JP2004532229A

JP2004532229A - 脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤

Info

Publication number: JP2004532229A
Application number: JP2002584915A
Authority: JP
Inventors: シン−ユエン・シット; シェ・カイ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-04-27
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2004-10-21
Also published as: IL158300A0; CA2445294A1; WO2002087569A1; US6562846B2; EP1389107A1; EP1389107A4; USRE39634E1; MXPA03009850A; US20020188009A1

Abstract

本発明は、ビスアリールイミダゾリル誘導体および当該誘導体よりなる薬学的組成物に関する。当該誘導体は脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害して、疼痛、特に神経因性疼痛、精神運動障害、高血圧、循環器系疾患、摂食障害、吐き気、エイズ関連複合性疾患、緑内障、炎症、乾癬、多発性硬化症、その他当該酵素阻害により影響される症状の治療に有用である。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明はビスアリールイミダゾリル誘導体および当該誘導体よりなる薬学的組成物に関する。当該誘導体は脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害して、当該酵素阻害により影響される症状の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経因性疼痛は、身体的障害（例えば、外傷や外科手術）、ジドブジン（AZT）やカルムスチン（BCNU）等の薬剤又は疾患（例えば、糖尿病や帯状疱疹）等を含む多くの因子によって生じる神経損傷により引き起こされる。糖尿病、疱疹や切断術に関連した神経因性疼痛の米国における患者数は１５０万人と見積もられている。糖尿病関連の神経障害だけでも、2007年には全世界の患者数は1200万人に達するものと推測される。そして神経損傷は異痛症と痛覚過敏症の両方を引き起こし得る。
最近の神経因性疼痛の治療は非ステロイド系抗炎症剤（NSAIDs）（アスピリンやアセトアミノフェン等）や他の鎮痛剤の他、抗痙攣剤（例えば、カルバマゼピンやガバペンチン）、三環性抗うつ剤（例えばアミトリプチリン）等も使用されている。すべての疼痛に効くわけではないことおよび副作用の発現があることから現在の疼痛治療方法は制限を受けている。
最近の研究では、より有効な鎮痛剤の開発に向けて疼痛過程の分子的生理学的理解に焦点があてられている(非特許文献１、２参照).
【０００３】
カンナビノイドの鎮痛効果は長年の間多くの文化において知られてきた。神経因性疼痛を含む多くの前臨床疼痛モデルにおいてカンナビノイドは活性を示す。ごく最近、いくつかの内因性カンナビノイドが実験動物で鎮痛作用を有することが示された；これらの中には脂肪酸アミドのアラキドニルエタノールアミド（アナンダミドanandamide）や、Ｎ−アラキドニルグリシン、ホモ−γ−リノーレニル−エタノールアミド、ドコサテトラエニル−エタノールアミド等のアラキドニルアミノ酸の他、２−アラキドニルグリセロール等が含まれる(非特許文献3〜9参照）カンナビノイド受容体拮抗剤およびカンナビノイド受容体アンチセンスが動物で痛覚過敏症を引き起こし得ることは、内因性カンナビノイドが侵害受容閾値を制御していることを示唆する(非特許文献10〜12参照)。アナンダミドのような向神経活性の脂肪酸アミドは鎮痛達成のユニークなメカニズムを提供する可能性がある。内因性カンナビノイドが合成されるメカニズムはよくわかっていない；従って、これらの合成を増加させる作用を目指した薬物の標的は特定し難い。
アナンダミドおよび他の同定済み内因性カンナビノイドは、膜結合酵素である脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)による切断を受けて不活性化される。従って、FAAHは内因性カンナビノイドの活性制御に対して重要な標的を提供する。FAAHの阻害はアナンダミドやその他の内因性カンナビノイドの濃度を上昇させ侵害受容閾値を増加させる可能性がある。更に、FAAHの阻害は、嘔吐、不安、摂食行動、運動障害、緑内障、神経保護や循環器系疾患の治療において他のカンナビノイド作用薬の利点を拡大し得る。
【０００４】
【非特許文献１】
Levine, J. D.,「（会議報告）痛み研究の新たな方向：分子と疾患」, Neuron 20: 649-654, 1998;
【非特許文献２】
Pasternak, G. W., 「痛み認識の中心的問題は末梢に存在する可能性がある」, PNAS 95: 10354-10355, 1998
【非特許文献３】
DeVane, W. A. et. al., 「カンナビノイド受容体に結合する脳内構成物質の構造と単離」, Science 258: 1946-1949,1992;
【非特許文献４】
Hanus, L. et. al., 「脳内に存在しカンナビノイド受容体に結合する二つの新規不飽和脂肪酸エタノールアミド」, J. Med. Chem. 36: 3032-3034,1993;
【非特許文献５】
Machoulam, R. et. al., 「イヌ科動物腸管に存在し、カンナビノイド受容体に結合する内因性２−モノグリセリドの同定」, Biochem. Pharmacol. 50: 83-90,1995;
【非特許文献６】
Vogel, Z. et. al., 「二つの新規な内因性アナンダミドによるアデニレートシクラーゼ阻害および行動に及ぼすカンナビノイド様効果」, Eur. J. Pharmacol. 287 : 145-152,1995;
【非特許文献７】
Hargreaves, K. M. et al.,「カンナビノイドは末梢CB1受容体を介して炎症および過痛覚を抑制する」, Pain 75 : 111-119, 1998;
【非特許文献８】
Rice, A. S. C., et. al., 「カンナビノイドのアナンダミドおよび推定上CB2受容体作用薬であるパルミトイルエタノールアミドが有する、内臓的および身体的炎症痛に対する抗過痛覚作用」, Pain 76: 189-199, 1998;
【非特許文献９】
Huang, S. M., et al., 「新しい分類に属する分子、アラキドニルアミノ酸の同定並びに痛みを抑制する一因子の特徴づけ」, J. Biological Chem. 276: 46,42639-42644,2001).
【非特許文献１０】
Hargreaves, K. M. et al., 「脊髄カンナビノイド系の機能低下により引き起こされるNMDA依存性の痛覚過敏」, J. Neurosci. 18: 451-457,1998;
【非特許文献１１】
Piomelli, D. et. al., 「内因性カンナビノイドによる疼痛惹起の抑制」, Nature 394: 277-281,1998;
【非特許文献１２】
Fields, H. L. et. al., 「カンナビノイドにより活性化される鎮痛回路」, Nature 395: 381-383,1998)。発明の開示
【０００５】
発明の要約
本発明の第一の観点における最初の実施態様に従うと、式（Ｉ）の化合物、
【化１】

その薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供される。
ここで、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１−３アルキル又はハロであり；
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_３アルキル又はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
ＡはＣ_１−１２アルキレン又はＬであって；
Ｌは−フェニル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレンで当該Ｃ_１−４アルキレンはＤに結合し、但し、ＡがＬの場合には、ＤはＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されず；
ＤはＸ(Ｏ)Ｏ、Ｘ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)、ＨＹＣ(Ｏ)Ｏ又はＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であり；
ＸはＣであってＡに結合し；
ＹはＮであってＡに結合し；
ＧはＨ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、−Ｃ_１−２アルキレン−フェニル、Ｃ−ピリジル又はＮ−ピリジルであって、当該フェニルおよび−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルはそれぞれ独立して、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルコキシよりなる群から選択されるひとつ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｇ′はＨ、Ｃ_１−５アルキル又はＣ_１−５ハロアルキルであり；
Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断されてもよく；
ここでＺはＯ若しくはＳであってＡに結合し；
ＪはＣＨであってＡ、ＤおよびＪ′に結合し；
Ｊ′はＣ_１−４アルキル若しくはフェニルであり；
但し、Ａ−Ｄが−Ｚ−フェニル−により中断される場合、ＡはＣ_１−５アルキレンであり；
Ａ−Ｄが−Ｚ−フェニル−により中断されない場合、ＡはＣ_５−１２アルキレンである。
【０００６】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもＨである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもハロである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもフッ素である化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^３がメチルである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^３がエチルである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＬである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ_３−１０アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ_７−１０アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ_４−８アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ_５−７アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ_８−９アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ_９アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ_６アルキレンである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡがＣ_１−４アルキレンである化合物が提供される。
【０００７】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＤがＸ(Ｏ)Ｏである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＤがＸ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)である化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＤがＨＹＣ(Ｏ)Ｏである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＤがＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)である化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧがＣ_１−５アルキルである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧがＣ_３−７シクロアルキルである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧが−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルである化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧがフェニル又は−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルである化合物が提供される。ここで、当該フェニルおよび当該−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルのフェニルはハロ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシよりなる群から選択される同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧがフェニル又は−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルである化合物が提供される。ここで、当該フェニルおよび当該−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルのフェニルは、フッ素により置換されたものである。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＧがフェニル又は−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルである化合物が提供される。ここで、当該フェニルおよび当該−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルのフェニルは、シアノにより置換されたものである。
【０００８】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されない化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡ−ＤがＪ−Ｊ′によって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡ−Ｄが−Ｚ−フェニル−によって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＡ−Ｄが−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^３がＣ_１−３アルキル、ＡがＣ_７−１０アルキレン、ＤがＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されない化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^３がＣ_１−３アルキル、ＡがＣ_７−１０アルキレン、ＤがＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^３がＣ_１−３アルキル、ＡがＣ_７−１０アルキレン、ＤがＸ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されない化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^３がＣ_１−３アルキル、ＡがＣ_７−１０アルキレン、ＤがＸ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^３がＣ_１−３アルキル、ＡがＣ_７−１０アルキレン、ＤがＨＹＣ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されない化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^３がＣ_１−３アルキル、ＡがＣ_７−１０アルキレン、ＤがＨＹＣ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^３がＣ_１−３アルキル、ＡがＣ_７−１０アルキレン、ＤがＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されない化合物が提供される。
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、先の最初の実施態様における式（Ｉ）においてＲ^１およびＲ^２がいずれもＨであり、Ｒ^３がＣ_１−３アルキル、ＡがＣ_７−１０アルキレン、ＤがＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断される化合物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、以下の化合物が提供される；
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
[6-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸sec-ブチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸ベンジルエステル;
2-プロパノン,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
【００１０】
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸メチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
【００１１】
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル;
【００１２】
ベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ピリジンカルボキシアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル;
【００１３】
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4フルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロ-フェニルエステル;
[1-イソプロピル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル又は
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【００１４】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、以下の化合物が提供される；
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
2-プロパノン,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸シクロヘキシルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
【００１５】
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸メチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
【００１６】
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸イソプロピルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-イミダゾール-l-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル;
ベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
【００１７】
3-ピリジンカルボキシアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-イソプロピル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル又は
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-1-フェニル-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【００１８】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、以下の化合物が提供される；
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
2-プロパノン,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
【００１９】
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシ- フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
ベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]アミノカルボニルオキシム;
3-ピリジンカルボキシアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル又は
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【００２０】
本発明の第一の観点における他の実施態様に従うと、以下の化合物が提供される；
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル又は
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
【００２１】
本発明の第二の観点における種々の実施態様に従うと、ここで定義された化合物（Ｉ）よりなる薬学的製剤が提供される；
本発明の第三の観点における種々の実施態様に従うと、ここで定義された化合物（Ｉ）よりなる薬学的組成物の投与によるFAAHの阻害で効果がもたらされる治療方法が提供される。
本発明の第三の観点における他の実施態様に従うと、疼痛の治療方法、特に、ここで定義された化合物（Ｉ）よりなる薬学的組成物の投与による慢性疼痛、急性疼痛および神経因性疼痛の治療方法が提供される。
本発明の第三の観点における他の実施態様に従うと、疼痛の治療方法、特に、化合物
【化２】

又はその塩若しくは溶媒和物よりなる薬学的組成物の投与による慢性疼痛、急性疼痛および神経因性疼痛の治療方法が提供される。
本発明の第三の観点における他の実施態様に従うと、疼痛の治療方法、特に、化合物
【化３】

又はその塩若しくは溶媒和物よりなる薬学的組成物の投与による神経因性疼痛の治療方法が提供される。
本発明の第三の観点における他の実施態様に従うと、ここで定義された化合物（Ｉ）よりなる薬学的組成物を投与することにより、神経保護と避妊を提供する方法、更に精神運動障害、高血圧、循環器系疾患、摂食障害、吐き気、エイズ関連複合性疾患、緑内障、炎症、乾癬、多発性硬化症を治療する方法が提供される。例えば、次の文献を参照できる；
Raphael Mechoulam,「カンナビス研究を振り返って」Current Pharmaceutical Design, 2000, Vol.6, No.13, pp.1313-1322(p.1319);
Sumner H. Burstein,「アジュレム酸(CT3): THC代謝物の強力な酸類縁体」Current Pharmaceutical Design, 2000, Vol.6, No.13, pp.1339-1345(p.1340);
Vincenzo Di Marzo, et al.,「内因性カンナビノイド:薬物開発の新たな標的」Current Pharmaceutical Design, 2000, Vol.6, No.13, pp.1361-1380(p.1362);
Sonya L. Palmer, et al.,「天然および合成の内因性カンナビノイドおよびその構造活性相関」Current Pharmaceutical Design, 2000, Vol.6, No.13, pp.1381-1397(p.1386)。
本発明の他の実施態様としては、ここで開示した適当な二つ若しくはそれ以上の態様および／又は観点を組み合わせることも可能である。
本発明の更なる他の観点および実施態様は、以下の記述から明らかとなる。
【００２２】
発明の詳細な説明
本明細書においては、本発明の記述は化学結合の法則と原理に適合させて解釈されるべきである。例えば、ある部分が場合によって置換を受け、その置換のためには当該部分から水素原子を除去する必要がある場合、当該部分の記述はその水素原子を含んで、又は除いて読まれるべきである。また別の例で、ある特定の部分又は原子に変数が定義され、更にその変数が0および他の整数を取り得ることが定義されている場合において、その変数が0のときは、その部分に結合する化学結合は適切に除かれなければならない。他の実施態様や観点に依存する実施態様や観点の場合は、依存先の実施態様又は観点と異なる値若しくは条件を有する変数のみを記述する。
本発明は特別な記述がない限り、すべての可能な立体異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、アノマーおよび光学異性体を包含する。本願明細書において、“ハロ”又は“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。また、“アルキル”および“アルキレン”は直鎖および分枝鎖の立体配置を包含する。
本発明化合物は薬学的に許容される塩の形で存在し得る。このような塩としては、例えば、塩酸や硫酸のような無機酸、および酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸のような有機酸の酸付加塩が含まれる。更に、本発明化合物が酸性基を有する場合には、その酸性基は例えばカリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩やカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、又はトリエチルアンモニウム塩やアルギニン塩のような有機塩基塩の形で存在し得る。また本発明化合物は水和物でも非水和物でもよい。
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（いずれも徐放性又は時効性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンク剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等の経口投与剤形で投与することができる。本発明化合物は、また、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与等薬学的分野で知られているすべての投与剤形で投与することも可能である。これら化合物は単独で投与することもできるが、一般には選ばれた投与経路と標準的な薬学上の慣用技術に基づいて選択される薬学的担体と共に投与される。本発明化合物は、更に適切な賦形剤の局所使用による鼻腔内投与又は経皮パッチ剤による経皮投与の剤形により投与することも可能である。
本発明化合物の投与量および投与計画は、患者の年齢、体重、状態、投与経路、症状の程度と性質等を考慮して専門的な判断に基づき、個々の場合において注意深く調整されなければならない。正しい臨床上の慣例に従って、不都合かつ有害な副作用がなく、有効かつ有利な効果が得られる濃度で本発明化合物を投与することが好ましい。
【実施例】
【００２３】
本発明化合物は以下に示す記述に従って合成することができる。以下のスキーム中で使用される記号は、特に指摘のない限り、式（Ｉ）の化合物の記述に従って定義される。
【化４】

スキーム１．反応条件：(i) アルデヒド、CH₃COONH₄、CH₃COOH、100℃；(ii) 臭化物、NaH、DMF、室温；(iii) NaOH、EtOH、室温；(iv) (a) N₃P(O)(OPh)₂、Et₃N、トルエン、105℃；(b) R₃OH、80℃
下記の中間体１−１３は実施例１−５１の合成に使用することができる。
【００２４】
中間体 1
【化５】

2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール:〔スキーム１, (A)〕
ベンジル(3.0g, 14mmol)を氷酢酸(100mL)中に溶解し、酢酸アンモニウム(22.2g, 284mmol)を加えてからアセトアルデヒド(1.26g, 28mmol)を加えた。得られた懸濁液を100℃で2.5時間加熱した。溶媒を大部分除去してから残渣をEtOAcに溶解し、酢酸アンモニウムの沈殿を濾別して濾液を2N NaOH, H₂Oで洗浄しMgSO₄上で乾燥した。濾過して減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂:EtOAc/ヘキサン)で精製した。この化合物を白色固体として得た(0.96g, 4.1mmol, 収率29%)。
mp 232-235℃ ;
MS m/e 235.0 (MH⁺) ;
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.27 (br m, 10H), 2.33 (s, 3H);
¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ 144.3, 128.7, 128.3, 127.8, 127.3, 126.3, 14.0.
Anal. Calcd for C₁₆H₁₄N₂・0.12H₂O : C, 81.26; H, 6.07; N, 11.85. Found: C, 81.20; H, 6.03, N, 11.89
【００２５】
中間体 2
【化６】

2-エチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール:〔スキーム１, (A)〕
上記の例と同様に調製した。
¹H-NMR(DMSO):δ 1.30 (t, 3H), 2.72 (q, 2H), 7.44 (b, 10H), 12.02 (b, 1H) ;
Mass Spec: 249.26 (MH⁺).
中間体 3
【化７】

4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール:〔スキーム１, (A)〕
上記の例と同様に調製した。
¹H-NMR(DMSO):δ 2.32 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.47 (m, 4H), 12.15 (b, 1H).
【００２６】
中間体 4
【化８】

7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム１, (B)〕
2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール(0.20g, 0.85mmol)をDMF(6mL)に溶解し、NaH(鉱物油中60%, 0.038g, 0.94mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌した。7-ブロモヘプタン酸エチル(0.21g, 0.90mmol)を加えて更に2時間撹拌を続けた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水洗してMgSO₄上で乾燥した。濾過をして減圧下に濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂: EtOAc/ヘキサン)で精製した。この化合物を無色オイルとして得た(0.24g, 0.61mmol, 収率72%)。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 1.08 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 2.16 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (t, J = 7.8Hz, 2H), 4.03 (q, J = 4.5Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 3H);
¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ 13.4, 14.4, 24.3, 25.7, 27.8, 29.6, 33.5, 43.3, 59.9, 125.8, 126.0, 128.1, 128.3, 128.8, 129.3, 131.1, 131.8, 135.2, 135.3, 144.0.
Anal. Calcd for C₂₅H₃₀N₂O₂ : C, 76.89; H, 7.74; N, 7.17. Found : C, 76.33; H, 7.67, N, 6.85.
【００２７】
中間体 5
【化９】

8-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル-1-オクタン酸エチルエステル:〔スキーム１, (B)〕
上記の例と同様に調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.06 (b, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.42 (m, 4H), 2.22 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.06 (q, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.51 (m, 3H).
Mass Spec: 405.32 (MH⁺).
中間体 6
【化１０】

6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキサン酸エチルエステル:〔スキーム１, (B)〕
上記の例と同様に調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.13 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.43 (m, 4H), 2. 15 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.47 (m, 4H), 7.54 (m, 3H).
Mass Spec: 377.26 (MH⁺).
【００２８】
中間体 7
【化１１】

8-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム１, (B)〕
上記の例と同様に調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 1.08 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (m, 7H), 2.16 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.71 (q, J = 7.5Hz), 3.68 (t, J = 7.8Hz, 2H), 4.03 (q, J = 4.5Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 3H).
Anal. Calcd for C₂₆H₃₂N₂O₂ : C, 77.19; H, 7.97; N, 6.92. Found: C, 77.06; H, 8.13, N, 6.89.
Mass Spec: 405.2 (MH⁺).
中間体 8
【化１２】

7-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム１, (B)〕
上記の例と同様に調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.09 (m, 4H), 1.17 (t, 3H), 1.38 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.41 (m, 2H).
Mass Spec: 427.49 (MH⁺).
【００２９】
中間体 9
【化１３】

7-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘプタン酸:〔スキーム１, (C)〕
7-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘプタン酸エチルエステル(1.9g, 4.4mmol)をEtOH(10mL)に溶解し、NaOH(10N, 2mL, 20mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈してHCl(0.5 N)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。濾過をして減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂ : MeOH/CH₂Cl₂)で精製した。この化合物を塩酸塩として白色固体で得た(1.9g, 4.3mmol, 収率98%)。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.15 (m, 4H), 1.37 (t, 2H), 1.47 (t, 2H), 2.13 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.57 (m, 2H), 12.1 (b, 1H).
【００３０】
中間体 10
【化１４】

8-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム１, (C)〕
上記の例と同様に調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.95 (br s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 3.83 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.67 (s, 3H), 2.09 (t, 2H, J = 7.5Hz), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 4H);
¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ 174.5, 144.4, 131.3, 130.1, 129.6, 128.9, 128.8, 128.4, 128.1, 126.8, 44.3, 33.8, 29.4, 28.9, 25.6, 22.3 11.7.
Anal. Calcd for C₂₃H₂₆N₂O₂・0.95HCl・0.32C₆H₁₄: C, 70.48; H, 7.46; N, 6.60. Found: C, 70.82; H, 7.08, N, 6.64.
中間体 11
【化１５】

6-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム１, (C)〕
上記の例と同様に調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.17 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 2.09 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.49 (m, 2H), 7.65 (m, 3H).
【００３１】
中間体 12
【化１６】

8-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-オクタン酸:〔スキーム１, (C)〕
上記の例と同様に調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.07 (b, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 7.35 (s, 5H), 7.52 (m, 2H), 7.606 (m, 3H), 12.1 (b, 1H).
Anal. Calcd. for C₂₄H₂₈N₂O₂・0.982HCl・0.59H₂O: C, 68.16; H, 7.19; N, 6.62. Found: C, 68.00; H, 7.09; N, 6.81.
中間体 13
【化１７】

8-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム１, (C)〕
上記の例と同様に調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 11.95 (br s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 3.83 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.13 (q, J = 7.8Hz, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.5Hz), 1.38 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 4H).
Anal. Calcd for C₂₄H₂₈N₂O₂・1.00HCl・0.44C₆H₁₄ : C, 68.44; H, 7.15; N, 6.65. Found: C, 68.43; H, 6.98, N, 6.53.
【００３２】
実施例 1
【化１８】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１ (D)〕
8-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)ヘプタン酸(11.3g, 28.3mmol)をEt₃N(10g, 99mmol)とトルエン(200mL)の混合物中に懸濁し、アジド(11.0g, 39.7mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌してから窒素下で90分間108℃加熱した。室温にまで冷却してから2-フルオロフェノール(3.8g, 37mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌してから80℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H₂Oで洗浄してMgSO₄上で乾燥した。濾過をして減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO₂:EtOAc/ヘキサン)で精製した。この化合物を白色固体として得た(7.3g, 15.5mmol, 収率55%)。
mp 129-131℃;
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ 7.85 (br s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.33 (m, 5H), 7.30-7.05 (m, 6H), 3.69 (t, 2H, J = 4.8Hz), 2.95 (dd, 2H, J = 4.8, 3.6Hz), 2.4 (s, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 1.09 (m, 4H).
Anal. Calcd for C₂₉H₃₀FN₃O₂ :C, 73.86; H, 6.41; N, 8. 91. Found: C, 73.63; H, 6.45, N, 8.81.
Mass Spec: 472.2 (MH⁺).
【００３３】
実施例 2
【化１９】

[6-(2-エチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.04 (m, 4H), 1.28 (m, 7H), 1.35 (s, 9H), 2.79 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.51 (m, 3H).
Anal. Calcd. for C₂₈H₃₇N₃O₂・0.196CH₂Cl₂・0.4C₆H₁₄: C, 73.68; H, 8.69; N, 8.43. Found: C, 73.81; H, 8. 38; N, 8.19.
Mass Spec: 448.2 (MH⁺).
実施例 3
【化２０】

6-(2-エチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸sec-ブチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 0.84 (t, 3H), 1.03 (bs, 4H), 1.11 (d, J= 6.27Hz, 3H), 1.36 (t, 2H), 1.48 (m, 7H), 2.76 (q, 2H), 2.84 (q, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.50 (m, 3H).
Anal. Calcd. for C₂₈H₃₇N₃O₂・0.17CH₂Cl₂・0.245C₆H₁₄ : C, 73.66; H, 8.50; N, 8.70. Found: C, 73.73; H, 8.19; N, 8.69.
Mass Spec: 448.2 (MH⁺)
【００３４】
実施例 4
【化２１】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロブチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.46 min (89%).
Mass Spec: 454.3 (MH⁺).
実施例 5
【化２２】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸ベンジルエステル:〔スキーム１ (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。この化合物は調製用HPLC〔YMC 30×100mm (5μM充填), 移動相A：10%MeOH/90%水/0.1%TFA、移動相B：90%MeOH/10%水/0.1%TFA〕で精製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.067 (bs, 4H), 1.26 (t, 2H), 1.47 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.35 (m, 8H), 7.49 (m, 2H), 7.59 (d, J= 6.69mHz, 3H).
Mass Spec: 468.17 (MH⁺).
【００３５】
実施例 6
【化２３】

2-プロパノン,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1. 11 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.92 (d, J= 9.25mHz, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 2H).
Mass Spec: 433.31 (MH⁺).
実施例 7
【化２４】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸シクロヘキシルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.64 min (85%).
Mass spec : 460.21 (MH⁺).
【００３６】
実施例 8
【化２５】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル:
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.33 min (80%).
Mass spec: 392.12 (MH⁺).
実施例 9
【化２６】

6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.50 min (83%).
Mass Spec: 454.15 (MH⁺).
【００３７】
実施例 10
【化２７】

[6-(2-メチル4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１ (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.52 min (97%).
Mass Spec: 472.09 (MH⁺).
実施例 11
【化２８】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.54 min (96%).
Mass Spec. 490.06 (MH⁺).
【００３８】
実施例 12
【化２９】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.61 min (95%).
Mass Spec: 488.02 (MH⁺).
実施例 13
【化３０】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.51 min (96%).
Mass Spec: 484.11 (MH⁺).
【００３９】
実施例 14
【化３１】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.54 min (92%).
Mass Spec: 468.11 (MH⁺).
実施例 15
【化３２】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.46 min (94%).
Mass Spec: 479.08 (MH⁺).
【００４０】
実施例 16
【化３３】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.43 min (94%).
Mass Spec: 514.10 (MH⁺).
実施例 17
【化３４】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
分析用HPLC 1.48 min (99%).
Mass Spec: 484.12 (MH⁺).
【００４１】
実施例 18
【化３５】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸メチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.41 min (98%).
Mass Spec: 406.32 (MH⁺).
実施例 19
【化３６】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.49 min (95%).
Mass Spec: 420.35 (MH⁺).
【００４２】
実施例 20
【化３７】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (99%).
Mass Spec: 468.32 (MH⁺).
実施例 21
【化３８】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.60 min (98%).
Mass Spec: 486.30 (MH⁺).
【００４３】
実施例 22
【化３９】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (96%).
Mass Spec: 486.31 (MH⁺).
実施例 23
【化４０】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム１ (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.61 min (90%).
Mass Spec: 504.31 (MH⁺).
【００４４】
実施例 24
【化４１】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.68 min (90%).
Mass Spec: 502.29 (MH⁺).
実施例 25
【化４２】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.59 min (90%).
Mass Spec: 498. 33 (MH⁺).
【００４５】
実施例 26
【化４３】

[7- (2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.63 min (90%).
Mass Spec: 482.33 (MH⁺).
実施例 27
【化４４】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.53 min (90%).
Mass Spec: 493.31 (MH⁺).
【００４６】
実施例 28
【化４５】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.53 min (96%).
Mass Spec: 528.37 (MH⁺).
実施例 29
【化４６】

[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.57 min (90%).
Mass Spec: 498.33 (MH⁺).
【００４７】
実施例 30
【化４７】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸エチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.36 min (98%).
Mass Spec: 392.35 (MH⁺).
実施例 31
【化４８】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.48 min (97%).
Mass Spec: 440.36 (MH⁺).
【００４８】
実施例 32
【化４９】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.51 min (97%).
Mass Spec: 458.33 (MH⁺).
実施例 33
【化５０】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.52 min (95%).
Mass Spec: 476.32 (MH⁺).
【００４９】
実施例 34
【化５１】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.48 min (98%).
Mass Spec: 458.33 (MH⁺).
実施例 35
【化５２】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.62 min (98%).
Mass spec: 474.29 (MH⁺).
【００５０】
実施例 36
【化５３】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.49 min (99%).
Mass Spec: 470.35 (MH⁺).
実施例 37
【化５４】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸o-トリルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.56 min (95%).
Mass Spec: 454.36 (MH⁺).
【００５１】
実施例 38
【化５５】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.44 min (99%).
Mass Spec: 465.32 (MH⁺).
実施例 39
【化５６】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.44 min (99%).
Mass Spec: 500.38 (MH⁺).
【００５２】
実施例 40
【化５７】

[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.46 min (97%).
Mass Spec: 470.34 (MH⁺).
実施例 41
【化５８】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.55 min (84%).
Mass Spec: 490.32 (MH⁺).
【００５３】
実施例 42
【化５９】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸イソプロピルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.47 min (83%).
Mass spec: 420.17 (MH⁺).
実施例 43
【化６０】

{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.50 min (95%).
Mass Spec: 508.29 (MH⁺).
【００５４】
実施例 44
【化６１】

{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.50 min (85%).
Mass Spec: 526.31 (MH⁺).
実施例 45
【化６２】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.40 min (82%).
Mass Spec : 406.15 (MH⁺).
【００５５】
実施例 46
【化６３】

ベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.48 min (89%).
Mass Spec: 481.26 (MH⁺).
実施例 47
【化６４】

4-フルオロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (87%).
Mass Spec: 499.32 (MH⁺).
【００５６】
実施例 48
【化６５】

2-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.56 min (95%).
Mass Spec: 526.3 (MH⁺).
実施例 49
【化６６】

3-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.57 min (83%).
Mass Spec: 526.32 (MH⁺).
【００５７】
実施例 50
【化６７】

4-ニトロベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (94%).
Mass Spec: 526.29 (MH⁺).
実施例 51
【化６８】

3-ピリジンカルボキシベンズアルデヒド,O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキシル]アミノカルボニルオキシム:〔スキーム１, (D)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.24 min (94%).
Mass Spec: 482.26 (MH⁺).
【化６９】

スキーム２．反応条件：(i) 二臭化物, NaH, DMF, 室温; (ii) 2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4(3H)-ジオン, K₂CO₃, DMF, 85℃; (iii) 2-オキサゾリドン, NaH, DMF, 室温; (iv) 4-ヒドロキシ安息香酸エチル, K₂CO₃, DMF, 55℃ ; (v) NaOH, EtOH, 室温; (vi) (a) N₃P(O)(OPh)₂, Et₃N, トルエン, 105℃, (b) G-OH, 80℃.
【００５８】
以下の中間体14-20は実施例52-57の調製に使用することができる。
中間体 14
【化７０】

1-(5-ブロモペンチル)-2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール:〔スキーム２, (E)〕
2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール(2.0g, 8.5mmol)と1,5-ジブロモペンタン(3.01g, 12.7mmol)をDMF(100mL)に溶解し、NaH (鉱物油中60%, 0.50g, 12.7mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌してから、水を加えてクエンチし、CH₂Cl₂で抽出して水洗してMgSO₄上で乾燥した。濾過をして減圧下で濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO₂:EtOAc/ヘキサン)で精製した。この化合物を淡黄色オイルとして得た(2.2g, 5.7mmol, 収率67%)。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.20 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 4H), 7.55 (t, 3H).
Mass Spec: 384.57 (MH⁺).
【００５９】
中間体 15
【化７１】

1-(6-ブロモヘキシル)-2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール:〔スキーム２, (E)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.2 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.36 (m, 4H), 7.516 (m, 3H).
Mass Spec: 399.14 (MH⁺).
中間体 16
【化７２】

1-(3-ブロモプロピル)-2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール:〔スキーム２, (E)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.99 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.53 (m, 3H).
Mass Spec: 356.59 (MH⁺).
【００６０】
中間体 17
【化７３】

4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-安息香酸エチルエステル:〔スキーム２, (H)〕
1-(3-ブロモプロピル)-2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール(0.80g, 2.2mmol)と4-ヒドロキシ安息香酸エチル(1.20g, 7.2mmol)をDMF(30mL)に溶解し、K₂CO₃(0.40g, 2.9mmol)を加えた。得られた混合物を55℃で1時間撹拌してから水を加えてクエンチした。EtOAcで抽出し水洗してからMgSO₄上で乾燥した。濾過をして減圧下に濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO₂:EtOAc/ヘキサン)で精製した。この化合物を淡黄色ガム状物質として得た(0.92g, 2.0mmol, 94%yield)。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.32 (t, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.402 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 4.28 (q, 2H), 6.89 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.143 (m, 3H), 7.36 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.85mHz, 2H).
Mass spec: 441.28 (MH⁺).
【００６１】
中間体 18
【化７４】

4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ安息香酸エチルエステル:〔スキーム２, (H)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.31 (t, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 6.91 (d, J= 8.88 mHz, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.33 (d, J= 7.56 mHz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.85 (d, J= 8.85 mHz, 2H).
【００６２】
中間体 19
【化７５】

4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-プロポキシ]安息香酸:〔スキーム２, (I)〕
4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]安息香酸エチルエステル(0.80g, 1.8mmol)をEtOH (20 mL)に溶解し、NaOH(10N, 4.0mL, 40.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈して1N HClによりpH〜1の酸性とし、CH₂Cl₂で抽出してMgSO₄上で乾燥した。濾過をして減圧下に濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー (SiO₂:MeOH/CH₂Cl₂)で精製した。この化合物を塩酸塩の形で白色の乾燥泡状物質として得た(0.80g, 1.8mmol, 収率99%)。
¹H-NMR(DMSO)δ 1.93 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 6.85 (d, J= 8.82 mHz, 2H), 7.33 (s, 5H), 7.43 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.86 (d, J= 8.82 mHz, 2H), 12.64 (b, 1H).
【００６３】
中間体 20
【化７６】

4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-安息香酸〔スキーム２, (I)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 2.82 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.85 mHz, 2H), 7.359 (m, 5H), 7.54 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.86 (d, J= 8.76 mHz, 2H), 12.685 (b, 1H).
実施例 52
【化７７】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸 3,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-安息香酸(0.10g, 0.23mmol)をEt₃N(0.09g, 0.88mmol)とトルエン(2mL)の混合物中で懸濁し、アジド(0.1g, 0.35mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し更に80℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H₂Oで洗浄した。濾過をして減圧下で濃縮し残渣を調製用HPLC (YMC 30×100 mm (5μM充填), 移動相A;10%MeOH/90%水/0.1%TFA、移動相B;90%MeOH/10%水/0.1%TFA)で精製した。この化合物を白色固体として得た(0.082g, 0.13mmol, 収率55%)。
¹H-NMR(DMSO)δ 2.83 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 6.82 (d, J= 7.05 mHz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.52 (m, 4H), 7.61 (m, 3H).
Mass Spec: 526.22 (MH⁺).
【００６４】
実施例 53
【化７８】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 2.83 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 6.83 (d, J= 10.3 mHz, 2H), 7.24 (d, J= 10.3 mHz, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.36 (m, SH), 7.46 (d, J= 12.6 mHz, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.61 (m, 3H).
Mass Spec: 524.18 (MH⁺).
実施例 54
【化７９】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エポキシ]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
¹H-NMR(DMSO)δ 2.82 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.77 (d, J= 7 mHZ, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 9.45 (b, 1H).
Mass Spec: 428.24 (MH⁺).
【００６５】
実施例 55
【化８０】

{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.66 min (95%).
Mass Spec: 540.25 (MH⁺).
実施例 56
【化８１】

{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.52 min (98%).
Mass Spec: 534.35 (MH⁺).
【００６６】
実施例 57
【化８２】

{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル: 〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.62 min (81%).
Mass Spec: 538.22 (MH⁺).
実施例 58
【化８３】

{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.49 min (95%).
Mass Spec: 534.43 (MH⁺).
【００６７】
実施例 59
【化８４】

{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.71 min (90%).
Mass Spec: 538.23 (MH⁺).
実施例 60
【化８５】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (84%).
Mass Spec: 490.25 (MH⁺).
【００６８】
実施例 61
【化８６】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.49 min (92%).
Mass Spec: 508.23 (MH⁺).
実施例 62
【化８７】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.53 min (92%).
Mass Spec: 508.23 (MH⁺).
【００６９】
実施例 63
【化８８】

{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.53 min (95%).
Mass Spec: 504.39 (MH⁺).
実施例 64
【化８９】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.50 min (94%).
Mass Spec: 520.24 (MH⁺).
【００７０】
実施例 65
【化９０】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸o-トリルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.54 min (92%).
Mass Spec: 504.25 (MH⁺).
実施例 66
【化９１】

{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.52 min (95%).
Mass Spec: 522.32 (MH⁺).
【００７１】
実施例 67
【化９２】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.46 min (97%).
Mass Spec: 520.25 (MH⁺).
実施例 68
【化９３】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.61 min (97%).
Mass Spec: 524.18 (MH⁺).
【００７２】
実施例 69
【化９４】

{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.58 min (90%).
Mass Spec: 540.25 (MH⁺).
実施例 70
【化９５】

{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル:〔スキーム２, (J)〕
上記の実施例と同様にして調製した。
分析用HPLC 1.45 min (72%).
Mass Spec: 442.25 (MH⁺).
【００７３】
【化９６】

スキーム３．反応条件：(i) [(CH₃)₃Si]₂NNa, THF, R⁵I, -78℃から室温; (ii) NaOH, MeOH, 還流; (iii) (a) N₃P(O)(OPh)₂, Et₃N, トルエン, 108℃, (b) 2-フルオロフェノール, 100℃.
【００７４】
以下の中間体21-24は実施例75-77の調製に使用することができる。
中間体 21
【化９７】

2-メチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム３, (O)〕
出発物質の7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(1g, 2.5mmole)を無水THF(10ml)に溶解し、-78℃に冷却して窒素下でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド(1M THF溶液) (3.0ml, 3.0mmole)を滴下した。滴下後2分間撹拌してからヨードメタン(0.06ml, 0.96mmole)を-78℃、窒素下でゆっくり加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌してから、温度を室温にまでゆっくり戻して更に18時間撹拌した。翌日TLC分析は出発物質の消失を示した。塩化アンモニウム水溶液(10ml)で反応をクエンチした。水層を酢酸エチル(3 x 25ml)で抽出した。得られた有機層をあわせて硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過をした。濾液を減圧下に濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を得た(150mg, 収率45%).。
¹H-NMR(CDC1₃)δ 1.09 (d, J= 6.95 mHz, 6H), 1.15 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).
¹³C-NMR(CDC1₃)δ 13.7, 14.3, 17.1, 26.4, 26.6, 30.3, 33.4, 39.4, 43.8, 60.2, 125.9, 126.5, 128.0, 128.4, 128.5, 129.0, 131.1, 131.8, 134.8, 136.3, 144.0, 176.6.
Anal. Calcd. for C₂₆H₃₂N₂O₂・0.25H₂O : C, 76.34; H, 8.01; N, 6.85. Found: C, 76.38; H, 8.13; N, 6.83.
Mass Spec: 405.29 (MH⁺).
【００７５】
中間体 22
【化９８】

2-エチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム３, (O)〕
この化合物は上記の工程を用いて得られた。使用した試薬とその反応スケールは次のとおりであった；7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(390mg, 1mmole), ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド(1M THF溶液) (1.2ml, 1.2mmole)、ヨードエタン(0.4ml, 779.8mg, 5mmole)、無水THF(10ml)。目的物(100mg, 収率24%)を得た。
¹H-NMR(CDC1₃)δ 0.88 (t, 3H), 1.23 (m, 4H), 1.33 (t, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.68 (b, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.709 (t, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.46 (m, 4H).
¹³C-NMR(CDC1₃)δ 12.0, 13.9, 14.6 ,25.7, 26.6, 27.0, 30.5, 31.9, 44.0, 47.3, 60.2, 126.1, 126.7, 128.2, 128.7, 129.2, 131.3.
Anal. Calcd. for C₂₇H₃₄N₂O₂ : C, 77.48; H, 8.19; N, 6.69. Found: C, 77.34; H, 8.01; N, 6.56.
Mass Spec: 419.32 (MH⁺).
【００７６】
中間体 23
【化９９】

2-イソプロピル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル:〔スキーム３, (O)〕
7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(390mg, 1mmole)を無水THF(10ml)に溶解し、-78℃に冷却して窒素下でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド(1M THF溶液) (1.2ml, 1.2mmole)を滴下した。反応溶液を3時間撹拌して温度をゆっくりと室温にまで上げた。再度-78℃に冷却して2-ヨードプロパン(499.97μl, 849.95mg, 5mmole)を滴下した。反応液を室温で1時間撹拌してから、50℃で更に1時間撹拌した。TLC分析は出発物質の消失を示した。上記の実施例と同じ後処理を行い、粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を得た(80mg, 収率18.5%)。
¹H-NMR(CDC1₃)δ 0.89 (t, 6H), 1.14 (m, 4H), 1.249 (t, 3H), 1.49 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.989 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.445 (m, 5H).
¹³C-NMR(CDC1₃)δ 13.7, 14.4, 20.2, 20.4, 26.5, 27.2, 29.3, 30.3, 30.7, 43.8, 52.6, 59.9, 125.9, 126.5, 128.0, 128.3, 128.5, 129.0, 131.0, 131.8, 134.8, 136.3, 144.0, 175.6.
Anal. Calcd. for C₂₈H₃₆N₂O₂・0.21H₂O: C, 77.07, H, 8.41; N, 6.42. Found: C, 77.08; H, 8.84; N, 6.22.
Mass Spec: 433.2 (MH⁺).
【００７７】
中間体 24
【化１００】

2-メチル-7-(2-メチル-4,4-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム３, (P)〕
出発物質である2-メチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(130mg, 0.32mmole)をメタノール(5ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(64mg, 1.61mmole)を加えて18時間還流した。翌日、反応液を室温にまで放冷して減圧下に濃縮した。残渣を水で希釈し塩酸(3N)を加えて酸性化した。水溶液を塩化メチレンで抽出した(3 x 10ml)。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮して目的物を白色固体として得た(120mg, 収率99%)。
Mass Spec: 377 (MH⁺).
【００７８】
中間体 25
【化１０１】

2-エチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム３, (P)〕
この化合物は上記と同じ工程により得られた。使用した試薬とその反応スケールは以下のとおりであった；2-エチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(100mg, 0.24mmole), 水酸化ナトリウム(2N, 0.5mL, 1.0mmole), メタノール(5mL)。目的物を白色固体として得た(90mg, 収率96%)。
Mass Spec: 391.25 (MH⁺).
【００７９】
中間体 26
【化１０２】

2-エチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸:〔スキーム３, (P)〕
この化合物は上記と同じ工程により得られた。使用した試薬とその反応スケールは以下のとおりであった；2-イソプロピル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸エチルエステル(80mg, 0.18mmole), 水酸化ナトリウム(2N, 0.5mL, 1.0mmole), メタノール(5mL)。目的物を白色固体として得た(46mg, 収率64%)。
Mass Spec : 405.37 (MH⁺).
【００８０】
実施例 71
【化１０３】

[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム３, (Q)〕
出発物質の2-メチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸(120mg, 0.32mmole)とトリエチルアミン(0.14ml, 1.005mmole)をトルエン中に懸濁し、室温下でジフェニルホスホリルアジド(0.083ml, 0.38mmole)を加えた。窒素下で反応混合物を室温で10分間撹拌してから108℃で90分間加熱した。反応液を室温にまで放冷し2-フルオロフェノール(0.03ml, 0.038g, 0.338mmole)を加えた。反応液を室温で30分間、次いで100℃で18時間撹拌した。翌日、TLC分析(塩化メチレン/酢酸エチル = 3:1)は出発物質の消失を示した。反応液を室温にまで放冷し、溶媒を回転エバポレーターで留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル 6:1〜3:1)で精製して目的物を得た(110mg, 収率71%)。
¹H-NMR(CDC1₃)δ 1.21 (d, J= 8.75 mHz, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.71 (m, 3H), 4.93 (b, 1H), 7.18 (m, 6H), 7.32 (m, 2H), 7.46 (m, 6H).
¹³C-NMR(CDC1₃)δ 13.7, 21.1, 25.2, 30.3, 36.7, 43.7, 47.5, 116.5, 116.650, 124.132, 124.325, 125.943, 126.520, 128.027, 128.347, 128.509, 129.018, 131.101, 131.796, 134.8, 136.4, 138.6, 144.1, 153.0, 153.7, 155.6.
Anal. Calcd. for C₃₀H₃₂FN₃O₂・0.42H₂O : C, 73.06; H, 6.71; N, 8.52. Found: C, 73.24; H, 6.82; N, 8.29.
Mass Spec: 486. 27 (MH⁺).
【００８１】
実施例 72
【化１０４】

[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム３, (Q)〕
この化合物は上記と同じ工程により得られた。使用した試薬とその反応スケールは以下のとおりであった；出発物質2-エチル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸(90mg, 0.23mmole)、ジフェニルホスホリルアジド(0.060ml, 0.276mmole)、トリエチルアミン(0.14ml, 1.005mmole)、2-フルオロフェノール(30μl, 0.338mmole)。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を得た(90mg, 収率18%)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ 0.96 (t, 3H), 1.24 (m, 5H), 1.51 (m, 2H), 1.54 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.77 (d, J= 9.28 mHz, 1H), 7.16 (m, 7H), 7.342 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).
¹³C-NMR(CDCl₃)δ 10.2, 13.7, 25.1, 26.3, 28.2, 30.3, 34.7, 43.7, 53.076, 116.466, 116.650, 124.108, 124.276, 125.937, 126.527, 128.015, 128.348, 128.483, 129.001, 131.1, 131.8, 134.8, 136.3, 144.1, 153.5.
Anal. Calcd. for C₃₁H₃₄FN₃O₂ : C, 74.52; H, 6.86; N, 8.41. Found: C, 74.43; H, 6.98; N, 8.32.
Mass Spec: 500.34 (MH⁺).
【００８２】
実施例 73
【化１０５】

[1-イソプロピル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム３, (Q)〕
この化合物は上記と同じ工程により得られた。使用した試薬とその反応スケールは以下のとおりであった；出発物質2-イソプロピル-7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプタン酸(45.8mg, 0.113mmole), ジフェニルホスホリルアジド(0.029ml, 0.135mmole), トリエチルアミン(0.049ml, 0.351mmole), 2-フルオロフェノール(0.012ml, 0.135mmole)。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を得た(27.5mg, 収率47%)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ 0.95 (m, 6H), 1.27 (m, 5H), 1.53 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.73 (t, 2H), 4.75 (d, J= 10 mHz, 1H), 7.19 (m, 7H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).
¹³C-NMR(CDCl₃)δ 13.7, 17.5, 19.3, 25.5, 26.3, 30.3, 32.2, 32.3, 43.7, 56.7, 116.5, 116.6, 124.1, 124.3, 124.3, 125.9, 126.4, 126.5, 128.0, 128.3, 128.5, 128.8, 131.1, 131.8, 134.8, 136.4, 144.1, 153.7.
Anal. Calcd. for C₃₂H₃₆FN₃O₂・0.59H₂O : C, 73.31; H, 7.15; N, 8.01. Found: C, 73.45; H, 7.20; N, 7.61.
Mass Spec: 514.2 (MH⁺).
【００８３】
【化１０６】

スキーム４．反応条件：(i) (a) NaH, DMF, 室温 (b) ジエチルフェニルマロネート, 45-50℃ (ii) NaOH, THF, 80℃; (iii) CH₃COOH, 還流; (iv) (a) N₃P(O)(OPh)₂, Et₃N, トルエン, 108℃, (b) 2-フルオロフェノール, 100℃.
【００８４】
以下の中間体27-29は実施例78の調製に使用することができる。
中間体 27
【化１０７】

2-[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-2-フェニルマロン酸ジエチルエステル:〔スキーム４, (R)〕
窒素下において水素化ナトリウム(63mg, 1.56mmole)をDMF(5ml)に室温で懸濁し、出発物質の1-(5-ブロモペンチル)-2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール(0.5g, 1.3mmole)をDMF(5ml)に溶解して加えた。反応懸濁液を室温で30分間撹拌した。フェニルマロン酸ジエチル(0.29ml, 313.5mg, 1.3mmole)を窒素下で反応懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を45-50℃で48時間撹拌した。TLC分析は出発物質の痕跡のみを示した。反応液を室温にまで放冷してから、飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、水層を酢酸エチル(3 x 25ml)で抽出した。有機層を合わせて水洗した(1 x 30ml)。有機層を分液して硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過した。濾液を減圧下で濃縮し粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/トルエン 2:5〜7:5)で精製して目的物を無色のオイルとして得た(650mg, 93%)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.12 (m, 4H), 1.20 (t. 6H), 1.47 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.22 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.32 (m, 5H), 7.43 (m, 5H).
¹³C-NMR(CDCl₃)δ 13.7, 14.0, 24.2, 26.8, 30.2, 35.7, 43.8, 61.5, 62.5, 125.9, 126.5, 127.5, 127.9, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 129.0, 131.0, 144.1, 170.6.
Anal. Calcd. for C₃₄H₃₈N₂O₄・0.34トルエン
Toluene: C, 76.77; H, 7.20; N, 4.91. Found: C, 76.64; H, 7.27; N, 4.78.
Mass Spec: 539.29 (MH⁺).
【００８５】
中間体 28
【化１０８】

2-[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-2-フェニルマロン酸:〔スキーム４, (S)〕
出発物質の2-[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-2-フェニルマロン酸ジエチルエステル(630mg, 1.17mmole)をTHFに溶解し水酸化ナトリウム溶液(2N) (8ml)を加えて80℃で18時間撹拌した。翌日、TLC分析は反応の変化を示さなかった。溶媒のTHFを回転エバポレーターで留去し残渣をメタノール(20ml)で希釈した。反応溶液を2時間還流して撹拌した。TLC分析は出発物質の消失を示した。有機溶媒を回転エバポレーターで留去し、残渣を水(20ml)で希釈した。水層をジエチルエーテル(2 x 20ml)で抽出した。有機層を合わせてから10%水酸化ナトリウム溶液(2 x 10ml)で抽出した。塩基性の水層を合わせて塩酸を加えてpH 1にまで酸性化し、塩化メチレン(2 x 20ml)で抽出した。有機層を合一して硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し目的物を白色固体として得た(580mg、収率定量的)。
Mass Spec: 483.54 (MH⁺).
【００８６】
中間体 29
【化１０９】

7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-2-フェニルヘプタン酸:〔スキーム４, (T)〕
出発物質2-[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-2-フェニルマロン酸(580mg, 1.32mmole)を氷酢酸(20ml)中で18時間還流しながら撹拌した。翌日、反応液を室温にまで放冷し減圧下で濃縮した。生成物(398.6mg, 収率77.7%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.11 (b, 4H), 1.42 (bd, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.43 (t, 1H), 3.96 (t, 2H), 7.199 (m, 3H), 7.27 (m, 7H), 7.39 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 11.857 (b, 1H).
¹³C-NMR(CDCl₃)δ 12.0, 21.4, 26.1, 26.8, 29.5, 29.7, 33.1, 44.2, 52.2, 127.0, 127.2, 127.4, 128.0, 128.4, 128.4, 128.5, 129.1, 129.3, 129.5, 130.6, 131.0, 133.0, 139.8, 144.1, 175.8, 177.7.
Mass Spec: 439.24 (MH⁺).
【００８７】
実施例 74
【化１１０】

[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-1-フェニル-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル:〔スキーム４, (U)〕
出発物質の7-(2-メチル-4,5-ジフェニル- イミダゾール-l-イル)-2-フェニルヘプタン酸(140mg, 0.32mmole)とトリエチルアミン(0.14ml, 1.005mmole)をトルエン(5ml)中で懸濁し、室温下にジフェニルホスホリルアジド(0.083ml, 0.38mmole)を加えた。反応混合物を室温で10分間、次いで108℃で90分間撹拌した。反応液を室温にまで放冷し、2-フルオロフェノール(0.03ml, 0.038g, 0.338mmole)を加えた。反応混合物を室温で10分間、次いで100℃で18時間撹拌した。翌日、TLC分析(塩化メチレン/酢酸エチル 3:1)は出発物質の消失を示した。反応液を室温にまで放冷し溶媒を回転エバポレーターで留去した粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル 6:1〜3:1)で精製して目的物を得た(58mg, 収率33.1%)。
¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.18 (t, 3H), 1.27 (t, 2H), 1.497 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.63 (q, 1H), 5.38 (d, J= 8.16 mHz, 1H), 7.18 (m, 7H), 7.37 (m, 7H), 7.44 (m, 5H).
¹³C-NMR(CDCl₃)δ 13.6, 25.4, 26.1, 30.2, 36.0, 43.6, 55.7, 116.5, 116.7, 124.1, 124.3, 124.3, 126.0, 126.4, 126.5, 127.7, 128.0, 128.3, 128.5, 128.8, 129.0, 131.0, 131.7, 134.7, 136.3, 141.6, 144.1, 153.0.
Anal. Calcd. for C₃₅H₃₄FN₃O₂・0.42H₂O : C, 75.71; H, 6.32; N, 7.57. Found: C, 75.75; H, 6.49; N, 7.50.
Mass Spec : 548.27 (MH⁺).
発明の効果
【００８８】
FAAH 活性の決定
トランスフェクトされたヒトFAAH（H4-FAAH細胞）を発現したH4細胞から未精製膜ホモジネートを調製した。簡単に述べると、10%FBSとジェネテシンを最終濃度500μg/mlで補充したDMEM培地(ギブコ；Gibco BRL, Rockville, MD)で細胞を培養した。H4-FAAHの密集株をリン酸緩衝食塩水[138mM NaCl, 4.1mM KCl, 5.1mM Na₂PO₄, 1.5mM KH₂PO₄(pH 7.5), 37℃]で2回洗浄し、溶解緩衝液[1mM炭酸水素ナトリウム]中、4℃で5-10分間インキュベートした。細胞をプレートからポリプロピレンチューブ(16 x 100 mm)へ移し、ホモジナイズして遠心分離した（32,000g, 30分）。ペレットをホモジナイズして溶解緩衝液中で再び懸濁し、遠心分離した（32,000g, 30分）。ペレットを再び溶解緩衝液中に懸濁（15-20μgタンパク/ml）し、必要時まで-80℃で貯蔵した。実験の日に、125mM Tris-Cl, pH 9.0を用いて膜を希釈した（2.67μgタンパク/ml）。
FAAH活性はOmierらの方法(Life Sci. 56: 1999,1995)を一部変更して行った。阻害剤の存在下および非存在下で、アナンダミド[エタノールアミン1-³H](American Radiolabeled Chemical Inc., St Louis, MO) 1.67nMおよびアナンダミド(Sigma/RBI, St. Louis, MO) 10μMの共存下、膜ホモジネート（240ngタンパク）を室温で1時間インキュベートした。反応はメタノールと塩化メチレン(1:1)溶液を体積量加えることにより停止させた。混合物を振盪し遠心分離(1000g, 15分)によって水層と有機層を分離した。[³H]-エタノールアミンを含む水層の一部を回収してシンチレーション分光法で計測した。データは、FAAHの阻害剤であるアラキドニルトリフルオロメチルケトン(ATFMK)10μM存在下で決定したバックグラウンドの放射活性を控除した上で、溶媒に対して生じた[³H]-エタノールアミンの百分率でもって表した。用量反応曲線についての四媒介変数・ロジスティック式を用いてIC₅₀値を決定した。
【００８９】
【表１】

【表２】

表中、A、B、C、Dの各記号はそれぞれIC₅₀値が以下の範囲内であることを示す；
A、IC₅₀＜10nM;
B、10nM＜IC₅₀＜100nM;
C、100nM＜IC₅₀＜1,000nM;
D、1,000nM＜IC₅₀＜10,000nM
【００９０】
In vivo 試験結果 :
ラットホルマリン試験 (急性および慢性の化学物質誘発性疼痛):
実施例1の化合物は、ラットホルマリン試験の第一相（急性）および第二相（慢性）で活性を示した。実施例1の化合物を投与(25mg/kg, i.v.投与)した動物は、ホルマリン投与後最初の10分間における足のフリンチ数はおよそ40%減少した。更に続く50分間における足のフリンチ数は約30%減少した。実施例1の化合物の作用はモルヒネを投与(3mg/kg, i.p.投与)した場合に匹敵した。
【化１１１】

【００９１】
ハーグリーブス（Hargreaves）試験(急性の熱刺激による疼痛):
実施例1の化合物を投与した動物においては、足を引っ込めるまでの待ち時間が有意に増加した。この結果により、急性疼痛に対する実施例1の化合物の効果が確認される。
【化１１２】

【００９２】
チャン（Chung）のモデル(神経因性疼痛):
実施例1の化合物を神経因性の疼痛とされるチャン（Chung）のモデルで試験した。このモデルにおいては、試験動物は通常の無害刺激（軽微な接触）に対して痛みの応答（前足を引っ込める）を示す。神経性損傷を与えた動物において、損傷した前足引き込みの閾値は実施例1の化合物の投与により用量依存的に増加（通常の場合に近づく）した。20mg/kgの実施例1の化合物による抗神経因性疼痛効果は100mg/kgのガバペンチン（対照化合物）による効果と比較して同程度だがより早い効果発現を示した。
【化１１３】

Claims

式（Ｉ）

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１−３アルキル又はハロであり；
Ｒ^３はＣ_１−３アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
ＡはＣ_１−１２アルキレン又はＬであって；
Ｌはフェニル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキレンで、当該Ｃ_１−４アルキレンはＤに結合し；
但し、ＡがＬの場合、ＤはＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されず；
ＤはＸ(Ｏ)Ｏ、Ｘ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)、ＨＹＣ(Ｏ)Ｏ又はＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であって；
ＸはＣであってＡに結合し；
ＹはＮであってＡに結合し；
ＧはＨ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、−Ｃ_１−２アルキレン−フェニル、Ｃ−ピリジル又はＮ−ピリジルであって、当該フェニル若しくはＣ_１−２アルキレン−フェニルはそれぞれ独立して、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルコキシよりなる群から選択されるひとつ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｇ′はＨ、Ｃ_１−５アルキル又はＣ_１−５ハロアルキルであり；
Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断されてもよく；
ここでＺはＯ若しくはＳであってＡに結合し；
ＪはＣＨであってＡ、ＤおよびＪ′に結合し；
Ｊ′はＣ_１−４アルキル若しくはフェニルであり；
但し、Ａ−Ｄが−Ｚ−フェニル−により中断される場合、ＡはＣ_１−５アルキレンであり；
Ａ−Ｄが−Ｚ−フェニル−により中断されない場合、ＡはＣ_５−１２アルキレンである〕
の化合物、その薬学的に許容される塩およびその溶媒和物。
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれＨである請求項１の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれハロである請求項１の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれフッ素である請求項１の化合物。
Ｒ^３がメチルである請求項１の化合物。
Ｒ^３がエチルである請求項１の化合物。
ＡがＬである請求項１の化合物。
ＡがＣ_３−１０アルキレンである請求項１の化合物。
ＡがＣ_７−１０アルキレンである請求項１の化合物。
ＡがＣ_４−８アルキレンである請求項１の化合物。
ＡがＣ_５−７アルキレンである請求項１の化合物。
ＡがＣ_８−９アルキレンである請求項１の化合物。
ＡがＣ_９アルキレンである請求項１の化合物。
ＡがＣ_６アルキレンである請求項１の化合物。
ＡがＣ_１−４アルキレンである請求項１の化合物。
ＤがＸ(Ｏ)Ｏである請求項１の化合物。
ＤがＸ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)である請求項１の化合物。
ＤがＨＹＣ(Ｏ)Ｏである請求項１の化合物。
ＤがＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)である請求項１の化合物。
ＧがＣ_１−５アルキルである請求項１の化合物。
ＧがＣ_３−７シクロアルキルである請求項１の化合物。
Ｇが−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルである請求項１の化合物。
Ｇがフェニル又は−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルであって、当該フェニル又は当該Ｃ_１−２アルキレン−フェニルのフェニルが、ハロ、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３アルコキシよりなる群から選択される同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい請求項１の化合物。
Ｇがフェニル又は−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルであって、当該フェニル又は当該Ｃ_１−２アルキレン−フェニルのフェニルが、ハロ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキル若しくはＣ_１−３アルコキシにより置換された請求項１の化合物。
Ｇがフェニル又は−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルであって、当該フェニル又は当該Ｃ_１−２アルキレン−フェニルのフェニルが、フッ素により置換された請求項１の化合物。
Ｇがフェニル又は−Ｃ_１−２アルキレン−フェニルであって、当該フェニル又は当該Ｃ_１−２アルキレン−フェニルのフェニルが、シアノにより置換された請求項１の化合物。
Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されない請求項１の化合物。
Ａ−ＤがＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断された請求項１の化合物。
Ａ−ＤがＪ−Ｊ′によって中断された請求項１の化合物。
Ａ−Ｄが−Ｚ−フェニル−によって中断された請求項１の化合物。
Ａ−ＤがＺ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断された請求項１の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＨ、Ｒ^３はＣ_１−３アルキル、ＡはＣ_７−１０アルキレン、ＤはＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されない請求項１の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＨ、Ｒ^３はＣ_１−３アルキル、ＡはＣ_１−５アルキレン、ＤはＸ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断されている請求項１の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＨ、Ｒ^３はＣ_１−３アルキル、ＡはＣ_７−１０アルキレン、ＤはＸ(Ｏ)Ｎ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されない請求項１の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＨ、Ｒ^３はＣ_１−３アルキル、ＡはＣ_１−５アルキレン、ＤはＸ(Ｏ) Ｎ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断されている請求項１の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＨ、Ｒ^３はＣ_１−３アルキル、ＡはＣ_７−１０アルキレン、ＤはＨＹＣ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されない請求項１の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＨ、Ｒ^３はＣ_１−３アルキル、ＡはＣ_１−５アルキレン、ＤはＨＹＣ(Ｏ)Ｏであって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断されている請求項１の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＨ、Ｒ^３はＣ_１−３アルキル、ＡはＣ_７−１０アルキレン、ＤはＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−および−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンのいずれによっても中断されない請求項１の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＨ、Ｒ^３はＣ_１−３アルキル、ＡはＣ_１−５アルキレン、ＤはＨＹＣ(Ｏ)ＯＮ＝Ｃ(Ｇ′)であって、Ａ−ＤはＪ−Ｊ′、−Ｚ−フェニル−若しくは−Ｚ−Ｃ_１−３アルキレンによって中断されている請求項１の化合物。
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロ-フェニルエステル;
[6-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
[6-(2-エチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸sec-ブチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸ベンジルエステル;
2-プロパノン, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-l-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸メチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル;
ベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ピリジンカルボキシアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル]-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[2-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロ-フェニルエステル;
[1-イソプロピル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル又は
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-1-フェニル−ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
2-プロパノン, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸シクロヘキシルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸メチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸イソプロピルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-l-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸エチルエステル;
ベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ピリジンカルボキシアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
{4-[3-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-カルバミン酸3-クロロフェニルエステル;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[1-イソプロピル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル又は
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-1-フェニル-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
2-プロパノン, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸エチルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-メトキシフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-メトキシ-フェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[5-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ペンチル]-カルバミン酸2,6-ジメトキシフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2,6-ジフルオロフェニルエステル;
ベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-フルオロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1 H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
2-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ニトロベンズアルデヒド, O-[6- (2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-l-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
4-ニトロベンズアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル) ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
3-ピリジンカルボキシアルデヒド, O-[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-アミノカルボニルオキシム;
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル又は
[1-エチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-フルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2,4-ジフルオロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸o-トリルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸フェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-クロロフェニルエステル;
[7-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘプチル]-カルバミン酸4-シアノフェニルエステル;
[6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸3,4-ジフルオロフェニルエステル;
{6-[4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-イミダゾール-1-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル又は
[1-メチル-6-(2-メチル-4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ヘキシル]-カルバミン酸2-フルオロフェニルエステル。
本発明の第二の観点における種々の実施態様に従うと、ここで定義された化合物（Ｉ）よりなる薬学的製剤が提供される。
請求項１の化合物よりなる薬学的組成物の投与に基づくFAAH阻害によって効果がもたらされる病気の治療方法。
請求項１の化合物よりなる薬学的組成物の投与に基づく避妊方法および疼痛、精神運動障害、高血圧、循環器系疾患、摂食障害、吐き気、エイズ関連複合性疾患、緑内障、炎症、乾癬および多発性硬化症の治療方法。
請求項１の化合物よりなる薬学的組成物の投与に基づく、慢性疼痛、急性疼痛および神経因性疼痛の治療方法。
化合物、

その塩又はその溶媒和物よりなる薬学的組成物の投与に基づく、慢性疼痛、急性疼痛および神経因性疼痛の治療方法。
化合物、

その塩又はその溶媒和物よりなる薬学的組成物の投与に基づく、神経因性疼痛の治療方法。