KR101320752B1 - 벤조이미다졸 유도체의 신규한 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체-1(Vanilloid Receptor-1)에 대한 길항제로서, 벤조이미다졸 유도체 화합물을 생산 적용이 가능하도록 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것으로, 구체적으로 벤조이미다졸 유도체 합성에 있어 신규한 중간체인 벤즈알데히드를 통한 제조방법으로 종래의 방법을 단순화시켜서 생산 적용이 가능하도록 고수율 및 고순도로 벤조이미다졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

벤조이미다졸 유도체의 신규한 제조방법{Novel method for preparing benzoimidazole derivatives}
본 발명은 바닐로이드 수용체(캡사이신 수용체; Transient Receptor Potential Channel, Vanilloid subfamily member 1 ;TRPV-1; Vanilloid receptor-1; VR-1)의 길항제로서의 효능을 나타내는 벤조이미다졸 유도체의 신규한 제조방법 및 이들의 중간체 물질과 중간체 물질의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 벤조이미다졸 유도체인 바닐로이드 수용체는, 고추의 매운 성분인 캡사이신(capsaicin, 트랜스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아마이드)의 수용체로서 오래전부터 그 존재가 추정되어 왔다. 1997년 카테리나 등(Caterina et al.)은, 상기 수용체를 클로닝하였고, 이를 바닐로이드 수용체 서브타입 1(이하 'VR-1'이라 함)으로 명명하였다(Caterina et al.,Nature, 1997, 389, 816). VR-1은 인체에서 가는 무수신경(C-섬유)과 얇은 유수신경(A-섬유)에 분포하면서 외부 또는 내부의 자극으로부터 활성화되어 칼슘, 나트륨 등의 양이온을 신경섬유 말단에 강력하게 유입시킴으로써 통증 자극을 감작하는 역할을 하는 이온 채널로 알려져 있다. VR-1을 활성화 시키는 외부 자극으로는 바닐로이드계 화합물 뿐 아니라 열자극, 산에 의한 유해성 자극들이 포함되는 것으로 보고되어 있으며(Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531), 내부 자극으로는 12-하이드로퍼옥시아이코사테트라노익산(12-HPETE)등의 류코트라이엔류 대사체(Hwang at al., PNAS, 2000, 97, 3655)와 아난다마이드 등의 아라키돈산 유도체(Premkumar et al., Nature, 2000, 408, 985)가 알려져 있다.
이러한 생리적 작용들에 근거하여, VR-1은 생체내에서 다양한 외부의 유해자극을 신경세포내로 전달하는데 중요한 기능을 담당하는 통합적 조절자로서 주목 받아 왔다. 최근 VR-1 유전자가 제거된 녹아웃 마우스가 제조되었는데(Caterina et al., Science, 2000, 288, 306), 일반자극에 대해서는 정상마우스와 큰 차이가 없었으며, 열자극, 열성 통각과민등에 대해서는 통증반응이 현저히 감약된 결과를 보임으로써 유해자극에 대한 VR-1의 중요성이 확인되었다.
생체 내에서 VR-1은 1차 감각신경 세포에 많이 발현되며(Caterina et al.,Nature, 1997, 389, 816), 이 감각신경들은 피부, 골조직, 방광, 위장관, 폐 등과 같은 인체 내부 장기의 기능 조절에 필수적인 역할을 한다. 이외에도 VR-1은 또한 중추신경계, 신장, 위, T-세포(Nozawa et al., Neuroscience Letter, 2001, 309, 33 ; Yiangouet al., Lancet(North America Edition), 2001, 357, 1338 ; Birder et al., PNAS, 2001, 98, 13396)를 포함한 다른 신경세포나 전신에 분포하며 세포분열이나 세포신호 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 추정되고 있다.
이와 관련하여 VR-1의 활성 조절을 기전으로 하는 적응증으로는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병적 통증, 수술 후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장 증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환 등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 소양증, 발열, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 또는 이들 염증성 질환 및 급박성 요실금 질환(KR 공개 10-2004-0034804), 항 비만 효과(Pharmacol. Rev., 1986, 38, 179)등이 언급되고 있다.
약리 기전상 VR-1 효현제와 길항제는 모두 위에 언급한 질환들에 대한 치료제로 사용될 수 있다. VR1 효현제에 의한 진통효과는 캡사이신-민감성 감각신경의 탈 감작에 기초한 약리기전을 갖는다. 즉, 감각신경에 통증과 자극성을 유발하여 신경세포를 탈 감작시킴으로써 다른 유해자극으로 인한 통증을 차단하는 방식으로서, 초기 통증유발이라는 단점 때문에 현재는 국소용 치료제로 제한되어 개발되고 있는 실정이다. 반면, VR-1 길항제는 감각신경의 통증신호 인식 단계를 차단하는 기전을 가지므로 초기 통증 및 자극성 유발의 문제가 없어, 전신성 관련 질환 치료를 목적으로 하는 치료제로 주로 연구되고 있다.
한편, 벤조이미다졸 유도체에 대한 공지된 제조방법으로서, 대한민국특허 공개번호 제10-2007-0113207호는, VR-1 길항제로서 다양한 벤조이미다졸 및 이의 제조방법을 기재하고 있으며, 구체적으로 벤조산 유도체를 합성하여 디아민 유도체와 아미드화 반응시키고, 벤조이미다졸로 고리화 반응을 시켜 제조하는 방법을 기재하고 있다. 그러나, 상기 방법은 제조과정에서 2단계의 고리화 반응으로 인해 불순물의 증가와 순도 저하 및 고비용이 발생하는 문제와 생산 적용이 어려운 문제점이 있다.
이에 본 발명자는, 종래 알려진 벤조이미다졸 유도체의 제조방법을 개선하기 위하여 연구하던 중, 종래 중간체로 사용하는 벤조산 유도체가 아닌 벤즈알데하이드를 중간체로 사용할 경우, 반응이 간단해지고 고가의 시약이 필요없으며 수율의 개선 및 불순물이 감소될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 반응이 간단하고, 고가의 시약이 필요없으며, 수율이 높고 불순물이 감소되는 벤즈이미다졸 유도체의 새로운 제조방법과 신규한 중간체를 제공하기 위한 것이다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1과 같은 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112011075752956-pat00001
상기 식에서,
M은 B(OH)2, B(i-Pr)2, Sn(CH3)3, 또는 SnBu3이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 CR5 또는 N이고,
R1은
Figure 112011075752956-pat00002
또는
Figure 112011075752956-pat00003
이고,
R2 및 R3는 각각 수소이거나, 또는 R2 및 R3가 함께 벤젠 고리를 형성하고,
R4는 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 -5 알킬, 또는 몰폴리노이고, 보다 바람직하게는 Br, C(CH3)3, CF3 또는 몰폴리노이고,
R5는 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬이고, 보다 바람직하게는 수소, Br, Cl 또는 CF3이고,
R6는 수소, 할로겐 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬이고, 보다 바람직하게는 Cl 또는 CF3이다.
상기 화학식 1에서 R4는 하기와 같이 벤즈이미다졸 구조의 5번, 6번 또는 7번 위치에 치환되는 것을 의미한다.
Figure 112011075752956-pat00004
또한, 벤즈이미다졸은 1번과 3번 위치에 수소의 치환위치에 따라 호변이성질체(tautomer)로 존재할 수 있으므로, 상기 화학식 1은 하기와 같이 호변이성질체로 존재할 수 있다.
Figure 112011075752956-pat00005

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) 6-터트-부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸,
2) 6-터트-부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
3) N-(4'-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일)메탄술폰아미드,
4) 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸,
5) 6-브로모-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘,
6) 6-(트리플루오로메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
7) 6-브로모-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
8) 6-브로모-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘,
9) 4-(2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)몰폴린,
10) 4-클로로-2-(3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸, 및
11) 2-(3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-일)-4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물이다.
또한, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은,
1) 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드,
2) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-1-나프트알데히드,
3) N-(3-플루오로-4'-포밀비페닐-4-일)메탄술폰아미드,
4) 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드,
5) 3-(트리플루오로메틸)-2,3’-비피리딘-6’-카브알데히드, 및
6) 3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드
로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물이다.
구체적으로, 본 발명은 상기 반응식의 단계 1-1(1), 1-1(2) 및 2를 포함하는 제조방법으로서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 하에 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1-1(1));
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 산화제를 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1-1(2)); 및
상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 반응식의 단계 1-2 및 2를 포함하는 제조방법으로서,
상기 화학식 7로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 하에 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1-2); 및
상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 반응식 1에서, 단계 1-1(1)은 팔라듐 촉매 존재하에 M을 R1으로 치환시키는 반응이다. 상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, PdCl2(PPh3)2 및 Pd(P t Bu3)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용할 수 있다.
또한, 추가적으로 염기 하에서 반응시킬 수 있다. 상기 염기는 무기염기 또는 유기염기가 사용될 수 있고, 무기염기의 예로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 터트부톡시칼륨(t-BuOK) 및 수산화리튬이 사용될 수 있고, 유기염기의 예로는 트리에틸아민, 터트부틸아민, 디이소프로필에틸아민이 사용될 수 있다. 반응의 수율 등을 고려하여, 팔라듐 촉매로 Pd(PPh3)4가 보다 바람직하며, 염기로는 탄산나트륨이 보다 바람직하다.
또한, 상기 반응은 에탄올, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 물과 에탄올 혼합용매, 물과 톨루엔 혼합용매, 또는 물과 1,2-디메톡시에탄 혼합용매 하에 반응시키는 것이 바람직하다. 물과 에탄올 혼합용매, 물과 톨루엔 혼합용매, 또는 물과 1,2-디메톡시에탄 혼합용매는 물과 에탄올, 물과 톨루엔, 및 물과 1,2-디메톡시에탄의 비율이 100:1 내지 1:100인 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응은 60℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것이 바람직하며, 80℃ 내지 100℃에서 반응시키는 것이 보다 바람직하다.
상기 반응식 1에서, 단계 1-1(2)는 산화제를 이용하여 벤즈알데하이드로 산화시키는 반응이다. 상기 산화제는 셀레늄디옥사이드 또는 세릭암모늄니트레이트를 사용할 수 있다. 상기 반응은 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 메탄올 및 아세토니트릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 용매하에 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 반응에서 산화제의 활성화를 위하여 추가적으로 산(acid) 하에서 반응시킬 수 있다. 상기 산의 예로 염산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, p-톨루엔술폰산(p-toluene sulfonic acid ,p-TSA), 또는 캄포술폰산(camphorsulfonic acid, CSA)이 사용될 수 있다. 사용되는 산의 용량은 0.01 내지 1.0 당량 첨가하여 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응은 60℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것이 바람직하며, 80℃ 내지 100℃에서 반응시키는 것이 보다 바람직하다.
상기 반응식 1에서, 단계 1-2는 팔라듐 촉매 존재하에 M을 R1으로 치환시키는 반응이다. 상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, PdCl2(PPh3)2 및 Pd(P t Bu3)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용할 수 있다.
또한, 추가적으로 염기 하에서 반응시킬 수 있다. 상기 염기는 무기염기 또는 유기염기가 사용될 수 있고, 무기염기의 예로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 터트부톡시칼륨(t-BuOK) 및 수산화리튬이 사용될 수 있고, 유기염기의 예로는 트리에틸아민, 터트부틸아민, 디이소프로필에틸아민이 사용될 수 있다. 반응의 수율 등을 고려하여, 팔라듐 촉매로 Pd(PPh3)4가 보다 바람직하며, 염기로는 탄산나트륨이 보다 바람직하다.
또한, 상기 반응은 에탄올, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 물과 에탄올 혼합용매, 물과 톨루엔 혼합용매, 또는 물과 1,2-디메톡시에탄 혼합용매 하에 반응시키는 것이 바람직하다. 물과 에탄올 혼합용매, 물과 톨루엔 혼합용매, 또는 물과 1,2-디메톡시에탄 혼합용매는 물과 에탄올, 물과 톨루엔, 및 물과 1,2-디메톡시에탄의 비율이 100:1 내지 1:100인 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응은 60℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것이 바람직하며, 80℃ 내지 100℃에서 반응시키는 것이 보다 바람직하다.
상기 단계 1-1(1) 및 1-1(2), 또는 1-2에 의하여, 본 발명의 제조방법의 중간체인 벤즈알데하이드를 제조할 수 있다. 이하에서 설명할 바와 같이, 벤즈알데하이드를 이용하여 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 경우, 기존에 알려진 방법과 달리 고가의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트를 사용하지 않으며, 또한 고온의 증류과정 없이 단순화시켜 진행할 수 있기 때문에, 불순물이 저하되어 순도 및 수율의 증가의 효과를 나타낼 수 있다는 특징이 있다.
상기 반응식 1에서, 단계 2는 중간체인 벤즈알데하이드를 이용하여 본 발명의 목적화합물인 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응에서, 벤조퀴논을 첨가제로 사용하여 고리화 반응을 진행시킬 수 있다. 벤조퀴논을 첨가제로 사용할 경우, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란 및 디메틸아세트아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 용매하에 반응시키는 것이 바람직하다. 이 경우, 반응은 60℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것이 바람직하며, 80℃ 내지 100℃가 가장 바람직하다.
또한, 벤조퀴논을 첨가제로 사용하지 않고 고리화 반응을 진행시킬 수 있으며, 이 경우에는 크실렌, 톨루엔, 니트로벤젠 및 벤젠으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 용매하에 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 반응은 150℃ 내지 250℃에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 반응식 1의 단계 2와 같이, 본 발명은 벤즈알데하이드를 중간체로 이용함으로써, 고가의 시약을 사용하지 않음과 동시에 높은 수율과 순도를 얻을 수 있다는 특징이 있다. 본 발명의 일실시예에 따라 본 발명의 제조방법과 종래의 제조방법의 수율을 비교한 결과, 본 발명의 경우 수율이 매우 개선됨을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명은 종래의 제조방법과 비교하여 효율면에서 매우 우수한 제조방법임을 확인할 수 있었다.
본 발명은, 벤조이미다졸 유도체를 제조하는 공정에서 벤즈알데히드 유도체를 최적의 용매 및 가온으로 불순물의 생성을 최소한으로 줄임과 동시에 반응성을 극대화시켜 반응시간을 단축하여 고순도, 고수율로 합성할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다. 이에 따라, 종래 축합반응과 고리화 반응과 같이 여러 단계로 진행하던 반응을 한 번의 반응으로 벤조이미다졸로 합성하는 것이 가능하며, 불순물 또한 최소화시켜 간편하고 반응조건이 가혹하지 아니하며, 재현성이 높은 방법으로 짧은 시간 내에 고수율 및 고순도의 벤조이미다졸 유도체를 제조할 수 있다는 특징이 있다.
이하，본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐，실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 트리메틸(p-톨릴)틴의 제조
아르곤하에서 1-브로모-4-메틸벤젠 100 g(0.585 mol)을 무수 에테르 500 mL에 녹인 후, -78℃로 냉각하였다. n-부틸 리튬 용액 252 mL(헥산에서 2.5 M, 0.615 mol)을 서서히 적가하였다. 반응물을 15분간 교반한 후, 트리메틸틴클로라이드 122.6 g(0.615 mol)을 에테르 500 mL에 녹인 용액을 가하였다. 온도를 상온으로 서서히 상승시키며 2시간 교반하였다. 증류수 700 mL을 가하여 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하여 하기 화합물 트리메틸(p-톨릴)틴을 77%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00006

실시예 1: 6- 터트 -부틸-2-(4-(3- 클로로피리딘 -2-일) 페닐 )-1H-벤조[d] 이미다졸(6-tert-butyl-2-(4-(3-chloropyridin-2-yl)phenyl)-1H-benzo[d]imidazole)의 제조
1) 실시예 1-1
단계 1-1(1): 3-클로로-2-파라-톨릴피리딘의 제조
2,3-디클로로피리딘 66.7g(0.451mol), 트리메틸(p-톨릴)틴 115 g(0.451 mol)에 톨루엔 1L를 가하여 용해시킨 후, Pd(PPh3)4 52.1 g(0.045 mol)을 투입하고, 6~7시간 가열 환류하였다. 반응이 완결된 후, 반응액을 감압 농축하고 잔사물에 증류수 700 mL을 가하여 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하여 하기 화합물 3-클로로-2-파라-톨릴피리딘을 82%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00007

단계 1-1(2): 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드의 제조
하기와 같이 용매와 산화제를 달리하여 두 가지 방법으로 각각 제조하였다.
① 3-클로로-2-파라-톨릴피리딘 100 g(0.49 mol)을 반응기에 투입하고 1,4-디옥산 1L를 가하여 용해시켰다. 셀레늄디옥사이드 163.4 g(1.47 mol)을 투입하고 4~6시간 환류시켰다. 반응액을 25℃까지 냉각하고, 부유물을 셀라이트 여과하였다. 10% 중탄산나트륨 용액을 가하고 에틸아세테이트를 투입하여 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 하기 화합물 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드를 85%의 수율로 수득하였다.
② 3-클로로-2-파라-톨릴피리딘 100 g(0.49 mol)을 반응기에 투입하고 메탄올 0.5 L를 가하여 용해시켰다. 세릭암모늄나이트레이트 537 g(0.98 mol)을 메탄올 1 L에 용해 후 적가하고 4~6시간 환류시켰다. 반응액을 25℃까지 냉각하고, 감압 농축하였다. 10% 중탄산나트륨 용액을 가하고 에틸아세테이트를 투입하여 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 하기 화합물 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드를 60%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00008
1H NMR (CDCl3) δ : 10.10 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H)
단계 2: 6-터트-부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
하기와 같이 벤조퀴논의 유무 및 용매를 달리하여 세 가지 방법으로 각각 제조하였다.
① 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드 84.4 g(0.39 mol)을 반응기에 투입하고 니트로벤젠 840 mL를 투입하였다. 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 63.7 g(0.39 mol)를 투입하였다. 2시간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔사물에 아세토니트릴 340 mL를 가하고, 가열 환류하여 완벽히 용해시키고, 0~5℃로 서서히 냉각하였다. 동온도에서 2시간 교반 후 여과하고 50℃에서 진공 건조시켜 하기 화합물을 88.7%의 수율로 수득하였다.
② 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드 84.4 g(0.39 mol)을 반응기에 투입하고 아세토니트릴 840 mL를 투입하였다. 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 63.7 g(0.39 mol), 1,4-벤조퀴논 42.1 g(0.39 mol)를 투입하였다. 2시간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 잔사물에 아세토니트릴 340 mL를 가하고, 가열 환류하여 완벽히 용해시키고, 0~5℃로 서서히 냉각하였다. 동온도에서 2시간 교반 후 여과하고 50℃에서 진공 건조시켜 하기 화합물을 91%의 수율로 수득하였다.
③ 상기 방법 ②에서, 용매로서 아세토니트릴 대신 1,4-디옥산을 사용하여 하기 화합물을 90%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00009
1H NMR (CDCl3) δ : 8.57 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)
2) 실시예 1-2
단계 1-1(1): 3-클로로-2-파라-톨릴피리딘의 제조
하기와 같이 용매를 달리하여 두 가지 방법으로 각각 제조하였다.
① 2,3-디클로로피리딘 100 g(0.676 mol), p-톨릴보론산 91.87 g(0.676 mol), 탄산나트륨 86 g(0.811 mol)을 1,2-디메톡시에탄 500 mL와 증류수 500 mL로 녹인 후, Pd(PPh3)4 78 g(0.0676 mol)을 가한다. 18시간 가열 환류하여 반응시킨다. 반응 완료 후, 감압농축으로 1,2-디메톡시에탄을 제거한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하여 하기 화합물 3-클로로-2-파라-톨릴피리딘을 84%의 수율로 수득하였다.
② 2,3-디클로로피리딘 100 g(0.676 mol)을 에탄올 500 mL에 용해시킨 후 p-톨릴보론산 91.87 g(0.676 mol)을 투입하고, Pd(PPh3)4 78 g(0.0676 mol)을 가한다. 탄산나트륨 86 g(0.811 mol)을 증류수 500 mL로 녹인 후, 반응기에 투입한 다음 4~6시간 가열 환류하여 반응시킨다. 반응 완료 후, 감압농축으로 에탄올을 제거한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하여 하기 화합물 3-클로로-2-파라-톨릴피리딘을 87%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00010

단계 1-1(2): 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드의 제조
3-클로로-2-파라-톨릴피리딘 100 g(0.49 mol)을 반응기에 투입하고 1,4-디옥산 1 L를 가하여 용해시켰다. 셀레늄디옥사이드 163.4 g(1.47 mol)을 투입하고 4~6시간 환류시켰다. 반응액을 25℃까지 냉각하고, 부유물을 셀라이트 여과하였다. 10% 중탄산나트륨 용액을 가하고 에틸아세테이트를 투입하여 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 하기 화합물 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드를 85%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00011

단계 2: 6-터트-부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여, 하기 6-터트부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸을 88~91%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00012

3) 실시예 1-3
단계 1-2: 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드의 제조
하기와 같이 용매를 달리하여 두 가지 방법으로 각각 제조하였다.
① 2,3-디클로로피리딘 100 g(0.676 mol), (4-포밀페닐)보론산 101.4 g(0.676 mol), 탄산나트륨 86 g(0.811 mol)을 1,2-디메톡시에탄 500 mL와 증류수 500 mL로 녹인 후, Pd(PPh3)4 78 g(0.0676 mol)을 가한다. 18시간 가열 환류하여 반응시킨다. 반응 완료 후, 감압농축으로 1,2-디메톡시에탄을 제거한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하여 하기 화합물 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드를 81%의 수율로 수득하였다.
② 2,3-디클로로피리딘 100 g(0.676 mol)을 에탄올 500 mL에 용해시킨 후 (4-포밀페닐)보론산 101.4 g(0.676 mol)을 투입하고, Pd(PPh3)4 78 g(0.0676 mol)을 가한다. 탄산나트륨 86 g(0.811 mol)을 증류수 500 mL로 녹인 후, 반응기에 투입한 다음 4~6시간 가열 환류하여 반응시킨다. 반응 완료 후, 감압농축으로 에탄올을 제거한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하여 하기 화합물 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드를 83%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00013

단계 2: 6-터트-부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여, 하기 6-터트-부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸을 88~91%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00014

실시예 2: 6- 터트 -부틸-2-(4-(3- 클로로피리딘 -2-일)나프탈렌-1-일)-1H- 벤조[d]이미다졸(6-tert-butyl-2-(4-(3-chloropyridin-2-yl)naphthalen-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole)의 제조
단계 1: 4-(3-클로로피리딘-2-일)-1-나프트알데히드의 제조
하기 두 가지 방법으로 각각 제조하였다.
① 상기 실시예 1-2의 단계 1-1(1) 및 단계 1-1(2)와 동일한 방법을 수행하되, p-톨릴보론산 대신 4-메틸나프탈렌-1-일 보론산을 사용하여, 하기 화합물 4-(3-클로로피리딘-2-일)-1-나프트알데히드를 81%의 수율로 수득하였다.
② 상기의 실시예 1-3의 단계 1-2와 동일한 방법을 수행하되, (4-포밀페닐)보론산 대신 4-포밀나프탈렌-1-일 보론산을 사용하여, 하기 화합물 4-(3-클로로피리딘-2-일)-1-나프트알데히드를 80%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00015
1H NMR (CDCl3) δ : 10.11 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80-7.74 (m, 5H)
단계 2: 6-터트-부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하여, 하기 6-터트-부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸을 97%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00016
1H NMR (CD3OD) δ : 8.66 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 5H), 7.47-7.44 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
실시예 3: N-(4'-(4,6- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-3-플루오로비페닐-4-일)메탄술폰아미드(N-(4'-(4,6-bis(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-3-fluorobiphenyl-4-yl)methanesulfonamide)의 제조
단계 1: N-(3-플루오로-4'-포밀비페닐-4-일)메탄술폰아미드의 제조
하기 두 가지 방법으로 각각 제조하였다.
① 상기 실시예 1-2의 단계 1-1(1) 및 단계 1-1(2)와 동일한 방법을 수행하되, 2,3-디클로로피리딘 대신 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드를 사용하여, 하기 화합물 N-(3-플루오로-4'-포밀비페닐-4-일)메탄술폰아미드를 80%의 수율로 수득하였다.
② 상기 실시예 1-3의 단계 1-2와 동일한 방법을 수행하되, 2,3-디클로로피리딘 대신 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드를 사용하여, 하기 화합물 N-(3-플루오로-4'-포밀비페닐-4-일)메탄술폰아미드를 79%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00017
1H NMR (CDCl3) δ : 10.07 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.71 (d, 3H), 7.67-7.42(m, 2H), 6.59 (br, 1H), 3.09 (s, 3H)
단계 2: N-(4'-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일)메탄술폰아미드의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하되, 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민를 사용하여, 하기 N-(4'-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일)메탄술폰아미드를 76%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00018
1H NMR (CD3OD) δ : 8.13 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)
실시예 4: 4- 브로모 -6-( 트리플루오로메틸 )-2-(4-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(4-bromo-6-(trifluoromethyl)-2-(4-(3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)phenyl)-1H-benzo[d]imidazole)의 제조
단계 1: 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드의 제조
하기 두 가지 방법으로 각각 제조하였다.
① 상기 실시예 1-2의 단계 1-1(1) 및 단계 1-1(2)와 동일한 방법을 수행하되, 2,3-디클로피리딘 대신 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 하기 화합물 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드를 85%의 수율로 수득하였다.
② 상기 실시예 1-3의 단계 1-2와 동일한 방법을 수행하되, 2,3-디클로피리딘 대신 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 하기 화합물 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드를 82%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00019
1H NMR (CDCl3) δ : 10.09 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H)
단계 2: 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하되, 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 하기 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸을 84%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00020
1H NMR (CDCl3) δ : 8.95 (d, 1H), 8.19-8.12 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H)
실시예 5: 6- 브로모 -2-(4-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘(6-bromo-2-(4-(3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine)의 제조
단계 1: 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드의 제조
상기 실시예 4의 단계 1과 동일한 방법으로 화합물 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드를 85%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하되, 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 5-브로모피리딘-2,3-디아민을 사용하여, 하기 6-브로모-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 75%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00021
1H NMR (CDCl3) δ : 8.93 (d, 1H), 8.45(s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H)
실시예 6: 6-( 트리플루오로메틸 )-2-(3-( 트리플루오로메틸 )-2,3'- 비피리딘 -6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸(6-(trifluoromethyl)-2-(3-(trifluoromethyl)-2,3'-bipyridin-6'-yl)-1H-benzo[d]imidazole)의 제조
단계 1: 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드의 제조
하기 세 가지 방법으로 각각 제조하였다.
① 상기 실시예 1-1의 단계 1-1(1) 및 단계 1-1(2)와 동일한 방법을 수행하되, 트리메틸(p-톨릴)틴 대신 2-메틸-5-(트리메틸스테닐)피리딘, 2,3-디클로로피리딘 대신 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 하기 화합물 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드를 83%의 수율로 수득하였다.
② 상기 실시예 1-2의 단계 1-1(1) 및 단계 1-1(2)와 동일한 방법을 수행하되, 2,3-디클로로피리딘 대신 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘을, p-톨릴보론산 대신 6-메틸피리딘-3-일 보론산을 사용하여, 하기 화합물 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드를 84%의 수율로 수득하였다.
③ 상기 실시예 1-3의 단계 1-2와 동일한 방법을 수행하되, 2,3-디클로로피리딘 대신 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘을, (4-포밀페닐)보론산 대신 6-포밀피리딘-3-일 보론산을 사용하였고, 0.2 당량의 질산(60~62%)을 첨가하여 반응하여 하기 화합물 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드를 81%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00022
1H NMR (CDCl3) δ : 10.16 (s, 1H), 8.92 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H)
단계 2: 6-(트리플루오로메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하되, 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 하기 6-(트리플루오로메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸을 95%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00023
1H NMR (CDCl3) δ : 8.94 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H)
실시예 7: 6- 브로모 -2-(3-( 트리플루오로메틸 )-2,3'- 비피리딘 -6'-일)-1H- 벤조[d]이미다졸(6-bromo-2-(3-(trifluoromethyl)-2,3'-bipyridin-6'-yl)-1H-benzo[d]imidazole)의 제조
단계 1: 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드의 제조
상기 실시예 6의 단계 1과 동일한 방법으로, 화합물 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드를 84%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하되, 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 하기 6-브로모-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸을 87%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00024
1H NMR (CD3OD) δ : 8.90 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.80-7.70 (br, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.65-7.55 (br, 1H), 7.41 (dd, 1H)
실시예 8: 6- 브로모 -2-(3-( 트리플루오로메틸 )-2,3'- 비피리딘 -6'-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘(6-bromo-2-(3-(trifluoromethyl)-2,3'-bipyridin-6'-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine)의 제조
단계 1: 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드의 제조
상기 실시예 6의 단계 1과 동일한 방법으로, 화합물 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드를 84%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하되, 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 5-브로모피리딘-2,3-디아민을 사용하여, 하기 6-브로모-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘을 70%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00025
1H NMR (CDCl3) δ : 9.79 (s, 1H), 8.91 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H)
실시예 9: 4-(2-(3-( 트리플루오로메틸 )-2,3'- 비피리딘 -6'-일)-3H- 벤조[d]이미다졸-5-일)몰폴린(4-(2-(3-(trifluoromethyl)-2,3'-bipyridin-6'-yl)-3H-benzo[d]imidazol-5-yl)morpholine)의 제조
단계 1: 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드의 제조
상기 실시예 6의 단계 1과 동일한 방법으로, 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드를 84%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 4-(2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)몰포린의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하되, 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-몰포린벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 하기 4-(2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)몰포린을 79%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00026
1H NMR (CD3OD)δ: 8.90 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.75-7.81 (br, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.65-7.55 (br, 1H), 7.41 (dd, 1H), 3.88-3.92 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 4H)
실시예 10: 4- 클로로 -2-(3- 클로로 -2,3'- 비피리딘 -6'-일)-6-( 트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(4-chloro-2-(3-chloro-2,3'-bipyridin-6'-yl)-6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole)의 제조
단계 1: 3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드의 제조
하기 두 가지 방법으로 각각 제조하였다.
① 상기의 실시예 1-2의 단계 1-1(1) 및 1-1(2)와 동일한 방법을 수행하되, p-톨릴보론산 대신 6-메틸피리딘-3-일 보론산을 사용하여, 하기 3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드를 82%의 수율로 수득하였다.
② 상기의 실시예 1-3의 단계 1-2와 동일한 방법을 수행하되, (4-포밀페닐)보론산 대신 6-포밀피리딘-3-일 보론산을 사용하여, 하기 3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드를 81%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00027
1H NMR (CDCl3) δ : 10.16(s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H),7.87 (dd, 1H), 7.37-7.32(m, 1H)
단계 2: 4-클로로-2-(3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하되, 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 하기 4-클로로-2-(3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 83%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00028
1H NMR (CDCl3) δ : 9.10 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.05 (s, 1H),7.88 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H)
실시예 11: 2-(3- 클로로 -2,3'- 비피리딘 -6'-일)-4,6- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-1H-벤조[d]이미다졸(2-(3-chloro-2,3'-bipyridin-6'-yl)-4,6-bis(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole)의 제조
단계 1: 3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드의 제조
상기 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로, 3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드를 82%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 2-(3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-일)-4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 2와 동일한 방법을 수행하되, 4-터트-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 하기 2-(3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-일)-4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 80%의 수율로 수득하였다.
Figure 112011075752956-pat00029
1H NMR (CDCl3) δ : 9.08 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H)
상기 실시예의 수율은 하기 표 1과 같으며, 이를 종래 벤조이미다졸 유도체의 제조방법이 기재된 대한민국특허 공개번호 제10-2007-0113207호와 비교하였다.
실시예 화학구조 단계
1-1(1)		 단계
1-1(2)		 단계 2 총수율 대한민국특허공개번호
제10-2007-0113207호
단계 1-2
1-1
Figure 112011075752956-pat00030
 82% 85%, 60% 88.7%,
91%,
90%		 63.4% 66.0%
1-2 84%, 87% 85% 88~91% 67.3%
1-3 81%, 83% 88~91% 75.5%
2
Figure 112011075752956-pat00031
 83~87% 81% 97% 68.3% 33.4%
80% 77.6%
3
Figure 112011075752956-pat00032
 83~87% 80% 76% 52.9% 36.0%
79% 60.0%
4
Figure 112011075752956-pat00033
 83~87% 85% 84% 62.1% 57.0%
82% 68.9%
5
Figure 112011075752956-pat00034
 83~87% 85% 75% 55.5% 45.7%
82% 61.5%
6
Figure 112011075752956-pat00035
 83~87% 83%, 84% 95% 69.4% 57.8%
81% 77.0%
7
Figure 112011075752956-pat00036
 83~87% 83%, 84% 87% 63.6% 40.6%
81% 70.5%
8
Figure 112011075752956-pat00037
 83~87% 83%, 84% 70% 51.2% 32.0%
81% 56.7%
9
Figure 112011075752956-pat00038
 83~87% 83%, 84% 79% 57.7% 46.9%
81% 64.0%
10
Figure 112011075752956-pat00039
 83~87% 82% 83% 59.2% 42.5%
81% 67.2%
11
Figure 112011075752956-pat00040
 83~87% 82% 80% 57.0% 38.0%
81% 64.8%
상기 표 1과 같이, 본 발명은 종래 벤조이미다졸 유도체의 제조방법 보다 수율이 개선될 뿐만 아니라, 고가의 시약을 사용하지 않고 또한 간단한 방법으로 벤조이미다졸 유도체를 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (24)

1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 하에 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 산화제를 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
[화학식 1]
Figure 112011075752956-pat00041

[화학식 2]
Figure 112011075752956-pat00042

[화학식 3]
R1-Hal
[화학식 4]
Figure 112011075752956-pat00043

[화학식 5]
Figure 112011075752956-pat00044

[화학식 6]
Figure 112011075752956-pat00045

상기 식에서,
M은 B(OH)2, B(i-Pr)2, Sn(CH3)3, 또는 SnBu3이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 CR5 또는 N이고,
R1은
Figure 112011075752956-pat00046
또는
Figure 112011075752956-pat00047
이고,
R2 및 R3는 각각 수소이거나, 또는 R2 및 R3가 함께 벤젠 고리를 형성하고,
R4는 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 -5 알킬, 또는 몰폴리노이고,
R5는 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬이고,
R6는 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬이다.
1) 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 하에 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
[화학식 1]
Figure 112011075752956-pat00048

[화학식 3]
R1-Hal
[화학식 5]
Figure 112011075752956-pat00049

[화학식 6]
Figure 112011075752956-pat00050

[화학식 7]
Figure 112011075752956-pat00051

상기 식에서,
M은 B(OH)2, B(i-Pr)2, Sn(CH3)3, 또는 SnBu3이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 CR5 또는 N이고,
R1은
Figure 112011075752956-pat00052
또는
Figure 112011075752956-pat00053
이고,
R2 및 R3는 각각 수소이거나, 또는 R2 및 R3가 함께 벤젠 고리를 형성하고,
R4는 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 -5 알킬, 또는 몰폴리노이고,
R5는 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬이고,
R6는 수소, 할로겐, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, PdCl2(PPh3)2 및 Pd(P t Bu3)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 인것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항의 단계 1 또는 제2항의 단계 1은 추가적으로 염기 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 염기는 무기 염기 또는 유기 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 무기 염기는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 터트부톡시칼륨(t-BuOK) 및 수산화리튬으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 터트부틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항의 단계 1 또는 제2항의 단계 1은 에탄올, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 물과 에탄올 혼합용매, 물과 톨루엔 혼합용매, 및 물과 1,2-디메톡시에탄 혼합용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 용매 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 물과 에탄올 혼합용매, 물과 톨루엔 혼합용매, 및 물과 1,2-디메톡시에탄 혼합용매는 물과 에탄올, 물과 톨루엔, 및 물과 1,2-디메톡시에탄의 비율이 100:1 내지 1:100인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항의 단계 1 또는 제2항의 단계 1은 60℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 산화제는 셀레늄디옥사이드 또는 세릭암모늄니트레이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2는 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 메탄올 및 아세토니트릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 용매하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2는 추가적으로 산(acid) 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 산은 염산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, p-톨루엔술폰산(p-toluene sulfonic acid, p-TSA), 및 캄포술폰산(camphorsulfonic acid, CSA)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 산의 용량은 0.01 내지 1.0 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2는 60℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항의 단계 3 또는 제2항의 단계 2는, 크실렌, 톨루엔, 니트로벤젠 및 벤젠으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 용매하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제17항에 있어서, 상기 반응은 150℃ 내지 250℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항의 단계 3 또는 제2항의 단계 2는, 벤조퀴논을 첨가제로 사용하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제19항에 있어서, 상기 반응은 벤조퀴논과 함께 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란 및 디메틸아세트아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 용매 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제19항에 있어서, 상기 반응은 60℃ 내지 150℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) 6-터트-부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸,
2) 6-터트-부틸-2-(4-(3-클로로피리딘-2-일)나프탈렌-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
3) N-(4'-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-플루오로비페닐-4-일)메탄술폰아미드,
4) 4-브로모-6-(트리플루오로메틸)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸,
5) 6-브로모-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘,
6) 6-(트리플루오로메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
7) 6-브로모-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-벤조[d]이미다졸,
8) 6-브로모-2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘,
9) 4-(2-(3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-일)몰폴린,
10) 4-클로로-2-(3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸, 및
11) 2-(3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-일)-4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은,
1) 4-(3-클로로피리딘-2-일)벤즈알데히드,
2) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-1-나프트알데히드,
3) N-(3-플루오로-4'-포밀비페닐-4-일)메탄술폰아미드,
4) 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈알데히드,
5) 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드, 및
6) 3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드
로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화합물의 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물:
1) 4-(3-클로로피리딘-2-일)-1-나프트알데히드,
2) N-(3-플루오로-4'-포밀비페닐-4-일)메탄술폰아미드,
3) 3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드, 및
4) 3-클로로-2,3'-비피리딘-6'-카브알데히드.
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