g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 4,76 g 3,4,5 trimetoksyaniliny miesza się w ciągu 10 godzin w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu roztwarza się w octanie etylu i wodzie i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne ekstrahuje się trzykrotnie 1N wodnym kwasem solnym i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni w dużym stopniu. Produkt rozciera się z eterem diizopropylowym.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3,70 ppm s (3H); 3,80 s (6H); 6,28 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,53 d (J = 2 Hz, 1H); 6,70 s (2H); 8,05 d (J = 10 Hz, 1H); 9,50 s (szeroki)(1H); 10,71 s (szeroki).
b) Ester metylowy kwasu 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)-amino]-fenylo]-oksyheksanowego wytwarza się drogą reakcji 4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)-amino]-fenolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,40-1,53 ppm m (2H); 1,60-1,82 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,85 s (6H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,90 s (3H); 6,30 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 6,50 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,52 s (2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,68 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)-amino]-fenylo]-oksyheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji przy użyciu ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
Temperatura topnienia 128-130 C.
P r z y k ł a d 66. Kwas 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5 trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 198-201°C.
P r z y k ł a d 67. Ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego z izopropanolem według ogólnego sposobu postępowania 10.
Temperatura topnienia 98-101°C.
P r z y k ł a d 68. Ester metylowy kwasu 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) N,N-Dimetylo-N'-(5-chloro-2-nitrofenylo)-benzeno-1,4-diamina jest wytwarzana analogicznie do 5-chloro-2-nitrofenylo-m-toliloaminy z 1-chloro-3,4-dinitrobenzenu i N,N-dimetylo-p-fenylenodiaminy.
1H-NMR (CDCl3): δ = 3,01 ppm s (6H); 6,63 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,80 d (szeroki) (J = 10 Hz, 2H); 6,97 d (J = 2 Hz, 1H); 7,14 d (J = 10 Hz, 2H); 8,14 d (J = 10 Hz, 1H) 9,42 s (szeroki)(1H).
b) N,N-Dimetylo-N'-(5-metoksy-2-nitrofenylo)-benzeno-1,4-diamina
24,9 g N,N-dimetylo-N'-(5-chloro-2-nitrofenylo)-benzeno-1,4-diaminy wprowadza się do roztworu 8 g sodu w 200 ml metanolu i mieszaninę ogrzewa się w autoklawie w ciągu 9 godzin w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu krystaliczny produkt odsysa się.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,00 ppm s (6H); 3,70 s (3H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,34 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,78 d (J = 10 Hz, 2H); 7,14 d (J = 10 Hz, 2H); 8,16 d (J = 10 Hz, 1H); 9,67 s (szeroki) (1H).
c) 6-Metoksy-1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji N,N-dimetylo-N'-(5-metoksy-2-nitrofenylo)-benzeno-1,4-diaminy według ogólnego sposobu postępowania 1, następnej reakcji surowej diaminy z ortobenzoesanem trietylowym według ogólnego sposobu postępowania 3 i następnie przez ogrzewanie surowego produktu z 6N wodnym kwasem solnym w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną alkalizuje się za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahuje się octanem etylu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,04 ppm s (6H); 3,80 s (3H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,78 d (J = 10 Hz, 2H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J = 10 Hz, 2H); 7,25-7, 33 m (3H); 7, 56-7, 64 m (2H); 7,74 d (J = 10 Hz, 1H).
d) 6-Hydroksy-1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 6.
PL 209 573 B1 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,98 ppm s (6H); 6,48 d (J = 2 Hz, 1H); 6,78 dd (J = 10, 2 Hz, 1H);
6,83 d (J = 10 Hz, 2H); 7,17 d (J = 10 Hz, 2H); 7,30-7,38 m (3H); 7,50-7,57 m (3H); 9,32 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,43-1,57 ppm m (2H); 1,64-1,85 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,05 s (6H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,65 d (J = 2 Hz, 1H); 6,76 d (J = 10 Hz, 2H); 6,93 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,14 d (J = 10 Hz, 2H); 7,23-7,27 m (3H); 7,62 dd (J = 10, 1,5 Hz, 2H); 7,74 d (J = 10Hz, 1H).
P r z y k ł a d 69. Kwas 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 210-213°C.
P r z y k ł a d 70. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-bifenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 5-Chloro-2-nitrofenylo-4-bifenyloamina jest wytwarzana analogicznie do 5-chloro-2-nitrofenylo-m-toliloaminy z 1-chloro-3,4-dinitrobenzenu i 4-bifenyloaminy. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 6,76 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,26 d (J = 2 Hz, 1H); 7,35 d (J = 8 Hz, 1H); 7,32-7,52 m (4H); 7,60-7,72 m (4H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,60 s (szeroki) (1H).
b) 5-Metoksy-2-nitrofenylo-4-bifenyloamina jest wytwarzana analogicznie do 5-metoksy-2-nitrofenylo-m toliloaminy z 5-chloro-2-nitrofenylo-4-bifenyloaminy i metanolanu sodu.
Temperatura topnienia 150-154°C.
b) 1-(4-Bifenylo)-6-metoksy-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 5-metoksy-2-nitrofenylo-4-bifenyloaminy według ogólnego sposobu postępowania 1 i następną cyklizację przy użyciu ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
Temperatura topnienia 140-144°C.
c) 1-(4-Bifenylo)-6-hydroksy-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 1-(4-bifenylo)-6-metoksy-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 6.
Temperatura topnienia 312°C.
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-bifenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1-(4-bifenylo)-6-hydroksy-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 106-108°C.
P r z y k ł a d 71. Kwas 6-[[1-(4-bifenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(4-bifenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,35-1,78 ppm m (6H); 2,20 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 m (2H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,32-7,58 m (10H); 7,69 d (J = 10 Hz, 1H); 7,80 d (J = 8 Hz, 2H); 7,89 d (J = 10 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 72. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(2-naftylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 3-(2-Naftyloamino)-4-nitrofenol g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 8,2 g 2-naftyloaminy miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze 180°C. Surową mieszaninę roztwarza się w chloroformie i przemywa się 2N wodnym kwasem solnym. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 6,02 ppm s (2H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,33 d (J = 2 Hz, 1H); 6,72 dd (J =8, 1,5 Hz, 1H); 6,87 d (J = 1,5 Hz, 1H); 7,05 d (J = 10 Hz, 1H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,52 s (szeroki) (1H).
b) Ester metylowy kwasu 6-[3-(2-naftylo)-amino-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego wytwarza się drogą reakcji 3-(2-naftyloamino)-4-nitrofenolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
PL 209 573 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,35-1,49 ppm m (2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,64 s (3H);
3,84 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,35 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 7,43 dd (J = 10, 2 Hz, 1H);
7,48-7, 57 m (2H); 7,75 d (J = 2 Hz, 1H); 7,78-7,90 m (2H); 7,91 d (J = 10 Hz, 1H); 8,21 d (J = 10 Hz,
1H); 9,92 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(2-naftylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[3-(2-naftyloamino)-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji przy użyciu ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
Temperatura topnienia 111-114°C.
P r z y k ł a d 73. Kwas 6-[[1-(2-naftylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-(2-naftylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 170-175°C.
P r z y k ł a d 74. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(2-fluorenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]oksy]-heksanowego
a) 3-(2-Fluorenyloamino)-4-nitrofenol
2,17 g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 5 g 2-aminofluorenu miesza się w ciągu 9 godzin w temperaturze 140°C. Surową mieszaninę roztwarza się w octanie etylu i wodzie i przemywa się 1N wodnym kwasem solnym. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, a połączone fazy organiczne przemywa się trzykrotnie 2N wodnym kwasem solnym i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3,96 ppm s (2H); 6,30 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 7,28-7,45 m (3H); 7,57 s (szeroki) (1H); 7,60 d (J = 8 Hz, 1H); 7,92 d (J = 8 Hz, 1H); 7,98 d (J = 8 Hz, 1H); 8,10 d (J = 10 Hz, 1H); 9,70 s (1H); 10,80 s (szeroki) (1H).
b) Ester metylowy kwasu 6-[3-(2-fluorenyloamino)-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego wytwarza się drogą reakcji 3-(2-fluorenyloamino)-4-nitrofenolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,38-1,50 ppm m (2H); 1, 58-1,80 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,65 s (3H); 3,84 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,95 s (2H); 6,31 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,53 d (J = 2 Hz, 1H); 7,33 t (J = 8 Hz, 2H); 7,42 t (J = 8 Hz, 1H); 7,47 s (1H); 7,58 d (J = 8 Hz, 1H); 7,80 d (J = 8 Hz, 1H); 7,83 d (J = 8 Hz, 1H); 8,21 d (J= 10 Hz, 1H); 9,87 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(2-fluorenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[3-(2-fluorenyloamino)-4-nitrofenylo]-oksyheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1 i następnej cyklizacji przy użyciu ortobenzoesanu trietylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
Temperatura topnienia 125-128°C.
P r z y k ł a d 75. Ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) Chlorowodorek estru etylowego (3-trifluorometylo)-benzimidu
9,7 ml 3-(trifluorometylo)-benzonitrylu rozpuszcza się w 12 ml etanolu i roztwór nasyca się gazowym HCl, chłodząc w kąpieli lodowej. Po upływie 72 godzin wytrącony produkt odsysa się. Produkt przemywa się eterem dietylowym.
Temperatura topnienia 131-133°C (rozkład).
b) 5-Metoksy-2-nitrofenylodifenyloamina
Roztwór 2 g 3-fluoro-4-nitroanizolu w 16 ml aniliny miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 140°C. Po ochłodzeniu roztwarza się w octanie etylu i ekstrahuje się 2N wodnym kwasem solnym. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,72 ppm s (3H); 6,36 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,57 d (J = 2 Hz, 1H); 7,227,33 m (3H); 7,44 dd (J = 8, 8 Hz, 2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,78 s (szeroki) (1H).
c) 4-Metoksy-N2-fenylo-o-fenylenodiamina jest wytwarzana drogą reakcji 5-metoksy-2-nitrofenylodifenyloaminy według ogólnego sposobu postępowania 1.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,42 ppm s (szeroki) (2H); 3,72 s (3H); 5,33 s (szeroki) (1H); 6,56 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,76 d (J = 10 Hz, 1H); 6,79 d (J = 2 Hz, 1H); 6,82-6,90 m (3H); 7,25 dd (J = 8,
Hz, 2H).
PL 209 573 B1
d) 6-Metoksy-1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 4-metoksy-N2-fenylo-o-fenylenodiaminy z chlorowodorkiem estru etylowego (3-trifluorometylo)-benzimidu według ogólnego sposobu postępowania 4.
Temperatura topnienia 138-140°C.
e) 6-Hydroksy-1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 7.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 6,60 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,50-7,89 m (10H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 68-70°C.
P r z y k ł a d 76. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 96-98°C.
P r z y k ł a d 77. Kwas 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,38-1,80 ppm m (6H); 2,27 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,48-7,88 m (9H); 7,77 d (J = 10 Hz, 1H); 11,94 s (szeroki) (1H).
P r z y k ł a d 78. 6-[[1-Fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,38-1,68 ppm m (6H); 1,75-1,87 m (2H); 3,60-3,72 m (2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (2H); 7,40 dd (J = 8,8 Hz; 1H); 7,50-7,61 m (4H); 7,68 d (szeroki) (J = 8 Hz, 1H); 7,78 d (J= 10 Hz, 1H); 7,83 s (szeroki) (1H).
P r z y k ł a d 79. Ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 2-(3-Chlorofenylo)-6-metoksy-1-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 4-metoksy-N2-fenylo-o-fenylenodiaminy z chlorowodorkiem estru etylowego 3-chlorobenzimidu (otrzymanego według DeWolfe i Augustine; J. Org. Chem., 30, 699) według ogólnego sposobu postępowania 4.
Temperatura topnienia 149-151°C.
b) 2- (3-Chlorofenylo)-6-hydroksy-1-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 2-(3-chlorofenylo)-6-metoksy-1-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 7.
Temperatura topnienia 199-202°C.
Ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 2-(3-chlorofenylo)-6-hydroksy-1-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 69-72°C.
P r z y k ł a d 80. Ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 2-(3-chlorofenylo)-6-hydroksy-1-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 98-100°C.
P r z y k ł a d 81. Kwas 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 137-140°C.
P r z y k ł a d 82. 6-[[2-(3-Chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
PL 209 573 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,40-1,70 ppm m (6H); 1,75-1,86 m (2H); 3,67 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,20 dd (J = 8,8 Hz; 1H); 7,26-7,38 m (4H); 7,47-7,58 m (3H); 7,60 dd (J = 2, 2 Hz, 1H); 7,76 d (J = 10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 83. Ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) Chlorowodorek estru etylowego 4-chlorobenzimidu 10 g g 4-chlorobenzonitrylu zawiesza się w 12 ml etanolu i rozpuszcza się przez dodanie eteru dietylowego. Chłodząc w kąpieli lodowej nasyca się gazowym HCl. Po upływie 72 godzin wytrącony produkt odsysa się. Produkt przemywa się eterem dietylowym.
Temperatura topnienia 173-174°C (rozkład).
a) 2-(4-Chlorofenylo)-6-metoksy-1-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 4-metoksy-N2-fenylo-o-fenylenodiaminy z chlorowodorkiem estru etylowego 4-chlorobenzimidu według ogólnego sposobu postępowania 4.
Temperatura topnienia 162-164°C.
b) 2-(4-Chlorofenylo)-6-hydroksy-1-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 2-(4-chlorofenylo)-6-metoksy-1-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 7.
Temperatura topnienia 246-250°C.
Ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 2-(4-chlorofenylo)-6-hydroksy-1-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 86-87°C.
P r z y k ł a d 84. Ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 2-(4-chlorofenylo)-6-hydroksy-1-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 124-126°C,
P r z y k ł a d 85. Kwas 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,35-1,48 ppm m (2H); 1,50-1,62 m (2H); 1,64-1,77 m (2H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,91 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,38-7,50 m (6H); 7,52-7,65 m (3H); 7,70 d (J = 10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 86. 6-[[2-(4-Chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,38-1,68 ppm m (6H); 1,74-1,85 m (2H); 3,67 t (szeroki) (J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,98 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,22-7,35 m (5H); 7,47 d (J = 8 Hz; 2H); 7,49-7,59 m (2H); 7,73 d (J = 10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 87. Ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo] -oksy]-heksanowego
a) 6-Metoksy-2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 4-metoksy-N2-fenylo-o-fenylenodiaminy z chlorowodorkiem estru etylowego 3-metylobenzimidu (otrzymany według DeWolfe i Augustine; J. Org. Chem., 30, 699) według ogólnego sposobu postępowania 4.
Temperatura topnienia 156-158°C.
b) 6-Hydroksy-2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 7.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,23 ppm s (3H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 6,80 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,18 s (szeroki )(3H); 7,35-7,52 m (3H); 7,50-7,63 m (4H); 9,28 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 82-84°C.
P r z y k ł a d 88. Ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
PL 209 573 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,38-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H);
6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,13 s (szeroki) (3H); 7,31 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,42-7,7 m (4H); 7,76 d (J = 10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 89. Kwas 6-[[2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,35-1,49 ppm m (2H); 1,50-1,63 m (2H); 1,64-1,78 m (2H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,24 s (3H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,18 s (szeroki) (3H); 7, 37-7,42 m (3H); 7,51-7,65 m (3H); 7,67 d (J= 10 Hz, 1H); 11,90 s (szeroki) (1H).
P r z y k ł a d 90. 6-[[2-(3-Metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 92-94°C.
P r z y k ł a d 91. Ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 6-Metoksy-2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 4-metoksy-N2-fenylo-o-fenylenodiaminy z chlorowodorkiem estru etylowego 4-metylobenzimidu (otrzymany według DeWolfe i Augustine; J. Org. Chem., 30, 699) według ogólnego sposobu postępowania 4.
Temperatura topnienia 150-152°C.
b) 6-Hydroksy-2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 7.
Temperatura topnienia 257-264°C.
Ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 99-102°C.
P r z y k ł a d 92. Ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 107-109°C.
P r z y k ł a d 93. Kwas 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,33-1,49 ppm m (2H); 1,50-1,62 m (2H); 1,64-1,77 m (2H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 6,94 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,15 d (J = 8 Hz, 2H); 7,36 d (J = 8 Hz, 2H); 7,40 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,52-7,62 m (3H); 7,68 d (J = 10 Hz, 1H) .
P r z y k ł a d 94. 6-[[2-(4-Metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksan-1-ol wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-(3-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 11.
Temperatura topnienia 150-152°C.
P r z y k ł a d 95. Ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 6-Metoksy-1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol
0,4 g 4-metoksy-N2-fenylo-o-fenyleno-diaminy rozpuszcza się w 8 ml N,N-dimetyloformamidu i do roztworu dodaje się 0,7 g estru etylowego kwasu 2-etoksy-1,2-dihydrochinolino-1-karboksylowego i 0,34 g kwasu izonikotynowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w cią gu 16 godzin w temperaturze 100°C, po ochłodzeniu dodaje się wodę, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, po czym amid roztwarza się w 5 ml 6N wodnego kwasu solnego i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu miesza się z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu,
PL 209 573 B1 trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,80 ppm s (3H); 6,66 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,32-7,38 m (2H); 7,42 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,54-7,62 m (3H); 7,79 d (J = 10 Hz, 1H); 8,53 d (szeroki) (J = 6 Hz, 2H).
b) 6-Hydroksy-1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-metoksy-1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 7.
1H-NMR (CD3OD): δ = = 6,52 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6,82 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,33 m (2H); 7,39 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,49-7,57 m (4H); 8,40 d (szeroki) (J = 6 Hz, 2H).
Ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 100-103°C.
P r z y k ł a d 96. Kwas 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 160-162°C.
P r z y k ł a d 97. Ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]heksanowego
a) 1,2-Difenylo-6-hydroksy-5-nitro-1H-benzimidazol b) 1,2-Difenylo-6-hydroksy-7-nitro-1H-benzimidazol
c) 1,2-Difenylo-6-hydroksy-5,7-dinitro-1H-benzimidazol 5 g 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu rozpuszcza się w 45 ml lodowatego kwasu octowego i w temperaturze 10-15°C wkrapla się roztwór 1,67 g azotynu potasu w 15 ml wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w kąpieli lodowej, a następnie w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
a) 1H-NMR (CDCI3): δ = 6,83 ppm s (1H); 7,25-7,44 m (5H); 7,52-7,60 m (5H); 8,66 s (1H); 10,78 s (1H).
b) 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 7,05 ppm d (J = 10 Hz, 1H); 7,30-7,53 m (10H); 7,82 d (J = 10 Hz, 1H); 10,83 s (1H).
c) 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 7,32-7,58 ppm m 10H); 8,67 s (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-5-nitro-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 123°C.
P r z y k ł a d 98. Ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-5-nitro-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego wedł ug ogólnego sposobu postę powania 8.
Temperatura topnienia 115-117°C.
P r z y k ł a d 99. Ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-7-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-7-nitro-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 110-112°C.
P r z y k ł a d 100. Ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-7-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-5-nitro-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego wedł ug ogólnego sposobu postę powania 8.
Temperatura topnienia 88°C.
P r z y k ł a d 101. Ester metylowy kwasu 6-[(7-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego
340 mg estru metylowego kwasu 6-[(1,2-difenylo-7-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego w etanolu w obecności niklu Raneya uwodornia się w autoklawie w temperaturze 50°C pod normalnym ciśnieniem. Po zakończeniu pobierania wodoru katalizator odsącza się i zatęża się w próż ni.
Temperatura topnienia 113-115°C.
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 102. Ester izopropylowy kwasu 6-[(7-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się analogicznie do przykładu 101, stosując ester izopropylowy kwasu
6-[(1,2-difenylo-7-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,43-1,88 m (6H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,04 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,97 d (J = 7,5 Hz, 1H); 7,20-7,33 m (4H); 7,42-7,53 m (7H).
P r z y k ł a d 103. Ester metylowy kwasu 6-[(5,7-dinitro-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 5,7-dinitro-1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego wedł ug ogólnego sposobu postę powania 8.
Temperatura topnienia 88-91°C.
P r z y k ł a d 104. Ester izopropylowy kwasu 6-[(5,7-dinitro-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 5,7-dinitro-1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem izopropylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 92-93°C.
P r z y k ł a d 105. Ester metylowy kwasu 6-[[5-(acetyloamino)-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 5-Fluoro-2,4-dinitrofenol
0,41 g 1,3-difluoro-4,6-dinitrobenzenu rozpuszcza się w 8 ml 0,5 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę wodną zakwasza się przez dodanie 1N kwasu solnego i ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,10 ppm d (J = 12 Hz, 1H); 9,03 d (J = 8 Hz, 1H); 11,10 s (1H). b) 2,4-Dinitro-5-hydroksydifenyloamina
Do zawiesiny 50 mg 5-fluoro-2,4-dinitrofenolu w 0,5 ml etanolu wprowadza się 100 μΐ aniliny, mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut i następnie odstawia na okres 15 godzin. Następnie odsysa się, osad przemywa się 1N wodnym kwasem solnym i suszy się w próżni.
1H-NMR (CDCI3): δ = 6,58 ppm s (1H); 7,31 d (J = 10 Hz, 2H); 7,39 dd (J = 10, 10 Hz, 1H); 7,51 dd (J = 10, 10 Hz, 2H); 9,20 s (1H); 9,90 s (szeroki) (1H); 10,97 s (szeroki) (1H).
c) Ester (2,4-dinitro-5-fenyloamino)-fenylowy kwasu octowego
Do 275 mg 2,4-dinitro-5-hydroksydifenyloaminy w 1 ml pirydyny wprowadza się 0,11 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza się w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, a następnie jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C. Po rozcieńczeniu octanem etylu przemywa się trzykrotnie lodowato zimnym 1N wodnym kwasem solnym, raz nasyconym roztworem wodorowęglanu potasu i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,34 ppm s (3H); 6,80 s (1H); 7,32 d (J = 10 Hz, 2H); 7,40 dd (J = 10, 10 Hz, 1H); 7,52 dd (J = 10, 10 Hz, 2H); 9,21 s (1H); 9,95 s (szeroki) (1H).
d) (1,2-Difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazol-5-ilo)-amid kwasu octowego wytwarza się drogą reakcji estru (2,4-dinitro-5-fenyloamino)-fenylowego kwasu octowego według ogólnego sposobu postępowania 1 i przez następną reakcję z ortobenzoesanem trimetylowym według ogólnego sposobu postępowania 3.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,26 ppm s (3H); 6,88 s (1H); 7,22-7,36 m (5H); 7,42-7,53 m (5H); 7,61 s (1H); 8,43 s (szeroki) (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[5-(acetyloamino)-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji (1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazol-5-ilo)-amidu kwasu octowego z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 128-130°C.
P r z y k ł a d 106. Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru izopropylowego kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,23 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,47-1,90 m (6H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,02 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,60 s (1H); 7,20 s (1H); 7,22-7,33 m (5H); 7,43-7,58 m (5H).
P r z y k ł a d 107. Ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-bromofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego
PL 209 573 B1
Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-bromobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 173-175°C.
P r z y k ł a d 108. Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 1.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,48-1,88 ppm (6H); 2,36 t (J = 7,5 Hz, 2H, CH2=CO); 3,67 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,60 s (1H); 7,21 s (1H); 7,22-7,35 m (5H); 7,43-7,59 m (5H).
P r z y k ł a d 109. Ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 157-159°C.
P r z y k ł a d 110. Ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 158-159°C.
P r z y k ł a d 111. Kwas 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 201-203°C.
P r z y k ł a d 112. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(3-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 3-metylobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 149-151°C.
P r z y k ł a d 113. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-metylobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 139-141°C.
P r z y k ł a d 114. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metoksyfenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-metoksybenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,25 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,35-1,45 m (2H); 1,59-1,73 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,72 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,80 s (3H); 5,02 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,50 s (1H); 6,85 d (J = 10 Hz, 2H); 6,99 s (1H); 7,25-7,35 m (5H); 7,45-7,52 m (5H); 7,74 d (J = 10 Hz, 2H); 7,99 s (1H).
P r z y k ł a d 115. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[[(4-trifluorometylo)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-(trifluorometylo)-benzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 170-171°C.
P r z y k ł a d 116. Ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[[4-(acetyloamino)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
PL 209 573 B1
Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-(acetyloamino)-benzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 100-102°C.
P r z y k ł a d 117. Ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[bis-(3-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 3-chlorobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 163-167°C.
P r z y k ł a d 118. Ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[(propylosulfonylo)-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu propanosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 126-128°C.
P r z y k ł a d 119. Ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[(benzylosulfonylo)-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester izopropylowy kwasu 6-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu benzenometanosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 137-138°C.
P r z y k ł a d 120. Ester metylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-metylobenzoesowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 4-(bromometylo)-benzoesowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 180-184°C.
P r z y k ł a d 121. Kwas 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-metylobenzoesowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]metylobenzoesowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 5,12 ppm s (2H); 6,76 d (J = 2 Hz, 1H); 7,04 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,63 m (12H); 7,70 d (J = 10 Hz, 1H); 7,89 d (J = 8 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 122. Ester metylowy kwasu 4-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-metylobenzoesowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 4-(bromometylo)-benzoesowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 138-142°C.
P r z y k ł a d 123. Ester metylowy kwasu 4-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-metylobenzoesowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 4-(bromometylo)-benzoesowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 145-148°C.
P r z y k ł a d 124. Ester t-butylowy kwasu 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]etoksy]-octowego
0,2 g [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etan-1-olu zawiesza się w 1,7 ml toluenu i 0,7 ml tetrahydrofuranu, Następnie dodaje się 0,1 ml estru t-butylowego kwasu bromooctowego i 13 mg wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i 1,45 ml 32%-owego roztworu wodorotlenku sodu i miesza się w cią gu 48 godzin. Dodaje się ponownie 0,1 ml estru t-butylowego kwasu bromooctowego i 13 mg wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i mieszaninę pozostawia się na okres 48 godzin w łaźni ultradźwiękowej. Następnie rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na ż elu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,43 ppm s (9H); 3,91 t (J = 6 Hz, 2H); 4,10 s (2H); 4,17 t (J = 6 Hz, 2H); 6,75 d (J = 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,24-7,36 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,76 d (J = 10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 125. Kwas 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-octowy
PL 209 573 B1 mg estru t-butylowego kwasu 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-octowego rozpuszcza się w 0,5 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się w ciągu 48 godzin. Następnie rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 134-136°C.
P r z y k ł a d 126. Ester metylowy kwasu 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-octowego mg kwasu 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-octowego rozpuszcza się w 0,4 ml N,N-dimetyloformamidu i dodaje się 29 mg węglanu cezu i 50 μΐ jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin, po czym zatęża się w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,73 ppm s (3H); 3,93 t (J = 6 Hz, 2H); 4,18 t (J = 6 Hz, 2H); 4,25 s (2H); 6,73 d (J = 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,42 m (5H); 7,46-7,58 m (5H); 7,77 d (J = 10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 127. Ester t-butylowy kwasu 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]etoksy]-propanowego
0,2 g [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etan-1-olu zawiesza się w 1,7 ml toluenu i 0,7 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się 60 μl estru t-butylowego kwasu akrylowego, 13 mg wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i 1,45 ml 32%-owego roztworu wodorotlenku sodu i miesza się w ciągu 48 godzin. Dodaje się dalsze 60 μl estru t-butylowego kwasu akrylowego i 13 mg wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i mieszaninę pozostawia się w łaźni ultradźwiękowej w ciągu 48 godzin. Następnie rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45 ppm s (9H); 2,52 t (J = 8 Hz, 2H); 3,73-3,84 m (4H); 4,10 t (J = 6 Hz, 2H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,22-7,38 m (5H); 7,45-7,57 m (5H); 7,75 d (J = 10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 128. Kwas 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-propanowy mg estru t-butylowego kwasu 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-propanowego rozpuszcza się w 0,5 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się w ciągu 15 godzin. Następnie rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,26 ppm t (J = 8 Hz, 2H); 3,60-3,70 m (4H); 3,98-4,06 m (2H); 6,65 d (J = 2 Hz, 1H); 6,94 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J = 10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 129. Ester metylowy kwasu 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-propanowego mg kwasu 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-propanowego rozpuszcza się w 0,4 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje się 28 mg węglanu cezu i 50 μl jodku metylu i miesza się w ciągu 30 godzin. Następnie rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 91-93°C.
P r z y k ł a d 130. Ester t-butylowy kwasu 3-[3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propoksy]-propanowego
0,2 g [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etan-1-olu zawiesza się w 1,7 ml toluenu i 0,7 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się 60 μl estru t-butylowego kwasu akrylowego, 13 mg wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i 1,47 ml 32%-owego roztworu wodorotlenku sodu i miesza się w ciągu 48 godzin. Dodaje się dalsze 60 μl estru t-butylowego kwasu akrylowego i 13 mg wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i mieszaninę pozostawia się w łaźni ultradźwiękowej w ciągu 48 godzin. Następnie rozcieńcza się wodą i trzykrotnie ekstrahuje się toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 95-98°C
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 131. Ester metylowy kwasu (E/Z)-5-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-pent-4enowego
a) 1,2-Difenylo-6-metylo-1H-benzimidazol
5,1 g 5-metylo-2-nitrodifenyloaminy uwodornia się w 55 ml etanolu według ogólnego sposobu postępowania 1. Surowy produkt poddaje się reakcji z ortobenzoesanem trimetylowym według ogólnego sposobu postępowania 3.
Temperatura topnienia 134-136°C.
b) 1,2-Difenylo-1H-benzimidazolo-6-karbaldehyd g 1,2-difenylo-6-metylo-1H-benzimidazolu zawiesza się w 31 ml 40%-owego kwasu siarkowego i dodaje się 13,5 g azotanu ceroamonowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 80°C, chłodzi się do temperatury 20°C i miesza się ostroż nie z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, połączone wyciągi przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,30-7,42 ppm m (5H); 7,50-7,66 m (5H); 7,81 d (J = 2 Hz, 1H); 7,89 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 8,00 d (J = 8 Hz, 1H); 10,05 s (1H).
Ester metylowy kwasu (E/Z)-5-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-pent-4-enowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-1H-benzimidazolo-6-karbaldehydu według ogólnego sposobu postępowania 12 z zastosowaniem bromku 3-karboksypropylotrifenylofosfoniowego.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,40-2,71 ppm m (4H); 3,68 (3.66) je s (3H); 5,56-5,64 (6,12-6,22) je m (1H); 6,50 d (J = 18 Hz, 1H); 6,58 d (szeroki) (J = 12 Hz, 1H); 7,12 (7,15) je s (szeroki) (1H); 7,25-7,40 m (6H); 7,45-7,62 m (5H); 7,80 (7,83) je d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 132. Kwas E-5-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-pent-4-enowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu (E/Z)-5-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-pent-4-enowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (CD3OD): δ = 2,26-2,43 ppm m (4H); 6,10-6,21 m (1H); 6,45 d (J = 18 Hz, 1H); 7,08 s (1H); 7,22-7,52 m (11 H); 7,59 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 133. Ester metylowy kwasu 5-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-pentanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu (E/Z)-5-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-pent-4-enowego według ogólnego sposobu postępowania 1.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,63-1,72 ppm m (4H); 2,30-2,39 m (2H); 2,68-2,77 m (2H); 3,65 s (3H); 7,04 s (szeroki) (1H); 7,17 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,45-7,60 m (5H); 7,79 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 134. Kwas 5-(1, 2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-pentanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 5-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-pentanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 192-193°C.
P r z y k ł a d 135. Ester metylowy kwasu (E/Z)-5-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-heks-5-enowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-1H-benzimidazolo-6-karbaldehydu według ogólnego sposobu postępowania 12 z bromkiem 4-karboksybutylotrifenylofosfoniowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,72-1,88 ppm m (2H); 2,20-2,42 m (4H); 3,65 (3,67) je s (3H, CH3); 5,57-5,68 (6,10-6,20) je m (1H); 6,48 d (J = 18 Hz, 1H); 6,56 d (szeroki) (J = 12 Hz, 1H); 7,12 (7,16) je s (szeroki) (1H); 7,25-7,38 m (6H); 7,45-7,60 m (5H); 7,80 (7,84) je d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 136. Kwas (E/Z)-6-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-heks-5-enowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu (E/Z)-6-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-heks-5-enowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,74-1,89 ppm m (2H); 2,22-2,43 m (4H); 5,58-5,68 (6,10-6,22) je m (1H); 6,47 d (J = 18 Hz, 1H); 6,55 d (szeroki) (J = 12 Hz, 1H); 7,11 (7,14) je s (szeroki) (1H); 7,25-7,40 m (6H); 7,48-7,59 m (5H); 7,80 (7,85) je d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 137. Ester metylowy kwasu 6-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu (E/Z)-6-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-heks-5-enowego według ogólnego sposobu postępowania 1.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,32-1,43 ppm m (2H); 1,62-1,74 m (4H); 2,31 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,72 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,56 s (3H); 7,02 s (szeroki) (1H); 7,18 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,27-7,38 m (5H);
7,45-7,60 m (5H); 7,80 d (J = 8 Hz, 1H).
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 138. Kwas 6-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,30-1,45 ppm m (2H); 1,54-1,74 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,70 t (J = 7,5 Hz, 2H); 7,02 s (szeroki) (1H); 7,20 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,42-7,60 m (5H); 7,81 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 139. Ester metylowy kwasu (E/Z)-7-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-hept-6-enowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-1H-benzimidazolo-6-karbaldehydu według ogólnego sposobu postępowania 12 z bromkiem 5-karboksypentylotrifenylofosfoniowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,43-1,55 ppm m (2H); 1,58-1,72 m (2H); 2,18-2,38 m (4H); 3,65 (3,66) je s (3H, CH3); 5,58-5,68 (6,12-6,22) je m (1H); 6,45 d (J = 18 Hz, 1H); 6,54 d (szeroki) (J = 12 Hz, 1H); 7,12 (7,14) je s (szeroki) (1H); 7,26-7,40 m (6H); 7,48-7,60 m (5H); 7,80 (7,83) je d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 140. Kwas (E/Z)-7-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-hept-6-enowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu (E/Z)-7-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-hept-6-enowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,40-1,60 ppm m (4H); 2,14-2,28 m (4H); 6,18-6,30 m (1H); 6,50 d (J = 18 Hz, 1H); 7,07 (7,12) je s (szeroki) (1H); 7,32-7,64 m (11 H); 7,70 (7,78) je d (J = 8 Hz, 1H); 12,00 s (szeroki) (1H).
P r z y k ł a d 141. Ester metylowy kwasu 7-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-heptanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu (E/Z)-7-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-hept-6-enowego według ogólnego sposobu postępowania 1.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,30-1,42 ppm m (4H); 1,55-1,70 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,68 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,56 s (3H); 7,02 s (szeroki) (1H); 7,18 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,28-7,35 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,79 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 142. Kwas 7-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-heptanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 7-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-heptanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 99-103°C.
P r z y k ł a d 143. N-1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamid
P r z y k ł a d 144. N-(Fenylosulfonylo)-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamid
a) 5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol
2,4-Diaminodifenyloaminę poddaje się reakcji z ortobenzoesanem trimetylowym według ogólnego sposobu postępowania 3.
1H-NMR (CDCI3): δ = 6,70 ppm dd (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,06 d (J = 7,5 Hz, 1H); 7,18 d (J = 2 Hz, 1H); 7,28-7,60 m (10 H).
5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu benzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
143: temperatura topnienia 196-205°C
144: 1H-NMR (CDCI3): δ = 6,94 ppm dd (J =7,5, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J = 2 Hz, 1H); 7,26-8,04 m (21 H).
P r z y k ł a d 145. 3-Chloro-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamid
P r z y k ł a d 146. N-[(3-Chlorofenylo)-sulfonylo]-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-(3-chlorobenzeno)-sulfonamid
5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 3-chlorobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
145: temperatura topnienia 160-162°C
146: 1H-NMR (CDCI3): δ = 6,93 ppm dd (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,25 d (J = 2 Hz, 1H); 7,28-7,57 m (13H); 7,66 d (szeroki) (2H); 7,90 d (szeroki) (2H); 8,00 d (szeroki) (2H).
P r z y k ł a d 147. 4-Chloro-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamid
5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
1H-NMR (CDCI3): δ = 6,86 ppm s (szeroki) (1H); 7,11 d (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J = 2 Hz,
1H); 7,25-7,55 m (12H); 7,70 d (J = 10 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 148. 4-Bromo-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamid
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 149. N-(4-Bromofenylosulfonylo)-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-4-bromobenzenosulfonamid
5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-bromobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
148: temperatura topnienia 135-139°C
149: 1H-NMR (CDCI3): δ = 6,90 ppm dd (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,23 d (J = 2 Hz, 1H); 7,28-7,43 m (11H); 7,72 d (J = 10 Hz, 2H); 7,86 d (J = 10 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 150. 4-(Trifluorometylo)-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamid P r z y k ł a d 151. N-(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-N-[(3-trifluorometylo)-fenylosulfonylo]-(3-trifluorometylo)-benzenosulfonamid
5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu (3-trifluorometylo)benzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
150: temperatura topnienia 116-121°C 151: temperatura topnienia 238-241°C
P r z y k ł a d 152. 3-Metylo-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamid P r z y k ł a d 153. N-(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-N-(3-metylofenylosulfonylo)-3-metylobenzenosulfonamid
5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 3-metylobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
152: temperatura topnienia 192-195°C 153: temperatura topnienia 173-176°C
P r z y k ł a d 154. 4-Metylo-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamid P r z y k ł a d 155. N-(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-N-(4-metylofenylosulfonylo)-4-metylobenzenosulfonamid
5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-metylobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
154: 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,38 ppm s (3H); 6,77 s (szeroki) (1H); 7,14-7,55 m (14H); 7,66 d (J = 10 Hz, 2H).
155: temperatura topnienia 234-236°C
P r z y k ł a d 156. 4-Metoksy-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamid P r z y k ł a d 157. N-(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-N-(4-metoksyfenylosulfonylo)-4-metoksybenzenosulfonamid
5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-metoksybenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
156: 1H-NMR (CDCI3): δ = 3,82 ppm s (3H); 6,78 s (szeroki) (1H, H-4); 6,88 d (J = 7,5 Hz, 1H); 7,14 d (J = 1,5 Hz, 1H); 7,28-7,55 m (12H); 7,72 d (J = 8 Hz, 2H).
157: 1H-NMR (CDCI3): δ = 3,90 ppm s (6H); 6,93 dd (J =7,5, 2 Hz, 1H); 7,00 d (J = 10 Hz, 4H); 7,06 d (J = 2 Hz, 1H); 7,30-7,58 m (11H); 7,93 d (J = 10 Hz, 4H).
P r z y k ł a d 158. N-(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-propanosulfonamid P r z y k ł a d 159. N-(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-N-(propylosulfonylo)-propanosulfonamid 5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu propanobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
158: 1H-NMR (CDCI3/D6-DMSO): δ = 0,80 ppm t (J = 7,5 Hz, 3H); 1,65 m (2H); 2,82 m (2H);
6,95 d (J = 7,5 Hz, 1H); 7,08 dd (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,10-7,40 m (10H); 7,61 d (J = 2 Hz, 1H); 9,05 s (szeroki) (1H, NH).
159: 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,08 ppm t (J = 7,5 Hz, 3H); 1,12 t (J = 7,5 Hz, 3H); 2,00 m (4H); 3,60 m (4H); 7,25-7,63 m (13H).
P r z y k ł a d 160. N-(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenometanosulfonamid 5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu benzenometanosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 185-188°C.
P r z y k ł a d 161. Ester metylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heksanowego
P r z y k ł a d 162. Ester metylowy kwasu 6-[N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-N-[(5-metoksykarbonylo)-pentylo]-amino]-heksanowego
PL 209 573 B1
Do roztworu 285 mg 5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazolu w 5 ml metanolu dodaje się 207 mg estru metylowego kwasu 6-bromoheksanowego, 138 mg węglanu potasu i 150 mg jodku sodu i mieszanin ę reakcyjną miesza się w cią gu 3 dni w temperaturze 20°C. Dodaje się wodę , trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na ż elu krzemionkowym.
161: temperatura topnienia 109-113°C
162: 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,30-1,43 m (4H); 1,53-1,73 m (8H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 4H); 3,30 t (J = 7,5 Hz, 4H); 3,68 s (6H); 6,75 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 10 Hz, 1H); 7,14 d (J = 2 Hz, 1H); 7,23-7,35 m (5H); 7,42-7,58 m (5H).
P r z y k ł a d 163. Kwas 6-[[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5ilo]-amino]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,35-1,50 ppm m (2H); 1,50-1,68 m (4H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,67 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,80 d (J = 2 Hz, 1H); 6,92 d (J = 10 Hz, 1H); 7,30-7,40 m (4H); 7,45-7,62 m (6H).
P r z y k ł a d 164. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) (5-Hydroksy-2-nitrofenylo)-[4-(fenylometoksy)-fenylo]-amina g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 3,8 g 4-benzyloksyaniliny miesza się w cią gu 6,5 godzin w temperaturze 150°C. Następnie mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem. Po dwukrotnej ekstrakcji 1N wodnym kwasem solnym i przemyciu wodą ekstrahuje się dwukrotnie 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Zasadową fazę wodną traktuje się octanem etylu i 1N wodnym kwasem solnym. Po rozdzieleniu faz fazę organiczną ekstrahuje się kilkakrotnie 1N wodnym kwasem solnym. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 5,14 ppm s (2H); 6,23 m (2H); 7,10 d (J = 8 Hz, 2H); 7,26 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32-7,52 m (5H); 8,03 d (J = 8 Hz, 1H); 9,52 s (1H); 10,71 s (IH).
b) Ester metylowy kwasu 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylometoksy)-fenylo]-amino]-fenylo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji (5-hydroksy-2-nitrofenylo)-[4-(fenylometoksy)-fenylo]-aminy z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,37-1,50 m (2H); 1,59-1,80 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,83 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,12 s (2H); 6,24-6,33 m (2H); 7,04 d (J = 8 Hz, 2H); 7,21 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32-7,50 m (5H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,66 s (1H).
Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylometoksy)-fenylo]-amino]-fenylo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 2 i przez następną cyklizację za pomocą ortobenzoesanu trimetylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,43-1,58 m (2H); 1,65-1,86 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,14 s (2H); 6,64 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J = 8 Hz, 2H); 7,18-7,61 m (12H); 7,74 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 165. Kwas 6-[[2-fenylo-1-[4-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy
Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,36-1,62 m (4H); 1,65-1,78 m (2H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,18 s (2H); 6,59 d (J = 2 Hz, 1H); 6,92 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H); 7,30-7,54 m (12H); 7,66 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 166. Kwas 6-[[1-(4-hydroksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanowy
Kwas 6-[[2-fenylo-1-[4-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 1.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,37-1,79 m (6H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,60 d (J = 2 Hz, 1H); 6,91 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,94 d (J = 8 Hz, 2H); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H); 7,36 m (3H);
7,52 m (2H); 7,63 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 167. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
PL 209 573 B1
a) (5-Hydroksy-2-nitrofenylo)-[3-(fenylometoksy)-fenylo]-amina g 3-fluoro-4-nitrofenolu i 3,81 g 3-benzyloksyaniliny miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze 150°C. Następnie mieszaninę roztwarza się w niewielkiej ilości dichlorometanu i bezpośrednio poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 5,10 ppm s (2H); 5,82 s (br) (1H); 6,27 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,48 d (J = 2Hz, 1H); 6,86 m (3H); 7,28-7,48 m (5H); 8,15 d (J = 8 Hz, 1H); 9,52 s (br) (1H); 10,71 s (1H).
b) Ester metylowy kwasu 6-[[4-nitro-3-[[3-(fenylometoksy)-fenylo]-amino]-fenylo]-oksy]heksanowego wytwarza się drogą reakcji (5-hydroksy-2-nitrofenylo)-[3-(fenylometoksy)-fenylo]-aminy z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,40-1,53 m (2H); 1,61-1,82 m (4H); 2,341 (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,10 s (2H); 6,33 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,58 d (J = 2Hz, 1H); 6, 83-6,96 m (3H); 7,28-7,49 m (5H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,74 s (br).
Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą redukcji estru metylowego kwasu 6-[[4-nitro-3-[[3-(fenylometoksy)-fenylo]-amino]-fenylo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 2 i przez następną cyklizację za pomocą ortobenzoesanu trimetylowego według ogólnego sposobu postępowania 3.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45-1,60 m (2H); 1,66-1,88 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,02 s (2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,90 m (2H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,11 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1H); 7,28-7,46 m (9H); 7,78 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 168. Kwas 6-[[2-fenylo-1-[3-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy
Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,49-1,62 m (2H); 1,67-1,88 m (4H); 2,39 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,03 s (2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,91 m (3H); 6,98 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,12 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1H); 7,29-7,47 m (8H); 7,57 d (J = 8 Hz, 2H); 7,81 d (J = 8 Hz, 1H) .
P r z y k ł a d 169. Kwas 6-[[1-(3-hydroksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanowy
Kwas 6-[[2-fenylo-1-[3-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 1.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,39-1,80 m (6H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,57 d (J = 2 Hz, 1H); 6,74 dd (J = 2, 2 Hz, 1H); 6,84 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,94 m (2H); 7,38 m (4H); 7,53 m (2H); 7,66 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 170. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-hydroksyfenylo-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(fenylometoksy)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 1.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,38-1,80 m (6H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,59 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J = 2 Hz, 1H); 6,74 dd (J = 2, 2 Hz, 1H); 6,83 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,93 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,38 m (4H); 7,54 m (2H); 7,67 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 171. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(3-nitrofenylo)-2-fenylobenzimidazolu (DE 4330959) z estrem etylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 104-106°C.
P r z y k ł a d 172. Ester metylowy kwasu 6-[[4-bromo-1-(4metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 4-Bromo-6-metoksy-2-fenylo-1H-benzimidazol
36,6 g 4-amino-3-bromo-5-nitroanizolu (J. Chem. Soc. 1966, 1769) wprowadza się do 750 ml etanolu i dodaje się 19,8 g sproszkowanego żelaza i 126 ml kwasu octowego. Następnie miesza się w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 55°C, po czym dodaje się 350 ml dichlorometanu i alkalizuje się za pomocą 2N roztworu wodorotlenku sodu. Po przesączeniu przez celit przemywa się wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i zatęża się. Tak uzyskaną surową fenylenodiaminę poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 3 przy użyciu ortobenzoesanu trimetylowego.
Temperatura topnienia 203-205°C.
b) 4-Bromo-6-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol
PL 209 573 B1
2,5 g 4-bromo-6-metoksy-2-fenylo-1H-benzimidazolu i 2,24 g kwasu 4-(metylobenzeno)-boronowego miesza się z 1,5 g bezwodnego octanu miedzi(II) i około 3 g sita molekularnego w 35 ml pirydyny w ciągu 7 godzin w temperaturze 100°C. Po dodaniu dichlorometanu i celitu zatęża się i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksanu/octanu etylu.
Temperatura topnienia 209-210°C.
c) 4-Bromo-6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol
1,2 g 4-bromo-6-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu, 6 ml kwasu octowego i 6 ml wodnego kwasu bromowodorowego (62%-owy) gotuje się w ciągu 5,5 godzin. Następnie wytrąca się wodą i osad odsysa się. Osad ten rozdziela się następnie pomiędzy octan etylu i 2N roztwór wodorotlenku sodu. Fazę organiczną przemywa się wodą i zatęża.
Temperatura topnienia 136-137°C.
Ester metylowy kwasu 6-[[4-bromo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji 4-bromo-6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego wedł ug ogólnego sposobu postę powania 8.
Temperatura topnienia 136°C.
P r z y k ł a d 173. Ester metylowy kwasu 6-[[4-acetylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
0,5 g 4-bromo-6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu, 0,37 ml (α-etoksywinylo)-tributylocyny i 140 mg dichloro-bis-(trifenylofosfino)-palladu miesza się w 10 ml toluenu w ciągu 18 godzin w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu miesza się w ciągu 0,25 godziny z 2N wodnym kwasem solnym. Po rozdzieleniu faz fazę organiczną przemywa się wodą i zatęża się. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksanu/octanu etylu.
Temperatura topnienia 114-115°C.
P r z y k ł a d 174. Ester metylowy kwasu 6-[[1-{4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 5-Metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol
16,8 g 5-metoksy-2-fenylo-1H-benzimidazolu (Bull Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna, 11, 1953, 42) i 20,4 g kwasu 4-(metylobenzeno)-boronowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 14.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,45 s (3H); 3,91 s (3H); 6,90 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,12 d (J = 8 Hz, 1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,25-7,38 m (6H); 7,57 m (2H).
Oprócz tego otrzymuje się 6-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol.
b) 5-Hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się z 5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 6.
Temperatura topnienia 270°C.
Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się z 5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu drogą reakcji z estrem metylowym kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,48-1,92 m (6H); 2,38 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,46 s (3H); 3,69 s (3H); 4,06 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,89 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J = 8 Hz, 1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,24-7,37 m (6H); 7,57 m (2H).
P r z y k ł a d 175. Kwas 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się z estru metylowego kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,41-1,67 m (4H); 1,70-1,83 m (2H); 2,26 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,43 s (3H); 4,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,04 d (J = 8 Hz, 1H); 7,23-7,40 m (8H); 7,52 m (2H); 11,92 s (br) (1H).
P r z y k ł a d 176. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego
a) Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego
4,84 g 2-fenylo-5-hydroksy-1H-benzimidazolu (Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Chim. 8, 1990, 1888) poddaje się reakcji z estrem kwasu 6-bromoheksanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,43-1,58 m (2H); 1,64-1,87 m (4H); 2,37 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,87 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,02 s (br); 7,40-7,57 m (4H); 8,05 m (2H).
PL 209 573 B1
Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego z kwasem 4-(tiometylobenzeno)-boronowym według ogólnego sposobu postępowania 14.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,48-1,61 m (2H); 1,66-1,92 m (4H); 2,36 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,54 s (3H); 3,68 s (3H); 4,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J = 8 Hz, 1H); 7,22 d (J = 8 Hz, 2H); 7,27-7,49 m (6H); 7,57 m (2H).
P r z y k ł a d 177. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego z kwasem 4-(tiometylobenzeno)-boronowym według ogólnego sposobu postępowania 14, 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45-1,57 m (2H); 1,62-1,86 m (4H); 2,44 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,56 s (3H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,18-7,39 m (7H); 7,54 m (2H); 7,73 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 178. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego z kwasem tiofeno-3-boronowym według ogólnego sposobu postępowania 14.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,48-1,62 m (2H); 1,66-1,92 m (4H); 2,47 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 4,04 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,93 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,98 dd (J = 5, 1 Hz, 1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 1H); 7,28 dd (J = 3, 1 Hz, 1H); 7,30-7,40 m (4H);7.46 dd (J = 5, 3 Hz, 1H); 7,60 m (2H).
P r z y k ł a d 179. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego z kwasem tiofeno-3-boronowym według ogólnego sposobu postępowania 14.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45-1,58 m (2H); 1,64-1,87 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,97 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,74 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,01 dd (J = 5, 1 Hz, 1H); 7,29 dd (J = 3, 1 Hz, 1H); 7,30-7,38 m (4H); 7,47 dd (J = 5, 3 Hz, 1H); 7,58 m (2H); 7,73 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 180. Ester metylowy kwasu 4-[3-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-fenoksy]-butanowego
a) 6-(3-Metoksyfenoksy)-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu i kwasu 3-metoksybenzenoboronowego według ogólnego sposobu postępowania 14.
Temperatura topnienia 120-122°C.
b) 3-[[1-(4-Metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-fenol wytwarza się drogą reakcji 6-(3-metoksyfenoksy)-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 6 z dodatkiem 10% molowych bromku heksadecylotributylofosfoniowego.
Temperatura topnienia 252-253°C.
Ester metylowy kwasu 4-[3-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-fenoksy]butanowego wytwarza się drogą reakcji 3-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-fenolu z estrem metylowym kwasu 4-bromomasłowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,00-2,13 m (2H); 2,43 s (3H); 2,50 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,44-6,62 m (3H); 6,95 d (J = 2 Hz, 1H); 7,06 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,12-7,22 m (3H); 7,25-7,39 m (5H); 7,59 m (2H); 7,87 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 181. Ester metylowy kwasu 4-[4-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-fenoksy]-butanowego
a) 6-(4-Metoksyfenoksy)-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się drogą reakcji 6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu i kwasu 4-metoksybenzenoboronowego według ogólnego sposobu postępowania 14.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,44 s (3H); 3,79 s (3H); 6,82-6,98 m (5H); 7,01 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J = 8 Hz, 2H); 7,25-7,41 m (5H); 7,57 m (2H); 7,82 d (J = 8 Hz, 1H).
b) 4-[[1-(4-Metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-fenol wytwarza się drogą reakcji 6-(3-metoksyfenoksy)-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 6 z dodatkiem 10% molowych bromku heksadecylotributylofosfoniowego.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,38 s (3H); 6,61 d (J = 2 Hz, 1H); 6,74 d (J = 8 Hz, 2H); 6,86 d (J = 8
Hz, 2H); 6,91-7,01 m (2H); 7,22-7,41 m (6H); 7,49 m (2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H); 9,32 s (1H).
Ester metylowy kwasu 4-[4-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-fenoksy]-butanowego wytwarza się drogą reakcji 4-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-fenolu z estrem metylowym kwasu 4-bromomasłowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
PL 209 573 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,03-2,16 m (2H); 2,42 s (3H); 2,53 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,97 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,78-6,94 m (5H); 6,99 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,16 d (J = 8, Hz, 2H); 7,24-7,38 m (5H);
7,57 m (2H); 7,79 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 182. Ester metylowy kwasu 4-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-fenoksy]-octowego wytwarza się drogą reakcji 4-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-fenolu z estrem metylowym kwasu 4-bromooctowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,43 s (3H); 3,82 s (3H); 4,61 s (2H); 6,78-6,96 m (5H); 7,00 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,14 d (J = 8, Hz, 2H); 7,23-7,38 m (5H); 7,56 m (2H); 7,80 d (J = 8 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 183. Ester metylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 4-bromobutanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 107-110°C.
P r z y k ł a d 184. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego z kwasem pirydyno-3-boronowym według ogólnego sposobu postępowania 14.
MS (El): 415 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 185. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego z kwasem pirydyno-3-boronowym według ogólnego sposobu postępowania 14.
MS (El): 415 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 186. Kwas 6-[[2-fenylo-1-(2-pirydylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego z 2-fluoropirydyną według ogólnego sposobu postępowania 15.
MS (El): 401 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 187. Kwas 6-[[2-fenylo-1-(2-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego z 2-fluoropirydyną według ogólnego sposobu postępowania 15.
MS (El): 401 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 188. Ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego z kwasem pirydyno-4-boronowym według ogólnego sposobu postępowania 14.
MS (El): 415 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 189. Ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-fluorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-(fenyloamino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z chlorkiem 4-fluorobenzoilu według ogólnego sposobu postępowania 5.
MS (El): 432 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 190. Ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-(fenyloamino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z chlorkiem 4-metoksybenzoilu według ogólnego sposobu postępowania 5.
MS (El): 444 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 191. Ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-fluorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-(fenyloamino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z chlorkiem 3-fluorobenzoilu według ogólnego sposobu postępowania 5.
MS (El): 432 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 192. Ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-bromofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-(fenyloamino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z chlorkiem 4-bromobenzoilu według ogólnego sposobu postępowania 5.
MS (El): 492/494 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 193. Ester metylowy kwasu 6-[[2-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-(fenyloamino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z chlorkiem 4-(trifluorometylo)-benzoilu według ogólnego sposobu postępowania 5.
PL 209 573 B1
MS (El): 482 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 194. Kwas 6-[[2-(4-fluorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[2-(4-fluorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego według ogólnego sposobu postępowania 9.
MS (El): 418 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 195. Ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-(fenyloamino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z chlorkiem kwasu benzotiofeno-2-karboksylowego według ogólnego sposobu postępowania 5.
Temperatura topnienia 129-130°C.
P r z y k ł a d 196. Kwas 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 340°C (rozkład).
P r z y k ł a d 197. Ester izopropylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
P r z y k ł a d 198. Ester izopropylowy kwasu 6-[[6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego
4,5-Dimetoksy-1,2-dinitrobenzen uwodornia się według ogólnego sposobu postępowania 1 do związku diaminowego, który jako surowy produkt według ogólnego sposobu postępowania 3 poddaje się cyklizacji przy użyciu ortobenzoesanu trimetylowego, otrzymując 5,6-dimetoksy-2-fenylo-1H-benzimidazol (temperatura topnienia 131-133°C). Tę pochodną benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 14 poddaje się reakcji z kwasem 4-metylofenyloboronowym, uzyskując 5,6-dimetoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol (temperatura topnienia 145-148°C). Następnie rozszczepia się eter za pomocą kwasu bromowodorowego według ogólnego sposobu postępowania 6, otrzymując 5,6-dihydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol (1H-NMR bromowodorku (D6-DMSO): δ = 2,42 ppm s (3H); 6,68 s (1H); 7,22 s (1H); 7,40-7,62 m (10H)), po czym według ogólnego sposobu postępowania 8 alkiluje się za pomocą estru izopropylowego kwasu 6-bromoheksanowego. Otrzymuje się ester izopropylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego o temperaturze topnienia 137-139°C i ester izopropylowy kwasu 6-[[6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego o temperaturze topnienia 177-178°C.
P r z y k ł a d 199. Kwas 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 245-248°C.
P r z y k ł a d 200. Kwas 6-[[6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 182-184°C.
P r z y k ł a d 201. Ester izopropylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester izopropylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego poddaje się metylowaniu za pomocą jodku metylu według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 89-91°C.
P r z y k ł a d 202. Kwas 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 184-186°C.
P r z y k ł a d 203. Ester metylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
P r z y k ł a d 204. Ester metylowy kwasu 6-[[6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Związki te wytwarza się analogicznie do estrów izopropylowych drogą alkilowania 5,6-dihydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazolu według ogólnego sposobu postępowania 8 za pomocą estru metylowego kwasu 6-bromoheksanowego. Otrzymuje się ester metylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45-1,58 ppm m (2H); 1,65-1,90 m (4H); 2,37 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,68 s (szeroki) (1H, OH); 6,62 s (1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H);
PL 209 573 B1
7,22-7,38 m (5H); 7,40 s (1H); 7,53 dd (J = 8, 1 Hz, 2H) i ester metylowy kwasu 6-[[6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Temperatura topnienia 141-143°C.
P r z y k ł a d 205. Ester metylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego mg kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego rozpuszcza się w 2 ml metanolu, dodaje się 1 kroplę stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu potasu, rozcieńcza się wodą, ekstrahuje się octanem etylu, wyciągi suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość krystalizuje się z eteru diizopropylowego.
Temperatura topnienia 81-82°C.
P r z y k ł a d 206. Ester metylowy kwasu 6-[[6-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[[6-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego poddaje się metylowaniu za pomocą jodku metylu według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 108-110°C.
P r z y k ł a d 207. Kwas 6-[[6-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 182-184°C.
P r z y k ł a d 208. Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego
a) 3-[(3,4-Dimetylofenylo)-amino]-4,6-dinitrofenol
Do zawiesiny 4 g 4,6-dinitro-3-fluorofenolu (J. Org. Chem. 1991, 5958) w 100 ml etanolu wprowadza się 6,6 g 3,4-dimetyloaniliny i miesza się w ciągu 7 dni w temperaturze 40°C. Po ochłodzeniu odsysa się, a pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,20 ppm s (6H); 6,43 s (1H); 6,90-7,0 m (2H); 7,14 d (J = 8 Hz, 1H); 9,08 s (1H); 9,70 s (szeroki) (1H); 10,2-10,6 (1H)
b) Ester metylowy kwasu 6-[[3-[(3,4-dimetylofenylo)-amino]-4,6-dinitrofenylo]-oksy]-heksanowego g 3-[(3,4-dimetylofenylo)-amino]-4,6-dinitrofenolu poddaje się O-alkilowaniu według ogólnego sposobu postępowania 8 za pomocą estru metylowego kwasu 6-bromoheksanowego w temperaturze 70°C.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45-1,88 ppm m (6H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,45 s (1H); 7,00-7,08 m (2H); 7,25 d (J = 8 Hz, 1H); 9,03 s (1H); 9,89 s (szeroki) (1H)
c) Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego
2,45 g estru metylowego kwasu 6-[[3-[(3,4-dimetylofenylo)-amino]-4,6-dinitrofenylo]-oksy]- heksanowego uwodornia się w metanolu według ogólnego sposobu postępowania 1. 500 mg surowego produktu poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 4 z chlorowodorkiem benzimidu. Odmiennie od ogólnego sposobu postępowania 4, surowego produktu po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku nie przemywa się wodnym kwasem solnym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,48-1,58 ppm m (2H); 1,62-1,78 m (2H); 1,78-1,90 m (2H); 2,30 s (3H); 2,38 s (3H); 2,38 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,56 s (1H); 6,98-7,08 m (2H); 7,18 s (1H); 7,20-7,32 m (4H); 7,52 dd (J = 8 Hz i 2 Hz, 2H)
P r z y k ł a d 209. Ester metylowy kwasu 6-[[5-[[{4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosultonowego.
Temperatura topnienia 186-191°C.
P r z y k ł a d 210. Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu
6-[(5-amino-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego.
MS (El): 477 (pik jonu cząsteczkowego)
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 211. Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu 6-[(5-amino-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego.
MS (El): 489 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 212. Ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego.
Temperatura topnienia 180-182°C.
P r z y k ł a d 213. Ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego.
Temperatura topnienia 169-171°C.
P r z y k ł a d 214. Ester metylowy kwasu 4-[(5-amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu 6-[(5-amino-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,17 ppm tt (J = 8 i 8 Hz, 2H) ; 2,52 t (J = 8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 s (3H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,54 s (1H); 7,0 d (J = 12 Hz, 2H); 7,18-7,35 m (6H); 7,50-7,58 m (2H).
P r z y k ł a d 215. Ester metylowy kwasu 4-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego
Ester metylowy kwasu 4-[(5-amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego.
MS (El): 605 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 216. Ester metylowy kwasu 5-[(5-amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu 6-[(5-amino-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,78-1,89 ppm m (4H); 2,32 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 s (3H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,53 s (1H); 7,0 d (J=12 Hz, 2H); 7,18-7,36 m (6H); 7,48-7,58 m (2H).
P r z y k ł a d 217. Ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego
Ester metylowy kwasu 5-[(5-amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego.
MS (El): 619 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 218. Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu 6-[(5-amino-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego.
Temperatura topnienia 129-131°C.
P r z y k ł a d 219. Ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego.
Temperatura topnienia 168-170°C.
P r z y k ł a d 220. Kwas 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 181-182°C.
P r z y k ł a d 221. Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu 6-[(5-amino-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego.
Temperatura topnienia 105-107°C.
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 222. Ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfenowego.
Temperatura topnienia 189-191°C.
P r z y k ł a d 223. Kwas 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 102-105°C.
P r z y k ł a d 224. Ester metylowy kwasu 5-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu 6-[(5-amino-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,82-1,95 ppm m (4H); 2,39 t (J = 8 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,92-4,00 m (2H); 6,60 s (1H); 7,26-7,34 m (6H); 7,43-7,58 m (5H)
P r z y k ł a d 225. Ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego
Ester metylowy kwasu 5-[(5-amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego.
Temperatura topnienia 157-161°C.
P r z y k ł a d 226. Kwas 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 236-242°C.
P r z y k ł a d 227. Ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-fluorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego.
MS (El): 617 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 228. Ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-(trifluorometylo)-fenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[(5-amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-(trifluorometylo)-benzenosulfonowego.
MS (El): 668 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 229. Kwas 6-[[5-[[(4-trifluorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 190-192°C.
P r z y k ł a d 230. Ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-metyloamino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
100 mg estru metylowego kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego rozpuszcza się w 3 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się w temperaturze 0°C 10 mg wodorku sodu, miesza się w ciągu 30 minut, po czym wkrapla się 50 μΐ jodku metylu i miesza się dalej w ciągu 60 minut w temperaturze 0°C. Dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, fazy organiczne przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 178-180°C.
P r z y k ł a d 231. Ester metylowy kwasu [[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-octowego
100 mg 4-chloro-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamidu zawiesza się w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje się 8 mg wodorku sodu i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C. Dodaje się 50 mg estru metylowego kwasu bromooctowego, miesza się w ciągu godzin, dodaje się wodę, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, wyciągi suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
PL 209 573 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 3,70 ppm s (3H); 4,52 s (2H); 7,20 d (J = 8 Hz, 1H); 7,26-7,58 m (14H); 7,70 d (J = 10 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 232. Kwas [[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]octowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 248°C.
P r z y k ł a d 233. Ester metylowy kwasu [[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-butanowego
100 mg 4-chloro-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamidu zawiesza się w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje się 6 mg wodorku sodu i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C. Dodaje się 56 mg estru metylowego kwasu 4-bromomasłowego, miesza się w ciągu 15 godzin, dodaje się wodę, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, wyciągi suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość rozciera się z eterem diizopropylowym.
Temperatura topnienia 54-58°C.
P r z y k ł a d 234. Kwas [[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]butanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9. Temperatura topnienia 249-254°C.
P r z y k ł a d 235. Ester metylowy kwasu 5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-pentanowego
100 mg 4-chloro-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamidu zawiesza się w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje się 8 mg wodorku sodu i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C. Dodaje się 60 mg estru metylowego kwasu 6-bromopentanowego, miesza się w ciągu 15 godzin, dodaje się wodę, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, wyciągi suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,46-1,54 ppm m (2H); 1,62-1,78 m (2H); 2,30 t (J=8 Hz, 2H); 3,62 s (3H); 3,62 t (J=8 Hz, 2H); 7,12-7,53 m (17H)
P r z y k ł a d 236. Kwas 5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-pentanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 123-127°C.
P r z y k ł a d 237. Ester metylowy kwasu 6-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heksanowego
Ester metylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heksanowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
MS (El): 588 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 238. Ester metylowy kwasu 7-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heptanowego
100 mg 4-chloro-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamidu zawiesza się w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje się 8 mg wodorku sodu i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C. Dodaje się 70 mg estru metylowego kwasu 7-bromoheptanowego, miesza się w ciągu 15 godzin, dodaje się wodę, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, wyciągi suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,26-1,64 ppm m (8H); 2,27 t (J=8 Hz, 2H); 3,60 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 7,12 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,22 d (J=10 Hz, 1H); 7,30-7,61 m (15H)
P r z y k ł a d 239. Kwas 7-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heptanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 172-178°C.
P r z y k ł a d 240. N-(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-4-fluorobenzenosulfonamid
5-Amino-1,2-difenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego według ogólnego sposobu postępowania 13.
Temperatura topnienia 209-214°C.
P r z y k ł a d 241. Ester metylowy kwasu 6-[[(4-fluorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heksanowego
150 mg N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-4-fluorobenzeno-sulfonamidu zawiesza się w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje się 12 mg wodorku sodu i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C. Dodaje się 98 mg estru metylowego kwasu 6-bromo-heksanowego, miesza się w ciągu 15 godzin, dodaje się wodę, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, wyciągi suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
PL 209 573 B1
Temperatura topnienia 128-134°C.
P r z y k ł a d 242. Kwas 6-[[(4-fluorofenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]amino]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 200-210°C.
P r z y k ł a d 243. Ester metylowy kwasu 6-[[[4-(trifluorometylo)-fenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heksanowego
150 mg 4-(trifluorometylo)-N-(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)benzenosulfonamidu zawiesza się w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje się 11 mg wodorku sodu i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C. Dodaje się 88 mg estru metylowego kwasu 6-bromoheksanowego, miesza się w ciągu 15 godzin, dodaje się wodę, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, wyciągi suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość rozciera się z eterem diizopropylowym.
Temperatura topnienia 159-161°C.
P r z y k ł a d 244. Kwas 6-[[[4-(trifluorometylo)-fenylo)-sulfonylo]-[1,2-difenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 224-230°C.
P r z y k ł a d 245. 4-Chloro-N-[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-benzenosulfonamid
a) (2,4-Dinitrofenylo)-(4-metoksyfenylo)-amina
1,43 g 4-(2,3-dinitroanilino)-fenolu, 500 mg węglanu potasu i 0,32 ml jodku metylu miesza się w 5 ml N,N-dimetyloformamidu w ciągu 2 dni w temperaturze 20°C. Mieszaninę wylewa się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, wyciągi suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 117-127°C.
b) 5-Amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol (2,4-Dinitrofenylo)-(4-metoksyfenylo)-aminę uwodornia się według ogólnego sposobu postępowania 1. Surowy produkt poddaje się cyklizacji według ogólnego sposobu postępowania 3 przy użyciu ortobenzoesanu trimetylowego, otrzymując pochodną benzimidazolu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 3,88 ppm s (3H); 6,70 dd (J = 12, 2 Hz, 1H); 6,95-7,06 m (4H); 7,18-7,38 m (7H); 7,53-7,65 m (2H)
c) 4-Chloro-N-[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-benzenosulfonamid
5-Amino-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania 13 z chlorkiem kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego.
Temperatura topnienia 238-240°C.
P r z y k ł a d 246. Ester metylowy kwasu 6-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heksanowego mg 4-chloro-N-[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo)-benzenosulfonamidu zawiesza się w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje się 6 mg wodorku sodu i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C. Dodaje się 44 mg estru metylowego kwasu 6-bromoheksanowego, miesza się w ciągu 15 godzin, dodaje się wodę, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, wyciągi suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
MS (El): 617 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 247. Kwas 6-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-amino]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 205-208°C.
P r z y k ł a d 248. 2,2-Dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid
a) 2,2-Dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanonitryl wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z 6-bromo-1,1-dimetyloheksanonitrylem według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 115-118°C.
b) 2,2-Dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid
500 mg 2,2-dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanonitrylu ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin w 5 ml 80% kwasu siarkowego. Po ochłodzeniu mieszaninę ostrożnie przenosi się do wody z lodem, wartość pH nastawia się za pomocą roztworu wodorotlenku sodu na pH 8, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, wyciągi suszy się nad
PL 209 573 B1 siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 115-118°C.
P r z y k ł a d 249. Ester metylowy kwasu 8-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-oktanowego wytwarza się drogą reakcji 1,2-difenylo-6-hydroksy-1H-benzimidazolu z estrem metylowym kwasu 8-bromooktanowego według ogólnego sposobu postępowania 8.
Temperatura topnienia 92-95°C.
P r z y k ł a d 250. Kwas 8-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-oktanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 136-140°C.
P r z y k ł a d 251. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
Temperatura topnienia 81-85°C.
P r z y k ł a d 252. Kwas 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 176-180°C,
P r z y k ł a d 253. Ester metylowy kwasu 7-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heptanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
Temperatura topnienia 92-98°C.
P r z y k ł a d 254. Kwas 7-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heptanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 175-178°C.
P r z y k ł a d 255. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
Temperatura topnienia 104-106°C.
P r z y k ł a d 256. Kwas 6-[[1-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 149-151°C.
P r z y k ł a d 257. Ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego
a) 6-Metoksy-2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol
200 mg 4-metoksy-N2-fenylo-o-fenyleno-diaminy rozpuszcza się w 5 ml N, N-dimetyloformamidu, dodaje się 346 mg EEDQ i 234 mg kwasu 4-nitrobenzoesowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu dodaje się wodę. Osad odsysa się i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej, roztwarza się w 6N kwasie solnym i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę wkrapla się do nasyconego roztworu wodorowęglanu potasu. Osad odsysa się i suszy.
Temperatura topnienia 189-191°C.
b) 6-Hydroksy-2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 6.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 6,56 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6,87 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,46 dd (J = 10, 2 Hz, 2H); 7,53-7,70 m (4H); 7,75 d (J = 10 Hz, 2H); 8,20 d (J = 10 Hz, 2H); 9,55 s (szeroki) (1H)
c) Ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 8.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45-1,55 ppm m (2H); 1,62-1,84 m (4H); 2,33 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J=8 Hz, 2H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (2H); 7,52-7,60 m (3H); 7,71 d (J=10 Hz, 2H); 7,77 d (J=10 Hz, 1H); 8,13 d (J=10 Hz, 2H)
P r z y k ł a d 258. Kwas 6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 9.
Temperatura topnienia 181-186°C.
P r z y k ł a d 259. Ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(3-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się analogicznie do estru metylowego kwasu 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
PL 209 573 B1
Temperatura topnienia 159-160°C.
P r z y k ł a d 260. N-(Cyklopropylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
MS (El): 469 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 261. N-Izobutoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
MS (El): 471 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 262. N-(Fenylometoksy)-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid
Do roztworu 17 mg karbonylodiimidazolu w 1 ml tetrahydrofuranu wprowadza się roztwór 50 mg kwasu 6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego w 1 ml tetrahydrofuranu, mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 minut i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 30 minut. W temperaturze 20°C dodaje się 16 mg chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy i miesza się w ciągu 20 godzin. Dla obróbki dodaje się octan etylu, ekstrahuje się 2N kwasem solnym i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym.
Temperatura topnienia 145-148°C.
P r z y k ł a d 263. N-(Cyklopropylometoksy)-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się analogicznie do N-(fenylometoksy)-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamidu.
MS (El): 559 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 264. N-Izobutoksy-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się analogicznie do N-(fenylometoksy)-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamidu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,94 ppm d (J=8 Hz, 6H); 1,48-2,03 m (7H); 2,05-2,18 m (2H); 3,60-3,72 m (2H); 3,76 s (6H); 3,90-4,00 m (2H); 3,96 s (3H); 6,50 s (2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (3H); 7,55-7,62 m (2H); 7,74 d (J=10 Hz, 1H); 8,20 s (szeroki) (1H)
P r z y k ł a d 265. N-Izopropylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
Temperatura topnienia 107-112°C.
P r z y k ł a d 266. N,N-Dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
Temperatura topnienia 83-88°C.
P r z y k ł a d 267. 6-[(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-pirolidyn-1-yloheksan-1-on wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
Temperatura topnienia 84-88°C.
P r z y k ł a d 268. N-(2-Metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
Temperatura topnienia 63-68°C.
P r z y k ł a d 269. N-(3-Metoksypropylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
Temperatura topnienia 84-91°C.
P r z y k ł a d 270. N-Izobutylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,90 ppm d (J=8 Hz, 6H); 1,44-1,57 m (2H); 1,65-1,85 m (5H); 2,20 t (J=8 Hz, 2H); 3,08 t (J=8 Hz, 2H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 271. N-[(2,2-Dimetyloamino)-etylo]-N-metylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
1H-NMR (CDCI3) (sygnały głównych rotamerów): δ = 1,44-1,57 ppm m (2H); 1,64-1,84 m (4H); 2,30 s (6H); 2,34 t (J=8 Hz, 2H); 2,47 t (J=8 Hz, 2H); 3,00 s (3H); 3,50 t (J=8 Hz, 2H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,36 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H)
P r z y k ł a d 272. N-(2-Metoksyetylo)-N-metylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
PL 209 573 B1 1H-NMR (CDCI3) (sygnały głównych rotamerów): δ = 1,43-1,58 ppm m (2H); 1,63-1,84 m (4H);
2,33 t (J=8 Hz, 2H); 3,07 s (3H); 3,32 s (3H); 3,47-3,58 m (4H); 3,95 t (J=8Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (5H); 7,45-7,55 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H)
P r z y k ł a d 273. 6-[(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-morfolin-1-yloheksan-1-on wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,47-1,59 ppm m (2H); 1,63-1,88 m (4H); 2,34 t (J=8 Hz, 2H); 3,42-3,49 m (2H); 3,57-3,70 m (6H); 3,94 t (J=8Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H)
P r z y k ł a d 274. N,N-Di-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
Temperatura topnienia 88-98°C.
P r z y k ł a d 275. N-Izopentylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
Temperatura topnienia 127-129°C.
P r z y k ł a d 276. N-(Pirydyn-2-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
Temperatura topnienia 120-124°C.
P r z y k ł a d 277. N-(Pirydyn-3-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
Temperatura topnienia 154°C.
P r z y k ł a d 278. 6-[(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-piperydyn-1-yloheksan-1-on wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
Temperatura topnienia 93-98°C.
P r z y k ł a d 279. [6-[(1,2-Difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-heksanoilo]-piperydyno-4-karboksamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
Temperatura topnienia 177-178°C.
P r z y k ł a d 280. Ester etylowy kwasu [[6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-heksanoilo]-metyloamino]-octowego wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
1H-NMR (CDCI3) (sygnały głównych rotamerów): δ = 1,23 ppm t (J=8 Hz, 3H); 1,45-1,88 m (6H); 2,40 t (J=8 Hz, 2H); 3,08 s (3H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,12 s (2H); 4,18 q (J=8 Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,97 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,35 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H)
P r z y k ł a d 281. Ester etylowy kwasu 4-[[6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-heksanoilo]]-piperazyno-1-karboksylowego wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 17.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,27 ppm t (J=8 Hz, 3H); 1,45-1,60 m (2H); 1,63-1,88 m (4H); 2,36 t (J=8 Hz, 2H); 3,40-3,53 m (6H); 3,56-3,64 m (2H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,15 q (J=8 Hz, 2H); 6,69 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,76 d (J=10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 282. N-Izopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
MS (El): 469 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 283. N,N-Dimetylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
MS (El): 455 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 284. N,N-Dietylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
MS (El): 483 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 285. N-Izobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,90 ppm d (J=8 Hz, 6H); 1,44-1,55 m (2H); 1,58-1,83 m (5H); 2,20 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 3,09 t (J=8 Hz, 2H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J=2 Hz, 1H); 7,22-7,35 m (4H); 7,56 dd (J=8 Hz i 2 Hz, 2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 286. N-Cyklopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
MS (El): 467 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 287. N-Cyklobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
PL 209 573 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,42-1,55 ppm m (2H); 1,60-1,88 m (8H); 2,15 t (J=8 Hz, 2H); 2,28-2,40 m (2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,40 kwintet (J= 8 Hz, 2H); 5,55 s (szeroki) (1H);
6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,92 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=10 Hz i 2 Hz, 1H); 7,08 d (J= 2 Hz, 1H);
7,20-7,36 m (4H); 7,57 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H)
P r z y k ł a d 288. N-t-Butylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,32 ppm s (9H); 1,42-1,55 m (2H); 1,62-1,82 m (4H); 2,10 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,36 s (3H); 3,92 t (J=8 Hz, 2H); 5,23 s (szeroki) (1H); 6,66 d (J=2 Hz, 1H); 6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10 Hz i 2 Hz, 1H); 7,09 s (szeroki) (1H); 7,22-7,36 m (4H); 7,56 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H)
P r z y k ł a d 289. (R)-6-[[1-(3,4-Dimetylofenyło)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-(2-metoksymetylo)-pirolidyn-1-yloheksan-1-on wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
MS (El): 467 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 290. N-(3-Imidazol-1-ilo-propylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,42-1,53 ppm m (2H); 1,62-2,02 m (6H); 2,17 t (J=8 Hz, 2H); 2,27 s (3H);
2.34 s (3H); 3,24 q (J=8 Hz, 2H); 3,92 t (J=8 Hz, 2H); 3,96 t (J=8 Hz, 2H); 5,68 s (szeroki) (1H); 6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,88-6,95 m (2H); 7,00 dd (J=10 Hz i 2 Hz, 1H); 7,04-7,10 m (2H); 7,20-7,36 m (4H); 7,50 s (szeroki) (1H); 7,53 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H)
P r z y k ł a d 291. N-(2-Pirydyn-2-yloetylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,38-1,52 ppm m (2H); 1,62-1,82 m (4H); 2,15 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H);
2.35 s (3H); 2,96 t (J=8 Hz, 2H); 3,66 q (J=8 Hz, 2H); 3,90 t (J=8 Hz, 2H); 6,48 s (szeroki) (1H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H); 6,92 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10 Hz i 2 Hz, 1H); 7,06-7,38 m (7H); 7,53-7,62 m (3H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H); 8,50 d (szeroki) (J=6 Hz, 1H)
P r z y k ł a d 292. N,N-Dimetylo-6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,46-1,58 ppm m (2H); 1,64-1,88 m (4H); 2,32 t (J=8 Hz, 2H); 2,93 s (3H); 3,00 s (3H); 3,96 t (J=8 Hz, 2H); 6,65 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,36 m (2H); 7,53-7,61 m (3H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1H); 8,13 d (J=8 Hz, 2H)
P r z y k ł a d 293. N-Izopropylo-6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
Temperatura topnienia 162-165°C.
P r z y k ł a d 294. N-Izopentylo-6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
Temperatura topnienia 148-154°C.
P r z y k ł a d 295. N-(3-Metoksypropylo)-6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
Temperatura topnienia 104-110°C.
P r z y k ł a d 296. N-(3-Metoksypropylo)-6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanamid wytwarza się według ogólnego sposobu postępowania 18.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,43-1,56 ppm m (2H); 1,62-1,85 m (6H); 2,10-2,23 m (4H); 2,95 t (J=10 Hz, 2H); 3,00 t (J = 10 Hz, 2H); 3,32 s (3H); 3,32-3,40 m (2H); 3,48 t (J=8 Hz, 2H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 6,03 s (szeroki) (1H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,12 s (szeroki) (1H); 7,26-7,35 m (4H); 7,55 dd (J=10 Hz, 2H); 7,72 d (J=8Hz, 1H)
P r z y k ł a d 297. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-((4-metylofenylo)-amino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z 3-pirydylokarbaldehydem według ogólnego sposobu postępowania 16.
MS (El): 429 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 298. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-((4-metylofenylo)-amino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z 4-pirydylokarbaldehydem według ogólnego sposobu postępowania 16.
MS (El): 429 (pik jonu cząsteczkowego)
PL 209 573 B1
P r z y k ł a d 299. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-((4-metylofenylo)-amino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z 2-tienylokarbaldehydem według ogólnego sposobu postępowania 16.
MS (El): 434 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 300. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-((4-metylofenylo)-amino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z 3-tienylokarbaldehydem według ogólnego sposobu postępowania 16.
MS (El): 434 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 301. Ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-indolilo)-1-(4-metylofenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-((4-metylofenylo)-amino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z 3-indolilokarbaldehydem według ogólnego sposobu postępowania 16.
MS (El): 467 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 302. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-((4-metylofenylo)-amino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z 2-furylokarbaldehydem według ogólnego sposobu postępowania 16.
MS (El): 418 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 303. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-((4-metylofenylo)-amino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z 3-furylokarbaldehydem według ogólnego sposobu postępowania 16.
MS (EI): 418 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 304. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(5-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-((4-metylofenylo)-amino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z 5-metylo-2-tienylokarbaldehydem według ogólnego sposobu postępowania 16.
MS (El): 448 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 305. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(4-bromo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-((4-metylofenylo)-amino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z 4-bromo-2-tienylokarbaldehydem według ogólnego sposobu postępowania 16.
MS (El): 512/514 (piki jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 306. Ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego wytwarza się drogą reakcji estru metylowego kwasu 6-[[4-amino-3-((4-metylofenylo)-amino)-fenylo]-oksy]-heksanowego z 3-metylo-2-tienylokarbaldehydem według ogólnego sposobu postępowania 16.
MS (El): 448 (pik jonu cząsteczkowego)
P r z y k ł a d 307. Hamowanie aktywowania mikrogleju
Do wytwarzania in vitro aktywowanego Αβ mikrogleju pierwotny mikroglej szczurzy poddaje się inkubacji z syntetycznym peptydem Ap. Do symulowania tworzenia złogów Ae syntetyczny peptyd Ae suszy się na płytkach o 96-studzienkach do hodowli tkankowych. W tym celu roztwór podstawowy peptydu o stężeniu 2 mg/ml wody rozcieńcza się w stosunku 1:50 w wodzie. Następnie pokrywa się płytki o 96-studzienkach, wprowadzając do każdego zagłębienia po 30 μl tego rozcieńczonego roztworu peptydu i suszy się przez noc w temperaturze pokojowej.
Pierwotny mikroglej szczurzy zbiera się z mieszanych hodowli gleju uzyskanych z mózgów szczurów P3. W celu uzyskania mieszanych kultur gleju pobiera się mózgi 3-dniowych szczurów i uwalnia się od błon mózgowych. Rozdzielenie komórek uzyskuje się drogą trypsynizacji (0,25% roztwór trypsyny, 15 minut, w temperaturze 37°C). Po usunięciu niestrawionych fragmentów tkanki za pomocą siatki nylonowej 40 μm wyodrębnione komórki odwirowuje się (800 rpm/10 minut). Osad komórek ponownie zawiesza się w pożywce hodowlanej i przenosi do 100 ml kolby do hodowli tkankowej (1 mózg na kolbę do hodowli tkankowej). Komórki hoduje się przez 5-7 dni w pożywce Eagle Medium z modyfikacją Dulbecco (DMEM, z glutaminą), uzupełnionej penicyliną (50 U/ml), streptomycyną (40 μg/ml) i 10% (objętość/objętość) płodowej surowicy cielęcej (FCS) w temperaturze 37°C w atmos64
PL 209 573 B1 ferze 5% CO2. Podczas tej inkubacji powstaje warstwa komórek adhezyjnynych, składająca się głównie z astrocytów. Mikroglej namnaża się w postaci komórek nie przyczepnych albo słabo przyczepnych, które zbiera się po inkubacji z wytrząsaniem (420 obrotów/minutę, 1 godzina).
W celu aktywowania mikrogleju za pomocą Αβ-peptydu wysiewa się 2,5 x 104 komórek mikrogleju/studzienkę na płytki do hodowli tkankowej pokryte Ae i inkubuje się w ciągu 7 dni w pożywce DMEM (z glutaminą), uzupełnionej penicyliną (50 U/ml), streptomycyną (40 μg/ml) i 10% (objętość/objętość) płodową surowicą cielęcą (FCS) w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2. W 5. dniu dodaje się związek według wynalazku w różnych stężeniach (0,1, 0,3, 1,3 i 10 μΜ).
W celu ilościowego określenia reaktywności mikrogleju w 7. dniu hodowli mierzy się aktywność metaboliczną poprzez redukcję MTS (3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-5-(3-karboksymetoksyfenylo)-2-(sulfofenylo)-2H-tetrazolilu), odczynnik Owena, Baltrop, J.A. i inni, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1, 6111 (1991)). Procent hamowania określa się w stosunku do próby kontrolnej traktowanej tylko DMSO. Związki według wynalazku hamują aktywowanie mikrogleju.
P r z y k ł a d 308. Zawał mózgowy u szczura (model MCAO)
Związki według wynalazku bada się pod kątem aktywności in vivo na zwierzęcym modelu niedokrwienia mózgowego (udar), model MCAO (permanent middle cerebral artery occlusion - trwała okluzja środkowej tętnicy mózgu). Przez jednostronne zamknięcie środkowej tętnicy mózgowej (MCA) wywołuje się zawał mózgowy, który polega na niedostatecznym zaopatrzeniu odpowiedniego obszaru mózgu w tlen i substancje odżywcze. Skutkiem takiego niedostatecznego zaopatrzenia jest znaczny zanik komórek oraz w rezultacie silne aktywowanie mikrogleju. Jednak aktywowanie mikrogleju osiąga maksimum dopiero po upływie kilku dni i może się utrzymywać przez kilka tygodni. Związki według wynalazku badano podając je śródotrzewnowo w 1-6 dni po okluzji. Zwierzęta w 7. dniu poddaje się perfuzji i uśmierca. Aktywowanie mikrogleju mierzy się za pomocą modyfikowanej metody immunohistochemicznej. W tym celu skrawki wibratomowe utrwalonych mózgów poddaje się inkubacji z przeciwciałami, które rozpoznają receptor dla składnika dopełniacza CR3 względnie kompleks MHCII na aktywowanym mikrogleju. Ilościowe określenie wiązania pierwszorzędowych przeciwciał prowadzi się za pomocą sprzężonego z enzymem układu wykrywającego. Traktowanie związkami według wynalazku prowadzi do znaczącego ograniczenia aktywowania mikrogleju w dotkniętej zawałem mózgowym półkuli mózgu. Zmniejszenie aktywowania wynosi co najmniej 20%.
P r z y k ł a d 309. Aktywowanie makrofagów
Do testowania substancji na makrofagach/monocytach stosuje się aktywowane LPS komórki THP-1. W tym celu 2,5 x 106 komórek/ml hoduje się na pożywce RPMI (RPMI 1640 + 10% FCS). Związki według wynalazku dodaje się w stężeniu 5 μΜ i poddaje się wstępnej inkubacji w ciągu 30 minut. Stymulowanie komórek prowadzi się przez noc w temperaturze 37°C za pomocą 1 μg/ml LPS. Następnie pożywkę zbiera się i oznacza się ilościowo TNFa. Traktowanie komórek substancjami według wynalazku prowadzi do zmniejszenia ilości TNFa o co najmniej 30%.

Claims (14)

1. Benzimidazole o wzorze ogólnym I
PL 209 573 B1 w którym
R1 oznacza mono- lub bicykliczną grupę C6-12-arylową albo mono- lub bicykliczną 5-10-członową grupę heteroarylową o 1-2 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, S albo O, przy czym grupa arylowa lub heteroarylowa jest ewentualnie niezależnie od siebie podstawiona przez jeden do trzech następujących podstawników: F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, XCONHOH,
XCONHOR4, XCOSR4, XSR4,
NO2, XNHR4, XNR4R4', R4, przy czym dwa podstawniki przy R1, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową,
R2 oznacza mono- lub bicykliczną grupę C6-10-arylową albo mono- lub bicykliczną 5-10-członową grupę heteroarylową o 1-2 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, S albo O, przy czym grupa arylowa lub heteroarylową jest ewentualnie niezależnie od siebie podstawiona przez jeden do trzech następujących podstawników:
F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4',
XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4', XCONHOH, XCONHOR4,
XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4',
NO2, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4)SO2R4', XNR4SO2R4', -R4, przy czym dwa podstawniki przy R2, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową,
R3 oznacza jeden albo dwa podstawniki, które niezależnie od siebie oznaczają: atom wodoru,
F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN,
XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4',
NO2, XNH2, XNHR4, XNR4R4',
XNHSO2R4, XNR4SO2R4', XN(SO2R4) SO2R4',
XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, albo R4, przy czym dwa podstawniki R3, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową,
R4 i R4' niezależnie od siebie oznaczają grupę CF3, C2F5, C1-4-alkilową, C2-4-alkenylową, C2-4-alkinylową, C3-6-cykloalkilową, (C1-3-alkilo-C3-6-cyklo- alkilową), grupę fenylową albo 5-6-członową grupę heteroarylową o 1-2 atomach N, S albo O, przy czym grupa fenylowa i grupy heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez jeden albo dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, a ponadto w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi albo C1-3-alkanoilowymi,
R5 i R5' niezależnie od siebie oznaczają grupę C1-6-alkilową, przy czym jeden atom węgla jest ewentualnie zastąpiony przez O, NH, N-C1-3-alkil albo N-C1-3-alkanoil, grupę C3-7-cykloalkilo-C0-3-alkilową, przy czym w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6- lub 7-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi albo C1-3-alkanoilowymi, przy czym grupa -C1-6-alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną z grup cykloalkilowych albo przez 5-6-członową grupę heteroaromatyczną o 1-2 heteroatomach wybranych spośród N, S albo O, przy czym grupy alkilowe i cykloalkilowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy i grupy obejmującej CF3, OH, O-C1-3-alkil, heteroarylowe są ewentualnie
PL 209 573 B1 podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, CF3, CH3, C2H5,
OCH3, OC2H5, albo R5 i R5' wraz z atomem azotu tworzą 5-7-członową grupę heterocykliczną, która może zawierać kolejny atom tlenu, azotu lub siarki i jest ewentualnie podstawiona przez grupę C1-4-alkilową, C1-4-alkoksy-C0-2-alkilową, C1-4-alkoksykarbonylową, aminokarbonylową albo fenylową,
A oznacza grupę C1-10-alkanodiylową, C2-10-alkenodiylową, C2-10-alkinodiylową, (C0-5-alkanodiylo-C3-7-cykloalkanodiylo-C0-5-alkanodiylową), przy czym w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6- lub 7-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi albo C1-3-alkanoilowymi, przy czym w łańcuchach alifatycznych jeden atom węgla albo dwa atomy węgla są ewentualnie zastąpione przez O, NH, N-C1-3-alkil, N-C1-3-alkanoil,
B oznacza grupę COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5, albo grupę tetrazolilową, każdorazowo związaną z atomem węgla grupy A, albo cała grupa Y-A-B oznacza N(SO2R4) (SO2R4') albo NHSO2R4,
X oznacza wiązanie albo grupę CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3,
CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3),
Y oznacza O, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4, z tym, że gdy Y oznacza NH, NR4, NCOR4 albo NSO2R4, i
a) podstawnik R2 zawiera nasyconą grupę heterocykliczną zawierającą azot, to ta grupa heterocykliczna nie jest podstawiona przy iminowym atomie azotu przez wodór, metyl, etyl, propyl lub izopropyl, albo
b) w ewentualnie obecnych grupach XNHR4 albo XNR4R4' podstawnika R2 ugrupowania R4 i/lub R4' oznaczają grupę inną niż C1-4-alkilowa, z tym, że gdy B oznacza grupę COOH, albo grupę tetrazolilową to R1 i R2, niezależnie od siebie, są inne niż grupa C5-6-heteroarylowa albo fenylowa, jeżeli grupy te niezależnie od siebie nie są podstawione albo są jednokrotnie podstawione przez grupę C1-4-alkilową, C1-4-perfluoroalkilową, O-C1-4-alkilową, O-C1-4-perfluoroalkilową, COO-C1-4-alkilową, CO-C1-4-alkilową, CONH2, CONHR4, NO2, NHCOR4, NHSO2R4 albo przez 1 albo 2 atomy chlorowca z grupy F, Cl, Br, i przy czym wyłączone są następujące związki:
ester metylowy kwasu [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-octowego, ester metylowy kwasu 5-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego, ester etylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-(4-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-(4-aminofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-[4-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-[4-[(acetylo)-amino]-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-(3-aminofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-[3-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[1-[3-[(acetylo)-amino]-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]pentanowego.
2. Benzimidazole według zastrz. 1, znamienne tym, że X oznacza wiązanie albo grupę metylenową.
3. Benzimidazole według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że Y oznacza atom O.
4. Benzimidazole według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej: ester izopropylowy kwasu [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester metylowy kwasu 2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester izopropylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butanowego,
PL 209 573 B1 ester izopropylowy kwasu 5-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6ilo)-oksy]-heksanowego, 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-metoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(fenylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-hydroksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heptanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]heksanowego, kwas 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy,
PL 209 573 B1 ester izopropylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-bromofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(3-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metoksyfenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[[(4-trifluorometylo)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[[4-(acetyloamino)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1Hbenzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[bis-(3-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[(propylosulfonylo)-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[(benzylosulfonylo)-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-propanowego, ester etylowy kwasu 6-[[1-(3-nitro-fenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-acetylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-(tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[(4-tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego, N-(fenylometoksy)-6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-pirolidyn-1-yloheksan-1-on, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-(acetyloksy)-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-lH-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[7-metylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
5. Benzimidazole według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej: ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-fluoro-fenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-bromofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-(trifluorometylo)-fenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-metyloamino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(3-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
N-(cyklopropylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
PL 209 573 B1
N-(cyklopropylometoksy)-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo) oksy]-heksanoamid,
N-izobutylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-morfolin-1-yloheksan-1-on,
N,N-di-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopentylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-2-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-3-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dietylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-cyklopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-cyklobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-t-butylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, (R)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-(2-metoksymetylo)-pirolidyn-1-yloheksan-1-on,
N-(3-imidazol-1-ilo-propylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-indolilo)-1-(4-metylofenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(5-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
6. Zastosowanie benzimidazolu określonego w zastrz. 1-3 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub do zapobiegania chorobom związanym z aktywowaniem mikrogleju, wybranym z grupy obejmującej: demencję, AIDS, stwardnienie zanikowe boczne, chorobę CreutzfeldaJacoba, zespół Downa, rozlaną chorobę Lewy'go Body'a, chorobę Huntingtona, leukocefalopatię, stwardnienie rozsiane, chorobę Parkinsona, chorob Picka, chorobę Alzheimera, udar, padaczkę skroniową i nowotwory.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że benzimidazol jest wybrany z grupy obejmującej:
ester metylowy kwasu [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester metylowy kwasu 2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester izopropylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6 ilo)-oksy]-butanowego, ester izopropylowy kwasu 5-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-metoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(fenylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-hydroksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heptanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol 6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-bromofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(3-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metoksyfenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[[(4-trifluorometylo)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[[4-(acetyloamino)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[bis-(3-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[(propylosulfonylo)-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[(benzylosulfonylo)-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6 ilo)-oksy]-etoksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-propanowego, ester etylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-acetylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-(tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[(4-tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego, N-(fenylometoksy)-6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-pirolidyn-1-yloheksan-1-on, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-(acetyloksy)-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[7-metylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
8. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że benzimidazol jest wybrany z grupy obejmującej:
ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-fluorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-bromofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-(trifluorometylo)-fenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-metyloamino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(3-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1
N-(cyklopropylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(cyklopropylometoksy)-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izobutylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-morfolin-1-yloheksan-1-on,
N,N-di-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopentylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-2-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-3-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dietylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-cyklopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-cyklobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-t-butylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, (R)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-(2-metoksymetylo)-pirolidyn-1-yloheksan-1-on,
N-(3-imidazol-1-ilo-propylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-indolilo)-1-(4-metylofenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(5-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
9. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera przynajmniej jeden banzimidazol określony w zastrz. 1 oraz przynajmniej jeden nosnik.
10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że benzimidazol jest wybrany z grupy obejmują cej:
ester metylowy kwasu [(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester metylowy kwasu 2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-propanowego, ester izopropylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-butanowego, ester izopropylowy kwasu 5-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-metoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(fenylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-hydroksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 7-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)oksy]-heptanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(3-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-cyjanofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-(3,5-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2 fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-[3,4-(metylenodioksy)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol 6-ilo)-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas-6-[[1-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego,
PL 209 573 B1 ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(3-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-chlorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[2-(4-metylofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(4-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[(1,2-difenylo-5-nitro-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-bromofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(3-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metylofenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[(4-metoksyfenylo)-sulfonylo]-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[[[(4-trifluorometylo)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1Hbenzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[[4-(acetyloamino)-fenylo]-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[[bis-(3-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[1,2-difenylo-5-[(propylosulfonylo)-amino]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-[(benzylosulfonylo)-amino]-1,2-difenylo-lH-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 2-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-octowego, ester metylowy kwasu 3-[2-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-etoksy]-propanowego, ester etylowy kwasu 6-[[1-(3-nitrofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-acetylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[4-(tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-[(4-tiometylo)-fenylo]-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego, N-(fenylometoksy)-6-[[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-pirolidyn-1-yloheksan-1-on, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego,
PL 209 573 B1 ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-(acetyloksy)-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[4-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[7-metylo-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że związek jest wybrany z grupy obejmującej:
ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-fenylo-1-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-fluorofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-bromofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-fenylo-2-(benzotien-2-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester izopropylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-hydroksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-metoksy-1-(4-metylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-(4-metoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 4-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-butanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 5-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-amino]-1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-pentanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-(trifluorometylo)-fenylo)-sulfonylo]-amino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[5-[[(4-chlorofenylo)-sulfonylo]-metyloamino]-1-(4-metoksyfenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, kwas 6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowy, ester metylowy kwasu 6-[[1-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(4-nitrofenylo)-1-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-fenylo-2-(3-pirydynylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, N-(cyklopropylometoksy)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
PL 209 573 B1
N-izobutoksy-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(cyklopropylometoksy)-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutoksy-6-[2-fenylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izobutylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-1-morfolin-1-yloheksan-1-on,
N,N-di-(2-metoksyetylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopentylo-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-2-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-(pirydyn-3-ylo)-6-[(1,2-difenylo-1H-benzimidazol-6-ilo)-oksy]-heksanoamid,
N-izopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dimetylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N,N-dietylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-izobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-cyklopropylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-cyklobutylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-t-butylo-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, (R)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-1-(2-metoksymetylo)-pirolidyn-1-yloheksan-1-on,
N-(3-imidazol-1-ilo-propylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(2-pirydyn-2-yloetylo)-6-[[1-(3,4-dimetylofenylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid,
N-(3-metoksypropylo)-6-[[1-(indan-5-ylo)-2-fenylo-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanoamid, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(4-pirydylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[2-(3-indolilo)-1-(4-metylofenylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(2-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-furylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(5-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego, ester metylowy kwasu 6-[[1-(4-metylofenylo)-2-(3-metylo-2-tienylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]-oksy]-heksanowego.
12. Zastosowanie benzimidazolu o ogólnym wzorze I]
PL 209 573 B1 w którym
R1 oznacza mono- lub bicykliczną grupę C6-12-arylową albo mono- lub bicykliczną 5-10-członową grupę heteroarylową o 1-2 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, S albo O, przy czym grupa arylowa lub heteroarylowa jest ewentualnie podstawiona, do trzykrotnie, niezależnie od siebie następującymi podstawnikami:
F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, XCONHOH,
XCONHOR4, XCOSR4,
XSR4, NO2, XNHR4, XNR4R4', R4, przy czym dwa podstawniki przy R1, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową,
R2 oznacza mono- lub bicykliczną grupę C6-10-arylową albo mono- lub bicykliczną 5-10-członową grupę heteroarylową o 1-2 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, S albo O, przy czym grupa arylowa lub heteroarylowa jest ewentualnie do trzykrotnie niezależnie od siebie podstawiona następującymi podstawnikami:
F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4,
XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH,
XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4,
XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4,
XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4)(SO2R4'), XNR4SO2R4', XNHCOR4,
XNHCOOR4, XNHCONHR4, R4, przy czym dwa podstawniki przy R2, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową,
R3 oznacza jeden albo dwa podstawniki, które niezależnie od siebie oznaczają: atom wodoru, F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4,
XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2,
SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4,
XNR4SO2R4', XN(SO2R4)(SO2R4'),
XNHCOR4, XNHCOR4, XNHCONHR4, albo R4, przy czym dwa podstawniki R3, jeżeli występują w stosunku do siebie w położeniu orto, są ewentualnie tak ze sobą związane, że razem tworzą grupę metanodiylobisoksylową, etano-1,2-diylobisoksylową, propano-1,3-diylową, butano-1,4-diylową, R4 i R4', niezależnie od siebie oznaczają grupę CF3, C2F5, C1-4-alkilową, C2-4-alkenylową, C2-4-alkinylową, C3-6-cykloalkilową, (C1-3-alkilo-C3-6-cykloalkilową), C1-3-alkiloarylową, grupę C1-3-alkiloheteroarylową, monocykliczną grupę arylową albo 5-6 członową grupę heteroarylową o 1-2 atomach N, S albo O, przy czym grupy arylowe i heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez jeden albo dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, albo mogą też zawierać dekondensowaną grupę metanodiylobisoksylową, albo etano-1,2-diylobisoksylową, a ponadto w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6- lub 7-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi albo C1-3-alkanoilowymi, R5 i R5' niezależnie od siebie oznaczają grupę C1-6-alkilową, przy czym jeden atom węgla jest ewentualnie zastąpiony przez O, NH, N-C1-3-alkil albo N-C1-3-alkanoil, grupę C3-7-cykloalkilo-C0-3-alkilową, przy czym w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6- lub 7-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi, albo C1-3-alkanoilowymi, przy czym grupa C1-6-alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez jedną z grup cykloalkilowych albo też 5-6 członowych grup heteroaromatycznych o 1-2 heteroatomach wybranych z grupy obejmującej N, S albo O, przy czym wszystkie grupy alkilowe i cykloalkilowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej CF3, OH, O-C1-3-alkil, i grupy heteroarylowe są ewen80
PL 209 573 B1 tualnie podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, CF3, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, albo R5 i R5' wraz z atomem azotu tworzą 5-7-członową grupę heterocykliczną, która może zawierać kolejny atom tlenu, azotu lub siarki i jest ewentualnie podstawiona przez grupę C1-4-alkilową, C1-4-alkoksy- C0-2-alkilową, C1-4-alkoksykarbonylową, aminokarbonylową albo fenylową,
A oznacza grupę C1-10-alkanodiylową, C2-10-alkenodiylową, C2-10-alkinodiylową, (C0-5-alkanodiylo-C3-7-cykloalkanodiylo-C0-5-alkanodiylową) albo (C0-5-alkanodiyloheteroaryleno-C0-5-alkanodiylową), przy czym ewentualnie obecne grupy heteroarylowe są ewentualnie podstawione przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, a ponadto w 5-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden atom pierścienia może stanowić N albo O, a w 6- lub 7-członowym pierścieniu cykloalkilowym jeden lub dwa atomy pierścienia mogą stanowić N i/lub O, przy czym pierścieniowe atomy azotu są ewentualnie podstawione grupami C1-3-alkilowymi albo C1-3-alkanoilowymi, przy czym w łańcuchach alifatycznych jeden atom węgla albo dwa atomy węgla są ewentualnie zastąpione przez O, NH, N-C1-3-alkil, N-C1-3-alkanoil, NSO2C1-3-alkil, i przy czym grupy alkilowe lub cykloalkilowe są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma atomami F albo jednym z podstawników wybranych z grupy obejmującej OH, O-C1-3-alkil, O-C1-3-alkanoil, =O, NH2, NH-C1-3-alkil, NH-(C1-3-alkil)2, C1-3-alkanoil, N-(C1-3-alkilo)-(C1-3-alkanoil), NHCOO-C1-3-alkil, NHCONH-C1-3-alkil, NHSO2-C1-3-alkil, SH, S-C1-3-alkil,
B oznacza atom wodoru, grupę OH, OCOR5, OCONHR5, OCOOR5, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5, albo grupę tetrazolilową, każdorazowo związaną z atomem węgla grupy A, albo cała grupa Y-A-B oznacza N(SO2R4) (SO2R4') albo NHSO2R4,
X oznacza wiązanie, albo grupę CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3,
CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3),
Y oznacza wiązanie, O, S, SO, SO2, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z aktywowaniem mikrogleju, wybranym z grupy obejmującej: demencję, AIDS, stwardnienie zanikowe boczne, chorobę Creutzfelda-Jacoba, zespół Down'a, rozlaną chorobę Lewy'ego Body'a, chorobę Huntingtona, leukocefalopatię, stwardnienie rozsiane, chorobę Parkinsona, chorobę Picka, chorobę Alzheimera, udar, padaczkę skroniową i nowotwory.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że we wzorze ogólnym I X oznacza wi ązanie albo gruoę CH2.
14. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, znamienne tym, że we wzorze ogólnym I Y oznacza wiązanie O, S, NH, NR4, NCOR4 albo NSO2R4.
PL356091A 2000-01-14 2001-01-12 Benzimidazole i zastosowanie benzimidazoli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z aktywowaniem mikrogleju i środek farmaceutyczny zawierający benzimidazol PL209573B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10002898 2000-01-14
PCT/EP2001/000334 WO2001051473A1 (de) 2000-01-14 2001-01-12 1,2-diarylbenzimidazole zur behandlung von krankungen die mit einer microglia-aktivierung assoziiert sind

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356091A1 PL356091A1 (pl) 2004-06-14
PL209573B1 true PL209573B1 (pl) 2011-09-30

Family

ID=7628535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356091A PL209573B1 (pl) 2000-01-14 2001-01-12 Benzimidazole i zastosowanie benzimidazoli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z aktywowaniem mikrogleju i środek farmaceutyczny zawierający benzimidazol

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1246808B1 (pl)
JP (1) JP2003523961A (pl)
KR (1) KR100703908B1 (pl)
CN (1) CN1301975C (pl)
AT (1) ATE520669T1 (pl)
AU (1) AU782993B2 (pl)
BG (1) BG65858B1 (pl)
BR (1) BR0107628A (pl)
CA (1) CA2396227C (pl)
CY (1) CY1112962T1 (pl)
CZ (1) CZ303726B6 (pl)
DK (1) DK1246808T3 (pl)
EA (1) EA006302B1 (pl)
EE (1) EE05515B1 (pl)
ES (1) ES2372026T3 (pl)
HR (1) HRP20020664B1 (pl)
HU (1) HU228366B1 (pl)
IL (2) IL150150A0 (pl)
ME (1) MEP13308A (pl)
MX (1) MXPA02005742A (pl)
NO (1) NO326408B1 (pl)
NZ (1) NZ519326A (pl)
PL (1) PL209573B1 (pl)
PT (1) PT1246808E (pl)
RS (1) RS51860B (pl)
SI (1) SI1246808T1 (pl)
SK (1) SK287527B6 (pl)
TW (1) TWI287005B (pl)
UA (1) UA75589C2 (pl)
WO (1) WO2001051473A1 (pl)
ZA (1) ZA200206470B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10134775A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Schering Ag 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6855714B2 (en) 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
US6962932B2 (en) 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207844A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
WO2004082638A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
BRPI0515897A (pt) 2004-09-24 2008-08-12 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para a terapia de dor em um animal de sangue quente, e para a preparação de um composto
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
EP2595482A4 (en) * 2010-07-21 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme ALDOSTERONSYNTHASEHEMMER
CN102382102B (zh) * 2010-09-06 2014-01-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种酰胺类化合物
CA2864484C (en) * 2012-02-17 2019-07-02 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
WO2014044611A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-aryl-2-heteroaryl benzimidazoles for the induction of neuronal regeneration
DK3390367T3 (da) * 2015-12-15 2020-10-26 Univ Leland Stanford Junior Fremgangsmåde til forebyggelse og/eller behandling af aldersrelateret kognitiv funktionsnedsættelse og neuroinflammation
DK3860998T3 (da) 2018-10-05 2024-03-25 Annapurna Bio Inc Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4430502A (en) * 1982-08-13 1984-02-07 The Upjohn Company Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines
EP0520200B1 (en) * 1991-06-24 1998-02-18 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
EP0694535A1 (en) * 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
AU6966696A (en) * 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
CA2248013A1 (en) * 1996-03-11 1997-09-18 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023362D0 (no) 2002-07-12
NZ519326A (en) 2005-02-25
CN1301975C (zh) 2007-02-28
PT1246808E (pt) 2011-11-30
RS51860B (sr) 2012-02-29
IL150150A0 (en) 2002-12-01
EP1246808A1 (de) 2002-10-09
ZA200206470B (en) 2004-04-28
NO326408B1 (no) 2008-12-01
MXPA02005742A (es) 2002-09-18
CN1395568A (zh) 2003-02-05
BG65858B1 (bg) 2010-03-31
TWI287005B (en) 2007-09-21
EP1246808B1 (de) 2011-08-17
EA006302B1 (ru) 2005-10-27
MEP13308A (en) 2010-10-10
HU228366B1 (en) 2013-03-28
ES2372026T3 (es) 2012-01-13
ATE520669T1 (de) 2011-09-15
SK10002002A3 (sk) 2003-02-04
CY1112962T1 (el) 2016-04-13
KR20020063629A (ko) 2002-08-03
IL150150A (en) 2014-03-31
HUP0204011A3 (en) 2003-07-28
HUP0204011A2 (en) 2003-05-28
NO20023362L (no) 2002-09-13
YU45702A (sh) 2005-03-15
WO2001051473A8 (de) 2002-01-03
EE200200390A (et) 2003-10-15
EE05515B1 (et) 2012-02-15
UA75589C2 (en) 2006-05-15
CA2396227C (en) 2012-03-20
AU782993B2 (en) 2005-09-15
HRP20020664A2 (en) 2005-04-30
SK287527B6 (sk) 2011-01-04
CZ303726B6 (cs) 2013-04-10
CZ20022420A3 (cs) 2002-10-16
PL356091A1 (pl) 2004-06-14
HRP20020664B1 (en) 2012-03-31
JP2003523961A (ja) 2003-08-12
EA200200742A1 (ru) 2002-12-26
BR0107628A (pt) 2002-10-08
KR100703908B1 (ko) 2007-04-05
BG106821A (bg) 2003-01-31
DK1246808T3 (da) 2011-12-05
WO2001051473A1 (de) 2001-07-19
AU4233201A (en) 2001-07-24
CA2396227A1 (en) 2001-07-19
SI1246808T1 (sl) 2011-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
PL209573B1 (pl) Benzimidazole i zastosowanie benzimidazoli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z aktywowaniem mikrogleju i środek farmaceutyczny zawierający benzimidazol
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
AU2007248341B2 (en) Benzimidazole modulators of VR1
AU2005286701A1 (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
Zhu et al. N-Phenyl indole derivatives as AT1 antagonists with anti-hypertension activities: design, synthesis and biological evaluation
KR20060087386A (ko) 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US6855714B2 (en) 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
JP2004530731A (ja) １−アルキル−２−アリール−ベンズイミダゾール誘導体、医薬製剤の製造のためへのそれらの使用、及びそれらの誘導体を含む医薬製剤
PL172497B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 1-(aryloalkiloaminoalkilo)imidazoli PL
EP0015615B1 (en) Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them
US7906541B2 (en) Process to prepare new substituted 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ones, new intermediates and their use as BACE 1 inhibitors
RU2325384C2 (ru) 1-фенил-2-гетероарилзамещенные производные бензимидазола, их применение для получения лекарственных средств, а также содержащие эти производные фармацевтические препараты
MXPA02002622A (es) Derivados de bencimidazol sustituidos con arilsulfonamida, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.
SK54595A3 (en) Heterocyclic compounds, pharmaceutical preparations containing them and method of their preparation
HU195791B (en) Process for producing new, trisubstituted 1,2,4-triazol derivatives