LU86921A1 - Derives methyleniques d'androst-4-ene-3,17-diones et procede pour leur preparation - Google Patents

Description

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\· Brêset V Ο V J L, Ü ,***, Monsieur le Ministre ! du 17 iuln 1987 de 'l’Économie et des Classes Moyennes j _ Sen ice de la Propriété Intellectuelle

: Titre delivre , LUXEMBOURG

1-;-

Demande de Brevet d’invention ._L_......................................................................._.............................................._..................._.......................... (ii I. Requête

La société -dite î FARMITALIA CARLO -ERBÄ-S .-p-, A. > -Via Carlo........ ( 2l IïTibonstir -24 - 1-20159 MILAN, - Italie,-.......représentée par ......-.........

Monsieur -Jacerues -de Muvser, agissant en.....Qualité - de mandataire ....................................................................-.......-.........'..................... (3.

dépose!nti ce.....dix-seut juin 1900 cuatre-vinct sept < 4| à .........15...... .... heures, au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l'obtention d'un brevet d'invention concernant: ..".Dérivés, mêthylëniques......d’ancrost-i-ène-3, 17-diones et 1 ^ procédé pour leur préparation-*-’........................................................

2. la description en langue française ........de l'invention en trois exemplaires: 3. // ... planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg Je 27 juin 198? : 5. la délégation de pouvoir, datée defiHaii Ie 28 avril 1987 déclare!ntl en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l'(es) inventeurisi est (sont ι: i 61 1. Franco SUSSE1??!, 4 via Gallarana, MON SA (Milan), Italie 2. Enrico DI SALLE, 5 viale Andrea Doria, MILAN, Italie .3* Paolo LQMBARDI, 4 via Roliziano, MILAN, Italie

revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande(S) de ( "M

................. brevet déposée(s)en(Si Grande-Bretagne - le (9) 20 juin 1986 -----..........- ............... .............................................

sous le N° (10) ...8615093 ...................................................

au nom de (11) la déposante........................... ......

élit(élïsent) domicile pour lui (elle ) et. si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .................

.....35,.......boulevard Royal.................................................... ...... ................. (I2i sollicite(nt) la délivrance d'un brevet d'invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées.

avec ajournement de cette délivrance à 18 .............. mois. (13) -Eedéji^ant/mandataire: r .......................... ( 14> X- 1 II. Procès-verbal de Dépôt

La susd te demande de brevet d'invention a été déposée au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes.

Servic^/de la Propriété Intell^éÎuÿlÆ'à^^^mbourg. en date du: 27 juin 1987 /X _ V. x f £ \ / É · i \ Pr. le Ministre de l’Économie et des Gasses Moyennes.

à 15 heures ( J/ I p. d.

\‘Â S- J Le chef du service de la propriété intellectuelle.

\V, '-τ-rLi·? i* / _________;________________

EXPlKATIOSs RELATIVES AL'FORM’ LAIRE DE DEPOT

• I. s'" ü he; ''Dcmdï.de ce vtrüôwj! c ô.iéjti-.r ao brève pnn^nJ a IcmaDüt· dt· "revêt pnneiral V . GL * --- ..v.nrt non» nrer«»ir. r*_r we**ivL

öOrtsst üu demmiatiur lor-uu·» vvui**\ es· ur rarticuoe: ou le- a-.iiomwcuor saciait i »πτι*. luridtoue. acres*« du siegt y vrai iorsque iv o« rraaoeur es: tint oerwnnr moraji - 2 îOsçnrt REVENDICATION DE LA PRIORITE 87/B.5.Z.658' - de la demande de brevet /

En , GRANDE-BRETAGNE ‘

Du 20 juin Ί986 v (N° 8615093) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.

20159 MILAN (Italie) pour: Dérivés méthyléniques d’androst-4-ène-3,17-diones et procédé pour leur préparation.

r * 4 ’ , ' 1 · V .

Dérivés méthyléniques d'androst-4-ëne-5,17-diones et procédé pour leur préparation.

La présente invention concerne de nouvelles 6- ou 7-méthylène-1,2j&-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-5 diones, un procédé pour leur préparation, des composi tions pharmaceutiques en contenant, ainsi que l'utilisation de ces composés pour le traitement des cancers hormonodépendants chez les mammifères.

Des données fondamentales et cliniques indi-10 quent que des métabolites aromatisés d'androgènes, c'est-à-dire les oestrogènes, sont les hormones intervenant dans les modifications cellulaires pathogènes associées à la croissance de certains cancers hormonodépendants tels que les cancers du sein, de l'endomètre 15 et des ovaires.

Les oestrogènes interviennent également dans la pathogénèse de l'hyperplasie prostatique bénigne.

Finalement, les oestrogènes endogènes sont formés à partir de 1'androstènedione ou de la testosté- 20. rone comme précurseurs immédiats.

La réaction d'une importance capitale est l'aromatisation du noyau stéroîdique A, qui est effectuée par l'enzyme aromatase. Etant donné que l'aromatisation est une réaction exceptionnelle et la dernière 25 de la série d'étapes dans la biosynthèse d'oestrogènes, - ‘ . .2 rit ♦ . ✓ * - N' * 'l ; il a été envisagé qu’une inhibition efficace de l’aro matase, résultant de composés aptes à exercer une action réciproque avec les étapes d’aromatisation, : pouvait avoir une application utile pour contrôler la 5 quantité d’oestrogènes en circulation, les processus oestrodépendants intervenant dans la reproduction, ainsi que les tumeurs oestrodépendantes.

Parmi les substances stéroïdiennes connues qui, ainsi qu’on l’a signalé, sont dotées d’une action 10 inhibitrice de l’aromatase, il y a, par exemple, la Δ -testololactone /^brevet des Etats-Unis d’Amérique 2.744.120^7, la 4-hydroxy-androst-4-ène-3,17-dione et ses esters £voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 4.235.893J7» la 10-(1,2-propadiényl)-15 oestr-4-ène-3,1 7-dione brevet des Etats-Unis d’Amérique 4.289.762^7, la 10-(2-propynyl)-oestr-4-ène-3,17-dione ^J. Am. Chem. Soc., 103 , 3221 (1981) et le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 4.322.416 J7, les dérivés de 19-thioandrostène (demande de brevet européen 100566), 20 1’androsta-4,6-diène-3,17-dione, 1'androsta-1,4,6- triène-3,17-dione £"demande de brevet britannique 2.100.601AJ7 et 1’androsta-1,4-diène-3,17-dione ^"Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982) J.’

La présente invention fournit des composés 25 répondant à la formule générale suivante (I) : 0 CH,ji 30 R*2 35 dans laquelle Λ.

, . · .3 . .

ι 1 , \· . *' R représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; j 1 2 ; un des radicaux R et R^ représente et l'autre, ; un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-j-C^ et, lorsque R^ représente =(¾, au moins un des radicaux 5 R et R^ est différent de l'hydrogène.

: Le cadre de la présente invention englobe également tous les isomères, tous les stéréoisomères et leurs mélanges, ainsi que tous les métabolites et tous les précurseurs ou b.io-précurseurs métaboliques 10 possibles des composés de formule (I).

Dans les formules de la présente spécification, les traits discontinus (---) indiquent que les substi tuants sont dans la configuration OC, c'est-à-dire en dessous du plan du noyau, tandis que les lignes en 15 traits pleins prononcés ) indiquent que les substituants sont dans la configuration β , c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau ; une liaison ondulée indique qu'un substituant peut être dans la configuration 0( et/ou dans la configuration^ . Lorsque, dans •j 20 les composés de formule (I), R représente =CH?, le 2 L substituant R peut être dans la configuration (X ou dans la configuration β .

2 D'une manière analogue, lorsque R représente 1 le substituant R peut alors être dans la confi-25 guration OC ou dans la configuration 0 .

Un groupe alkyle en C-j-C^ est, de préférence, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, mieux encore, un groupe méthyle. Le groupe alkyle peut être un groupe à chaîne droite ou ramifiée.

30 Comme on l'a indiqué ci-dessus, le cadre de la présente invention englobe également des bio-précurseurs pharmaceutiquement acceptables (par ailleurs connus sous le nom de "précurseurs de médicaments") des composés de formule (I), c'est-à-dire des composés qui 35 répondent à une formule différente de la formule (I) ; ' ; . .4 Λ ; - ; ’ ·,- ν ci-dessus mais qui, néanmoins, lors de leur administration à un être humain, sont convertis directement ou indirectement in vivo en un composé de formule (I).

Des composés préférés de lrinvention sont 5 les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; 1 2 un des radicaux R et R représente et l'autre, un groupe alkyle en C-j-C^.

Parmi les exemples de composés spécifiques de 10 l'invention, il y a : la 7 Λ-méthyl-6-méthylène-1,2 fi -cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 7fi-méthyl-6-méthylène-1,2 $ -cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; 15 la 7<X-éthyl-6-méthylène-1,2ß-cyclopropanoandrost-4- ène-3,17-dione ; la iß -éthyl-6-méthylène-1,2$ -cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-6-méthylène-1,2$ -cyclopropanoandrost-4-20 ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-7K -méthyl-6-méthylène-1,2 ß -cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-7Æ -méthyl-6-méthylène-1,2ß-cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione ; 25 la 16-fluoro-7ô<-éthyl-6-méthylène-1,2/î-cyclopropano- androst-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-7/$ -éthyl-6-méthylène-1,2ß -cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione ; la 7-méthylène-1,2ß -cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; 30 la 6<X-méthyl-7-méthylène-1,2/i-cyclopropanoandrost- 4-ène-3,17-dione ; la 6 ß-méthyl-7-méthylène-1,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 6Ä-éthyl-7-méthylène-1,2ß -cyclopropanoandrostL4-35 ène-3,17-dione ; Λ . i ' ' . ,5 . - t * * ' .: . · ν .

la 6 fi -éthyl-7-méthylène-l, 2. fi -cyclopropaftoandrost-4--ï ène-3,17-dione ; .' la 16-fluoro-7-méthylène-l, 2 fi -cyclopropanoandrost- 4-ène-3,17-dione ; 5 la 16-fluoro-6# -méthyl-7-méthylène-l, 2fi -cyclopro-panoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-6 /?-méthyl-7-méthylène-l,2fi-cyclopro-panoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 16-f luoro-6 (X -éthyl-7-.méthylène-l, 2^-cyclopropano-. 10 androst-4-ène-3,17-dione ; et i la 16-fluoro-6 fi -éthyl-7-méthylène-l,2 fi -cyclopropano- •t androst-4-ène-3,17-dione.

Dans la liste ci-dessus de composés spécifiques de l'invention et dans les exemples et reven-15 dications ci-après, il est entendu que l'expression "16-fluoro" englobe à la fois un isomère 1604 et/ou un isomère 16^0.

On peut préparer les composés de l'invention par un procédé comprenant les étapes consistant à : 20 a) effectuer la méthylénation d'un composé de formule (II) : dans laquelle 30 R a la signification définie ci-dessus et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C., au moins un des radicaux R et R étant différent de l'hydrogène, afin d'obtenir un composé de formule o (I) dans laquelle R représente =CH0, tandis que R 1 ^ 35 et R ont les significations définies ci-dessus ; ou Λ ; - ..6 · ♦ · I * · ! · . ν . ' ! b) amener, moyennant une réaction de Grignard, j un groupe'alkyle en dans la position 6 d'un cbmposé de formule (III) : I—1 5 Ö ° (III) dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, 15 puis procéder à une hydrolyse et à une déshydratation pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle 1 p R représente =01^ et R . représente un groupe alkyle en C^-C^ ; ou c) réduire un composé de formule (III) comme 20 défini ci-dessus, puis procéder à une hydrolyse et à une déshydratation afin d'obtenir un composé de 1 2 formule (I) dans -laquelle R représente =0^ et R représente un atome d'hydrogène ; et éventuellement convertir un composé de formule (I) en un autre : 25 composé de formule (I) et/ou éventuellement séparer un mélange d'isomères de composés de formule (I) en isomères individuels.

La méthylénation, c'est-à-dire la 6-méthylé-nation d'un composé de formule (II) peut être effec-30 tuée selon des méthodes connues, par exemple, selon K. Annen et al., Synthesis 1982, 34. De préférence, on fait réagir un composé de formule (II) avec le formaldéhyde-diéthylacétal dans un solvant organique approprié, par exemple, le chloroforme, à la tempéra-35 ture de reflux et en présence d'un agent de condensa-

A

, * · I

. · . 7 ,- · S· tion, par exemple, le chlorure de phosphotyle et ·! l'acétate· de sodium. En variante, on peut effectuer la même réaction dans d'autres solvants organiques » Λ inertes, par exemple, le 1,2-dichloréthane, l'éther 5 diéthylique ou le dioxanne, ainsi qu'en présence d'autres agents de condensation appropriés, par exemple, le pentoxyde de phosphore ou l'acide p-toluène-sulfonique.

La réaction de Grignard sur un composé de 10 formule (III) peut être effectuée dans des conditions réactionnelles bien connues en chimie organique, par exemple, comme décrit dans "Grignard reactions of non-metallic substances" par M.S. Kharasch et 0. Reinmuth.

De préférence, on prépare le réactif de 15 Grignard dans une solution d'éther diéthylique par réaction d'un iodure d'alkyle en C^-approprié avec ; le magnésium.

Ensuite, on ajoute un composé de formule (III) dissous dans un solvant approprié, par exemple, 20 le benzène ou le tétrahydrofuranne,et l'on chauffe le mélange à reflux. En variante, on peut préparer le réactif de Grignard à partir d'un chlorure ou d'un bromure d'alkyle en C1~C4 approprié et en utilisant un éther di(alkylique en C^-C^) approprié.

25 L'hydrolyse ultérieure des groupes cétal peut être effectuée, par exemple, dans des conditions acides à une température se situant entre environ 0°C et la température d'ébullition. De préférence, on effectue l'hydrolyse acide par traitement avec un 30 mélange 2:1 d'acide acétique glacial et d'eau à une température se situant entre environ 20°C et environ 60°C. La déshydratation finale a généralement lieu au cours de l'étape d'hydrolyse. En variante, on peut l'effectuer dans une solution de pyridine avec 35 du chlorure de thionyle à une température se situant

S I

ί A

: , · ..8 ; " v . '' entre environ 0°C et environ 30°C.

•La réduction d'un composé de formule (III) peut être effectuée, par exemple, par traitement ( avec un hydrure approprié selon des 'méthodes connues, 5 par exemple, comme décrit dans "Complex Hydrides" par Andor Hajos (Elsevier Ed. 1979).

De préférence, on effectue la réduction dans une solution d'éther éthylique avec 1'hydrure de lithium-aluminium à des températures se situant entre 10 environ 0°C et la température de reflux. En variante, on peut utiliser d’autres hydrures métalliques com- ; plexes, par exemple, le borohydrure de lithium-tri- sec-butyle, ainsi que d'autres solvants appropriés, par exemple, le tétrahydrofuranne.

15 L'hydrolyse ultérieure des groupes cétal et la déshydratation de la β-hydroxy-cétone obtenue sont effectuées comme décrit ci-dessus.

La séparation d'un mélange d'isomères en isomères individuels, de même que la conversion d'un 20 composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) peuvent être effectuées conformément à des méthodes connues. Par exemple, un dérivé 6B- ou 7B-méthyle d'un composé de formule (I) peut être converti en un dérivé 6<X- ou 7 <X -méthyle correspondant par chauffage 25 à reflux dans un alcool inférieur, par exemple, l'éthanol, avec un agent basique, par exemple, 1'hydroxyde de sodium 0,IN.

Le composé de formule (II) peut être synthétisé conformément au schéma réactionnel suivant en 30 adoptant des méthodes connues en soi :

I

' ..9 ...

1 * . I * .

V

0 π (IV) \/ I (V) 10 ^\y° (VII) (VI)

20 L

(VIII) I (IX) 35 (χ)

; ·. I

: . ' 10 . .

• · " . . · .

j ‘ · V

1 .

R1 groupe alkyle en C^-C^.

Par exemple, la cétalisation d'un composé > de formule (IV) pour obtenir un composé de formule ; (V) peut être effectuée dans une solution de dichloro- 5 méthane à la température de reflux par réaction avec 1'éthylène-glycol en présence d'orthoformiate de triéthyle et d'acide p-toluène-sulfonique.

On obtient un composé de formule (VI) par bromation d'un composé de. formule (V) conformément 10 à des procédés connus. De préférence, on effectue ; la bromation par traitement avec du bromure de cuivre(II) anhydre dans du méthanol bouillant suivant E.R. Glazier, 1962, J. Org. Chem. 27, 4397.

La conversion d'un composé de formule (VI) 15 en un composé de formule (VII) peut être effectuée conformément à des méthodes connues (par exemple, J. Mann et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2681 (1983)).

C'est ainsi que l'on fait réagir le composé 20 bromé avec le poly(fluorure d'hydrogène) de pyridinium en présence d'oxyde de mercure(II) à des températures se situant entre environ 0°C et environ 80°C. La décétalisation du composé (VII) en vue d'obtenir le composé (VIII) peut être effectuée comme décrit ci-; 25 dessus. La déshydrogénation du composé (VIII) en vue d'obtenir le composé (IX) peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple, par traitement avec du chloranile dans du tert.-butanol bouillant.

fi - En variante, la double liaison Δ peut 30 être introduite par bromation avec le N-bromosuccini-mide dans du tétrachlorure de carbone bouillant pour obtenir le composé 6-bromo qui, à son tour, est soumis à une déshydrobromation avec la collidine à la température de reflux ou avec le carbonate de lithium et 35 le chlorure de lithium dans le diméthylformamide à i · · '· . · . 11 . .

i une température de 90°C à 120°C.

La 7-alkylation du composé (IX) en vue | d’obtenir un composé de formule (X), qui est un i composé de formule (II) dans laquelle R est un atome 1 5 de fluor et R est un groupe alkyle en C^-C^·, Peut ! être effectuée selon des méthodes connues. Par ! exemple, on fait réagir un alkyl-lithium avec de ; 1'iodure de cuivre(I) dans une solution d'éther ; éthylique à 0-10°C pour former le complexe de dialkyl- 10 cuivre-lithium que l'on ajoute ensuite à une solution du composé (IX) dans le tétrahydrofuranne à une tempé- < rature se situant entre 0°C et 20°C.

Le composé de formule (VIII) est un composé de formule (il) dans laquelle R est un atome de fluor i 15 et R est un atome d'hydrogène.

On peut obtenir les composés de formule (II) i dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R est un groupe alkyle en C^-C^, conformément à des méthodes connues à partir d'un composé de formule (IV). Par 20 exemple, on peut tout d'abord soumettre le composé de formule (IV) à une déshydrogénation, puis à une 7-alkylation en suivant les mêmes procédés que ceux décrits pour la déshydrogénation d'un composé de formule (VIII) en un composé de formule (IX) et pour 25 la 7-alkylation d'un composé de formule (IX) en un composé de formule (X).

On peut obtenir un composé de formule (III) conformément à des procédés connus ; par exemple, on peut préparer un composé de formule (III) dans laquelle 30 R est un atome de fluor, conformément au schéma réactionnel suivant : • 12 . .

' * ι * » .

' ' Ν'

I I

ο. ο

Composé (V) (R=H) *\ Η

Composé (VII) (R=F)J ^ JL ' J 1 5 Η III —

0 (XS

10 ], Γ~1 'ν*0 (XII) I-1 30 (XIII) yf 35 < ' ' . 13 . s· ..

Γ π 10 ·; du)

La cétalisation d'un composé (V) ou (VII) en vue d'obtenir un composé de formule (XI) peut être effectuée par des méthodes connues, par exemple, par 15 réaction avec 1'éthylène-glycol en présence d'acide p-toluène-sulfonique dans une solution bouillante de benzène et avec élimination continue d'eau azéotrope.

L'oxygénation d'un composé (XI) en vue d'obtenir un composé (XII) peut être effectuée par 20 des méthodes connues, par exemple, par oxydation avec le permanganate de potassium en présence de carbonate de potassium dans une solution aqueuse d'acétone à une température se situant entre 0°C et la température d'ébullition.

25 L'époxydation d'un composé de formule (XII) peut être effectuée par traitement avec des agents oxydants appropriés, de préférence, concentrés, par exemple, HgO,, à 36% dans un hydroxyde de métal alcalin alcoolique, de préférence, KOH ou NaOH dans du méthanol, 30 à des températures se situant entre 0°C et 25°C pendant une période d'environ 2 heures à plusieurs jours.

La réaction de Wittig d'un composé (XIII) en vue d'obtenir un composé (III) peut être effectuée par des méthodes connues. Par exemple, on prépare 35 le réactif de Wittig en faisant réagir 1'iodure de .. i ! . 14 . · ' -t i * méthyl-triphényl-phosphonium avec une base forte, par exemple, le tert.-butoxyde de potassium, dans un solvant approprié tel que le diméthylsulfoxyde à des l températures se situant entre 0°C et 30°C. Ensuite, 5 on ajoute le composé (XII) et l'on chauffe le mélange réactionnel à une température d'environ 40°C à 70°C pendant une période de 1 à 24 heures.

Le composé de départ de formule (IV) est connu. Par exemple, on peut le préparer en suivant 10 le procédé décrit à l'exemple 24 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.071.625.

Selon ce procédé, la matière de départ est la l,4-androstadiène-3,17-dione et la dernière étape réactionnelle comporte l'oxydation du 1,2B-méthylène-15 5-androstène-3fi,17ß-diol avec un réactif de Jones.

Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de la biotransformation d'androgènes en oestrogènes, c'est-à-dire qu'ils sont des inhibiteurs de l'aromatase stéroïdienne.

20 L'activité inhibitrice de 1'aromatose qu'exercent ces composés, a été démontrée en recourant à l'essai in vitro décrit par Thompson et Siiteri (E.A. Thompson et P.K. Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364, 1974) où l'on utilise la fraction microsomique 25 placentaire humaine comme source d'enzymes. Dans cet essai, on a évalué la vitesse d'aromatisation de 1'androstène-dione en oestrone en incubant la £7lß>2ß- H .7androstène-dione (50 nM) en présence de NADPH (= nicotinamide-adénine-dinucléotide-phosphate 30 réduit) avec la préparation enzymatique et en mesurant 3 la quantité de H^O formée au cours d'une incubation pendant 20 minutes à 37°C.

Les nouveaux composés, incubés à différentes concentrations, ont manifesté une activité pertinente 35 inhibitrice d'aromatase. En raison de leur aptitude 15 4 l • ' v t à inhiber l'aromatase et, par conséquent,· à réduire les concentrations d'oestrogènes, les nouveaux composés sont utiles dans le traitement et la prévention de ; différentes maladies oestrodépendantes, par exemple, 5 les cancers du sein, de l'endomètre, des ovaires et du pancréas, la gynécomastie, la maladie bénigne du sein, l'endométriose, la polykystose ovarienne et la puberté précoce. Une autre application des composés de l'invention réside dans le traitement thérapeutique 10 et/ou prophylactique de l'hyperplasie prostatique qui est une maladie du stroma oestrodépendant.

Les nouveaux composés peuvent également être utilisés pour le traitement de la stérilité masculine associée à l'oligospermie, de même que pour la fécondité 15 féminine et ce, en raison de leur aptitude à inhiber l'ovulation et la nidation des oeufs.

Compte tenu de leur haut index thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être utilisés en toute sécurité en médecine. Par exemple, on a trouvé 20 que la toxicité aiguë approximative (DL5q) des composés de l'invention chez la souris, déterminée par simple administration de doses croissantes et mesurée le septième jour après le traitement, était négligeable.

Les composés de l'invention peuvent être 25 administrés en différentes présentations posologiques, par exemple, par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules, de comprimés enrobés de sucre ou d'une pellicule, de suspensions ou de solutions liquides ; par voie rectale, sous forme de suppositoires ; par 30 voie parentérale, par exemple, par voie intramusculaire, ou encore par infusion ou par injection intraveineuse.

La posologie dépend de l'âge, du poids, de l'état du patient et du mode d'administration ; par exemple, la posologie adoptée pour l'administration 35 par voie orale à des êtres humains adultes peut se 4 ' 16 . .

- . i * «

V

situer entre environ 10 et environ 150-200 mg par dose, 1 à 5 fois par jour.

L'invention englobe des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l'invention en 5 association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable (qui peut être un support ou un diluant).

Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont habituellement préparées en suivant des .méthodes classiques et elles 10 sont administrées en une présentation pharmaceutiquement appropriée.

Par exemple, les présentations solides pour administration par voie orale peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, des diluants, par 15 exemple, le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de maïs ou la fécule de pomme de terre ; des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium et/ou des polyéthylène-glycols ; 20 des agents liants, par exemple, les amidons, les gommes arabiques, la gélatine, la méthyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose ou la polyvinylpyrrolidone ; des agents désagrégeants, par exemple, un amidon, l'acide alginique, les alginates ou le glycolate 25 d'amidon sodique ; des mélanges effervescents, des colorants, des édulcorants, des agents mouillants tels que la lécithine, les polysorbates et les sulfates de lauryle ; et, d'une manière générale, des substances non toxiques et pharmacologiquement inactives utilisées 30 dans des formulations pharmaceutiques. On peut fabriquer ces préparations pharmaceutiques de façon connue, par exemple, par des procédés de mélange, de granulation, de formation de comprimés, d'enrobage au moyen de sucre ou d'enrobage au moyen d'une pellicule.

.17 * v

Les dispersions liquides pour administration par voie orale peuvent être, par exemple, des sirops, des émulsions et des suspensions. Comme supports, les sirops peuvent contenir, par exemple, du saccharose 5 ou du saccharose avec de la glycérine et/ou 'du mannitol et/ou du sorhitol ; en particulier, un sirop devant être administré à des patients diabétiques peut contenir, comme supports, uniquement des produits non métabolisables en glucose, ou métabolisables, en une 10 très faible quantité, en glucose, par exemple, le sorbitol.

Les suspensions et les émulsions peuvent contenir, comme support, par exemple, une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium, de 15 la pectine, de la méthyl-cellulose, de la carboxy-méthyl-cellulose ou de l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou les solutions pour injections intramusculaires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement acceptable, 20 par exemple, l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple, le propylène-glycol, et éventuellement/une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaïne.

Les solutions pour infusions ou injections 25 intraveineuses peuvent contenir, comme support, par exemple, de l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent être sous forme de solutions salines isotoniques, aqueuses et stériles.

Les suppositoires peuvent contenir, conjoin-30 tement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple, le beurre de cacao, le polyéthylène-glycol, un agent tensio-actif d'ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitanne ou la lécithine.

35 Les exemples suivants illustrent, mais ne r i t : . · . i8 .· .

* » I * * y » ‘ 1 ' V ' . ' limitent nullement l'invention.

Exemple 1-

On agite à reflux un mélange de 0,985 g (12 millimoles) d'acétate de sodium; de 30 ml de 5 chloroforme absolu, de 30 ml (0,24 mole) de·formai-déhyde-diéthyl-acétal, de 3,8 ml (0,04 mole) de chlorure de phosphoryle et de 0,835 g (2,7 millimoles) de 7 0( -méthyl-1,28-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione pendant environ 5 heures, c'est-à-dire jusqu'à 10 ce que la matière de départ ait disparu. On laisse refroidir la suspension et, tout en agitant vigoureusement, on ajoute goutte à goutte une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à ce que le pH de la solution aqueuse devienne alcalin (environ 1 heure).

15 On sépare la couche organique, on la neutra lise avec de l'eau et on la sèche avec du sulfate de sodium. Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu huileux par chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange d'hexane et 20 d'acétate d'éthyle comme éluant. De la sorte, on obtient la 7 -méthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione pure avec un rendement de 60%.

Trouvé : C 81,32, H 8,50. CooHoo0» nécessite : . dd do d 25 G 81,44, H 8,70.

En suivant le procédé décrit ci-dessus et en partant du dérivé approprié, on peut préparer les composés ci-après sous forme d'un isomère ou ß pur ou sous forme d'un mélange de ces isomères : 30 la 7 0C-éthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4- ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-6-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-7 0( -méthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropano-35 androst-4-ène-3,17-dione ;

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w t « 19 . · ! . · V .

; la 16-f luoro-7 -éthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropano- androst-4-ène-3,17-dione ; la 7B-éthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4- t ^ ène-3,17-dione ; 5 la 7B-méthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost- 4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-7B-méthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione, et la 16-fluoro-7B-éthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropano-10 androst-4-ène-3,17-dione.

Exemple 2 5

On ajoute 4,146 g (10 millimoles) de 3,17-bis(éthylène-dioxy)-5,6 et-époxy-7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrostane dans 700 ml de benzène à un 15 mélange de Grignard préparé à partir de 0,94 g (40 millimoles) de magnésium et de 1,42 g (50 millimoles) d'iodure de méthyle dans 150 ml d'éther diéthylique.

On élimine le solvant jusqu'à ce que le point d'ébullition atteigne 78°C. On poursuit ensuite 20 le chauffage pendant 3 heures supplémentaires. On ajoute de la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et on évapore la couche organique sous vide après l'avoir lavée et séchée. On soumet l'huile 25 résiduelle à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant, pour obtenir 3,3 g de 3,17-bis-(éthylène-dioxy)-50^-hydroxy-6B-méthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclo-propanoandrostane pur.

30 On dissout le composé obtenu ci-dessus dans 66 ml d'un mélange 2:1 d'acide acétique et d'eau et on chauffe la solution pendant 6 heures à 40-50°C. Ensuite, on ajoute de l'eau et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche orga-35 nique avec une solution de bicarbonate de sodium, on ψ . / .

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' 20 . ν .

.1 1 · - : .

j la sèche et on l'évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice, pour ^ obtenir ainsi 2,5 g de 68-méthyl-7-méthylène-l,2ß- ; cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione pure.

5 Trouvé : C 81,33, H 8,65. ^22^28^2 n®cessi^e : | C 81,44, H 8,70.

On peut obtenir la 60C-méthyl-7-méthylène-1,2B-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione à partir ' de 1' isomère 6ß en chauff.ant à reflux sa solution 10 éthanolique avec de 1'hydroxyde de sodium 0,1N pendant une demi-heure.

.1 i En procédant d'une manière analogue, on peut obtenir les composés ci-après sous forme d'un isomère 0( ou ß pur ou sous forme d'un mélange de ces isomères : 15 la 6 Cl-éthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 6B-éthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-6ÛC-méthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropano-• 20 androst-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-6B-méthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-6 0(-éthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione, et 25 la 16-fluoro-6fi-éthyl-7-méthylène-JL,2B-cyclopropano- androst-4-ène-3,17-dione.

Exemple 3 A une solution de 0,38 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 30 ml d'éther diéthylique, on ajoute 30 progressivement une solution de 4,146 g (10 millimoles) de 3,17-bis^éthylène-dioxy)-5,6(K-époxy-7-méthylène-1,2ß-cyclopropanoandrostane dans 100 ml de tétrahydro-furanne. On agite le mélange obtenu à 20°C pendant environ 18 heures. Ensuite, on ajoute une solution 35 aqueuse de tartrate de sodium-potassium. On filtre t : . 2i ..

• % * » y β · ·· . v ’ le mélange et on le concentre à un faible'volume sous pression réduite. On reprend le concentrât dans de l-*éther et on le lave convenablement avec de l'eau.

On sèche la solution d'éther sur du'sulfate de magné-5 sium, on la filtre et on élimine l'éther sous vide pour obtenir un résidu que l'on soumet à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir 0,30 g de 3,17-bi.s(éthylène-dioxy)-5Ô( -hydroxy-10 7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrostane pur.

On dissout le composé obtenu ci-dessus dans 60 ml d'un mélange 2:1 d'acide acétique et d'eau et on chauffe la solution pendant environ 6 heures à une température de 40 à 50°C. Ensuite, on ajoute de 15 l'eau et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on l'évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur du gel de silice 20 pour obtenir 0,25 g de 7-méthylène-l,2ß-cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione pure.

Trouvé : C 81,19, H 8,36. ^21H26^2 n®cessite : C 81,25, H 8,44. ·

En procédant d'une manière analogue, on peut 25 préparer le composé suivant sous forme d'un isomère Οζ ou ß pur ou sous forme d'un mélange de ces isomères : la 16-fluoro-7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione.

Exemple 4 30 Pendant 3 heures, on chauffe à reflux un mélange de 1,2B-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione, d'éthylène-glycol, d'orthoformiate de triéthyle et d'acide p-toluène-sulfonique dans du dichlorométhane. Ensuite, on refroidit le mélange, on le neutralise 35 avec de la triéthylamine, on lave la couche organique

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r t 22 . .

·· . s· avec une solution de bicarbonate de sodiurft, on la sèche et on l'évapore sous vide. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane pour obtenir la 3-éthylène-dioxy-l,2ß-cyölopropanoandrost-5 5-én-17-one. Pendant 20 heures, on chauffe-à reflux une solution de 3-éthylène-dioxy-l,2ß-cyclopropano-androst-5-én-7-one et de bromure cuprique dans du méthanol. On verse la solution jaune clair dans de l'eau et on extrait le mélange obtenu avec du chloro-10 forme. On sèche les extraits organiques sur du ; sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice et, après élution à gradient avec un mélange de benzène et d'éther éthylique, on obtient 15 la 16-bromo-3-éthylène-dioxy-l,2ß-cyclopropanoandrost- 5-én-17-one pure. A la température ambiante, on ajoute le composé obtenu ci-dessus à une suspension agitée vigoureusement et constituée d'oxyde de mercure(il) jaune dans du poly-(fluorure d'hydrogène) de pyridinium. 20 Après 3 heures, on verse le mélange sur de la glace pilée et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave les extraits combinés avec de l'eau, on les sèche et on les évapore sous vide. On soumet deux fois le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en 25 utilisant un mélange de benzène et d'éther éthylique comme éluant pour obtenir la 16· K-fluoro-3-éthylène-dioxy-1,2B-cyclopropanoandrost-5-én-17-one pure.

Pendant 6 heures, on maintient, à 40°C, une solution de 16 C( -fluoro-3-éthylène-dioxy-l,2ß-cyclopropano-30 androst-5-én-17-one dans un mélange 2:1 d'acide acétique et d'eau. Ensuite, on extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la couche organique, on la lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche et enfin, on 35 l'évapore sous vide jusqu'à siccité. En soumettant ' - ' ' ' 23 ...

t w ·. · s- i · I ' · le produit brut à une chromatographie en ûolonne sur du gel de silice en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant, on obtient la 16 ûf-fluoro-1,2B-cyclopropanoandrost-4-èrte-3,17-dione pure.

5 Pendant 4 heures, on chauffe à reflux un mélange de 16 C(-fluoro-1,2B-cyclopropanoandrost-4-ène- 3,17-dione', de N-bromo-succinimide et de peroxyde de benzoyle dans du tétrachlorure de carbone. Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration, 10 on lave le résidu avec du tétrachlorure de carbone et on évapore les filtrats combinés sous vide. On ! dissout la 6ß-bromo-160( -fluoro-1,2ß-cyclopropano- androst-4-ène-3,17-dione brute obtenue dans du diméthyl-formamide et l'on ajoute du carbonate de lithium, ainsi 15 que du chlorure de lithium. On chauffe le mélange à 90°C pendant 2 heures. Ensuite, on filtre le mélange, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec du benzène. On lave la couche organique avec de l'eau, , on la sèche et on l'évapore sous vide. On soumet le 20 résidu à une chromatographie sur du gel de silice et, après élution à gradient avec un mélange de benzène et d'éther éthylique, on obtient la 16 01 -fluoro-1,2ß-cyclopropanoandrosta-4,6-diène-3,17-dione pure.

On prépare une solution de lithium-diméthyl-25 cuivre par addition de 15 ml de méthyl-lithium éthéré 1,6M à 760 mg d'une bouillie éthérée d'iodure de cuivre, à 0°C et sous une atmosphère d'azote. On agite la solution à 0° pendant une demi-heure, après quoi on ajoute une solution de 314 mg de 16 0C-fluoro-30 1,2ß-cyclopropanoandrosta-4,6-diène-3,17-dione dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre au cours d'une période de 20 minutes et on agite pendant 30 minutes supplémentaires. On verse le mélange sur de l'acide chlorhydrique dilué glacé ; on ajoute du benzène et 35 on filtre le mélange obtenu à travers de la terre : . 24 . .

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d'infusoires. On lave la couche organique avec du f chlorure d'ammonium aqueux et de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore jusqu'à siccité. On soumet le résidu à une'chromatographie 5 sur du gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'éther éthylique comme éluant pour obtenir les deux isomères séparés, à savoir la 16<X-fluoro-7 OC-méthyl-1,2B-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione et la 16β( -fluoro-7B-méthyl-l,2ß-cyclopropanoandrost-10 4-ène-3,17-dione (230 mg).

Trouvé : C 76,21 ; H 8,15 ; F 5,62. c2iH27°2F néces~ site : C 76,33 ; H 8,24 ; F 5,75.

En suivant le procédé décrit ci-dessus, mais en utilisant du lithium-diéthyl-cuivre comme réactif, 15 on peut obtenir les composés suivants : la 16 C( -f luoro-7 Ci -éthyl-1,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione, et la 16 01 -fluoro-7B-éthyl-l,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione.

20 Exemple 5

Pendant environ 20 heures, on chauffe à reflux une solution de 3-éthylène-dioxy-160i-fluoro-i,2B-cyclopropanoandrost-5-én-17-one dans du benzène en présence d'acide p-toluène-sulfonique avec élimi-25 nation simultanée de l'eau azéotrope. Ensuite, on refroidit le mélange réactionnel, on lave la couche organique avec une solution glacée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche et, enfin, on l'évapore sous vide. On soumet le résidu à une chroma-30 tographie sur du gel de silice pour obtenir le 3,17-bis(éthylène-dioxy)-16 Q(-fluoro-1,2ß-cyclopropano-androst-5-ène pur.

A une solution de 3,17-bis-(éthylène-dioxy)~ 16 Oi-fluoro-1,2B-cyclopropanoandrost-5-ène dans de 35 l'acétone aqueuse, alcalinisée par addition de carbonate r t , . 25 , · .

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de potassium, on ajoute, par portions, du’permanganate de potassium aqueux concentré jusqu'à ce que la solution reste colorée. Ensuite, on élimine l'acétone par évaporation sous vide et on isole lé produit brut par 5 filtration. Par chromatographie en colonne-sur du gel de silice, on obtient la 3,17-bis-(éthylène-dioxy)-16 C( -fluoro-1,2B-cyclopropanoandrost-5-én-7-one pure.

A une solution glacée de 3,17-bis-(éthylène-dioxy)-16 Oi -fluoro-1,2B-cyclopropanoandrost-4-én-7-one dans 10 du méthanol, on ajoute progressivement du peroxyde d'hydrogène à 36% et de l'hydroxyde de sodium à 2%. On laisse reposer le mélange à 0-5°C pendant 20 heures. Ensuite, on ajoute de l'eau glacée et, par filtration, on sépare le produit brut précipité. Par cristallisation 15 dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient la 3,17-bis-(éthylène-dioxy)-5,60C -époxy-16tf-fluoro-1,2ß-cyclopropanoandrostan-7-one pure.

A une solution de 449 mg de tert.-butoxyde de potassium dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute, 20 par portions, 1.616 mg d'iodure de méthyl-.triphényl-phosphonium à 20-25°C sous une atmosphère d'azote et on maintient le mélange pendant 30 minutes supplémentaires à cette température. Ensuite, on ajoute 10 ml d'une solution de 435 mg de 3,17-bis-(éthylène-dioxy)-25 5,6ô£-époxy-16^ -fluoro-1,2^9-cyclopropanoandrostan- 7-one dans du diméthylsulfoxyde et on chauffe progressivement le mélange à 40°C au cours d'une période de 4 heures. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, 30 on lave la couche organique-avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore sous vide. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice et on élue avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 340 mg de 3,17-bis-(éthylène-dioxy)-5,6 0(-époxy-16 ÖC-35 fluoro-7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrostane pur.

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Trouvé : C 69,35 ; H 7,65 ; F 4,33. C25H33°5F néces- ·· site : C 69,42 ; H 7,69 ; F 4,39.

, En procédant d'une manière analogue, mais en utilisant la 3-éthylène-dioxy-l,2ß-cyclopropano-5 androst-4-én-17-one comme matière de départ,' on peut préparer le composé suivant : le 3,17-bis-(éthylène-dioxy)-5,6 <K-époxy-7-méthylène-1,2ß-cyclopropanoandrostane.

Exemple 6 10 On peut fabriquer des comprimés pesant chacun 0,150 g et contenant 25 mg de la substance active, de la manière suivante :

Composition (pour 1.000 comprimés) 16 M-fluoro-7-méthyl-6-méthylène-l,2ß-15 cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione 250 g

Lactose 800 g

Amidon de maïs 415 g

Poudre de talc 30 g

Stéarate de magnésium 5 g 20 On mélange la 16 Û( -fluoro-701 -méthyl-6- méthylène-1,2B-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione, le lactose et la moitié de l'amidon de maïs ; ensuite, on pousse le mélange à travers un tamis à mailles de 0,5 mm. On met 10 g d'amidon de maïs en suspension 25 dans 90 ml d'eau chaude et on utilise la pâte obtenue pour former des granulés de la poudre.

On sèche les granulés, on les broie sur un tamis à mailles de 1,4 mm, puis on ajoute la quantité restante d'amidon, de talc et de stéarate 30 de magnésium, on mélange minutieusement et on forme des comprimés.

Exemple 7

On peut préparer des capsules dosées chacune à 0,200 g et contenant 20 mg de la substance active.

35 Composition pour 500 capsules : ; . . .27 ..

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16 0(-fluoro-7 OC-méthyl-6-méthylène-l, 2ß- ' cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione 10 g

Lactose 80 g

Amidon de maïs r 5 g 5 Stéarate de magnésium 5 g

On enferme cette formulation dans des gélules dures en deux pièces et on la dose à 0,200 g pour chaque gélule.

Claims (9)

1. Composé de formule (I) : CH ° 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; 12- un des radicaux R et R représente =CH2 et 11 autre représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 2 15 en C^-C^ et, lorsque R représente·=CH2> au moins un des radicaux R et R^ est différent de l'hydrogène.

2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ; 1 2 20 un des radicaux R et R représente =CH2 et l'autre représente un groupe alkyle en C^-C^

3. Composé choisi parmi le groupe comprenant : la 7<X -méthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-25 4-ène-3,17-dione ; < • . . 29 ... • V la 7B-méthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropanöandrost-4-ène-3,17-dione ; la 7 OC-éthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; 5 la 7B-éthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4- ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-6-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-70(-méthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropano-10 androst-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-7B-méthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-70C-éthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione ; 15 la 16-fluoro-7fî-éthyl-6-méthylène-l,2ß-cyclopropano- androst-4-ène-3,17-dione ; la 7-méthylène-l,2fi-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 60C -méthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-20 4-ène-3,17-dione ; la 6B-méthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 6 0(-éthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; 25 la 6B-éthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4- ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-7-méthylène-l,2ß-cyclopropanoandrost-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-6 OC -méthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropano-30 androst-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-63-méthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione ; la 16-fluoro-6 0(-éthyl-7-méthylène-l,2ß-cyclopropano-androst-4-ène-3,17-dione ; 35 et * » ' · \ ' * ' . . 30 , . \ ; v , la 16-fluoro-6B-éthyl-7-méthylène-l,2B-cyûlopropano- i androst-4-ène-3,17-dione.

4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, ce procédé 5 comprenant les étapes consistant à : a) effectuer la méthylénation d'un composé de formulé (il) : chJ2 10 - ; CH3 T | 15 dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1 1 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, au moins un des radicaux R et R étant différent de l'hydrogène, afin d'obtenir un p 20 composé de formule (I) dans laquelle κ représente =CH2 , tandis que R et R1 ont les significations définies dans la revendication 1 ; ou b) amener, au moyen d'une réaction de Grignard, un groupe alkyle en dans la position 25. d'un composé de formule (III) : o—!

30 H (HD \c CH2 35 , · . · v · 5 ^ v ' . ✓ . 31 dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1, puis procéder à une hydrolyse et à une déshydratation afin d'obtenir un composé de for- mule (I) dans laquelle R représente =011^ et R re- 5 présente un groupe alkyle en C^-C^ ; ou c) réduire un composé de formule (III) comme défini ci-dessus, puis procéder à l'hydrolyse et à la déshydratation afin d'obtenir un composé de for- 1 2 mule (I) dans laquelle R . représente =CR^ et R repré-10 sente un atome d'hydrogène ; et éventuellement convertir un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou éventuellement séparer un mélange d'isomères de composés de formule (I) en isomères individuels.

5. Composition pharmaceutique contenant un support et/ou un diluant appropriés et, comme principe actif, un composé de formule (I) selon la revendication 1.

6. Composé de formule (I) selon la reven-20 dication 1, destiné à être utilisé en médecine pour le traitement d'un cancer hormonodépendant avancé du sein, du pancréas, de l'endomètre ou des ovaires.

7. Composé de formule (I) selon la revendication 1, en vue de l'utiliser en médecine pour le 25 traitement de l'hyperplasie prostatique.

8. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 lors de la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement d'un cancer hormonodépendant avancé du sein, 30 du pancréas, de l'endomètre ou des ovaires.

9. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 lors de la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de l'hyperplasie prostatique.