ES2582464T3 - Procedimiento novedoso de preparación de derivados de benzoimidazol - Google Patents

Procedimiento novedoso de preparación de derivados de benzoimidazol Download PDF

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Hong Chul Yoon
Hee Kyoon Yoon
Byung Goo Lee
Joon Hwan Lee
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Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 1 a continuación, que comprende la etapa de: 1) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula química 2 a continuación con un compuesto representado por la fórmula química 3 a continuación en presencia de un catalizador de paladio para preparar un compuesto representado por la fórmula química 4 a continuación; 2) hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula química 4 con un oxidante para preparar un compuesto representado por la fórmula química 5 a continuación; y 3) hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula química 5 con un compuesto representado por la fórmula química 6 a continuación, para proporcionar el compuesto de fórmula química 1.**Fórmula** en la que M es B(OH)2, B(i-Pr)2, Sn(CH3)3 o SnBu3, X es CH o N, Y es CR5 o N,**Fórmula** R1 es o R2 y R3 cada uno son hidrógeno o R2 y R3 juntos forman un anillo benceno, R4 es halógeno, alquilo C1-5 no sustituido o sustituido con halógeno, o morfolino, R5 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-3 no sustituido o sustituido con halógeno, y R6 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-3 no sustituido o sustituido con halógeno.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento novedoso de preparacion de derivados de benzoimidazol [Campo tecnico]
La presente invencion se refiere a un procedimiento novedoso de preparacion de un derivado de benzoimidazol que presenta eficacia como antagonista de un receptor vaniloide (un receptor de capsaicina; canal de potencial de receptor transitorio, miembro de la subfamilia de vaniloides 1; TRPV-1; receptor vaniloide 1; VR-1), y a un intermedio del mismo y un procedimiento de preparacion del intermedio.
[Tecnica anterior]
Siempre se ha supuesto que un receptor vaniloide que es un derivado de benzoimidazol de acuerdo con la presente invencion es un receptor de la capsaicina (trans-8-metil-N-vanilil-6-nonenoamida) que es el componente activo de las guindillas. Por Caterina et al. en 1997, se clono el receptor anterior, que se llama el receptor vaniloide subtipo 1 (a continuacion en el presente documento denominado "VR-1") (Caterina et al, Nature, 1997, 389, 816). El VR-1 que se distribuye en las neuronas amielmicas finas (fibras C) y neuronas mielmicas finas (fibras A) en el cuerpo humano se activa a partir de estfmulos externos o internos de modo que se introduzcan intensamente cationes tales como calcio, sodio, etc., en las terminaciones de las fibras nerviosas, y por tanto, se sabe que es un canal ionico que puede responder a estfmulos de dolor. Se informa de que los estfmulos externos que activan el VR-1 incluyen estfmulos termicos o estfmulos nocivos por acidos, asf como compuestos vaniloides (Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531), y se sabe que los estfmulos internos son metabolitos de leucotrienos tales como acidos 12- hidroperoxieicosatetraenoico (12-HPETE) (Hwang et al., PNAS, 2000, 97, 3655) y derivados del acido araquidonico tales como la anandamida (Premkumar et al., Nature, 2000, 408, 985).
Basandose en dichas acciones fisiologicas, el VR-1 ha recibido atencion como regulador integrado que desempena un papel importante en la transmision de una variedad de estfmulos nocivos externos en celulas nerviosas in vivo. Recientemente, se produjo un raton con genes inactivados del que se eliminaron los genes de VR-1 (Caterina et al, Science, 2000, 288, 306), y su reaccion al dolor no era muy diferente de la de un raton normal con respecto a los estfmulos generales, pero se redujo considerablemente con respecto a estfmulos termicos, hiperalgesia termica, etc., confirmando de este modo la importancia de VR-1 con respecto a estfmulos nocivos.
El VR-1 se expresa principalmente en neuronas sensoriales primarias in vivo (Caterina et al, Nature, 1997, 389, 816), y estas neuronas sensoriales son esenciales para regular las funciones de los organos internos del cuerpo humano, incluyendo la piel, tejido oseo, vejiga, tubo digestivo, pulmon, etc. Ademas, se considera que el VR-1 es importante en la regulacion de la division celular o de las senales celulares mientras se distribuye por todo el cuerpo o las otras celulas nerviosas incluyendo el sistema nervioso central, rinon, estomago, o linfocitos T (Nozawa et al, Neuroscience Letter, 2001, 309, 33; Yiangou et al, Lancet (North America Edition), 2001, 357, 1338; Birder et al, PNAS, 2001, 98, 13396).
Con respecto a esto, las enfermedades basadas en la regulacion de la actividad VR-1 incluyen dolor, dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor despues de operaciones, migrana, artralgia, neuropatfa, lesion nerviosa, neuropatfa diabetica, enfermedad neuropatica, neurodermatitis, apoplejfa, vejiga hiperactiva, smdrome del intestino irritable, un problema respiratorio tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, etc., estfmulos de la piel, ojos y membrana mucosa, prurito, fiebre, ulcera gastrica duodenal, enteropatfa inflamatoria o enfermedad inflamatoria e incontinencia urinaria con tenesmo (publicacion de patente KR N° 10-2004-0034804), efectos antiobesidad (Pharmacol. Rev., 1986, 38, 179), etc.
Se pueden usar tanto el agonista como el antagonista de VR-1 en terminos de mecanismos farmaceuticos para tratar las enfermedades como se menciona anteriormente. El mecanismo farmaceutico responsable del efecto de alivio del dolor por el agonista de VR1 se basa en la desensibilizacion de las neuronas sensoriales sensibles a la capsaicina. Espedficamente, el dolor y la estimulacion de la neurona sensorial desensibilizan la celula nerviosa, evitando de este modo que se produzca dolor debido a otros estfmulos nocivos. Debido al dolor inicial, el agonista de VR-1 se desarrolla de forma limitada ahora como un agente terapeutico topico. Por el contrario, el antagonista de VR-1 tiene un mecanismo que bloquea el reconocimiento de una senal de dolor de la neurona sensorial y por tanto, no provoca ningun dolor inicial y no provoca ninguna estimulacion, y de este modo se estudia principalmente como tratamiento destinado a tratar la enfermedad sistemica.
Mientras tanto, como procedimiento conocido de preparacion de un derivado de benzoimidazol, la publicacion de patente coreana n° 10-2007-0113207 divulga una variedad de benzoimidazoles como antagonista de VR-1 y un procedimiento de preparacion de los mismos, en el que un derivado de acido benzoico se sintetiza y se somete a amidacion con un derivado de diamina y a continuacion a ciclacion a benzoimidazol. Sin embargo, este procedimiento es problematico porque incrementa de forma no deseable la cantidad de impurezas y el coste y disminuye la pureza, haciendo que sea diffcil aplicarlo a la produccion debido a que el proceso de preparacion incluye una ciclacion en dos etapas.
El documento WO2004/016611 divulga derivados de imidazopiridina como inhibidores de la cinasa Itk, y el/los
procedimiento(s) de preparacion de los mismos.
Park et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15 (2005) p 631-634) divulga benzaldehndos como reactivos, que se usan para la preparacion de derivados de biarilcarboxibenzamida.
Por lo tanto, los autores de la presente invencion han estudiado procedimientos convencionales de preparacion de 5 derivados de benzoimidazol y han descubierto que cuando se usa benzaldehndo como intermedio en lugar de un derivado de acido benzoico usado convencionalmente, la reaccion puede llegar a ser simple, se puede evitar la necesidad de usar un reactivo caro, puede incrementar el rendimiento y puede disminuir la cantidad de impurezas, culminando de este modo en la presente invencion.
[Divulgacion]
10 [Problema tecnico]
En consecuencia, la presente invencion pretende proporcionar un procedimiento novedoso de preparacion de un derivado de benzoimidazol, en el que la reaccion es simple, se evita la necesidad de usar un reactivo caro, en el que puede incrementar el rendimiento y puede disminuir la cantidad de impurezas, y tambien proporcionar un intermedio novedoso.
15 [Solucion tecnica]
Un aspecto de la presente invencion proporciona un procedimiento de preparacion de un compuesto representado por la formula qrnmica 1 como se muestra en el esquema 1 a continuacion.
[Esquema 1]
imagen1
imagen2
en la que M es B(OH)2, B(/-Pr)2, Sn(CH3)3 o SnBu3, X es CH o N,
Y es CR50 N,
imagen3
R1 es ' ' 0
R2 y R3 cada uno son hidrogeno o R2 y R3 juntos forman un anillo benceno,
R4 es halogeno, alquilo C1-5 no sustituido o sustituido con halogeno, o morfolino, y preferentemente Br, C(CH3)3, CF3 o morfolino,
R5 es hidrogeno, halogeno, o alquilo C 1-3 no sustituido o sustituido con halogeno, y preferentemente hidrogeno, Br,
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CI o CF3, y
R6 es hidrogeno, halogeno, o alquilo C1.3 no sustituido o sustituido con halogeno, y preferentemente CI o CF3.
En la formula qmmica 1, R4 esta sustituido en la posicion 5, 6 o 7 de una estructura de bencimidazol como se muestra a continuacion.
imagen4
Ademas, ya que bencimidazol puede estar presente como tautomero dependiendo de la posicion de sustitucion de hidrogeno en las posiciones 1 y 3, se puede proporcionar la formula qmmica 1 en forma de un tautomero como se representa a continuacion.
imagen5
Espedficamente, el compuesto representado por la formula qmmica 1 es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
1) 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol,
2) 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol,
3) N-(4'-(4,6-bis (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il)metanosulfonamida,
4) 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol,
5) 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
6) 6-(trifluorometil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol,
7) 6-bromo-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol,
8) 6-bromo-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
9) 4-(2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-3H-benzo[d]imidazol-5-il)morfolina,
10) 4-cloro-2-(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol, y
11) 2-(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol.
Ademas, el compuesto representado por la formula qmmica 5 es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
1) 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo,
2) 4-(3-cloropiridin-2-il)-1-naftaldel'ndo,
3) N-(3-fluoro-4'-formilbifenil-4-il)metanosulfonamida,
4) 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)benzaldel'ndo,
5) 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo, y
6) 3-cloro-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo.
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Espedficamente, la presente invencion proporciona un procedimiento de preparacion del compuesto representado por la formula qmmica 1, que comprende las etapas de 1-1(1), 1-1(2) y 2 en el esquema 1:
Etapa 1-1(1): hacer reaccionar un compuesto representado por la formula qmmica 2 con un compuesto representado por la formula qmmica 3 en presencia de un catalizador de paladio para preparar un compuesto representado por la formula qmmica 4;
Etapa 1-1(2): hacer reaccionar el compuesto representado por la formula qmmica 4 con un oxidante para preparar un compuesto representado por la formula qmmica 5; y
Etapa 2: hacer reaccionar el compuesto representado por la formula qmmica 5 con un compuesto representado por la formula qmmica 6, para proporcionar el compuesto de formula qmmica 1.
Ademas, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar el compuesto representado por la formula qmmica 1, que incluye las etapas 1-2 y 2 en el esquema 1:
Etapa 1-2: hacer reaccionar un compuesto representado por la formula qmmica 7 con un compuesto representado por la formula qmmica 3 en presencia de un catalizador de paladio para preparar un compuesto representado por la formula qmmica 5; y
Etapa 2: hacer reaccionar el compuesto representado por la formula qmmica 5 con un compuesto representado por la formula qmmica 6, para proporcionar el compuesto de formula qmmica 1.
En el esquema 1, etapa 1-1(1) es una reaccion en la que M se sustituye en R1 en presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste de Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, PdCl2(PPh3)2y Pd(P*Bu3^
Ademas, la reaccion anterior se puede realizar ademas en presencia de una base. La base puede incluir una base inorganica o una base organica, y los ejemplos de la base inorganica pueden incluir carbonato de calcio, carbonato de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, carbonato de cesio, terc-butoxido de potasio (t-BuOK) e hidroxido de litio, y los ejemplos de la base organica pueden incluir trietilamina, terc-butilamina y diisopropiletilamina. Teniendo en cuenta el rendimiento de la reaccion, es preferente el uso de Pd(PPh3)4 como catalizador de paladio y carbonato de sodio como base.
Ademas, la reaccion anterior se realiza preferentemente usando un disolvente tal como etanol, tolueno, 1,2- dimetoxietano, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y tolueno, o una mezcla de agua y 1,2- dimetoxietano. En la mezcla de agua y etanol, la mezcla de agua y tolueno, o la mezcla de agua y 1,2-dimetoxietano, la proporcion de agua y etanol, agua y tolueno, y agua y 1,2-dimetoxietano puede ser de 100:1 ~ 1:100.
Ademas, la reaccion se realiza preferentemente a 60 ~ 150 °C, y mas preferentemente a 80 °C ~ 100 °C.
En el esquema 1, la etapa 1-1(2) es una reaccion de oxidacion, que usa oxidantes para oxidar a benzaldeddo. El oxidante puede incluir dioxido de selenio o nitrato cerico amonico. Es preferente que la reaccion se pueda realizar usando cualquier disolvente seleccionado del grupo que consiste en 1,4-dioxano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, metanol y acetonitrilo.
La reaccion se puede realizar ademas en presencia de un acido para activar el oxidante. Los ejemplos del acido incluyen acido clorddrico, acido dtrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido acetico, acido p-toluensulfonico (p- TSA), y acido canforsulfonico (CSA). Se puede anadir el acido en una cantidad de 0,01 ~ 1,0 equivalentes.
Ademas, la reaccion anterior se puede realizar a 60 °C ~ 150 °C, y en particular a 80 °C ~ 100 °C.
En el esquema 1, la etapa 1-2 es una reaccion en la que M se sustituye en R1 en presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio puede ser uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste de Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, PdCl2(PPh3)2y Pd(P*Bu3)2.
Ademas, la reaccion anterior se puede realizar ademas en presencia de una base. La base incluye una base inorganica o una base organica, y los ejemplos de la base inorganica pueden incluir carbonato de calcio, carbonato de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, carbonato de cesio, terc-butoxido de potasio (t-BuOK) e hidroxido de litio, y los ejemplos de la base organica incluyen trietilamina, terc-butilamina y diisopropiletilamina. En consideracion con el rendimiento de la reaccion, es preferente el uso de Pd(PPh3)4 como catalizador de paladio y carbonato de sodio como base.
Ademas, la reaccion se realiza preferentemente usando un disolvente tal como etanol, tolueno, 1,2-dimetoxietano, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y tolueno, o una mezcla de agua y 1,2-dimetoxietano. En la mezcla de agua y etanol, la mezcla de agua y tolueno, o la mezcla de agua y 1,2-dimetoxietano, la proporcion de agua y etanol, agua y tolueno, y agua y 1,2-dimetoxietano puede ser de 100:1 ~ 1:100.
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Ademas, la reaccion se realiza preferentemente a 60 °C ~ 150 °C, y mas preferentemente a 80 °C ~ 100 °C.
Por las etapas 1-1(1) y 1-1(2), o etapa 1-2, se puede preparar benzaldehndo, que es un intermedio del procedimiento de acuerdo con la presente invencion. Como se describe a continuacion, en el caso en el que se prepara el compuesto representado por la formula qmmica 1 usando benzaldehndo, se evita la necesidad de usar el hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio caro que se usa convencionalmente, a diferencia de los procedimientos convencionales, y como el proceso de preparacion se puede llevar a cabo simplemente sin destilacion a alta temperatura, puede haber menos impurezas incrementando asf la pureza y el rendimiento.
En el esquema 1, la etapa 2 es una reaccion para preparar el compuesto representado por la formula qmmica 1 que es un compuesto objetivo de la presente invencion usando benzaldehndo como intermedio.
En esta reaccion, se puede realizar la reaccion de ciclacion usando benzoquinona como aditivo. En el caso en el que se usa benzoquinona como aditivo, es preferente que la reaccion se lleve a cabo usando cualquier disolvente seleccionado del grupo que consiste en 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano y dimetilacetamida. En este caso, la reaccion se puede realizar a 60 °C ~ 150 °C, y preferentemente a 80 °C ~ 100 °C.
De forma alternativa, la reaccion de ciclacion se puede llevar a cabo sin usar benzoquinona como aditivo. En este caso, la reaccion se puede realizar usando cualquier disolvente seleccionado del grupo que consiste en xileno, tolueno, nitrobenceno y benceno. Ademas, es preferente que la reaccion se realice a 150 °C ~ 250 °C.
Como se muestra en la etapa 2 del esquema 1, el procedimiento de acuerdo con la presente invencion es ventajoso porque se usa benzaldehfdo como intermedio, y de este modo se evita la necesidad de usar un reactivo caro y puede dar como resultado un alto rendimiento y pureza. Un resultado de la comparacion del rendimiento de un procedimiento de acuerdo con la presente invencion con el del procedimiento convencional mostro que el rendimiento se habfa mejorado notablemente en la presente invencion. Por lo tanto, en comparacion con el procedimiento convencional, el procedimiento de acuerdo con la presente invencion es muy superior en terminos de eficacia.
[Efectos ventajosos]
De acuerdo con la presente invencion, un procedimiento novedoso de preparacion de un derivado de benzoimidazol es ventajoso porque se obtiene un derivado de benzaldehfdo usando un disolvente optimo y por medio de calentamiento en el proceso de preparacion, de modo que se minimiza la cantidad de impurezas y al mismo tiempo se maximiza la reactividad, acortando asf el tiempo de reaccion, lo que da como resultado una alta pureza y un alto rendimiento. Por tanto, se puede sintetizar benzoimidazol a traves de una unica reaccion en lugar de una pluralidad de reacciones convencionales que incluyen condensacion y ciclacion. Ademas, el procedimiento de acuerdo con la presente invencion es simple por las impurezas minimizadas, no requiere condiciones de reaccion rigurosas, y es muy reproducible, proporcionando de ese modo un derivado de benzoimidazol altamente puro con un alto rendimiento en un penodo de tiempo corto.
[Modo para la invencion]
Los siguientes ejemplos, que se exponen para ilustrar, pero no se deben interpretar como limitantes de la presente invencion, pueden mejorar la comprension de la presente invencion.
Ejemplo de preparacion: Preparacion de trimetN(p-toMl)estano
Se disolvieron 100 g (0,585 mol) de 1-bromo-4-metilbenceno en 500 ml de eter anhidro en una atmosfera de argon, y a continuacion se enfrio a -78 °C. Se anadieron lentamente gota a gota 252 ml (2,5 M en hexano, 0,615 mol) de una solucion de n-butillitio. Se agito la mezcla durante 15 minutos, y se anadio una solucion de 122,6 g (0,615 mol) de cloruro de trimetilestano en 500 ml de eter. Se agito la mezcla durante 2 horas mientras que se incremento gradualmente la temperatura hasta la temperatura ambiente, seguido de la adicion de 700 ml de agua destilada y a continuacion agitacion. Se separo la capa organica, se trato con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida, proporcionando trimetil(p-tolil)estano como se representa a continuacion con un rendimiento de un 77 %.
imagen6
Ejemplo 1: Preparacion de 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol 1) Ejemplo 1-1
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Etapa 1-1(1): Preparacion de 3-cloro-2-para-tolilpiridina
Se disolvieron 66,7 g (0,451 mol) de 2,3-dicloropiridina y 115 g (0,451 mol) de trimetil(p-tolil)estano en 1 l de tolueno, despues de esto se anadieron 52,1 g (0,045 mol) de Pd(PPh3)4 y se calento la mezcla a reflujo durante 6 ~ 7 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, se concentro la solucion de reaccion a presion reducida y al residuo de concentracion se le anadieron 700 ml de agua destilada, seguido de agitacion. Se separo la capa organica, se trato con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida, proporcionando 3-cloro-2-para-tolilpiridina como se representa a continuacion con un rendimiento de un 82 %.
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Etapa 1-1(2): Preparacion de 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo
Se preparo el compuesto del tttulo por medio de los dos procedimientos siguientes usando diferentes disolventes y diferentes oxidantes.
® Se disolvieron 100 g (0,49 mol) de 3-cloro-2-para-tolilpiridina en 1 l de 1,4-dioxano en un reactor. Se anadieron
163,4 g (1,47 mol) de dioxido de selenio, y se mantuvo a reflujo la mezcla durante 4 a 6 horas. Se enfrio la solucion de reaccion a 25 °C, y separo por filtracion la materia flotante con celite. Se anadio una solucion de bicarbonato de sodio al 10 %, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se seco la capa organica con sulfato de magnesio, y se concentro a presion reducida, proporcionando 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 85 %.
@ Se disolvieron 100 g (0,49 mol) de 3-cloro-2-para-tolilpiridina en 0,5 l de metanol en un reactor. Se anadio gota a gota una solucion de 537 g (0,98 mol) de nitrato cerico amonico en 1 l de metanol, y se sometio a reflujo la mezcla durante 4 a 6 horas. Se enfrio la solucion de reaccion a 25 °C y se concentro a presion reducida. Se anadio una solucion de bicarbonato de sodio al 10 %, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se seco la capa organica con sulfato de magnesio, y se concentro a presion reducida, proporcionando 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 60 %.
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RMN de 1H (CDCla) 6: 10,10 (s, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H)
Etapa 2: Preparacion de 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imdiazol
Se preparo el compuesto del tftulo por medio de los tres procedimientos siguientes usando diferentes disolventes en presencia o ausencia de benzoquinona.
® Se dispusieron secuencialmente 84,4 g (0,39 mol) de 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo y 840 ml de nitrobenceno en un reactor. Se anadieron 63,7 g (0,39 mol) de 4-terc-butilbenceno-1,2-diamina. Se calento la mezcla a reflujo durante 2 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadieron 340 ml de acetonitrilo, y se calento a reflujo la mezcla para que estuviera completamente disuelta, se enfrio lentamente a 0 ~ 5 °C, se agito a la misma temperatura durante 2 horas, se filtro y se seco a vacfo a 50 °C, proporcionando el siguiente compuesto con un rendimiento de un 88,7 %.
@ Se dispusieron secuencialmente 84,4 g (0,39 mol) de 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo y 840 ml de acetonitrilo en un reactor. Se anadieron 63,7 g (0,39 mol) de 4-terc-butilbenceno-1,2-diamina y 42,1 g (0,39 mol) de 1,4- 1,4-benzoquinona. Se calento la mezcla a reflujo durante 2 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Se anadieron 340 ml de acetonitrilo al residuo, y se calento a reflujo la mezcla para que estuviera completamente disuelta, se enfrio lentamente a 0 ~ 5 °C, se agito a la misma temperatura durante 2 horas, se filtro y se seco a vacfo a 50 °C, proporcionando el siguiente compuesto con un rendimiento de un 91 %.
@ Se obtuvo el siguiente compuesto con un rendimiento de un 90 % de la misma manera que en @, con la excepcion de que se uso 1,4-dioxano como disolvente en lugar de acetonitrilo.
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RMN de 1H (CDCla) 6: 8,57 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 5 2H), 1,27 (s, 9H)
2) Ejemplo 1-2
Etapa 1-1(1): Preparacion de 3-cloro-2-para-tolilpiridina
Se preparo el compuesto del tftulo por medio de los dos procedimientos siguientes usando diferentes disolventes.
® Se disolvieron 100 g (0,676 mol) de 2,3-dicloropiridina, 91,87 g (0,676 mol) de acido p-tolilboronico, y 86 g 10 (0,811 mol) de carbonato de sodio en 500 ml de 1,2-dimetoxietano y 500 ml de agua destilada, despues de esto se
anadieron 78 g (0,0676 mol) de Pd (PPh3)4. Se calento la mezcla a reflujo durante 18 horas de modo que se permitiera que reaccionara. Despues de la finalizacion de la reaccion, se concentro la solucion de reaccion a presion reducida para retirar el 1,2-dimetoxietano, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Se trato el extracto se trato con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida, proporcionando 3-cloro-2-para-tolilpiridina 15 como se representa a continuacion con un rendimiento de un 84 %.
@ Se disolvieron 100 g (0,676 mol) de 2,3-dicloropiridina en 500 ml de etanol y se anadieron secuencialmente 91,87 g (0,676 mol) de acido p-tolilboronico y 78 g (0,0676 mol) de Pd(PPh3)4. Se dispuso una solucion de 86 g (0,811 mol) de carbonato de sodio en 500 ml de agua destilada en el reactor, y se calento a reflujo la mezcla durante 4 a 6 horas para permitir que reaccionara. Despues de la finalizacion de la reaccion, se concentro la solucion de 20 reaccion a presion reducida para retirar el etanol, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Se trato el extracto se trato con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida, proporcionando 3-cloro-2-para- tolilpiridina como se representa a continuacion con un rendimiento de un 87 %.
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Etapa 1-1(2): Preparacion de 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo
25 Se disolvieron 100 g (0,49 mol) de 3-cloro-2-para-tolilpiridina en 1 l de 1,4-dioxano en un reactor. Se anadieron
163,4 g (1,47 mol) de dioxido de selenio, y se mantuvo a reflujo la mezcla durante 4 a 6 horas. Se enfrio la solucion de reaccion a 25 °C, y separo por filtracion la materia flotante con celite. Se anadio una solucion de bicarbonato de sodio al 10 %, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se seco la capa organica con sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida, proporcionando 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo como se representa a continuacion 30 con un rendimiento de un 85 %.
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Etapa 2: Preparacion de 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Se obtuvo 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol como se representa a continuacion con un rendimiento de un 88 ~ 91 % de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1.
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5 3) Ejemplo 1-3
Etapa 1-2: Preparacion de 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo
Se preparo el compuesto del tttulo por medio de los dos procedimientos siguientes usando diferentes disolventes.
® Se disolvieron 100 g (0,676 mol) de 2,3-dicloropiridina, 101,4 g (0,676 mol) de acido (4-formilfenil)boronico y 86 g (0,811 mol) de carbonato de sodio en 500 ml de 1,2-dimetoxietano y se anadieron 500 ml de agua destilada, y 78 g 10 (0,0676 mol) de Pd(PPh3)4. Se calento la mezcla a reflujo durante 18 horas de modo que se permitiera que
reaccionara. Despues de la finalizacion de la reaccion, se concentro la solucion de reaccion a presion reducida para retirar el 1,2-dimetoxietano, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Se trato el extracto con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida, proporcionando 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 81 %.
15 @ Se disolvieron 100 g (0,676 mol) de 2,3-dicloropiridina en 500 ml de etanol, y se anadieron secuencialmente
101,4 g (0,676 mol) de acido (4-formilfenil)boronico y 78 g (0,0676 mol) de Pd(PPii3)4. Se dispuso una solucion de 86 g (0,811 mol) de carbonato de sodio en 500 ml de agua destilada en el reactor, y se calento a reflujo la mezcla durante 4 a 6 horas para permitir que reaccionara. Despues de la finalizacion de la reaccion, se concentro la solucion de reaccion a presion reducida para retirar el etanol, y se extrajo con acetato de etilo. Se trato el extracto con sulfato 20 de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida, proporcionando 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 83 %.
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Etapa 2: Preparacion de 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Se obtuvo 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol como se representa a continuacion con un 25 rendimiento de un 88 ~ 91 % de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1.
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Ejemplo 2: Preparacion de 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
Etapa 1: Preparacion de 4-(3-cloropiridin-2-il)-1-naftaldel'ndo
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Se preparo el compuesto del tftulo por medio de los dos procedimientos siguientes.
® Se obtuvo 4-(3-cloropiridin-2-il)-1-naftaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 81 % de la misma manera que en la etapa 1-1(1) y la etapa 1-1(2) del ejemplo 1-2, con la excepcion de que se uso acido 4-metilnaftalen-1-ilboronico en lugar de acido p-tolilboronico.
@ Se obtuvo 4-(3-cloropiridin-2-il)-1-naftaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 80 % de la misma manera que en la etapa 1-2 del ejemplo 1-3, con la excepcion de que se uso acido 4-formilnaftalen-1- ilboronico en lugar de acido (4-formilfenil)boronico.
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RMN de 1H (CDCla) 6: 10,11 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80-7,74 (m, 5H)
Etapa 2: Preparacion de 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol
Se obtuvo 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il) naftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol como se representa a continuacion con un rendimiento de un 97 % de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1.
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RMN de 1H (CD3OD) 6: 8,66 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 5H), 7,477,44 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)
Ejemplo 3: Preparacion de N-(4'-(4,6-bis(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il) metanosulfonamida
Etapa 1: Preparacion de N-(3-fluoro-4'-formilbifenil-4-il)metanosulfonamida Se preparo el compuesto del tftulo por medio de los dos procedimientos siguientes.
® Se obtuvo N-(3-fluoro-4'-formilbifenil-4-il)metanosulfonamida como se representa a continuacion con un rendimiento de un 80% de la misma manera que en la etapa 1-1(1) y la etapa 1-1(2) del ejemplo 1-2, con la excepcion de que se uso N-(4-cloro-2-fluorofenil)metanosulfonamida en lugar de 2,3-dicloropiridina.
@ Se obtuvo N-(3-fluoro-4'-formilbifenil-4-il)metanosulfonamida como se representa a continuacion con un rendimiento de un 79 % de la misma manera que en la etapa 1-2 del ejemplo 1-3, con la excepcion de que se uso N- (4-cloro-2-fluorofenil)metanosulfonamida en lugar de 2,3-dicloropiridina.
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RMN de 1H (CDCI3) 6: 10,07 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,71 (d, 3H), 7,67-7,42 (m, 2H), 6,59 (a, 1H), 3,09 (s, 3H)
Etapa 2: Preparacion de N-(4'-(4,6-bis(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il)metanosulfonamina
Se obtuvo N-(4'-(4,6-bis(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il)metanosulfonamida como se representa a continuacion con un rendimiento de un 76 % de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1, con la excepcion de que se uso 3,5-bis (trifluorometil)benceno-1,2-diamina en lugar de 4-terc-butilbenceno-1,2- diamina.
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RMN de 1H (CD3OD) 6: 8,13 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 3,07 (s, 3H)
Ejemplo 4: Preparacion de 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d] imidazol
Etapa 1: Preparacion de 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)benzaldel'ndo
Se preparo el compuesto del tftulo por medio de los dos procedimientos siguientes.
® Se obtuvo 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)benzaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 85 % de la misma manera que en la etapa 1-1(1) y la etapa 1-1(2) del ejemplo 1-2, con la excepcion de que se uso 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina en lugar de 2,3-dicloropiridina.
@ Se obtuvo 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)benzaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 82% de la misma manera que en la etapa 1-2 del ejemplo 1-3, con la excepcion de que se uso 2-cloro-3- (trifluorometil)piridina en lugar de 2,3-dicloropiridina.
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RMN de 1H (CDCla) 6: 10,09 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H)
Etapa 2: Preparacion de 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol
Se obtuvo 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol como se representa a continuacion se obtuvo con un rendimiento de un 84 % de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1, con la excepcion de que se uso 3-bromo-5-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina en lugar de 4-terc-butilbenceno-1,2- diamina.
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RMN de 1H (CDCI3) 6: 8,95 (d, 1H), 8.19 a 8.12 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H) Ejemplo 5: Preparacion de 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1: Preparacion de 4-(3-(trifluorometil) piridin-2-il) benzaldehndo
Se obtuvo 4-(3-(trifluorometil) piridin-2-il) benzaldehndo con un rendimiento de un 85 % de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 4.
Etapa 2: Preparacion de 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil) piridin-2-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
Se obtuvo 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina como se representa a continuacion con un rendimiento de un 75% de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1, con la excepcion de que se uso 5-bromopiridina-2,3-diamina en lugar de 4-terc-butilbenceno-1,2-diamina.
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RMN de 1H (CDCla) 6: 8,93 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H) Ejemplo 6: Preparacion de 6-(trifluorometil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol
Etapa 1: Preparacion de 3-(trifluorometN)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo Se preparo el compuesto del tftulo por medio de los tres procedimientos siguientes.
® Se obtuvo 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 83 % de la misma manera que en la etapa 1-1(1) y la etapa 1-1(2) del ejemplo 1-1, con la excepcion de que se usaron 2-metil-5-(trimetilestenil)piridina y 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina en lugar de trimetil(p-tolil)estano y 2,3- dicloropiridina, respectivamente.
@ Se obtuvo 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 84 % de la misma manera que en la etapa 1-1(1) y la etapa 1-1(2) del ejemplo 1-2, con la excepcion de que se uso 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina y acido 6-metilpiridin-3-ilboronico en lugar de 2,3-dicloropiridina y acido p- tolilboronico, respectivamente.
@ Se obtuvo 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 81 % de la misma manera que en la etapa 1-2 del ejemplo 1-3, con la excepcion de que se usaron 2-cloro-3- (trifluorometil)piridina y acido 6-formilpiridin-3-ilboronico en lugar de 2,3-dicloropiridina y acido (4-formilfenil)boronico, respectivamente, y se anadieron 0,2 equivalentes de acido mtrico (60 ~ 62%).
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RMN de 1H (CDCI3) 6: 10,16 (s, 1H), 8,92 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,09-8,04 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H)
Etapa 2: Preparacion de 6-(trifluorometil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol
Se obtuvo 6-(trifluorometil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol con un rendimiento de un 95 % de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1, con la excepcion de que se uso 4-(trifluorometil) benceno- 1,2-diamina en lugar de 4-terc-butilbenceno-1,2-diamina.
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RMN de 1H (CDCl3) 6: 8,94 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H)
Ejemplo 7: Preparacion de 6-bromo-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol
Etapa 1: Preparacion de 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo
Se obtuvo 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo con un rendimiento de un 84 % de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 6.
Etapa 2: Preparacion de 6-bromo-2-(3-(trifluorometil) 2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol
Se obtuvo 6-bromo-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol como se representa a continuacion con un rendimiento de un 87 % de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1, con la excepcion de que se uso 4-bromobenceno-1,2-diamina en lugar de 4-terc-butilbenceno-1,2-diamina.
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RMN de 1H (CD3OD) 6: 8,90 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,80-7,70 (a, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,65-7,55 (a, 1H), 7,41 (dd, 1H)
Ejemplo 8: Preparacion de 6-bromo-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1: Preparacion de 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo
Se obtuvo 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo con un rendimiento de un 84 % de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 6.
Etapa 2: Preparacion de 6-bromo-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
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Se obtuvo 6-bromo-2-(3-(trifluorometil) 2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina como se representa a continuacion con un rendimiento de un 70% de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1, con la excepcion de que se uso 5-bromopiridina-2,3-diamina en lugar de 4-terc-butilbenceno-1,2-diamina.
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RMN de 1H (CDCI3) 6: 9,79 (s, 1H), 8,91 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H)
Ejemplo 9: Preparacion de 4-(2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-3H-benzo[d]imidazol-5-il)morfolina
Etapa 1: Preparacion de 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo
Se obtuvo 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-carbaldel'ndo con un rendimiento de un 84 % de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 6.
Etapa 2: Preparacion de 4-(2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)morfolina
Se obtuvo 4-(2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)morfolina con un rendimiento de un 79 % de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1, con la excepcion de que se uso 4-morfolinbenceno-1,2- diamina en lugar de 4-terc-butilbenceno-1,2-diamina.
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RMN de 1H (CD3OD) 6: 8,90 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,75-7,81 (a, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,65-7,55 (a, 1H), 7,41 (dd, 1H), 3,88-3,92 (m, 4H), 3,32-3,29 (m, 4H)
Ejemplo 10: Preparacion de 4-cloro-2-(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol
Etapa 1: Preparacion de 3-cloro-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel‘ndo
Se preparo el compuesto del tftulo por medio de los dos procedimientos siguientes.
® Se obtuvo 3-cloro-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel‘ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 82 % de la misma manera que en la etapa 1-1(1) y la etapa 1-1(2) del ejemplo 1 -2, con la excepcion de que se uso acido 6-metilpiridin-3-ilboronico en lugar de acido p-tolilboronico.
@ Se obtuvo 3-cloro-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel‘ndo como se representa a continuacion con un rendimiento de un 81 % de la misma manera que en la etapa 1-2 del ejemplo 1-3, con la excepcion de que se uso acido 6-formilpiridin- 3-ilboronico en lugar de acido (4-formilfenil)boronico.
imagen27
RMN de 1H (CDCI3) 6: 10,16 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H)
Etapa 2: Preparacion de 4-cloro-2-(3-doro-2,3'-bipiridin-6'-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol
5 Se obtuvo 4-doro-2-(3-doro-2,3'-bipiridin-6'-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol como se representa a continuacion con un rendimiento de un 83% de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1, con la excepcion de que se uso 3-cloro-5-(trifluorometil) benceno-1,2-diamina en lugar de 4-terc-butilbenceno-1,2-diamina.
imagen28
RMN de 1H (CDCI3) 6: 9,10 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,38-8,31 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,59 (s, 10 1H), 7,36-7,29 (m, 1H)
Ejemplo 11: Preparacion de 2-(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol
Etapa 1: Preparacion de 3-cloro-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel‘ndo
Se obtuvo 3-cloro-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo con un rendimiento de un 82 % de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 10.
15 Etapa 2: Preparacion de 2-(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol
Se obtuvo 2-(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol como se representa a continuacion con un rendimiento de un 80 % de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1-1, con la excepcion de que se uso 3,5-bis(trifluorometil) benceno-1,2-diamina en lugar de 4-terc-butilbenceno-1,2-diamina.
imagen29
(m, 1H)
Los rendimientos de los ejemplos anteriores se muestran en la tabla 1 a continuacion, y se comparan con la
publicacion de patente coreana n° 10-2007-0113207 que divulga un procedimiento convencional de preparacion de un derivado de benzoimidazol.
[Tabla 1]
imagen30
5
(Continuacion)
imagen31
83~87 %
85%
82%
84%
62,1 %
68,9%
57,0%
imagen32
83~87 % 85 %
75 %
55,5%
82 %
61,5%
45,7%
imagen33
83~87 %
83 %, 84%
95 %
69,4%
81 %
77,0%
57,8%
imagen34
83~87 %
83 %, 84%
87 %
63,6%
81 %
70,5%
40,6%
imagen35
83~87 %
83 %, 84%
70 %
51,2%
81 %
56,7%
32,0%
imagen36
83~87 %
83 %, 84%
79 %
57,7%
81 %
64,0%
46,9%
10
imagen37
83~87 % 82 %
83 %
59,2 %
81 %
67,2 %
42,5%
11
imagen38
83~87 %
82 %
80 %
57,0%
81 %
64,8%
38,0%
4
5
6
7
8
9
Como es evidente de la tabla 1, el procedimiento de acuerdo con la presente invencion se puede mejorar en terminos de rendimiento, en comparacion con el procedimiento convencional de preparacion de un derivado de benzoimidazol, y de este modo los derivados de benzoimidazol se pueden preparar usando un proceso simple sin el uso de reactivos caros.
5 Aunque los modos de realizacion preferentes de la presente invencion se han divulgado con fines ilustrativos, los expertos en la tecnica apreciaran que son posibles diversas modificaciones, adiciones y sustituciones, sin apartarse de la invencion como se divulga en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un procedimiento de preparacion de un compuesto representado por la formula qmmica 1 a continuacion, que comprende la etapa de:
    1) hacer reaccionar un compuesto representado por la formula qmmica 2 a continuacion con un compuesto
    5 representado por la formula qmmica 3 a continuacion en presencia de un catalizador de paladio para preparar
    un compuesto representado por la formula qmmica 4 a continuacion;
    2) hacer reaccionar el compuesto representado por la formula qmmica 4 con un oxidante para preparar un compuesto representado por la formula qmmica 5 a continuacion; y
    3) hacer reaccionar el compuesto representado por la formula qmmica 5 con un compuesto representado por
    10 la formula qmmica 6 a continuacion, para proporcionar el compuesto de formula qmmica 1.
    [Formula qmmica 1]
    15
    imagen1
    imagen2
    [Formula qmmica 4]
    imagen3
    imagen4
    5
    10
    15
    20
    en la que M es B(OH)2, B(/-Pr)2, Sn(CH3)3 o SnBu3, X es CH o N,
    Y es CR5 o N,
    imagen5
    R4 es halogeno, alquilo C1-5 no sustituido o sustituido con halogeno, o morfolino,
    R5 es hidrogeno, halogeno, o alquilo C1-3 no sustituido o sustituido con halogeno, y R6 es hidrogeno, halogeno, o alquilo C1-3 no sustituido o sustituido con halogeno.
    2 Un procedimiento de preparacion de un compuesto representado por la formula qmmica 1 a continuacion, que comprende:
    1) hacer reaccionar un compuesto representado por la formula qmmica 7 a continuacion con un compuesto representado por la formula qmmica 3 a continuacion en presencia de un catalizador de paladio para preparar un compuesto representado por la formula qmmica 5 a continuacion; y
    2) hacer reaccionar el compuesto representado por la formula qmmica 5 con un compuesto representado por la formula qmmica 6 a continuacion, para proporcionar el compuesto de formula qmmica 1.
    [Formula qmmica 1]
    imagen6
    imagen7
    [Formula qmmica 5]
    imagen8
    imagen9
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen10
    R2 y R3 cada uno son hidrogeno o R2 y R3 juntos forman un anillo benceno,
    R4 es halogeno, alquilo C1-5 no sustituido o sustituido con halogeno, o morfolino,
    R5 es hidrogeno, halogeno, o alquilo C1-3 no sustituido o sustituido con halogeno, y
    R6 es hidrogeno, halogeno, o alquilo C1-3 no sustituido o sustituido con halogeno.
    3 El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que dicho catalizador de paladio es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, PdCh(PPh3)2 y Pd(PBu3)2.
    4 El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que la etapa 1) de la reivindicacion 1 o la etapa 1) de la reivindicacion 2 se realiza ademas en presencia de una base.
    5 El procedimiento de la reivindicacion 4, en el que la base es una base inorganica o una base organica.
    6 El procedimiento de la reivindicacion 5, en el que la base inorganica es una cualquiera seleccionada del grupo
    que consiste en carbonato de calcio, carbonato de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, carbonato de cesio, terc-butoxido de potasio (t-BuOK) e hidroxido de litio.
    7 El procedimiento de la reivindicacion 5, en el que la base organica es una cualquiera seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, terc-butilamina y diisopropiletilamina.
    8 El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que la etapa 1) de la reivindicacion 1 o la etapa 1) de la reivindicacion 2 se realiza usando cualquier disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, tolueno, 1,2-dimetoxietano, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y tolueno, o una mezcla de agua y 1,2- dimetoxietano.
    9 El procedimiento de la reivindicacion 8, en el que en la mezcla de agua y etanol, la mezcla de agua y tolueno, y
    la mezcla de agua y 1,2-dimetoxietano, una proporcion de agua y etanol, agua y tolueno, y el agua y 1,2-
    dimetoxietano es de 100:1 ~ 1:100.
    10 El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que la etapa 1) de la reivindicacion 1 o la etapa 1) de la reivindicacion 2 se realiza a 60 °C ~ 150 °C.
    11 El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el oxidante es dioxido de selenio o nitrato cerico amonico.
    12 El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la etapa 2) se realiza usando cualquier disolvente
    seleccionado del grupo que consiste en 1,4-dioxano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, metanol y acetonitrilo.
    13 El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la etapa 2) se realiza ademas en presencia de un acido.
    14 El procedimiento de la reivindicacion 13, en el que el acido es uno cualquiera seleccionado del grupo que
    consiste en acido clorhfdrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido acetico, acido p- toluensulfonico (p-TSA) y acido canforsulfonico (CSA).
    15 El procedimiento de la reivindicacion 13, en el que el acido se anade en una cantidad de 0,01 ~
    1,0 equivalentes.
    16 El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la etapa 2) se realiza a 60 °C ~ 150 °C.
    17 El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que la etapa 3) de la reivindicacion 1 o la etapa 2) de la
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    reivindicacion 2 se realiza usando cualquier disolvente seleccionado del grupo que consiste en xileno, tolueno, nitrobenceno y benceno.
    18 El procedimiento de la reivindicacion 17, en el que la reaccion se realiza a 150 °C ~ 250 °C.
    19 El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que la etapa 3) de la reivindicacion 1 o la etapa 2) de la
    reivindicacion 2 se realiza usando benzoquinona como aditivo.
    20 El procedimiento de la reivindicacion 19, en el que la reaccion se realiza utilizando cualquier disolvente seleccionado del grupo que consiste en 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano y dimetilacetamida, junto con benzoquinona.
    21 El procedimiento de la reivindicacion 19, en el que la reaccion se realiza a 60 °C ~ 150 °C.
    22 El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que el compuesto representado por la formula qmmica 1 es
    uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
    1) 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol,
    2) 6-terc-butil-2-(4-(3-cloropiridin-2-il)naftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol,
    3) N-(4'-(4,6-bis (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-fluorobifenil-4-il)metanosulfonamida,
    4) 4-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol,
    5) 6-bromo-2-(4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
    6) 6-(trifluorometil)-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol,
    7) 6-bromo-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-benzo[d]imidazol,
    8) 6-bromo-2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina,
    9) 4-(2-(3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridin-6'-il)-3H-benzo[d]imidazol-5-il)morfolina,
    10) 4-cloro-2-(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol, y
    11) 2-(3-cloro-2,3'-bipiridin-6'-il)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol.
    23 El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en el que el compuesto representado por la formula qmmica 5 es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
    1) 4-(3-cloropiridin-2-il)benzaldel'ndo,
    2) 4-(3-cloropiridin-2-il)-1-naftaldel'ndo,
    3) N-(3-fluoro-4'-formilbifenil-4-il)metanosulfonamida,
    4) 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)benzaldel'ndo,
    5) 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'Hdo, y
    6) 3-cloro-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo.
    24 Cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    1) 4-(3-cloropiridin-2-il)-1-naftaldel'ndo,
    2) N-(3-fluoro-4'-formilbifenil-4-il)metanosulfonamida,
    3) 3-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'Hdo, y
    4) 3-cloro-2,3'-bipiridina-6'-carbaldel'ndo.
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