KR20070113207A - 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체-1(Vanilloid Receptor-1)에 대한 길항제로서, 신규한 벤조이미다졸 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에서는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제공한다.

Description

신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{NOVEL BENZOIMIDAZOLE DERIVATIVES AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 신규한 벤조이미다졸 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 특히 바닐로이드 수용체(캡사이신 수용체; Transient Receptor Potential Channel, Vanilloid subfamily member 1 ;TRPV-1; Vanilloid receptor-1; VR-1)의 길항제로서의 효능을 특징으로 한다.
바닐로이드 수용체는 고추의 매운 성분인 캡사이신(capsaicin, 트랜스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아마이드)의 수용체로 오래전부터 그 존재가 추정되어 왔다. 1997년 카테리나 등(Caterina et al.)에 의해 상기 수용체가 클로닝되고, 바닐로이드 수용체 서브타입 1(이하 VR-1 이라 함)으로 명명되었다(Caterina et al.,Nature, 1997, 389, 816). VR-1은 인체에서 가는 무수신경(C-섬유)과 얇은 유수신경(A-섬유)에 분포하면서 외부 또는 내부의 자극으로부터 활성화되어 칼슘, 나트륨 등의 양이온을 신경섬유 말단에 강력하게 유입시킴으로써 통증 자극을 감작하는 역할을 하는 이온 채널로 알려져 있다. VR-1을 활성화 시키는 외부 자극으로는 바닐로이드계 화합물 뿐 아니라 열자극, 산에 의한 유해성 자극들이 포함되는 것으 로 보고되어 있으며(Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531), 내부 자극으로는 12-하이드로퍼옥시아이코사테트라노익산(12-HPETE)등의 류코트라이엔류 대사체(Hwang at al., PNAS, 2000, 97, 3655)와 아난다마이드 등의 아라키돈산 유도체(Premkumar et al., Nature, 2000, 408, 985)가 알려져 있다.
이러한 생리적 작용들에 근거하여 VR1은 생체내에서 다양한 외부의 유해자극을 신경세포내로 전달하는데 중요한 기능을 담당하는 통합적 조절자로서 주목 받아 왔다. 실제 최근에 VR1 유전자가 제거된 녹아웃 마우스가 제조되었는데(Caterina et al., Science, 2000, 288, 306) 일반자극에 대해서는 정상마우스와 큰 차이가 없었으며, 열자극, 열성 통각과민등에 대해서는 통증반응이 현저히 감약된 결과를 보임 으로서 유해자극에 대한 VR1의 중요성이 확인되었다.
생체내에서 VR1은 1차 감각신경 세포에 많이 발현되며(Caterina et al.,Nature, 1997, 389, 816), 이 감각신경들은 피부, 골조직, 방광, 위장관, 폐 등과 같은 인체 내부 장기의 기능 조절에 필수적인 역할을 한다. 이외에도 VR1은 또한 중추신경계, 신장, 위, T-세포(Nozawa et al., Neuroscience Letter, 2001, 309, 33 ; Yiangou et al., Lancet(North America Edition), 2001, 357, 1338 ; Birder et al., PNAS, 2001, 98, 13396)를 포함한 다른 신경세포나 전신에 분포하며 세포분열이나 세포신호 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 추정되고 있다.
이와 관련하여 현재 VR1의 활성 조절을 기전으로 하는 적응증으로는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장 증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 소양증, 발열, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 또는 이들 염증성 질환 및 급박성 요실금 질환(KR 공개 10-2004-0034804), 항비만 효과(Pharmacol. Rev., 1986, 38, 179) 등이 언급되고 있다.
약리 기전상 VR1 효현제와 길항제는 모두 위에 언급한 질환들에 대한 치료제로 사용될 수 있다. VR1 효현제에 의한 진통효과는 캡사이신-민감성 감각신경의 탈감작에 기초한 약리기전을 갖는다. 즉, 감각신경에 통증과 자극성을 유발하여 신경세포를 탈감작시킴으로써 다른 유해자극으로 인한 통증을 차단하는 방식으로서, 초기 통증유발이라는 단점 때문에 현재는 국소용 치료제로 제한되어 개발되고 있는 실정이다. 반면, VR1 길항제는 감각신경의 통증신호 인식 단계를 차단하는 기전을 가지므로 초기 통증 및 자극성 유발의 문제가 없어, 전신성 관련 질환 치료를 목적으로 하는 치료제로 주로 연구되고 있다.
VR1의 활성 조절 화합물에 대한 연구 현황은 캡사이신을 비롯한 DA-5018, 레시니페라톡신 등의 효현제가 통증치료제로 사용 혹은 임상 연구중에 있으며(Szallasi, J. Med chem., 2004, 47, 2717), 캡사제핀, 요오드레시니페라톡신 등을 비롯한 20여종의 길항제가 활발히 전임상 연구중에 있다 (WO0208221, WO03062209, WO2004055003, WO2004055004, WO2004002983, WO0216317, WO2004035549, WO2004014871, WO03099284, WO03022809, WO02090326, WO02072536, WO03068749, WO2004033435, WO02076946, WO0095420, WO03055484, WO03014064, WO03080578, WO03097586, WO03070247, WO03029199).
본 발명에서 제공하는 신규한 벤조이미다졸 유도체는 우수한 VR-1 길항 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물로서 현재까지 보고된 VR1 길항제와는 상이한 화학구조를 가진다.
본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체는 VR1 길항 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
본 발명자들은 VR-1의 활성을 조절하는 화합물에 대한 광범위한 연구를 수행하여 왔으며, 그 결과 신규한 벤조이미다졸 유도체가 우수한 VR-1 길항제임을 밝혀냈다. 또한 동물모델에서 이들 유도체들의 강력한 약리효과(통증,염증 및 항궤양 효과)와 뛰어난 안전성을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 VR-1에 우수한 활성억제 효과를 갖는 신규 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 무독성 염 또는 용매 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규한 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 무독성 염 또는 용매 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규한 벤조이미다졸 유도체 또는 그의 무독성 염 또는 용매 화합물을 유효성분으로 포함하는 VR-1 활성억제 효과를 가지는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 하나의 양태로서 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 벤조이미다졸 유도체 화합물을 제공한다.
화학식 1
Figure 112007059664876-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드이거나, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노, 아마이드, 설폰아마이드로 모노, 디 또는 트리 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 피라진, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디하이드로피라졸, (CH2)pAr이고;
A는 O, NH, NHCO, CO, CO2, SO. SO2, NHSO2이고;
n은 0 또는 1이고;
W는 N 또는 CR3이고;
X는 N 또는 CR4이고;
Y는 N 또는 CR5이고;
R2는 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 포스포릭산, 포스페이트에스테르, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산, 메톡시에탄올이거나, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산으로 모노, 디 또는 트리 치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 피라진, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디 하이드로피라졸이고;
Q1은 N 또는 CR6이고;
Q2는 N 또는 CR7이고;
Q3는 N 또는 CR8이고;
Q4는 N 또는 CR9이고;
Ar은
Figure 112007059664876-PCT00002
이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3, R4, R5는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산이거나, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 4의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자로 치환된 페닐, 벤질이거나, R3, R4, R5 중 두 개가 함께 질소, 산소, 황으로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원환의 모노고리 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원환 바이고리화 화 합물을 형성하고;
R6, R7, R8, R9는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산이거나, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산으로 모노, 디 또는 트리 치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 티오모폴린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디하이드로피라졸이거나, R6, R7, R8, R9 중 두 개가 함께 질소, 산소, 황으로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원환의 모노고리 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원환 바이고리 화 화합물을 형성하고;
R10, R11, R12는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 시클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시기, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노기, 아마이드기, 카르복실산, 카르복실에스테르기이거나, R10, R11, R12 중 두 개가 함께 헤테로 원자로 치환된 포화 또는 불포화 모노고리 또는 바이고리화 화합물을 형성할 수 있다.
바람직한 양태로서, 본 발명의 신규한 벤조이미다졸 유도체 화합물은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 이성질체를 포함하며, 바람직하게는
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다 졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6,7-디메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸
6-브로모-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
4-브로모-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-2-(4-(3-클로로피리딘-2일)페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4,6-디브로모-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-티오모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-4-모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-4-티오모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-4-피롤리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
{2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일}디에틸아민
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-모폴린-4-일-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-피롤리딘-1-일-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
6-tert-부틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
4-클로로-6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
4,6-비스트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5,6-디클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
6-플루오로-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4,6-디브로모-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-모폴린-4-일-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-티오모폴린-4-일-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
디에틸-{2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-3H-벤조이미다조-5-일}아민
4-모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
4-티오모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2- 일)페닐]-1H-벤조이미다졸
4-피롤리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
5,6-디클로로-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
4,6-비스(트리플루오로메틸)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
6-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4,6-디브로모-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
4,6-디브로모-2-[4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
2-(4-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐)피리딘-3-카르보니트릴
2-(4-(6-(tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐)피리딘-3-카르보니트릴
6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딜-3-카르보니트릴
2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-1H-벤조이미다졸
5,6-디클로로-2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-브로모-2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]- 6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
N-[3,3'-디플루오로-4'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
5-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
7-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-1H-벤조이미다졸
2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
N-[4'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
N-[3'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[2-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미 다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
N-{4-[4-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)나프탈렌-1-일]-2-플루오로페닐]메탄설폰아마이드
6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-1H-벤조이미다졸
2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸
N-[2'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
4-클로로-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
5,6-디클로로-2-(3-클로로-4-(피리딘-2일)페닐)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-2-(3-클로로-4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-[3-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리딘
4-브로모-2-(5-(3-클로로피리딘-2-일)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-2-(5-(3-클로로피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸
6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(6-티오모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(4-모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(4-티오모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3-클로로-6'-(4-피롤리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3,5-디클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3,5-디클로로-[2,3']비피리딘
3,5-디클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
3,5-디클로로-6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3,5-디클로로-[2,3']비피리딘
6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(5-트리플루오로메틸-7-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리 딘
4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸
6-브로모-2-(5-(3-(트리플르오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸
6-플루오로-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸
6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-트리플루오로메틸[2,3']비피리딘
6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다조-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(4-모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
6'-(6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-[2,3']비피리딘
5,6-디클로로-2-(5-(피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸
2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-(트리플루오로메틸)-2-(6-(나프탈렌-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-(6-(나프탈렌-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸
2-(4-피롤-1-일페닐]-6-트리플루오르메틸-1H-벤조이미다졸
2-(4-피롤-1-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
6-플루오로-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
2-바이페닐-4-일-6-트리플로로메틸-1H-벤조이미다졸
2-바이페닐-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-바이페닐-4-일-6-클로로-1H-벤조이미다졸
2-바이페닐-4-일-6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸
2-바이페닐-4-일-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
2-바이페닐-4-일-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
2-(4-페녹시페닐-6-트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸
2-(4-페녹시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-클로로-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
6-플루오로-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
6-메톡시-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
6-클로로-2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-1H-벤조이미다졸
6-tert-부틸-2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-1H-벤조이미다졸
2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
페닐-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐]메탄온
[4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐]페닐메탄온
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 염산염
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 염산염
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 염산염
6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로[2,3']비피리딘 염산염
3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 염산염
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 나트륨염
3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 황산염
3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 인산염
3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 메탄설폰산염
3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 벤젠설폰산염
을 포함한다.
또 다른 양태로서 본 발명은 상기 화학식 1로 표기되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 나타내는 것으로 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
또한, 상기의 화학식 1의 일부 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 라세믹체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당 업계에서 알려진 이성질체의 분리방법이나 제조과정을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로써 유효한 양의 상기 화학식 1 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 1에 기재된 바에 의해 설 명되어진다.
반응식 1
Figure 112007059664876-PCT00003
상기 반응식 1에서와 같이, 목적화합물인 벤조이미다졸 화합물 1을 얻기 위한벤조산 유도체(Ⅸ)들은 시판품인 할로겐 화합물(Ⅱ)을 시판품인 보론산(Ⅲ, boronicacid)과 팔라듐 촉매와 염기의 존재하의 전통적인 반응조건에서 반응하여 제조할 수 있으며 (Tapolcsanyi et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 10137), 마이크로웨이브(microwave)를 조사하여 제조할 수 있다.
보론산이 시판품이 아닌 경우에는 메틸보론산(Ⅴ)을 이용하여 산화반응을 행하여 제조하거나 (Sharma et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3459-3464), 메틸보론산(Ⅴ)을 할로겐 화합물(Ⅱ)과 먼저 반응한 후 산화반응을 행하여 벤조산 유도체(Ⅸ)들을 제조할 수 있다.
또는 할로겐화벤조산(Ⅷ)을 시판품인 보론산(Ⅶ)과 반응을 행하여 제조하거나, 시판품인 벤조산(Ⅹ)를 이용할 수 있다.
이와 같이 합성한 또는 시판품인 벤조산 유도체들을 디아민 유도체(Ⅸ)와 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 존재하에서 축합하여 중간체인 아마이드 화합물을 합성한 후, 분리정제 공정 없이 고리화 반응을 행하여 목적 화합물인 벤조이미다졸 화합물1을 제조할 수 있다. 이 경우 아세트산, 염산수용액 (Roglic et. al., Pharmazie, 2001, 56, 803), POCl3 (Ries, et. al., J. Med. Chem, 1993, 36, 4040), 폴리포스포릭산 (Ries, et. al., J. Med. Chem, 1993, 36, 4040), 피리딘 (Abha et. al., Indian Journal of Chemistry, 2002, 41, 1978) 등의 존재하의 가온상태에서 제조할 수 있으며, 마이크로웨이브(microwave)를 조사하여 벤조이미다졸 화합물 1을 제조할 수 있다(Lu, et. al., Syn. Comm. 2002, 32, 3703).
상기에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물들은 염, 특히 제약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염과 같이 당 업계에서 통상적으로 사용되는 것이고, 문헌(J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1)에 기재되어 있는 것을 포함한다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 산 부가염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 예를 들어 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산이 부가된 염을 포함한다.
또한, 염기를 사용하여 제약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약학상 적합하며, 또한 이에 대응하는 온염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염을 적당한 온염(예를 들어 질산염)과 반응시켜 얻는다.
제약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1의 화합물의 염 및 (또는) 용매 화합물은 제약학적으로 허용가능한 화학식 1의 화합물의 염 및 (또는) 용매 화합물, 또는 화학식 1의 화합물 자체의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있고, 그러한 경우에 본 발명의 또 다른 면을 형성한다.
화학식 1의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있고, 결정 형태라면 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명의 범위 내에는 화학양론적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함된다.
적합한 용매 화합물은 수화물과 같이 제약학적으로 허용가능한 용매화합물을 포함한다.
용매 화합물은 화학양론적 용매 화합물 및 비화학양론적 용매 화합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염은 바닐로이드 수용체의 길항제 활성을 보유하고 있기에 기재된 장애 등의 특정한 장애의 치료 또는 예방, 또는 그와 관련된 통증의 치료에 사용될 잠재적 가능성이 있는 것으로 생각된다.
장애는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등을 표현한다.
따라서, 본 발명은 또한 특히 본 발명의 장애의 치료 및 예방에 있어서 활성 치료물질로 사용되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 통증의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 치료적 유효량을, 그것을 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유류에서, 바닐로이드 수용체의 길항 작용이 유익한 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 바닐로이드 수용체의 길항 작용이 유익한 장애를 치료 또는 예방하는 의약의 제조에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물을 요법에 사용하기 위하여, 화합물들은 보통 표준 제약학적 실시에 따라 제약 조성물로 제제화된다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물 및 그것을 위한 제약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 적당한 담체로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있다. 국소 작용을 위해서는 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
이하, 제형 방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물들의 약제학적 투여 형태는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약 제학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5％ 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌클리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100mg/체중kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/체중kg을 투여한다. 투여는 하루에 하넌 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다.
투여 방법에 따라, 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량％, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량％ 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다.
이하 본 발명은 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00004
(1) 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
1,2-디메톡시에탄 200mL와 증류수 200mL에 용해된 화합물인 2,3-디클로로피리딘 5.3g(36.1mmol)에 Na2CO3 22.3g(0.21mol), 4-카르복실페닐보론산 5.0g(30.1mmol)과 Pd(PPh3)4 0.5g을 넣어서 가열환류 하에서 18시간동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하고 대략 50％ 정도를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 세척한다. 물층을 진한 염산으로 pH 1을 맞춘 후 수회 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=10/1)로 분리하여 흰색 결정의 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 5.3g(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.57 (dd, 1H, J=4.8, 1.4Hz), 8.13 (dd, 2H, J=6.9, 1.7Hz), 8.03 (dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.75 (dd, 2H, J=6.9, 1.7Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.1, 4.8Hz)
(2) 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
3-클로로-p-톨릴-피리딘 0.5g(2.45mmol)을 피리딘 5mL에 녹이고 증류수 2.5Ml를 가한다. 여기에 과망간산칼륨 1.36g(8.59mmol)을 넣고 용기면에 과망간산 칼륨이 묻지 않도록 주의하여 잘 교반한 후 microwave 반응기(Initiator Sixty, Biotage사)를 이용하여 100℃ 에서 5분간 반응한다. 반응이 끝나면 반응용액을 셀라이트를 이용하여 여과하여 고체를 제거한다. 여과된 용액을 감압농축 하고 농축된 용액에 증류수 10mL와 에틸아세테이트 10mL를 가한다. 여기에 1.0N 염산용액을 가하여 물층의 pH 를 4.0으로 내린 후 30분간 교반한다. 에틸아세테이트층을 분리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축한다. 잔사를 소량의 메탄올에 녹이고, 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 분리하여 4-(3-클로로피리딘-2일)벤조산 0.35g(수율 61％)을 얻었다.
(3) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
디메틸포름아마이드 25mL에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.59g(2.5mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol), 디이소프로필에틸아민 1.0 mL(5.0mmol)와 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 1.1g(6mmol)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반한다. 이를 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물을 아세트산/톨루엔(15mL/1.5mL)으로 녹여 75℃에서 3시간 동안 교반한 후 감압 농축한다. 이를 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올 =30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.77g(수율 82％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.65 (m, 1H), 8.06 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.34-7.30 (m, 1H)
(4) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
무수 피리딘 30mL에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.58g(2.5mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol)을 넣고 가열환류 하에서 6시간동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각한 후, HCl(10mL)을 함유한 냉각수(100mL)를 가해 30분간 두어 결정을 얻는다. 이 결정은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올= 30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.70g(수율 75％)을 얻었다.
(5) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
4N HCl 25mL에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.64g (2.75mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol)을 넣고 180℃에서 6시간동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하여 10％ NaHCO3(10mL)를 가한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사 물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.61g(수율 65％)을 얻었다.
(6) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
POCl3 20mL에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.64g(2.75mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol)을 넣고 가열환류 하에서 3시간동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하여 증류수에 녹인 후, 암모니아를 가하여 pH 8-10을 맞추어 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.61g (수율 65％)을 얻었다.
(7) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
폴리포스포릭산 25g에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.70g(3.0mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol)을 넣고 150℃에서 20시간 동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하여 증류수에 녹인 후, 암모니아를 가하여 pH 9를 맞추어 생성되는 결정을 여과하여 얻는다. 이 결정은 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피 리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.61g(수율 65％)을 얻었다.
(8) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
폴리포스포릭산 10mL 에 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.70g(3.0mmol)과 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol)을 넣고 5분간 교반한 후 마이크로웨이브 반응기(Initiator Sixty, Biotage사)를 이용하여 15분간 조사한다. 이를 실온으로 냉각하여 증류수 20mL를 넣고 교반하면서 NaOH 수용액을 서서히 가하여 pH를 중성으로 맞춘다. 생성된 결정을 여과하여 얻은 후 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.72g(수율 77％)을 얻었다.
(9) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
디메틸포름아마이드 25mL에 용해된 화합물인 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 0.59g(2.5mmol)에 4-플루오로메틸벤젠-1,2-디아민 0.44g(2.5mmol), 디이소프로필에틸아민 1.0mL(5.0mmol)와 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 1.1g(6mmol)을 넣고 5분간 교반한 후 마이크로웨이브 반응기(Initiator Sixty, Biotage사)를 이용하여 15분간 조사한다. 이를 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3 와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘 으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물을 아세트산(15mL)으로 녹여 5분간 교반한 후 microwave 반응기(Initiator Sixty, Biotage사)를 이용하여 15분간 조사한다. 이를 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 0.81g(수율 90％)을 얻었다.
실시예 2 내지 16. 상기 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 2 내지 16을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00005
Figure 112007059664876-PCT00006
Figure 112007059664876-PCT00007
실시예 17. 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00008
디클로로메탄 6mL에 용해된 화합물인 6-브로모-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸 162mg(0.42mmol)에 N,N-디메틸이소프로필에틸아민 0.2mL(1.15 mmol)와 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 0.1mL(0.57mmol)를 넣어서 상온에서 16시간 동안 교반한다. 이를 감압농축하여 모폴린 26uL(0.30mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라디움(0) 56.3mg(0.013mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 10mg (0.038 mmol), 나트륨-t-부톡사이드 38.8mg(0.41mmol)를 넣고, 톨루엔 2.5mL에 용해하여 마이크로웨이브 반응기로 90 ℃에서 10분 동안 반응한다. 이를 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트 5mL에 녹여 규조토로 여과하여, 여과액을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 이를 다시 트리플루오로아세트산과 메틸렌클로라이드(1:1) 3mL에 용해한 후 12시간동안 교반한다. 10％ NaOH 수용액으로 중화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 이 잔사물은 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 헥산/에틸아세테이트=1/1)로 분리하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸 화합물 115mg(수율 70％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.64 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.61-7.45 (m, 2H), 7.21(dd, 1H), 3.91-3.87(m, 4H), 3.32-3.27(m, 4H)
실시예 18 내지 24. 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 18 내지 24를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00009
Figure 112007059664876-PCT00010
실시예 25. 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미 다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00011
(1) 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 79％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.74 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 3H), 7.92 (d, 2H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 1.42 (s, 9H)
실시예 26. 2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00012
상기의 실시예 25의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3,5-디클로로피 리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로레틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 72％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.64 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H)
실시예 27. 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00013
(1) 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.05 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (dd, 2H), 7.97 (dd, 2H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 87％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
실시예 28. 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸과 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00014
상기의 실시예 27의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물과 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 68％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.95 (d, 0.7H), 8.92 (d, 0.3H), 8.40-8.35 (m, 2.0H), 8.18 (s, 0.7H), 8.16 (s, 0.3H), 8.01-7.99 (m, 1.0H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.87 (d, 0.3H). 7.85 (d, 0.7H), 7.44 (s, 0.3H), 7.39 (d, 0.7H)
실시예 29. N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00015
(1) 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)벤조산 화합물(수율 58％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.22 (dd, 2H), 7.87 (dd, 2H), 7.77-7.64 (m, 3H), 3.18 (s, 3H)
(2) N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물의 제조
상기의 실시예 1의 (3)와 동일한 방법으로 수행하여 N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물(수율 62％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.13 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)
실시예 30. 6-tert-부틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00016
(1) 4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-트리플루오로메틸 피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 84％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.84 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, 2H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물의 제조
상기의 실시예 1의 (3)와 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3-트라플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 93％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.87 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 1.39 (s, 9H)
실시예 31 내지 40. 상기 실시예 30의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 31 내지 40을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00017
Figure 112007059664876-PCT00018
실시예 41. 6-모폴린-4-일-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00019
상기의 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 6-모폴린-4-일-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 73％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.85 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.83 (dt, 4H), 3.18 (dt, 4H)
실시예 42 내지 46. 상기의 실시예 41과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 42 내지 46을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00020
Figure 112007059664876-PCT00021
실시예 47. 6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00022
(1) 4-(피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 80％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.66 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H)
(2) 6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 84％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.69 (d, 1H), 8.22 (s, 4H), 7.98 (dd, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H)
실시예 48 내지 54. 상기의 실시예 47의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 48 내지 54를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00023
실시예 55. 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸과 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00024
(1) 4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 같은 방법으로 수행하여 4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)벤조산 화합물(수율 52％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.20 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)
(2) 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-4.6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸과 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 같은 방법으로 수행하여 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸과 2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 71％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.89 (d, 0.5H), 8.64 (d, 0.5H), 8.45-8.37 (m, 2.5H), 8.33-8.15 (m, 2.5H), 7.70-7.60 (m, 1.0H), 2.75 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H)
실시예 56. 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00025
(1) 4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-트리플루오로메틸 피리미딘-2-일)벤조산 화합물(수율 77％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.20 (d, 1H), 8.62 (dd, 2H), 8.19 (dd, 2H), 7.81 (d, 1H)
(2) 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 72％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.14 (d, 1H), 8.74 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H)
실시예 57. 4,6-디브로모-2-[4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00026
상기의 실시예 56의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 4,6-디브로모-2-[4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 64％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.18 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, 2H)
실시예 58. 6-tert-부틸-2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00027
(1) 4-(피리미딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(피리미딘-2-일)벤조산 화합물(수율 74％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.88 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.39 (t, 1H)
(2) 6-tert-부틸-2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 92％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.88 (d, 2H), 8.58 (dd, 2H), 8.21 (dd, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)
실시예 59. 2-(4-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐)피리딘-3-카르보니트릴 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00028
(1) 4-(3-시아노피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-시아노피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 59％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.04 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H)
(2) 2-(4-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐)피리딘-3-카르보니트릴 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-(4-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐)피리딘-3-카르보니트릴 화합물(수율 76％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.89 (dd, 1H), 8.32-8.26 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H)
실시예 60 및 61. 상기의 실시예 59의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 60과 61을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00029
실시예 62. 2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00030
(1) 4-(3-클로로피라진-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로로피라진-2-일)벤조산 화합물(수율 79％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.72 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.93 (d, 2H)
(2) 2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 96％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.62 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H)
실시예 63 내지 66. 상기 실시예 62의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 63 내지 66을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00031
실시예 67. 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00032
(1) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물(수율 77％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.51 (d, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)와 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 91％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.62 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H)
실시예 68 및 69. 상기의 실시예 27의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 68과 69를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00033
실시예 70. 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00034
(1) 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물(수율 69％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 88％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.64 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 77.72-7.68 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.42 (s, 9H)
실시예 71 및 72. 상기의 실시예 70의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 71과 72를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00035
실시예 73. 4-클로로-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00036
(1) 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산 화합물(수율 72％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.85 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H)
(2) 4-클로로-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)와 동일한 방법으로 수행하여 4-클로로-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조 이미다졸 화합물(수율 81％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.62 (s, 1H)
실시예 74 및 75. 상기의 실시예 73의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 74와 75를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00037
실시예 76. N-[3,3'-디플루오로-4'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00038
(1) 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)-2-플루오로벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플루오로-4 메탄설포닐아미노페닐)-2-플루오로벤조산 화합물(수율 52％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 7.94-7.91 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 2.98 (s, 3H)
(2) N-[3,3'-디플루오로-4'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 N-[3,3'-디플루오로-4'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물(수율 55％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
실시예 77 2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00039
(1) 2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 71％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.85 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H)
(2) 2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 83％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.89 (d, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, 1H)
실시예 78 내지 80. 상기 실시예 77의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 78 내지 80을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00040
Figure 112007059664876-PCT00041
실시예 81. 2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00042
(1) 2-플루오로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-플루오로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물(수율 69％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 7.79-7.74 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 2H)
(2) 2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 82％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.77-8.71 (m, 1H), 8.06-7.90 (m, 3H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 4H)
실시예 82 내지 84. 상기의 실시예 81의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 82 내지 84를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00043
Figure 112007059664876-PCT00044
실시예 85. 2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00045
(1) 2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 80％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.60-8.58 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H)
(2) 2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 91％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.63 (d, 1H), 8.05-7.98 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H)
실시예 86 및 87. 상기 실시예 85의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 86과 87을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00046
실시예 88. 2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00047
(1) 2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 72％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.62 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H)
(2) 2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 88％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.63 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.59 (d, 1H)
실시예 89 내지 91. 상기 실시예 88의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 89 내지 91을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00048
실시예 92. 2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00049
(1) 2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 68％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.92 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H)
(2) 2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[2-클로로-4-(3-클로 로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 88％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
실시예 93. 4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00050
상기의 실시예 92의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 71％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.89 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.64 (s, 1H)
실시예 94. N-[4'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00051
(1) 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)-2-클로로벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)-2-클로로벤조산 화합물(수율 54％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 7.93 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 3.05 (s, 3H)
(2) N-[4'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 N-[4'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물(수율 60％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 7.94 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 5H), 7.44 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
실시예 95 및 96. 상기의 실시예 94의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 95 및 96을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00052
실시예 97. 2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00053
(1) 2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 73％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.78-8.76 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H)
(2) 2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 92％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.89 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10-7.75 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H)
실시예 98 및 99. 상기 실시예 97의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 98과 99를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00054
실시예 100. 6-tert-부틸-2-[2-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00055
1,2-디메톡시에탄 20mL와 증류수 20mL에 용해된 화합물인 2-클로로-3-메틸피리딘 0.46g(3.6mmol)에 Na2CO3 2.2g(21.1mmol), 3-클로로-4-카르복실페닐보론산 0.6g(3.0mmol)과 Pd(PPh3)4 50mg을 넣어서 가열환류 하에서 15시간동안 교반한다. 이를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 세척하고 진한 염산으로 pH 1을 맞춘 후 수회 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물을 디메틸포름아마이드 25mL에 용해시키고 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 0.5g(3.0mmol), 디이소프로필에틸아민 1.2mL(6.0mmol)와 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 1.3g(7.2mmol)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반한다. 이를 감압 농축한 후 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3 와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시 키고 감압 농축한다. 잔사물을 아세트산/톨루엔(15mL/1.5mL)으로 녹여 75℃에서 3시간 동안 교반한 후 감압 농축한다. 이를 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaHCO3 와 포화 NaCl로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름/메탄올=30/1)로 분리하여 6-tert-부틸-2-[2-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 0.77g(수율 68％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.69 (d, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
실시예 101. 6-클로로-2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00056
(1) 2-클로로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-클로로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물(수율 65％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.63 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.65-6.63 (m, 1H)
(2) 6-클로로-2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-클로로-2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 85％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.72 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H)
실시예 102와 103. 상기 실시예 101의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 102와 103을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00057
실시예 104. 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00058
(1) 4-카르복시나프탈렌-1-보론산 화합물 제조
25％ 수산화나트륨 수용액 5mL 에 4-메틸나프탈렌-1-보론산 0.2g(1.08mmol)을 서서히 가하여 녹인다. 이 용기를 얼음 수조에 장치하여 빙냉 조건을 유지시킨 다. 여기에 과망간산칼륨 0.43g(2.70mmol)을 증류수 5mL를 가하여 녹인 용액을 1시간에 걸쳐 서서히 가한다. 30분간 더 교반한 후 얼음수조를 치우고 40C 에서 2시간 교반 한다. 반응용액을 셀라이트를 이용하여 여과하여 고체를 제거한다. 여과된 용액을 에틸아세테이트 10mL를 가한다. 여기에 5.0N 염산용액을 가하여 물층의 pH 를 4.0으로 내린 후 30분간 교반한다. 에틸아세테이트층을 분리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축한다. 잔사를 소량의 메탄올에 녹이고, 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10:1)로 분리하여 4-카르복시나프탈렌-1-보론산 0.14g(수율 58％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.68-7.62 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H)
(2) 4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물(수율 60％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.97 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.40 (d, 1H)
(3) 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 79％)을 얻 었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.74 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H)
실시예 105 내지 107. 상기의 실시예 104의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 105 내지 107을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00059
실시예 108. 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00060
(1) 4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,5-디클로로피리딘- 2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물(수율 56％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.92 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, 1H)
(2) 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 79％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.99-7.95 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.87-6.46 (m, 7H), 0.57 (s, 9H)
실시예 109. 2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00061
상기 실시예 108의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 60％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.00 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.85-6.63 (m, 5H)
실시예 110. 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00062
상기의 실시예 100과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 56％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.36-8.30 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.91-6.59 (m, 7H), 0.59 (s, 9H)
실시예 111. 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00063
상기의 실시예 110과 동일한 방법으로 수행하여 2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 55％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.34 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.84-6.64 (m, 5H)
실시예 112. N-{4-[4-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)나프탈렌-1-일]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00064
(1) 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)나프탈렌-1-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)나프탈렌-1-카르복실산 화합물(수율 43％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.92 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)
(2) N-{4-[4-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)나프탈렌-1-일]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 N-{4-[4-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)나프탈렌-1-일]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드 화합물(수율 55％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.43 (d, 1H), 8.00-7.89 (m, 3H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 3.11 (s, 3H)
실시예 113. 6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00065
(1) 4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-카르복실산 화합물(수율 60％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.75 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.25 (d, 1H)
(2) 6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 64％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.60-8.50 (m, 3H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H)
실시예 114. 6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00066
상기의 실시예 100과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 57％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52-7.40 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)
실시예 115. 2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00067
상기의 실시예 114와 동일한 방법으로 수행하여 2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 47％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.74 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7,64-7.58 (m, 2H), 7.05 (d, 1H)
실시예 116. 6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00068
(1) 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 104의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)벤조산 화합물(수율 50％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 1.37 (s, 12H)
(2) 3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 69％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.51 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H)
(3) 6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 86％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.72 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
실시예 117. 2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00069
(1) 3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 64％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.36 (d, 1H)
(2) 2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 70％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H)
실시예 118 및 119. 상기 실시예 117의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 118 및 119를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00070
실시예 120. 2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00071
(1) 3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 69％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.33 (d, 1H)
(2) 2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 80％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H)
실시예 121 및 122. 상기의 실시예 120의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 121과 122를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00072
실시예 123. N-[2'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00073
(1) 3-클로로-4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)벤조산 화합물(수율 54％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.06 (s, 3H)
(2) N-[2'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 N-[2'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물(수율 60％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 3.08 (s, 3H)
실시예 124. N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00074
상기의 실시예 123의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드 화합물(수율 56％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 3.10 (s, 3H)
실시예 125. 2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00075
(1) 3-클로로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-피리딘-2-일벤조산 화합물(수율 68％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.66 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H)
(2) 2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 88％)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.93-7.89 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H)
실시예 126 내지 130. 상기의 실시예 125의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 126 내지 130을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00076
실시예 131. 2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00077
(1) 3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)벤조산 화합물(수율 76％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 7.98-7.91 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.46 (d, 1H)
(2) 2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 89％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.02 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H)
실시예 132 내지 134. 상기의 실시예 131의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 132 내지 134을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00078
실시예 135. 2-[3-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00079
상기의 실시예 100과 동일한 방법으로 수행하여 2-[3-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 48％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.01 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 2.70 (s, 3H)
실시예 136. 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00080
(1) 3-클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 제조
1,2-디메톡시에탄 20mL와 증류수 20mL에 용해된 화합물인 2,3-디클로로피리딘 0.5g(3.6mmol)에 Na2CO3 2.2g(21.1mmol), 2-메틸피리딘-5-보론산 0.41g(3.0mmol)과 Pd(PPh3)4 50mg을 넣어서 가열환류 하에서 18시간동안 교반한다. 이를 실온으로 냉각하고 대략 50％ 정도를 감압 농축한 후 물층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 잔사물은 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/10)로 분리하여 3-클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 0.56g(수율 80％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.91 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)
(2) 5-(3-클로로피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 104의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 5-(3-클로로피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물(수율 69％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.03 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H)
(3) 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리 딘 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물(수율 92％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.04 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H)
실시예 137 내지 145. 상기의 실시예 136의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 137 내지 145를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00081
실시예 146. 3-클로로-6'-(6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피 리딘 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00082
상기의 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-6'-(6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물(수율 72％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.21 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 4H)
실시예 147 내지 150. 상기 실시예 146과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 147 내지 150을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00083
실시예 151. 3,5-디클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00084
(1) 3,5-디클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 136의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3,5-디클로로-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물(수율 72％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)
(2) 상기의 실시예 100과 동일한 방법으로 수행하여 3,5-디클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물(수율 65％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.05 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H)
실시예 152 내지 155. 상기 실시예 151의 (2)와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 152 내지 155를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00085
실시예 156. 6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00086
(1) 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 136의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물(수율 79％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 2.63 (s, 3H)
(2) 5-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 104의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 5-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물(수율 70％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.05-8.95 (m, 2H), 8.42-8.38 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H)
(3) 6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6'-(4,6-비스트리플루오 로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물(수율 73％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.15 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)
실시예 157. 6'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00087
상기의 실시예 156의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물(수율 91％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.91 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 3.94 (s, 3H)
실시예 158. 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00088
(1) 3-트리플루오로메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 136의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 3-트리플루오로메틸-2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물(수율 82％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.88 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)
(2) 5-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 104의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 5-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물(수율 75％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.92-8.89 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H)
(3) 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물(수율 94％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.94 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H)
실시예 159 내지 168. 상기 실시예 158의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 159 내지 168를 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00089
Figure 112007059664876-PCT00090
Figure 112007059664876-PCT00091
실시예 169. 6'-(6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다조-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00092
상기의 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 6'-(6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다조-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물(수율 67％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.90 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.75-7.81 (br, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.65-7.55 (br, 1H), 7.41 (dd, 1H), 3.88-3.92 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 4H)
실시예 170. 6'-(4-모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00093
상기의 실시예 169와 동일한 방법으로 수행하여 6'-(4-모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘 화합물(수율 67％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.92 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.62-8.55 (br, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 4H)
실시예 171. 6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00094
(1) 2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 136의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 2-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘 화합물(수율 67％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.08 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)
(2) 5-(피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물 제조
상기의 실시예 104의 (1)과 동일한 방법으로 수행하여 5-(피리딘-2-일)피리딘-2-카르복실산 화합물(수율 77％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.30 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.49 (d, 1H)
(3) 6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물 제조
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 화합물(수율 90％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.80-7.78 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.32-7.13 (m, 6H)
실시예 172 및173. 상기 실시예 171의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 172 및 173을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00095
실시예 174. 6-tert-부틸-2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00096
상기의 실시예 100과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 53％)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.40 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 5H), 7.58- 7.46 (m, 6H), 1.28 (s, 9H)
실시예 175 내지 177. 상기의 실시예 174와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 175 내지 177을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00097
실시예 178. 2-(4-피롤-1-일페닐]-6-트리플루오르메틸-1H-벤조이미다졸 화합물 제조
Figure 112007059664876-PCT00098
상기의 실시예 1의 (3)과 동일한 방법으로 수행하여 2-(4-피롤-1-일페닐]-6-트리플루오르메틸-1H-벤조이미다졸 화합물(수율 77％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3)δ: 8.12(d, 2H, J=8.7Hz), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.40-6.38 (m, 2H)
실시예 179 내지 200. 상기의 실시예 178과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 179 내지 200을 얻었다.
Figure 112007059664876-PCT00099
Figure 112007059664876-PCT00100
Figure 112007059664876-PCT00101
실시예 201. 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 염산염 화합물 제조
2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸500mg(1.34mmol)을 디에틸에테르 10mL에 녹이고 빙냉하에서 30분간 교반한다. 여기에 기체 염산을 포화 시킨 후 빙냉하에서 1시간 교반 한다. 생성된 힌색 고체를 여과하 고 감압하에서 24시간 건조하여 2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 염산염 513mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.75 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H)
mp : 291 ∼ 293℃
실시예 202. 6-tert-1-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 염산염 화합물 제조
상기의 실시예 201과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 염산염 500mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.73 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 1.47 (s, 9H)
mp : 189 ∼ 190℃
실시예 203. 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 염산염 화합물 제조
상기의 실시예 201과 동일한 방법으로 수행하여 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 염산염 화합물 510mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.68 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 5H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 1.41 (s, 9H)
mp : 208 ∼ 214℃
실시예 204. 6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로[2,3']비피리딘 염산염 화합물 제조
상기의 실시예 201과 동일한 방법으로 수행하여 6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로[2,3']비피리딘 염산염 화합물 520mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.03 (s, 1H), 8.61-8.53 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H)
mp : 133 - 135℃
실시예 205. 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 염산염 화합물 제조
상기의 실시예 201과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 염산염 495mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.00 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35-8.28 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H)
mp : 234 ∼ 240℃
실시예 206. 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 나트륨염 화합물 제조
6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸100mg(0.28mmol)을 0.1N 수산화나트륨 용액 2.8mL와 메탄올 0.5mL에 녹이고 실온에서 30분간 교반한 후 감압 농축하여 미색의 고체인 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 나트륨염 107mg을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.60 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
mp : 317 ∼ 324℃
실시예 207. 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 황산염 화합물 제조
화합물 1.0g(2.45mmol)을 아세톤 30mL에 녹이고 빙냉하에서 30분간 교반하여 준다. 여기에 아세톤 20mL에 희석되어 있는 황산 0.16 mL(2.94mmol)를 10분간 서서히 적가하였다. 1시간동안 빙냉하에서 계속 교반한 후 생선된 흰색 침전의 고체를 여과하여 얻었다. 이렇게 얻어진 고체를 감압하에서 건조하여 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 황산염 화합물 1.22g을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.07 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H)
실시예 208. 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 인산염 화합물 제조
화합물 1.0g(2.45mmol)을 아세톤 30mL에 녹이고 빙냉하에서 30분간 교반하여 준다. 여기에 아세톤 20mL에 희석되어 있는 인산 0.16 mL(2.94mmol)를 10분간 서서히 적가하였다. 1시간동안 빙냉하에서 계속 교반한 후 생선된 흰색 침전의 고체를 여과하여 얻었다. 이렇게 얻어진 고체를 감압 하에서 건조하여 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 인산염 화합물 1.23g을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 8.92 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.59 (d, 1H)
실시예 209. 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 메탄설폰산염 화합물 제조
화합물 1.0g(2.45mmol)을 디에틸이서 30mL에 녹이고 빙냉하에서 30분간 교반하여 준다. 여기에 디에틸이서 20mL에 희석되어 있는 메탄설폰산 0.19mL(2.94mmol)를 10분간 서서히 적가하였다. 1시간동안 빙냉하에서 계속 교반한 후 생선된 흰색 침전의 고체를 여과하여 얻었다. 이렇게 얻어진 고체를 감압 하에서 건조하여 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 메탄설폰산염 화합물 1.25g을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.05 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 2.72 (s, 3H)
실시예 210. 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 벤젠설폰산염 화합물 제조
화합물 1.0g(2.45mmol)을 디에틸이서 30mL에 녹이고 빙냉하에서 30분간 교반하여 준다. 여기에 디에틸이서 20mL에 희석되어 있는 벤젠설폰산 0.85mg(5.39mmol)를 10분간 서서히 적가하였다. 1시간동안 빙냉하에서 계속 교반한 후 생선된 흰색 침전의 고체를 여과하여 얻었다. 이렇게 얻어진 고체를 감압하에서 건조하여 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 벤젠설폰산염 화합물 1.39g을 얻었다.
1H NMR (CD3OD)δ: 9.07 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 6H), 7.44-7.38 (m, 7.5H)
실험예 1. 바닐로이드 수용체 억제효능 시험
시험 화합물의 준비
실시예와 같이 합성된 화합물들은 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해하여 10mM 농도로 조제되었다. 이렇게 조제된 용액은 패치클램프 활성 억제능 평가를 위해서 표1의 피펫 용액과 동일한 조성의 생리식염수 용액에 1μM 농도로 희석하여 실험에 사용하였다.
2) VR1 패치클램프 활성 억제능 평가
본 실험에서는 전기생리학적 방법을 이용하여 VR1의 활성 변화를 전류로 기록하여 측정하였다.
래트(rat) TRPV1 cDNA를 계대배양 된 HEK293 세포주에 리포펙타민(lipofectamin)법을 이용하여 유전자를 형질감염(transfection)시키고 실험에 사용하였다.
래트 TRPV1 유전자가 형질감염된HEK293 세포를 트립신(trypsin)으로 처리하여 세포배양용 접시로부터 떼어 낸 후 패치 클램프용 챔버에 세포를 뿌린 후 실험하였다.
이때 패치클램프용 챔버의 바닥을 구성하는 커버글라스 슬립(cover glass slip)은 50％ 폴리-L-리신 용액으로 15분 이상 처리하여 HEK 세포가 바닥에 잘 부착되도록 조치하였다. 실온(∼25℃)에서 임의로 선택된 HEK세포로부터 인사이드-아웃 패치클램프(inside-out patch clamp)법을 이용하여 세포막조각을 떼어낸 후 챔버내(cytoplasmic side)로 캡사이신 10μM을 투여하여 VR1에 의한 캡사이신 전류를 활성화 하였다. 캡사이신 전류가 안정기에 도달하면 각각의 화합물을 캡사이신 10μM과 함께 투여하여 화합물에 의한 전류의 억제효과를 기록하고 억제 정도를 퍼센트로서 표시하였다. 캡사이신 전류는 세포 내외의 칼슘이온에 의해 빠르게 런-다운(ruu-down)되는 특성을 가지므로 이를 방지하고 효과적인 화합물의 억제능을 기록 하기 위하여 표 1에 도시된 이온 조성을 가지는 실험 용액을 이용하여 실험하였다.
표1. 캡사이신 전류를 기록하기 위한 실험 용액 조성
Figure 112007059664876-PCT00102
Figure 112007059664876-PCT00103
실험 결과는 미국 Axon사의 Digidata 1200B A/D 컨버터(converter)와 Axopatch 1D 증폭기를 이용하여 전류를 증폭한 후 컴퓨터에 데이터를 저장하고 향 후 분석하였으며, 화합물의 억제 정도는 각 화합물의 투여 직전의 캡사이신 전류 크기를 100％로 하여 억제 정도를 표시하였다.
표2. 시험화합물들의 VR1활성억제능 평가 결과
Figure 112007059664876-PCT00104
Figure 112007059664876-PCT00105
실험예 2. 바닐로이드 수용체 칼슘유입 실험
길항제로서의 활성을 측정하기 위해 칼슘유입(calcium influx) 실험을 수행하였다.
1) 세포배양
hVR1-HEK293 세포주는 Human Embryonic Kidney(HEK) 293 Tet-on 세포에 인간 바닐로이드-1 유전자(pTRE2hyg-hVR1, 7.8kb)를 형질 전환한 세포주이다. 이는 테트라사이클린의 유사체인 데옥시사이클린(Doxycycline)의 투여 여부에 따라 VR1의 발현을 조절할 수 있는 세포로서 칼슘유입 실험을 위해서는 2일 전에 데옥시사이클린을 첨가한 배지에서 배양하여 VR1의 발현을 유도한 후 사용하였다. 먼저 T75 플라스크에 약 80％ 정도의 밀도가 되도록 배양한 hVR1-HEK293 세포를 트립신 용액을 처리하여 플라스크에서 떨어뜨린 후, 원심 분리하여 세포들을 수집하였다. 이를 1μg/mL 데옥시사이클린이 첨가된 배지로 부유시킨 후 2 내지 4 X 105 cells/mL의 농도로 희석하고, 96 웰 블랙 플레이트의 각 웰에 100 μL의 세포 부유액을 가하였다. 이를 37℃, 5％ CO2 세포배양기에서 2일간 배양하여 실험에 사용하였다.
2) 화합물 샘플 제조
화합물은 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해하여 칼슘유입 실험에 사용하였다.
3) 칼슘유입량 측정
세포 내 칼슘유입량을 측정하기 위하여 세포를 칼슘 인디케이터인 Fluo-3/AM이 첨가된 용액에서 37℃, 90분 동안 배양하여 세포 내로 형광염료(fluorescent dye)가 침투하도록 하고, 이후 10mM HEPES를 포함하는 D-PBS(Dulbecco's phosphate buffered saline)를 이용하여 3번 세척하여 세포 내로 침투하지 않은 형광염료를 제거하였다. 193μL의 D-PBS를 각각의 웰에 가한 후, 다양한 농도의 화합물을 첨가하였다. 길항제로서의 활성을 측정하기 위하여 칼슘유입을 자극하기 위해서는 1μM 켑사이신을 세포에 처리하였다. 1μM 켑사이신에 대한 농도별 화합물의 세포 내 칼슘유입 저해 효과는 형광분석기를 이용하여 측정하였으며, 얻어진 데이터들은 힐 방정식에 대입하여 그 값을 분석하였다.
4) 측정 결과
표3. 시험화합물들의 칼슘 유입 억제능 평가 결과
Figure 112007059664876-PCT00106
Figure 112007059664876-PCT00107
실험예 3. 진통 효능 실험
신규 제조된 화합물들의 진통 효능을 평가하기 위하여, 마우스를 이용한 PBQ 유도 라이딩(writhing)실험을 수행하였다.
실험동물로는 5주령의 ICR계 웅성 마우스를 사용하였고, 화학적 자극제로는 PBQ(phenyl-p-quinone, 0.02％)를 사용하였다. 마우스 체중 kg당 시험물질 20mg을 Na-CMC와 생리식염수의 용매 10mL에 현탁하여 사용하였다. PBQ 투여 1시간전에 시험물질과 부형제를 경구투여하고, PBQ를 체중 kg당 10mL의 용량으로 복강투여하였다. 투여 후 5분부터 10분간 시험군별 각 개체들의 라이딩 횟수를 측정하고, 진통 효능은 대조군에 비해 횟수의 감소를 계산하여 ％ 억제로 확인하였다.
[％ 억제력=(부형제 대조군-시험물질 투여군)/부형제 대조군 X 100]
표4. 시험화합물들의 진통 효능 평가 결과
Figure 112007059664876-PCT00108
Figure 112007059664876-PCT00109
실험예 4. 독성 실험
신규 제조된 화합물들의 독성을 조사하기 위하여, 마우스를 이용하여 급성독성시험을 수행하였다.
ICR계 웅성 마우스를 군당 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 화합물2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸(1), 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸(3), N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드(29), 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸(36), 6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤 조이미다졸(105), 3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘(158), 6-브로모-2(5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸(165)와 6'-(6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘(169)을 각각 대조군, 125, 250, 500mg/kg의 용량으로 경구투여 한 후 14일동안의 독성여부를 사망률, 임상증상, 체중, 육안적 소견을 통하여 관찰하였다.
시험결과, 사망한 예는 없었으며, 임상증상, 체중증가, 육안적 소견등에서 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었으며, 따라서 본 발명의 화합물의 경우 안전한 약물임을 확인할 수 있었다.
본 발명의 화합물은 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등의 예방, 치료에 유용하다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표기되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 이성질체.
    화학식 1
    Figure 112007059664876-PCT00110
    상기 식에서,
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드이거나, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노, 아마이드, 설폰아마이드로 모노, 디 또는 트리 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 피라진, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피 롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디하이드로피라졸, (CH2)pAr이고;
    A는 O, NH, NHCO, CO, CO2, SO. SO2, NHSO2이고;
    n은 0 또는 1이고;
    W는 N 또는 CR3이고;
    X는 N 또는 CR4이고;
    Y는 N 또는 CR5이고;
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 포스포릭산, 포스페이트에스테르, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산, 메톡시에탄올이거나, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산으로 모노, 디 또는 트리 치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 피라진, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴린에틸, 디하이드로피라졸이고;
    Q1은 N 또는 CR6이고;
    Q2는 N 또는 CR7이고;
    Q3는 N 또는 CR8이고;
    Q4는 N 또는 CR9이고;
    Ar은
    Figure 112007059664876-PCT00111
    이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R3, R4, R5는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산이거나, 탄소수 1 내지 3의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 4의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 탄소수 1 내 지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자로 치환된 페닐, 벤질이거나, R3, R4, R5 중 두 개가 함께 질소, 산소, 황으로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원환의 모노고리 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원환 바이고리화 화합물을 형성하고;
    R6, R7, R8, R9는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산이거나, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 8의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 에스테르, 카르복실산로 모노, 디 또는 트리 치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모폴린, 벤조다이옥솔, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 티오모폴린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모폴 린에틸, 디하이드로피라졸이거나, R6, R7, R8, R9 중 두 개가 함께 질소, 산소, 황으로 모노, 디, 트리, 테트라 치환된 또는 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원환의 모노고리 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원환 바이고리화 화합물을 형성하고;
    R10, R11, R12는 같거나 또는 다른, 수소, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 시클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급 알켄일, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시기, 할로겐 원자, 니트로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 시아노, 설파닐기, 설폰기, 설폭사이드기, 설폰아마이드기, 우레아기, 카바메이트기, 카보네이트기, 케톤, 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노기, 아마이드기, 카르복실산, 카르복실에스테르기이거나, R10, R11, R12 중 두 개가 함께 헤테로 원자로 치환된 포화 또는 불포화 모노고리 또는 바이고리화 화합물을 형성할 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서 상기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체는
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클롤로피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6,7-디메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸
    6-브로모-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸
    6-브로모-2-(4-(3-클로로피리딘-2일)페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    4,6-디브로모-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-티오모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-4-모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-4-티오모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-4-피롤리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    {2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-4-일}디에틸아민
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-모폴린-4-일-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-피롤리딘-1-일-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    6-tert-부틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    4,6-비스트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    5,6-디클로로-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-브로모-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-플루오로-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-브로모-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    4,6-디브로모-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-모폴린-4-일-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-티오모폴린-4-일-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    디에틸-{2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-3H-벤조이미다조-5-일} 아민
    4-모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-티오모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-피롤리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    5,6-디클로로-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    4,6-비스(트리플루오로메틸)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-플루오로-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-브로모-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    4,6-디브로모-2-(4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)페닐]-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일) 페닐)-1H-벤조이미다졸
    4,6-디브로모-2-[4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    2-(4-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐)피리딘-3-카르보니트릴
    2-(4-(6-(tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐)피리딘-3-카르보니트릴
    6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딜-3-카르보니트릴
    2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-브로모-2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    5,6-디클로로-2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-브로모-2-[4-(3-클로로피라진-2일)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로 메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-플루오로페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    N-[3,3'-디플루오로-4'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    5-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플 루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    7-클로로-2-[2-플루오로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-1H-벤조이미다졸
    2-(2-플루오로-4-피리딘-2-일)페닐-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    N-[4'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    N-[3'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[2-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
    2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-(2-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
    6-tert-부틸-2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
    2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    N-{4-[4-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)나프탈렌-1-일]-2-플루오로페닐}메탄설폰아마이드
    6-트리플루오로메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-1H-벤조이미다졸
    2-(4-피리딘-2-일나프탈렌-1-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3,5-디클로로피리딘-2-일)페닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-5-메톡시-1H-벤조이미다졸
    N-[2'-클로로-4'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-플 루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    N-[4'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2'-클로로-3-플루오로비페닐-4-일]메탄설폰아마이드
    2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-1H-벤조이미다졸
    4-클로로-2-(3-클로로-4-피리딘-2-일페닐)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    5,6-디클로로-2-(3-클로로-4-(피리딘-2일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-브로모-2-(3-클로로-4-(피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-트리플루오로메틸피리딘-2-일)페닐]-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-[3-클로로-4-(3-메틸피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    3-클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리딘
    4-브로모-2-(5-(3-클로로피리딘-2-일)피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸
    6-브로모-2-(5-(3-클로로피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸
    6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-클로로-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(6-티오모폴린-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(4-모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(4-티오모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3-클로로-6'-(4-피롤리딘-1-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)- [2,3']비피리딘
    3,5-디클로로-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3,5-디클로로-[2,3']비피리딘
    3,5-디클로로-6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    3,5-디클로로-6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3,5-디클로로-[2,3']비피리딘
    6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(6-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로-5-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(5-트리플루오로메틸-7-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메 틸-[2,3']비피리딘
    6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸
    6-브로모-2-(5-(3-(트리플르오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸
    6-플루오로-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸
    6'-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-3-트리플루오로메틸[2,3']비피리딘
    6'-(4,6-디브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(6-모폴린-4-일-1H-벤조이미다조-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(4-모폴린-4-일-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리딘
    6'-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘
    6'-(6-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-[2,3']비피리딘
    5,6-디클로로-2-(5-(피리딘-2-일)피리딘-2-일)-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸
    2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(6-나프탈렌-1-일피리딘-3-일)-5,7-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-(트리플루오로메틸)-2-(6-(나프탈렌-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-(6-(나프탈렌-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸
    2-(4-피롤-1-일페닐]-6-트리플루오르메틸-1H-벤조이미다졸
    2-(4-피롤-1-일페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    6-클로로-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-플루오로-2-(4-피롤-1-일페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-바이페닐-4-일-6-트리플로로메틸-1H-벤조이미다졸
    2-바이페닐-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    2-바이페닐-4-일-6-클로로-1H-벤조이미다졸
    2-바이페닐-4-일-6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸
    2-바이페닐-4-일-6-플루오로-1H-벤조이미다졸
    2-바이페닐-4-일-6-메톡시-1H-벤조이미다졸
    2-(4-페녹시페닐-6-트리플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸
    2-(4-페녹시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
    6-클로로-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-플루오로-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
    6-메톡시-2-(4-페녹시페닐)-1H-벤조이미다졸
    2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸
    6-클로로-2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-1H-벤조이미다졸
    6-tert-부틸-2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-1H-벤조이미다졸
    2-[3-(4-클로로피라졸-1-일메틸)페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸 페닐-[4-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐]메탄온
    [4-(6-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)페닐]페닐메탄온
    2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 염산염
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 염산염
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일]-1H-벤조이미다졸 염산염
    6'-(4,6-비스트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-클로로[2,3']비피리딘 염산염
    3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 염산염
    6-tert-부틸-2-[4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐]-1H-벤조이미다졸 나트륨염
    3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 황산염
    3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 인산염
    3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 메탄설폰산염
    3-트리플루오로메틸-6'-(6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-[2,3']비피리딘 벤젠설폰산염
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 제 1항 기재의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 제 1항 기재의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체를 유용한 양으로 함유하는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈, 점막의 자극, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질 환 및 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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