ES2221237T3 - Compuestos sustituidos de difenil-indanona, indano e indol y sus analogos, utiles en el tratamiento o prevencion de enfermedades caracterizadas por proliferacion celular anormal. - Google Patents
Compuestos sustituidos de difenil-indanona, indano e indol y sus analogos, utiles en el tratamiento o prevencion de enfermedades caracterizadas por proliferacion celular anormal.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I): **(Fórmula)** o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables, el enlace - - - designa un enlace simple o doble en la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; X es C o N; Y está ausente, es alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6) o alquinilo (C1-C6) R1 está ausente, es H, -OR, -SR, -O-C(O)R, -S-C(O)R, -O-C(S)R, -S-C(S)R, o cuando se toma con R2 es =O, =S, =N-OR, un heterocicloalquilo de 3-8 miembros o un heterocicloalquilo sustituido de 3-8 miembros R2 está ausente o es -H;R3 está ausente o es -H;R4 es -H, -OR¿, -SR¿, -NR¿2, -CN, -NO2, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3-8 miembros, -C(O)-R¿, -C(S)-R¿, -C(O)OR¿, -C(S)OR¿, -C(O)SR¿, -C(S)SR, -C(O)NR¿2 o -C(S)NR¿2 cada R5, R6 y R7 es independientemente seleccionado entre el grupo que consta de halógeno, -R¿, , -OR¿, -SR¿, , -NR¿2, -ONR¿2, -SNR¿2, -NO2, -CN, -C(O)R¿, -C(S)R¿, -C(O)OR¿, -C(O)SR¿, -C(S)OR¿, C(O)W, C(O)NR¿2, -C(S)NR¿2, -C(O)NR¿(OR), -C(S)NR¿(OR¿); -C(O)NR¿(SR¿), -C(S)NR¿(SR¿), -CH(CN)2, -CH[C(O)R¿]2, -CH[C(S) R¿]2, -CH[C(O)OR¿]2, -CH[C(S)OR¿]2, CH[C(O)SR¿)2, y -CH[C(S)SR¿]2; con las siguientes excepciones: Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 es - OH, R2 R3 y R4 es H, Y está ausente, entonces por lo menos uno de R5, R6 y R7, es otro diferente a H; o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 y R2 tomados juntos son = O, Y está ausente, R3 y R4 son H, entonces por lo menos uno de R5, R6 y R7 es otro diferente a H; o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 y R2 tomado juntos son = O, Y está ausente, R3 y R4 son H, m = 0, n = 1 y R5 es H, entonces R6 no es Br (para), u OMe (para) u OH (para); o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1, R2, R3 y R4 son H, Y - está ausente, entonces (a) al menos uno de R5, R6 o R7 es otro diferente a H; y (b) si m = 0 y n es 1, entonces R5 y R6 no son ambos -NH2 (para) u -OH (para); o o Cuando - - - es un enlace doble, X es , C, R1 y R4 son H, R2, R3 e Y están ausentes, entonces(a) al menos uno de R5, R6 o R7 es otro diferente a H; y (b) si m = 0, n = 1, y R5 es H, entonces R6 no es -OMe (para), o Br (para), o -CN (para); o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 y R2 tomados juntos son = O, Y es CH2, R3 y R4 son H, m = 0, y n = 1, entonces R5 y R6 no son ambos -OH (para); o o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 y R2 tomados juntos son = O, Y está ausente, R3 es H, R4 es -C(O)OEt, m = 0, n = 1, y R5 es H, entonces R6 no es -OH (para); o Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R1 es -OH, R2 R3 y R4 son H, Y está ausente, m = 0, n = 1, y R5 es H.
Description
Compuestos sustituidos de
difenil-indanona, indano e indol y sus análogos,
útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas
por proliferación celular anormal.
La presente invención se refiere a compuestos
orgánicos aromáticos que son inhibidores específicos, potentes y
seguros del canal de potasio, activado por Ca^{2+} (canal de
Gardos), de eritrocitos y/o de la proliferación celular de
mamíferos. Los compuestos se pueden usar para reducir la
deshidratación de eritrocitos falciformes y/o retrasar la
ocurrencia de eritrocitos falciformes, o su deformación in
situ, como un enfoque terapéutico para el tratamiento o
prevención de la anemia de células falciformes. Los compuestos
también pueden ser usados para inhibir in situ la
proliferación de células de mamíferos como un enfoque terapéutico
para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por
la proliferación anormal de células.
La anemia de células falciformes ha sido conocida
en el África Occidental durante varios siglos. La anemia de las
células falciformes y la existencia de la hemoglobina falciforme
(HbS) fue la primera enfermedad genética en ser comprendida al
nivel molecular. Es reconocida hoy como el resultado morfológico y
clínico de una sustitución de glicina por valina en la posición Nº 6
de la cadena de la beta globina (Ingram, 1956, Nature
178:792-794). El origen del cambio de aminoácidos y
del estado de enfermedad es consecuencia de una sustitución simple
de un nucleótido (Marotta et al., 1977, J. Biol.
Chem. 25Z:5040-5053).
La fuente más importante de morbilidad y
mortalidad de pacientes que padecen la anemia de células falciformes
es la oclusión vascular causada por las células falciformes, la que
causa episodios repetidos de dolor en forma tanto aguda como crónica
y también causa el daño paulatino de órganos con el paso del tiempo.
Ha sido reconocido y aceptado que la deformación y distorsión de
los eritrocitos de las células falciformes por la desoxigenación
completa es causada por la polimerización y gelación intracelular
de la hemoglobina falciforme, hemoglobina S (HbS, por las siglas de
su expresión inglesa, Sickle Hemoglobin). El fenómeno está bien
revisado y discutido por Eaton & Hofrichter, 1987, Blood
70:1245. La gelatina intracelular y la polimerización de la HbS
pueden ocurrir en cualquier momento durante el recorrido del
eritrocito a través de la vasculatura. Por lo tanto, los
eritrocitos, en los pacientes con anemia de células falciformes que
no contiene ninguna hemoglobina S polimerizada, pueden pasar a los
pulmones a través de la microcirculación y regresar sin volverse
falciformes, pero lo pueden hacer en las venas o en los vasos
capilares.
La probabilidad de cada uno de estos eventos está
determinada por el tiempo de demora en la gelación intracelular en
comparación con la duración apropiada del recorrido por el vaso
capilar (Eaton et al., 1976, Blood 47:621). A su vez,
el tiempo de demora es dependiente del estado de oxigenación de la
hemoglobina, con la desoxigenación acortando el tiempo de demora.
Por lo tanto, si es termodinámicamente imposible que la gelación
intracelular tenga lugar, o si el tiempo de demora a las presiones
venosas del oxígeno es mayor que aproximadamente 15 segundos, no
ocurrirá la aparición falciforme de las células. Por otra parte, si
el tiempo de demora está entre aproximadamente 1 y 15 segundos, los
glóbulos rojos probablemente sufrirán la aparición falciforme en
las venas. Sin embargo, si el tiempo de demora es menor que
aproximadamente 1 segundo, los glóbulos rojos sufrirán aparición
falciforme dentro de los vasos capilares.
Para los glóbulos rojos que sufren la aparición
falciforme dentro de los vasos capilares, existen varios eventos
posibles consiguientes, extendiéndose desde ningún efecto sobre el
tiempo de tránsito, a la oclusión transiente del vaso capilar, a
una obstrucción más permanente que puede resultar en isquemia o
infartación de las células circundantes, y en última instancia en la
destrucción de los glóbulos rojos.
Ha sido reconocido mucho tiempo que el citoplasma
del eritrocito normal comprende agua aproximadamente en un 70%. El
agua atraviesa una membrana normal de eritrocito en milésimas de
segundo; sin embargo, la pérdida del agua celular causa un aumento
exponencial de la viscosidad del citoplasma ya que la concentración
media de la hemoglobina celular (MCHC, por las siglas de su
expresión inglesa, Mean Cell Hemoglobin Concentration)
aumenta por encima de aproximadamente 32 g/dl. Debido a que la
viscosidad del citoplasma es un determinante muy importante de la
deformabilidad de los eritrocitos, y de la formación falciforme, la
deshidratación del eritrocito tiene enorme consecuencias reológicas
y patológicas. Por lo tanto, los mecanismos fisiológicos que
mantienen el contenido de agua de los eritrocitos normales, así
como las condiciones patológicas que causan la pérdida del agua de
los eritrocitos en la circulación de la sangre, son ambas de
importancia crítica. No resulta sorprendente, que la regulación de
la deshidratación de los eritrocitos haya sido reconocida como un
enfoque terapéutico importante para el tratamiento de la anemia de
células falciformes. Debido a que el agua celular seguirá a
cualquier cambio osmótico en la concentración intracelular de iones,
el mantenimiento de la concentración de potasio de los glóbulos
rojos es de especial importancia (Stuart and Ellory, 1988, Brit
J. Haematol. 69:1-4).
Han sido ensayados con éxito limitado muchos
intentos y enfoques para tratar terapéuticamente las células
falciformes deshidratadas (y por lo tanto, para reducir la
polimerización de la hemoglobina S bajando la osmolalidad del
plasma), incluyendo los siguientes enfoques: infusión intravenosa de
agua destilada (Gye et al., 1973, Am. J. Med. Sci.
265:267-277); administración de hormona
antidiurética vasopresina con alta ingesta de fluidos y
restricción de sal (Rosa et al., 1980, M. End. J. Med.
303:1138-1143; Charache and Walker, 1981,
Blood 58:892-896); uso de monensina
para incrementar el contenido de cationes en las células
falciformes (Clark et al., 1982, J. Clin. Invest.
70:1074-1080; Fahim and Pressman, 1981, Life
Sciences 29:1959-1966), administración
intravenosa de citrato de cetiedilo (Benjamin et al.., 1986,
Blood 67:1442-1447; Berkowitz y Orringer,
1984, Am.. J.. Hematol. 17: 217-223; Stuart
et al.., 1987, J.. Clin. Pathol. 40:
1182-1186); y el uso de oxpentifilina
(Stuart et al., 1987, J. Clin. Pathol.
40:1182-1186).
Otro enfoque para el tratamiento terapéutico de
células falciforme deshidratadas involucra la administración de
imidazol, nitroimidazol y agentes antimicóticos
basados en triazol como Clotrimazol (véase la patente
de los EE.UU. Nº 5.273.992 asignada a Brugnara et al.). Se
ha demostrado que el clotrimazol, un agente antimicótico que
contiene imidazol, es un potente inhibidor específico del canal de
Gardos de eritrocitos normales y falciformes, y previene la
deshidratación dependiente de Ca^{2+} de células falciforme tanto
in vitro como in vivo (Brugnara et al., 1993,
J. Clin. Invest.. 92:520-526; De Franceschi
et al., 1994, J. Clin. Invest.
93:1670-1676). Cuando se combina con un compuesto
que estabiliza la oxiconformación de la HbS, el Clotrimazol induce
una reducción aditiva en el tasa de atascamiento de un filtro de
microporos y podría atenuar la formación de células
irreversiblemente falciformes (Stuart et al., 1994, J.
Haematol. 86:820-823). Se cree que otros compuestos,
que contengan un resto heteroarilo análogo al imidazol, útiles en
la reducción de la deshidratación de eritrocitos falciformes vía la
inhibición del canal de Gardos, incluyen al miconazol, econazol,
butoconazol, oxiconazol y sulconazol, Cada uno de estos compuestos
es un antimicótico conocido. Se ha encontrado que otros complejos
que contengan imidazol son incapaces de inhibir el canal de Gardos
y de prevenir la pérdida de potasio.
Como se puede ver de la discusión anterior, la
reducción de la deshidratación de los eritrocitos falciformes vía
el bloqueo del canal de Gardos es un enfoque terapéutico firme para
el tratamiento y/o prevención de la anemia de células falciformes.
Los compuestos, capaces de inhibir el canal de Gardos como medio de
reducir la deshidratación de células falciformes, son muy deseables
y son, por lo tanto, un objeto de la presente invención.
La proliferación celular es una parte normal de
la existencia de los mamíferos, necesaria para la vida misma. Sin
embargo, la proliferación celular no siempre es deseable, y ha sido
demostrado recientemente que constituye la raíz de muchas
enfermedades con peligro de muerte como cáncer, ciertos trastornos
de piel, enfermedades inflamatorias, condiciones fibroides y
condiciones arterioscleróticas.
La proliferación celular está en crítica
dependencia en función del movimiento ordenado de iones a través de
diversos compartimentos celulares, y está asociada a la síntesis de
ADN. La ligazón de factores de crecimiento de polipéptidos
específicos a receptores específicos, en células detenidas en su
crecimiento, provoca una serie de señales iónicas tempranas que son
críticas en la cascada de eventos mitogénicos, que finalmente dan
como resultado la síntesis de ADN (Rozengurt, 1986, Science
234:161-164). Éstas incluyen (1) un aumento rápido
en el Ca^{2+} sistólico, principalmente debido a una liberación
rápida del Ca^{2+} de reservas intracelulares; (2) influjo
capacitativo de Ca^{2+} en respuesta a la apertura del Ca^{2+},
enlazado a ligandos y sensible a la hiperpolarización, de los
canales de Ca^{2+} en la membrana del plasma, el que contribuye
adicionalmente al aumento de la concentración del Ca^{2+}
intracelular (Tsien and Tsien, 1990, Annul. Rev. Cell Biol.
6:715-760; Peppelenbosch et al., 1991, J.
Biol. Chem. 266:19938-19944); y (3) la
activación de canales K^{+}, dependientes del Ca^{2+}, en la
membrana del plasma con una conductancia aumentada del K^{+} y
una hiperpolarización de la membrana (Magni et al., 1991,
J. Biol. Chem. 261:9321-9327). Estos cambios
iónicos tempranos, inducidos por mitógenos, tomando en consideración
los eventos críticos en los vías de transducción de señales, son
metas terapéuticas potentes para la inhibición de la proliferación
celular en células normales y malignas.
Un enfoque terapéutico del tratamiento de
enfermedades, caracterizadas por una proliferación celular no
deseada o anormal, vía alteración de los flujos iónicos relacionada
con señales mitogénicas tempranas, involucra la administración de
Clotrimazol, Como se discutió anteriormente, el Clotrimazol se ha
demostrado que inhibe el canal de potasio, activado por Ca^{2+},
de los eritrocitos. Además, el Clotrimazol inhibe los mecanismos de
influjo de voltaje y ligando, estimulados por Ca^{2+}, en células
nucleadas (Villalobos et al., 1992, FASEB J.
6:2742-2747; Montero et al., 1991,
Biochem. J. 277:73-79) e inhibe la
proliferación celular tanto in vitro, como in vivo
(Benzaguen et al., 1995, Nature Medicine
1:534-540). Recientemente, se ha demostrado que el
Clotrimazol y otros agentes antimicóticos, conteniendo imidazol,
son capaces de inhibir los canales de potasio, activados por
Ca^{2+}, en el tratamiento de la arteriosclerosis (patente de los
EE.UU. Nº 5.358.959 a nombre de Halperin et al..), tan bien
como los otros trastornos caracterizados por la proliferación
celular no deseada o anormal.
Como se puede ver de la discusión anterior, la
inhibición de la proliferación celular de mamíferos vía la
alteración de flujos iónicos relacionados con señales mitogénicas
tempranas es un enfoque terapéutico potente para el tratamiento y/o
la prevención de enfermedades, caracterizadas por una proliferación
celular no deseada o anormal. Los compuestos capaces de inhibir la
proliferación celular de mamíferos son muy deseables y, por lo
tanto, son también un objeto de la presente invención.
Ciertos compuestos que se encuentran dentro del
alcance de la fórmula estructural (I) definida en lo adelante, ya
están revelados per se en el estado anterior de la técnica.
Sin embargo, no ha sido informada ninguna actividad biológica para
estos compuestos.
Por ejemplo, Miller et al (J Am Chem Soc,
93 (3), 649-656 (1971)) han revelado la
3,3-difenil-1-indanona
en estudios que se relacionan con la termólisis de indanos
sustituidos, y migraciones sigmatrópicas de fenilos e hidrógeno.
Johnston et al (Tetrahedron. 30
4059-4064 (1974)) han revelado a la
3,3-difenil-1-indanona
en estudios que se relacionaban con el comportamiento de cloruros
de \beta-fenil-propionil,
\beta,\beta-difenil-propionil y
\beta,\beta,\beta-trifenil-propionil
en anisol y algunos otros disolventes aromáticos, catalizados por
cloruro de aluminio. Manning et al (Chemical
Abstracts 94:102538q (1981)) han revelado a los
1,1-difenil-indano y
1-(fenil-p-sustituido)-1-fenil
indano, en los que para sustituyentes son OMe, CN o Br, en estudios
que se relacionan con reordenamientos sigmatrópicos de
1,1-difenil-indanos y con la aptitud
migratoria de la migración del arilo en estados normal y excitados.
Stranes et al (Chemical Abstracts 94:43555b (1968))
ha revelado la formación de
1,1-difenil-indano en estudios
relacionando la oxidación de
4,4,4-trifenil-butanol con
tetra-acetato de plomo. Koelsch et al
(Chemical Abstracts 55 9360d y 9360e (1961)) han revelado la
formación de
3-(p-metoxi-fenil)-3-fenil-1-indanona,
3-(p-hidroxi-fenil)-3-fenil-1-indanona
y
etil-3-(p-hidroxifenil)-3-fenil-1-indanona
en estudios que se relacionan con las propiedades electrofílicas de
carboxilato de 3-etil
-fenil-1-indona-2.
La especificación de patente de los EE.UU. Nº 3.546.165 ha revelado
el uso de
1,1-bis-(4-hidroxi-fenil)indano
en la preparación de polímeros.
3,3-difenil-indolina ha sido
revelada por Isobe et al (Chemical Abstracts 81
77766j (1974)) en estudios que se relacionan con la preparación de
indolinas por la desulfurización fotoquímica de
indona-2-tionas. Como se dijo
antes, ninguno de los anteriores compuestos revelados han sido
ensayados para determinar su actividad biológica.
Éstos y otros objetos son proporcionados por la
presente invención, que en un aspecto proporciona una clase de
compuestos orgánicos que son inhibidores potentes, selectivos y
seguros del canal de potasio, activado por Ca^{2+}, de
eritrocitos, particularmente eritrocitos falciformes, y/o de la
proliferación celular de mamíferos. Los compuestos en general son
3,3-difenil indanona, indano o compuestos de indol
(3 H), sustituidos, o sus análogos. En una realización ilustrativa,
los compuestos capaces de inhibir el canal de Gardos y/o la
proliferación celular de mamíferos de acuerdo con la presente
invención son compuestos que tienen la fórmula estructural (I). La
presente invención por lo tanto proporciona el uso de un compuesto
de la fórmula (I):
o su sal o hidratos
farmacéuticamente
aceptables,
En la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
X es C o N;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) o alquinil
(C_{1}-C_{6})
R_{1} está ausente, es -OR, -SR, =O, =S,
=N-OR, -O-C(O)R,
-S-C(O)R,
-O-C(S)R,
-S-C(S)R, o cuando se toma con R_{2}
es un heterocicloalquilo de 3-8 miembros o un
heterocicloalquilo sustituido de 3-8 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR', SR'-, -NR'_{2}, -CN-,
NO_{2}-, cicloalquilo (C_{3}- C_{8}), o heterocicloalquilo de
3-8 miembros, -C(O)- R',
-C(S)-R', -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR, -C(O)NR'_{2};
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es
independientemente seleccionado entre el grupo que consta de
halógeno, -R', -OR', -SR', -NR'_{2}, ONR'_{2}, -SNR'_{2},
-NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R',
-C(O)OR', -C(S)OR',
-C(O)SR', -C(S)SR',
-C(O)NR_{2}, -C(S)NR_{2},
-C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR');
-C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'),
-CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2},
-CH[C(S)R']_{2},
-CH(C(O)OR']_{2},
-CH[C(S)OR]_{2},
CH[C(O)SR']_{2}, y
-CH[C(S)SR']_{2};
cada R es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta -H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo sustituido (C_{5} - C_{20}), alcarilo (C_{6} -
C_{26}) y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
los sustituyentes de heterocicloalquilo son cada
uno independientemente seleccionados entre el grupo que consta de
-CN, -NO_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR' y trihalometil;
los sustituyentes de arilo y alcarilo cada uno
son seleccionados independientemente entre el grupo que consta de
halógeno, -C(O)R', -C(S)R',
-C(O)OR', -C(S)OR',
-C(O)SR', -C(S)SR',
-C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y
trihalometil;
cada R' es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta de -H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) y alquinilo
(C_{1}-C_{6}); y
- - - designa un enlace simple o doble.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos farmacéuticos que comprenden uno o más
compuestos de la fórmula (I) en mezcla con un portador, excipiente o
diluyente aceptable farmacéuticamente. Tal composición puede estar
preparada para los usos de la presente invención.
Aún en otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la
preparación de un medicamento para reducir la deshidratación de
eritrocitos falciformes y/o retrasar in situ la ocurrencia
de la aparición o deformación falciforme de eritrocitos. El
medicamento puede entonces ser indicado para uso en un método que
supone poner en contacto in situ los eritrocitos falciformes
con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I),
o su composición farmacéutica, para reducir la deshidratación de
eritrocitos falciformes y/o retrasar la ocurrencia de la
deformación falciforme de eritrocitos. En una realización
preferente, es reducida la deshidratación de células falciformes y
es retrasada la deformación de eritrocitos falciformes que están
dentro de la vasculatura de microcirculación de un sujeto,
impidiendo o reduciendo así la oclusión del vaso y los
consiguientes efectos adversos que son comúnmente causados por las
células falciformes.
En todavía otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la
preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
la anemia de células falciformes, en un sujeto, como un ser humano.
El medicamento podría entonces ser indicado para uso en un método
que supone administrar una cantidad profiláctica o terapéuticamente
eficaz al menos de un compuesto de la fórmula (I) o de su
composición farmacéutica, a un paciente que sufre de anemia de
células falciformes. El paciente puede estar sufriendo de crisis
falciforme aguda o episodios crónicos de células falciformes.
Aún en otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la
preparación de un medicamento in situ para inhibir la
proliferación celular de mamíferos. El medicamento puede entonces
ser indicado para uso en un método que supone poner en contacto con
una célula de mamíferos in situ con una cantidad al menos de
un compuesto de la fórmula (I), o de su composición farmacéutica,
eficaz para inhibir la proliferación de las células. El compuesto o
su composición podrían actuar citostática, citotóxicamente o por
una combinación de ambos mecanismos de inhibición de la
proliferación. Las células mamíferas en esta manera incluyen
células de músculo liso, vasculares, fibroblastos, células
endoteliales, de varios tipos de células precancerígenas y varias
tipos de células cancerígenas.
En todavía otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la
preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la
proliferación celular no deseada o anormal en un sujeto, como un ser
humano. El medicamento podría ser indicado para uso en un método
que supone administrar una cantidad profiláctica o terapéuticamente
eficaz al menos de un compuesto de la fórmula (I) o de su
composición farmacéutica, siendo administrado a un sujeto con
necesidad de tal tratamiento en una cantidad eficaz de inhibir la
proliferación celular no deseado o anormal de mamíferos. El
compuesto y/o lo composición puede ser aplicada a nivel local a las
células que se proliferan, o puede ser administrado al sujeto
sistémicamente. Preferentemente, el compuesto y/o la composición
son administrado a un sujeto que tiene un trastorno caracterizado
por una proliferación celular no deseada o anormal. Tales
trastornos incluyen, pero no son limitados a cáncer, lesiones
precancerosas epiteliales, afecciones no cancerosas angiogénicas o
arteriosclerosis.
En un aspecto final, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la
preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir las
enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular no
deseada y/o anormal de mamíferos. El medicamento podría ser
indicado para usar entonces en un método que supone administrar
profiláctica o terapéuticamente una cantidad eficaz al menos de un
compuesto de la fórmula (I), o su composición farmacéutica, a un
sujeto en necesidad de tal tratamiento. Las enfermedades que se
caracterizan por la proliferación anormal celular de mamíferos que
puede ser tratada o prevenida vía los métodos de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer, trastornos
proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos fibroides y
afecciones arterioscleróticas.
La presente invención adicionalmente proporciona
un compuesto nuevo de la fórmula (I), como se define anteriormente,
con las siguientes excepciones:
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
es - OH, R_{2} R_{3} y R_{4} es H, Y está ausente, entonces
por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7}, son diferentes a H;
o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomados juntos son = 0, Y está ausente, R_{3} y R_{4}
son H, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7}, son
diferentes a H; o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomado juntos son = 0, Y está ausente, R_{3} y R_{4}
son H, m = 0,
n = 1 y R_{5} es H, entonces R_{6} no es Br (para), u OMe (para) u OH (para); o
n = 1 y R_{5} es H, entonces R_{6} no es Br (para), u OMe (para) u OH (para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son H, Y - es ausente, entonces
(a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son diferentes a H;
y (b) si m = 0 y n es 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos
-NH_{2} (para) o -OH (para); o
Cuando - - - es un enlace doble, X es C, R_{1}
y R_{4} son H, R_{2}, R_{3} y Y están ausentes, entonces (a)
al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son diferentes a H; y
(b) si m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -OMe
(para), o Br (para), o -CN (para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomados juntos son = 0, Y es CH_{2}, R_{3} y R_{4}
son H, m = 0, y n = 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos -OH
(para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomados juntos son = 0, Y es ausente, R_{3} es H,
R_{4} es -C (O)OEt, m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces
R_{6} no es -OH (para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
es -OH, R_{2} R_{3} y R_{4} son H, Y es ausente, m = 0, n =
1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -Br en posición para;
o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomados juntos son =N - OR, en lo que R = H, Y es
ausente, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son H,
entonces la sal no puede ser clorhídrica; o
Cuando - - - es un enlace simple, X es N,
R_{1}, R_{3} y R_{4} son H, Y y R_{2} están ausentes,
entonces a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son
diferentes a H, y b) si n = 0 y m son 2, entonces R_{7}
sustituyentes no son ambos Br en los posiciones 5 y 7 del resto
indol; o
Cuando - - - es un enlace simple, X es N,
R_{1}, R_{3} y R_{4} son H, Y y R_{2} están ausentes, m =
0, n = 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos NMe_{2} (para)
o Me (para); o
Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1},
R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es H, entonces a) al
menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son diferentes a H; y b) si
n = 0, y m = 2, entonces los sustituyentes R_{7} no son ambos Br
en las posiciones 5 y 7 del resto indol; o
Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1},
R_{2}, R_{3} y Y están ausentes, R_{4} es H, m = 0, n = 1,
entonces R_{5} y R_{6} es no son ambos Me (para);
Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1},
R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es NH_{2} o
OCH_{3}, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7}
son diferentes a H;
Cada R es seleccionado independientemente del
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo (C_{5} - C_{20}) sustituido, alcarilo (C_{6} - C_{26})
y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
Los sustituyentes de heterocicloalquilo se
selecciona cada uno entre el grupo que consta de -CN, -NO_{2},
-NR'_{2}, -OR', - C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR', trihalometilo;
Los sustituyentes de arilo, alcarilo cada uno se
selecciona independientemente entre el grupo que consta de
halógeno, -C(O)R', -C(S)R',
-C(O)0R', -C(S)OR',
-C(O)SR', -C(S)SR',
-C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y
trihalometilo;
Cada R' se selecciona independientemente entre el
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}) y alquinilo
(C_{1}-C_{6}).
Como se usan en la presente solicitud, los
siguientes términos tendrán los siguientes significados:
"Alquilo": hace referencia a radical
de hidrocarburo de cadena ramificada, saturada, lineal o cíclico.
Los grupos alquilos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, isopentilo, hexilo, y análogos. En las realizaciones
preferentes, los grupos alquilos son alquilos
(C_{1}-C_{6}), con (C_{1} - C_{3}) siendo
preferentes particularmente.
"Alquil sustituido:" hace referencia
a un radical alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno cada
uno independientemente es reemplazado con otros sustituyentes.
"Heterocicloalquilo:" se refiere un
hidrocarburo cíclico saturado en el que uno o más de los átomos de
carbono es reemplazado con otro átomo como Si, Ge, N, O, S o P.
Típicos grupos heterocicloalquilo incluyen pero no se limitan a
morfolino, tiolino, piperidilo, pirrolidinilo, piperazilo,
pirazolidilo y análogos. Preferentemente, el grupo
heterocicloalquilo contiene 3-8 átomos. En una
realización particularmente preferente los heteroátomos son oxígeno,
y el grupo heterocicloalquilo es un oxirano de 3-8
miembros, preferentemente 2,3-oxirano o un
dioxi-cicloalquilo de 5-8 miembros,
preferentemente 1,3-dioxolanilo.
"Heterocicloalquilo sustituido:"
hacer referencia a un grupo heterocicloalquilo en el que uno o más
átomos de hidrógeno independientemente son reemplazados cada uno
con otros sustituyentes.
"Alquenilo" hace referencia a un
radical de hidrocarburo cíclico no saturado de cadena ramificada o
lineal, o que tiene al menos un enlace doble carbono - carbono. El
radical podría estar tanto en la conformación cis o trans sobre
el(los) enlace(s) doble(s). Típicos grupos
alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo,
isopropenilo, butenilo, isobutenilo, tert -butenilo, pentenilo,
hexenilo y análogos. En las realizaciones preferentes, el grupo
alquenilo es alquenilo (C_{1}-C_{6}), con
(C_{1}-C_{3}) siendo particularmente
preferente.
"Alquenilo sustituido:" hace
referencia a un radical alquenilo en el que uno o más átomos de
hidrógeno son reemplazados con otros sustituyentes
independientemente cada uno.
"Alquinilo:" un radical de
hidrocarburo cíclico no saturado de cadena ramificada o lineal, o
que tiene al menos un enlace triple carbono - carbono. Los grupos
alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo,
butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y análogos. En las
realizaciones preferentes, el grupo alquinilo es alquinilo
(C_{1}-C_{6}), con siendo
(C_{1}-C_{3}) particularmente preferente.
"Alquinilo sustituido:" hace
referencia a un radical alquinilo en el que uno o más átomos de
hidrógeno son reemplazados con otros sustituyentes
independientemente cada uno.
"Alcoxi": hace referencia a un
radical -OR, donde R es alquilo, alquenilo o alquinilo, como se
define anteriormente.
"Alcsulfanilo:" hace referencia a un
radical -SR, donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo, como se
definió anteriormente
"Arilo": hace referencia a un radical
hidrocarburo cíclico no saturado que tiene un sistema de electrones
\pi conjugados al que los grupos incluyen, pero ser no limitan a,
penta-2,4-dieno, fenilo, naftilo,
antracilo, azulenilo, indacenilo, y análogos. En las realizaciones
preferentes, el grupo arilo es arilo (C_{5} - C_{20}), siendo
(C_{5} - C_{20}) particularmente preferente..
"Arilo sustituido" hace referencia a
un radical arilo en el que uno o más átomos de hidrógeno son
reemplazados con otros sustituyentes independientemente cada
uno.
"Alcarilo": hace referencia a un
grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal en el que uno
de los átomos de hidrógeno enlazado a carbono terminal es
reemplazado con un resto arilo. Típicos grupos alcarilo incluyen,
pero no se limitan a, bencilo, bencilideno, bencilidino,
benzenobencilo, naftenobencilo y análogos. En las realizaciones
preferentes, el grupo alcarilo es alcarilo
(C_{6}-C_{26}), i.e., el resto alquilo,
alquenilo o alquinilo del grupo alcarilo es
(C_{1}-C_{6}) y el resto arilo es (C_{5}-C_{20}). En las realizaciones particularmente preferentes, el grupo alcarilo es alcarilo
(C_{6}-C_{13}), i.e.., el resto alquilo, alquenilo o alquinilo del grupo alcarilo es (C_{1}-C_{3}) y el resto arilo lo es (C_{5}-C_{20}),
(C_{1}-C_{6}) y el resto arilo es (C_{5}-C_{20}). En las realizaciones particularmente preferentes, el grupo alcarilo es alcarilo
(C_{6}-C_{13}), i.e.., el resto alquilo, alquenilo o alquinilo del grupo alcarilo es (C_{1}-C_{3}) y el resto arilo lo es (C_{5}-C_{20}),
"Alcarilo sustituido:" hace
referencia a un radical alcarilo en el que uno o más átomos de
hidrógeno en el resto arilo del grupo alcarilo independientemente
son reemplazados cada uno con otros sustituyentes.
"In situ" hace referencia a, e
incluye, "In vivo", "Ex vivo" e "In
vitro" ya que estos términos son reconocidos y comprendidos
comúnmente por los expertos normales en la técnica. Aún más, la
frase "In situ" en su contexto más amplio connotativo y
denotativo identifica una entidad, célula o tejido como se
encuentra o en su lugar, sin tomar en consideración su origen, su
condición, estado o su duración o longevidad en esa ubicación o
posición.
La Fig. 1 es un esquema general de reacción para
sintetizar ciertos compuestos de acuerdo con la presente invención;
y
La Fig. 2 es un esquema general de reacción para
sintetizar ciertos compuestos de acuerdo con la presente
invención.
Como se discute en la sección de antecedentes, el
bloqueo de la deshidratación falciforme, vía inhibición del canal de
Gardos, es un enfoque terapéutico potente para el tratamiento y/o
prevención de la anemia de células falciformes. Los estudios in
vitro han mostrado que Clotrimazol, un agente antimicótico que
contiene imidazol, bloquea transporte de K^{+} activado por
Ca^{2+}, y la deshidratación celular en eritrocitos falciformes
(Brugnara et al., 1993, J. Clin. Invest.
92:520-526). Estudios en un modelo de ratón
transgénico para anemia de células falciformes (ratón SAD, Trudel
et al., 1991, EMBO J. 11:3157-3165)
muestra que la administración oral de Clotrimazol da como resultado
la inhibición del canal de Gardos de los glóbulos rojos, el aumento
del contenido de k^{+} de los glóbulos rojos, una concentración
media de hemoglobina celular reducida (MCHC) y la densidad celular
reducida (De Franceschi et al., 1994, J. Clin.
Invest. 93:1670-1676). Además, la terapia oral
con Clotrimazol produce la inhibición del canal de Gardos y reduce
la deshidratación de eritrocitos en pacientes con anemia de células
falciformes (Brugnara et al., 1996, J. Clin. Invest.
97:1227-1234). Los otros agentes antimicóticos que
inhiben el canal de Gardos in vitro incluyen miconazol,
econazol, butoconazol, oxiconazol y sulconazol (patente de los
EE.UU. Nº 5.273.992 a nombre de Brugnara et al.). Todos
estos compuestos contienen un anillo análogos a imidazol, i.e., un
anillo heteroarilo que contiene dos o más nitrógenos.
También como se discute en la sección de
antecedentes, la modulación de señales mitogénicas iónicas tempranas
e inhibición de la proliferación celular son enfoques terapéuticos
potentes para el tratamiento y/o prevención de los trastornos
caracterizado por la proliferación celular anormal. Ha sido
demostrado que Clotrimazol, además de inhibir el canal de Gardos de
eritrocitos, también ajusta señales mitogénicas iónicas e inhibe la
proliferación celular tanto in vitro como in
vivo.
Por ejemplo, Clotrimazol inhibe in vitro
la tasa de proliferación celular de las líneas celulares normales y
cancerígenas de una manera revocable y dependiente de la dosis
(Benzaquen et al., 1995 1:534-540
Nature Medicine). Clotrimazol también reduce las reservas
del Ca^{2+} intracelular y previene el aumento del Ca^{2+}
sistólico, que normalmente sigue al estímulo mitogénico aún más, en
ratones con enfermedad grave de inmunodeficiencia combinada (SCID,
por las siglas de su expresión inglesa, Severe Combined
Immunodeficiency Disease) e inoculado con células de melanoma
MM-RU humano, la administración diaria de
Clotrimazol dio como resultado una reducción importante en el número
de metástasis observadas del pulmón (Benzaquen et al..,
supra).
Ahora ha sido descubierto que los compuestos
indanona, indano e indole 3,3-difenil sustituidos
(3-H), tanto como los análogos de estas clases de
compuestos, también inhiben el canal de Gardos o la proliferación de
eritrocitos y/o células de mamíferos. Por lo tanto, en un aspecto,
la presente invención proporciona el uso de una clase de compuestos
orgánicos que son capaces de inhibir el canal de potasio (canal de
Gardos), activado por Ca^{2+}, o de eritrocitos, particularmente
eritrocitos falciformes y/o de inhibir la proliferación de células
de mamíferos, particularmente la proliferación de células, inducida
por mitógenos, en la preparación de un medicamento y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
Las actividades de estos compuestos son muy
sorprendentes. Es significativo que los compuestos de la presente
invención no contienen un resto imidazol o análogo a imidazol. El
resto imidazol o análogo a imidazol es bien reconocido como la
funcionalidad esencial que subyace a la antimicótico y otras
actividades biológicas del Clotrimazol y de los otros agentes
antimicóticos antes mencionados.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la
preparación de un medicamento para reducir la deshidratación de
células falciformes y/o retrasar in situ la ocurrencia
falciforme de eritrocitos, como un enfoque terapéutico hacia el
tratamiento de la anemia de células falciformes. La administración,
por lo menos, de un compuesto farmacológicamente activo de la
fórmula (I), o de su composición, a un eritrocito falciforme en una
cantidad eficaz para reducir la deshidratación y/o retrasar la
ocurrencia falciforme o deformación de las células.
Sin estar unido a cualquier teoría especial, se
considera que la administración de los compuestos activos descritos
en la presente solicitud en cantidades apropiadas a eritrocitos
falciformes in situ causa la inhibición casi completa del
canal de Gardos de células falciforme y/o retrasar la ocurrencia
falciforme o deformación de las células. En una realización
preferente, es reducida la deshidratación de células falciformes
y/o retrasada la ocurrencia falciforme en las células falciformes,
que están dentro de la vasculatura de microcirculación del sujeto,
así reducir o eliminar oclusión de los vasos que es causada
comúnmente por las células falciformes.
Basado en parte en la supuesta importancia del
canal de Gardos como una meta terapéutica en el tratamiento de
anemia de células falciformes, la presente invención también es
dirigida al uso de un compuesto con la fórmula (I) en la
preparación de un medicamento para tratar, o prevenir, la anemia de
células falciformes. El medicamento se podría indicar para usar en
un método que involucre una cantidad eficaz de uno o más compuestos
de la fórmula (I), o en su composición farmacéutica, para
administrar a un paciente que sufre la enfermedad de las células
falciformes. El medicamento se podría indicar para usar en el
tratamiento profiláctico de la anemia de células falciformes para
reducir la concentración intracelular y/o la polimerización de HbS
y, por lo tanto, así disminuir el momento y la duración falciforme
de los glóbulos rojos, y la oclusión de los vasos en la circulación
de sangre. El medicamento también se podría indicar para uso
terapéutico en pacientes con crisis aguda de células falciformes, y
en pacientes que sufran episodios crónicos de células falciformes
para controlar tanto la frecuencia, como la duración de las
crisis.
Los compuestos de la presente invención son
también inhibidores potentes, específicos, de la proliferación
celular de mamíferos. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en
la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación
celular de mamíferos como un enfoque terapéutico hacia el
tratamiento o la prevención de las enfermedades caracterizadas por
una proliferación celular, no deseada o anormal. El medicamento
entonces se podría indicar para usar en un método que solamente
involucra un único paso: la administración in situ de una
cantidad eficaz por lo menos de un compuesto farmacológicamente
activo de la fórmula (I) a una célula de mamíferos. El compuesto
puede actuar citostática, citotóxicamente, o por una combinación de
ambos mecanismos para inhibir la proliferación de células. Las
células mamíferas curables de esta manera incluyen células de
músculo suave, vasculares, fibroblastos, células endoteliales,
diversas células precancerígenas y diversas células cancerígenas. En
una realización preferente, la proliferación celular es impedida en
un sujeto que padece de un trastorno que es caracterizado por
proliferación celular, no deseada o anormal. Tales enfermedades son
descritas más completamente más adelante.
Basado en parte sobre el papel supuesto de
proliferación celular de mamíferos sobre ciertas enfermedades, la
presente invención también se dirige al uso de un compuesto de la
fórmula (I) en la preparación de un medicamento para tratar o
prevenir las enfermedades caracterizadas por una proliferación
celular anormal. El medicamento entonces se podría indicar para
usar en un método que involucre una cantidad eficaz al menos de un
compuesto de la fórmula (I) o su composición farmacéutica, siendo
administrado a un paciente que sufre de un trastorno que es
caracterizado por una proliferación celular anormal. Aunque no se
piensa estar sujeto por cualquier teoría especial, se cree que la
administración de una cantidad apropiada, de un compuesto de la
fórmula (I), a un sujeto inhibe la proliferación celular
modificando los flujos iónicos relacionados con señales mitogénicas
tempranas. Tal alteración de los flujos iónicos se piensa es debido
a la habilidad de los compuestos de la presente invención para
inhibir los canales de potasio de las células, particularmente, el
canal de potasio, activado por Ca^{2+}. El medicamento se podría
indicar para usar profilácticamente para prevenir la proliferación
celular, no deseada o anormal, o se puede usar terapéuticamente
para excepcionalmente reducir o detener la proliferación de
células. El compuesto, o su formulación farmacéutica, pueden ser
aplicados al nivel local a células que se están proliferando para
detener o inhibir la proliferación a un tiempo deseado, o puede ser
administrado a un sujeto sistémicamente para detener o inhibir la
proliferación de células.
Las enfermedades que se caracterizan por una
proliferación celular anormal que pueden ser tratadas o prevenidas
por medio de la presente invención incluyen trastornos
proliferativos de los vasos sanguíneos, trastornos de origen
fibroide, trastornos arterioscleróticos y diversos cánceres.
Los trastornos proliferativos de vasos sanguíneos
hacen referencia a trastornos angiogénicos y vasculogénicos,
resultando en general en una proliferación anormal de vasos
sanguíneos. La formación y difusión de vasos sanguíneos, o
vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente, tienen papeles
importantes en una variedad de procesos fisiológicos como el
desarrollo embrionario, formación de corpus luteum, curación
de heridas y regeneración de órganos. También juegan un papel
fundamental en el desarrollo del cáncer. Otros ejemplos de
trastornos proliferativos de vasos sanguíneos incluyen la artritis,
donde los nuevos vasos sanguíneos de vasos capilares invaden la
unión y destruyen los cartílagos, y las enfermedades oculares como
retinopatía diabética, donde los nuevos vasos capilares de la
retina invaden al vítreo, se destiñen y causan la ceguera y el
glaucoma neovascular.
Otro ejemplo de neovascularización anormal es el
relacionado con los tumores sólidos. Está ahora establecido que el
crecimiento libre de tumores es dependiente de la angiogénesis y
que la inducción de angiogénesis por la liberación de factores
angiogénicos puede ser un paso importante en la carcinogénesis. Por
ejemplo, el factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF,
por las siglas de su expresión inglesa, basic Fibroblast Growth
Factor) es liberado por determinadas células cancerígenas y
tiene un papel crucial en la angiogénesis del cáncer. La
demostración de que ciertos tumores de animales retroceden cuando es
impedida la angiogénesis, ha proporcionado las pruebas más
imperativas para el papel de la angiogénesis en el crecimiento de
tumores. Los otros cánceres que están relacionados con la
neovascularización incluyen los hemangioendoteliomas, hemangiomas y
el sarcoma de Kaposi.
La proliferación de células endoteliales y
vasculares del músculo suave es la característica principal de
neovascularización. La presente invención es útil en inhibir tal
proliferación, y por lo tanto en inhibir o detener totalmente la
evolución de la afección angiogénica que dependa completamente o en
parte de tal neovascularización. La presente invención es
particularmente útil cuando la afección tiene un elemento adicional
de proliferación de células endoteliales y vasculares del músculo
suave que no esté necesariamente relacionado con la
neovascularización. Por ejemplo, la soriasis puede adicionalmente
involucrar una proliferación de células endoteliales que sea
independiente de la proliferación de células endoteliales
relacionada con neovascularización. Igualmente, un tumor sólido que
requiera de la neovascularización para su crecimiento sostenido
podría ser también un tumor de células endoteliales y vasculares del
músculo suave. En este caso, el crecimiento de las mismas células
tumorales, así como la neovascularización, es impedido por los
compuestos descritos en la presente solicitud.
La presente invención es también útil para el
tratamiento de trastornos fibroides como la fibrosis y otras
complicaciones médicas de la fibrosis que son resultado
completamente, o en parte, de la proliferación de fibroblastos. Los
estados de salud que involucran fibrosis (diferentes a la
arteriosclerosis, discutida más adelante) incluyen la adherencia no
deseada de tejidos que resulta de una cirugía o lesión.
Los otros trastornos proliferativos de células
que pueden ser tratados por medio de la presente invención incluyen
las condiciones arterioscleróticas. La afección de arteriosclerosis
es un término usado para describir un engrosamiento y
endurecimiento de la pared arterial. Una afección arteriosclerótica
tan usada en la presente solicitud representa la arteriosclerosis
clásica, arteriosclerosis acelerada, lesiones arterioscleróticas y
cualesquiera otras afecciones arterioscleróticas caracterizadas por
la proliferación de células endoteliales y vasculares del músculo
suave, incluyendo las complicaciones vasculares de la diabetes.
La proliferación de células vasculares del
músculo suave es una característica patológica principal de la
aterosclerosis clásica. Se cree que la liberación de los factores
de crecimiento de las células endoteliales estimula la
proliferación de músculo suave subintimal que, a su vez, reduce el
calibre y bloquea definitivamente la arteria. La presente invención
es útil en inhibir tal proliferación, y por lo tanto en retrasar el
inicio de, en inhibir la evolución de, o incluso interrumpir la
evolución de tal proliferación y la afección arteriosclerótica
asociada.
La proliferación de las células vasculares del
músculo suave causa la arteriosclerosis acelerada, que es la razón
principal para los fracasos de los trasplantes de corazón que no
han sido rechazados. Esta proliferación también se cree que es
mediada por factores de crecimiento, y puede, en última instancia,
dar como resultado la obstrucción de las arterias coronarias. La
presente invención es útil en inhibir tal obstrucción y reducir el
riesgo de, o incluso de prevenir, tales fracasos.
La lesión vascular también puede dar como
resultado la proliferación de células endoteliales y vasculares del
músculo suave. La lesión puede ser causada por cualquier número de
eventos traumáticos o intervenciones quirúrgicas, incluyendo la
cirugía vascular y angioplastia de globo. La restenosis es la
complicación principal de la angioplastia de globo de las arterias
coronarias que han tenido éxito. Se cree que es causada por la
liberación de factores de crecimiento como consecuencia de la
lesión mecánica de las células endoteliales que revisten las
arterias coronarias. Por lo tanto, impidiendo la proliferación de
células endoteliales y vasculares del músculo suave, los compuestos
descritos en la presente solicitud pueden ser usados para retrasar,
o incluso evitar, el inicio de la restenosis.
Otras afecciones arterioscleróticas que pueden
ser tratadas o prevenidas por medio de la presente invención
incluyen enfermedades de las paredes arteriales que involucren la
proliferación de células endoteliales y vasculares del músculo
suave, como las complicaciones de la diabetes, la glomerulosclerosis
diabética y retinopatía diabética.
Los compuestos descritos en la presente solicitud
son también agentes antineoplásicos potentes y son por lo tanto
útiles en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir
diversas clases de enfermedades neoplásicas. Enfermedades
neoplásicas que pueden ser tratadas por medio de la presente
invención incluyen, pero no se limitan, el cáncer del tracto biliar;
cáncer del cerebro, incluyendo glioblastomas y meduloblastomas;
cáncer de mama, cáncer cervical, coriocarcinoma; cáncer de colon,
cáncer endometrial, cáncer esofágico, cáncer gástrico, neoplasmas
hematológicos, incluyendo linfocitos agudos y crónicos y leucemia
mielógena, múltiples mielomas, leucemias asociadas al SIDA y
linfoma de leucemia de células T adultas; neoplasmas
intraepiteliales, incluyendo la enfermedad de Bowen, la enfermedad
de Paget; cáncer del hígado; cáncer de pulmones; linfomas,
incluyendo la enfermedad de Hodgkin, limfomas de linfocitos;
neuroblastomas; cáncer oral, incluyendo carcinoma de células
escamosas; cáncer de ovarios, incluyendo los que surgen de células
epiteliales, de células estromales (del tejido adherente), de
células germinales y mesenquima; cáncer del páncreas; cáncer de
próstata; cáncer rectal; sarcomas, incluyendo leiomiosarcoma,
rabdomiosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma y osteosarcoma; cáncer
de piel, incluyendo melanoma, sarcoma de Kaposi, cáncer basocelular
y cáncer de células escamosas; cáncer testicular, incluyendo tumores
germinales (seminoma, no seminoma (teratomas, coriocarcinomas)),
tumores estromales y tumores de células germinativas; cáncer de
tiroides, incluyendo adenocarcinoma de tiroides y carcinoma
medular; y cáncer renal incluyendo adenocarcinoma y tumor de
Wilms.
Los medicamentos preparables de acuerdo con la
presente invención son también útiles para los cánceres
dependientes de hormonas, y también para los que no son dependientes
de hormonas. Son también útiles en los cánceres de próstata y
pecho. Son útiles adicionalmente para cepas de cánceres inmunes a
fármacos múltiples.
Además de los trastornos especiales enumerados
anteriormente, la presente invención es también útil para tratar o
prevenir enfermedades dermatológicas incluyendo queloides, escaras
hipertróficas, dermatosis seborreica, infección de virus de
papilomas (por ejemplo, los que producen verruga vulgaris,
verruga plantaris, verruga plan, condilomata,
etcétera), eccema y lesiones epiteliales precancerosas como
queratosis actínica; otras enfermedades inflamatorias incluyendo
glomerulonefritis proliferativa; eritematosis lupus;
escleroderma; artritis temporal; tromboangitis obliterante;
síndrome de nódulo linfático mucocutáneo; y otras patología mediadas
por factores de crecimiento, incluyendo leiomiomas uterinos.
Los medicamentos y los compuestos de la presente
invención proporcionan innumerables ventajas en comparación con los
agentes comúnmente usados para tratar la anemia de células
falciformes y/o trastornos de proliferación celular. Los
medicamentos y los compuestos de la presente invención también
proporcionan innumerables ventajas respecto al Clotrimazol o a otros
agentes antimicóticos en el tratamiento de la anemia de células
falciformes y/o trastornos proliferativos celulares. Lo más
significativo es que los compuestos de la fórmula (I), tienen una
toxicidad reducida si se comparan con Clotrimazol y con otros
agentes antimicóticos y, por lo tanto, proporcionan beneficios
terapéuticos importantes en los planteamientos clínicos. Por
ejemplo, para clotrimazol, es conocido que el resto imidazol es
responsable de inhibir en un amplio intervalo las reacciones de
isozimas catalizadas por citocrom P-450, las que
constituyen sus principales efectos toxicológicos (Pappas &
Franklin, 1993, 80:27-35 Toxicology;
Matsuura et al., 1991 Biochemical Pharmacology
41:1949-1956). Los compuestos de la presente
invención no contienen un resto imidazol o restos análogos al
imidazol y, por lo tanto, no pueden compartir la conocida toxicidad
del Clotrimazol
Los compuestos que son capaces de inhibir el
canal de Gardos y/o la proliferación celular de mamíferos de
acuerdo con la presente invención en general son
3,3-difenil indanona sustituidas, indano y
compuestos de indole (3 H), así como los análogos de estas clases
de compuestos, en los que los átomos situados en las posiciones 1 y
2 del anillo están conectados via un doble enlace.
En una realización ilustrativa, los compuestos
capaces de inhibir el canal de Gardos y/o la proliferación celular
de mamíferos de acuerdo con el uso de la presente invención son
compuestos que tienen la fórmula estructural (I):
o su sal o hidratos
farmacéuticamente
aceptables,
En la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
X es C o N;
Y está ausente, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) o alquinil
(C_{1}-C_{6})
R_{1} está ausente, -OR, -SR, =O, =S,
=N-OR, -O-C(O)R,
-S-C(O)R,
-O-C(S)R,
-S-C(S)R, o cuando se toma con R_{2}
es un heterocicloalquilo de 3-8 miembros o un
heterocicloalquilo sustituido de 3-8 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN,
-NO_{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o
heterocicloalquilo de 3-8 miembros,
-C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es
independientemente seleccionado entre el grupo que consta de
halógeno, -R', -OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R')_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH(C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR')_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2};
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R')_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH(C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR')_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2};
cada R es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo sustituido (C_{5} - C_{20}), alcarilo (C_{6} -
C_{26}) y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
los sustituyentes de heterocicloalquilo son cada
uno seleccionados independientemente entre el grupo que consta de
-CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR' y trihalometil;
los sustituyentes de arilo y alcarilo son
seleccionados independientemente entre el grupo que consta de
-C(O)R', -C(S)R',
-C(O)OR', -C(S)OR',
-C(O)SR', -C(S)SR',
-C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y
trihalometil
cada R' es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta de -H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) y alquinilo
(C_{1}-C_{6}); y
- - - designa un enlace simple o doble.
En los compuestos de la fórmula estructural (I),
el enlace entre los átomos en posiciones 1 y 2 del anillo
(designadas - - -) pueden ser un simple o doble enlace. Será
reconocido por los expertos en la técnica que cuando el enlace es
un enlace doble, algunos sustituyentes deben estar ausentes. También
será reconocido que la identidad de X también influye sobre la
presencia o la ausencia de ciertos sustituyentes. Por lo tanto,
debe ser comprendido que cuando X es N y - - - es un enlace doble,
R_{1}, R_{2} y R_{3} están ausentes; cuando X es C y - - -
es un enlace doble, R_{2} y R_{3} están ausentes. Cuando X es N
y - - - es un enlace simple, uno de R_{1} y R_{2} está presente
y los demás están ausentes y R_{3} está presente; cuando X es C y
- - - es un enlace simple, R_{1}, R_{2} y R_{3} está cada uno
presente.
En una realización preferente de la presente
invención, los calcógenos en los compuestos de la fórmula (I) son
cada uno oxígeno.
En otra realización preferente de la presente
invención, los compuestos son ésos de la fórmula estructural (I) en
que:
En la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
X es C o N;
Y está ausente, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) o alquinil
(C_{1}-C_{6})
R_{1} está ausente, -OR, =O,
=N-OR, -O-C(O)R, o
cuando se toma con R_{2} es un oxirano de 3-8
miembros o un oxirano sustituido de 3-8 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR', -NR'_{2}, -CN, -NO_{2},
cicloalquilo (C_{3} - C_{8}), o oxiranilo de 3-8
miembros, dioxi-cicloalquilo de 5-8
miembros, -C(O)-R', -C(O)OR',
-C(O)NR'_{2}
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es
independientemente seleccionado entre el grupo que consta de
halógeno, -R', -OR', -NR'_{2}, -ONR'_{2}, -NO_{2}, -CN,
-C(O)R', -C(O)OR',
-C(O)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR),
-CH(CN)_{2},
-CH[C(O)R']_{2},-CH(C(O)OR']_{2},
cada R es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo sustituido (C_{5} - C_{20}), alcarilo (C_{6} -
C_{26}) y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
los sustituyentes oxiranos son cada uno
seleccionados independientemente entre el grupo que consta de -CN,
-NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2},
-C(O)OR', y trihalometil;
los sustituyentes de arilo y alcarilo cada uno
son seleccionados independientemente entre el grupo que consta de
halógeno, -C(O)R', -C(O)OR',
-C(O)NR'_{2}, - y trihalometil
cada R' es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta de -H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) y alquinilo
(C_{1}-C_{6}); y
- - - designa un enlace simple o doble.
En otra realización preferente, los compuestos
son los de la fórmula estructural (I) en que:
En la que: m es 0 ó 1
Cada n es independientemente 0 ó 1
X es C o N;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) o alquinilo
(C_{1}-C_{6})
R_{1} está ausente, es H, -OR, =O,
=N-OR, -O-C(O)R, o
cuando se toma con R_{2} es un oxirano de 3-8
miembros o un oxirano sustituido de 3-8 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR, -NR_{2}, -CN, -NO_{2},
-C(O)-R, -C(O)OR,
-C(O)NR_{2} o
dioxoi-cicloalquilo
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es
independientemente seleccionado entre el grupo que consta de -R',
-F, -Cl o -Br;
cada R es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta -H, alquilo (C_{1}-C_{3}),
alquenilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{1}-C_{3}), arilo (C_{5} - C_{10}),
arilo sustituido (C_{5} - C_{10}), alcarilo (C_{6} - C_{13})
y alcarilo (C_{6} - C_{13}) sustituido;
el sustituyente oxirano es -CN, -NO_{2},
-NR'_{2}, -OR', y trihalometil;
los sustituyentes de arilo y alcarilo son
seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consta
de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -C(O)R',
-C(O)OR', y trihalometil
R' es -H, alquilo (C_{1} - C_{3}), alquenilo
(C_{1} - C_{3}) y alquinilo (C_{1} - C_{3}); y / o
- - - designa un enlace simple o doble.
En todavía otra realización preferente, los
compuestos son ésos de la fórmula estructural (I) en que:
En la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
X es C o N;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) o alquinilo
(C_{1}-C_{6})
R_{1} está ausente, es -OR, -SR, =O, =S,
=N-OR, -O-C(O)R,
-S-C(O)R,
-O-C(S)R,
-S-C(S)R, o cuando se toma con R_{2}
es un heterocicloalquilo de 3-8 miembros o un
heterocicloalquilo sustituido de 3-8 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN,
-NO_{2}, cicloalquilo (C_{3} - C_{8}), heterocicloalquilo de
3-8 miembros,
-C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es
independientemente seleccionado entre el grupo que consta de
halógeno, -R', -OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH(C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2};
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH(C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2};
cada R es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo sustituido (C_{5} - C_{20}), alcarilo (C_{6} -
C_{26}) y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
los sustituyentes de heterocicloalquilo son cada
uno seleccionados independientemente entre el grupo que consta de
-CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR' y trihalometil;
los sustituyentes de arilo y alcarilo son
seleccionados independientemente cada uno entre el grupo que consta
de -C(O)R', -C(S)R',
-C(O)OR', -C(S)OR',
-C(O)SR', -C(S)SR',
-C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y
trihalometil
cada R' es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta de -H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) y alquinilo
(C_{1}-C_{6}); y
- - - designa un enlace simple o doble.
en la que cuando X es C y R_{1} es = O, = S o
-OR, por lo menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7}, es otro
diferente a -R', preferentemente otro diferente a -H, o Y está
presente o R_{4}, es otro diferente a -H; y cuando X es N, - - -
es un enlace doble y R_{1},R_{2} y R_{3} e Y es ausente,
R_{4} es otro diferente a NR'_{2}, preferentemente otro
diferente a NH_{2},
En todavía realización preferente, los compuestos
son los de la fórmula estructural (I) en la que:
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
X es C;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) o alquinilo
(C_{1}-C_{6})
R_{1} está ausente, es -OR, -SR, =O, =S,
=N-OR, -O-C(O)R,
-S-C(O)R,
-O-C(S)R,
-S-C(S)R, o cuando se toma con R_{2}
es un heterocicloalquilo de 3-8 miembros o un
heterocicloalquilo sustituido de 3-8 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN,
-NO_{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo de 3-8 miembros,
-C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2};
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2};
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es
independientemente seleccionado entre el grupo que consta de
halógeno, -R', -OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2};
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2};
cada R es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo sustituido (C_{5} - C_{20}), alcarilo (C_{6} -
C_{26}) y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
los sustituyentes de heterocicloalquilo son cada
uno seleccionados independientemente entre el grupo que consta de
-CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR' y trihalometil;
los sustituyentes de arilo y alcarilo son
seleccionados independientemente cada uno entre el grupo que consta
de halógeno, -C(O)R', -C(S)R',
-C(O)OR', -C(S)OR',
-C(O)SR', -C(S)SR',
-C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y
trihalometil
cada R' es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta de -H, alquilo (C_{1} - C_{6}), alquenilo
(C_{1} - C_{6}) y alquinilo (C_{1} - C_{6}); y
- - - designa un enlace simple o doble; y
en la que cuando R_{1} es = O o -OH por lo
menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7}, es otro diferente a - R',
preferentemente otro diferente a -H, o Y está presente o R_{4}
es otro diferente a -H.
En todavía otra realización preferente, los
compuestos de la fórmula estructural (I) se seleccionan entre el
grupo de compuestos expresados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
En todavía otra realización preferente, los
compuestos de la fórmula estructural (I) se seleccionan entre el
grupo de compuestos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,
17, 18, 19 y 20.
Las fórmulas estructurales químicas, a las que se
refieren en esta solicitud, pueden presentar fenómenos de
tautomerismo, isomerismo conformacional, estereoisomerismo o
isomerismo geométrico. Como los dibujos de las fórmulas
estructurales dentro de la presente solicitud pueden representar
solamente una de las posibles formas tautoméricas, isoméricas
conformacionales, enetioméricas o geométricas isoméricas posibles,
debe ser comprendido que la presente invención abarca cualquiera
forma tautomérica, isomérica conformacional, enantiomérica o
isomérica geométrica que presenten actividad biológica o
farmacológica, como se describe en la presente solicitud.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en forma de ácidos libres, bases libres o sus sales
farmacéuticamente eficaces. Tales sales pueden ser preparadas
fácilmente tratando un compuesto con un ácido apropiado. Tales
ácidos incluyen ácidos inorgánicos como ácidos hidrohalúricos, vía
ejemplo y no por limitación, (hidroclorhídrico, hidrobrómico,
etcétera.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico,
etcétera.; y ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propanóico,
ácido 2-hidroxiacético, ácido
2-hidroxipropanóico, ácido
2-oxopropanóico, ácido propandióico, ácido
butandióico, etcétera. A la inversa, la sal puede ser convertida en
la forma de base libre por tratamiento con el álcali.
Además de los compuestos anteriormente descritos
y sus sales aceptables farmacéuticamente, la presente invención
puede emplear, cuando sean aplicables, tanto en las formas
solvatadas, como no solvatadas, de los compuestos (por ejemplo,
formas hidratadas).
Los compuestos descritos en la presente solicitud
pueden ser preparados por cualquier proceso, conocido por ser
aplicable a la preparación de compuestos químicos. Los procesos
apropiados son conocidos en la técnica. Las citaciones preferentes
son ilustradas por ejemplos representativos. Los materiales de
partida necesarios pueden ser obtenidos comercialmente o por
procedimientos usuales de la química orgánica. Además, muchos de
los compuestos están comercialmente disponibles.
La actividad y la potencia relevantes de un
compuesto individual, como agente para afectar la deshidratación o
deformación de células falciformes, y/o proliferación celular de
mamíferos, pueden ser determinadas usando técnicas usuales. Es
preferencial que un compuesto esté sujeto a una serie de ensayos
para determinar su actividad farmacológica.
En la mayor parte de los casos, los compuestos
activos de la presente invención presentan dos actividades
farmacológicas: inhibición del canal de Gardos de eritrocitos e
inhibición de la proliferación celular de mamíferos. Sin embargo,
en algunos casos, los compuestos de la fórmula (I) pueden presentar
solamente una de estas actividades farmacológicas. Cualquier uso y
compuestos que se relacionen con un compuesto abarcado por fórmula
estructural (I) que presente al menos una de estas actividades
farmacológicas es considerado que se encuentra dentro del alcance
de la presente invención.
En general, los compuestos activos para uso en la
presente invención son los que produzcan la inhibición de al menos
unos 25% del canal de Gardos de eritrocitos (medido a
aproximadamente 10 \muM) y/o la inhibición de unos 25% de la
proliferación celular de mamíferos (medida a aproximadamente 10
\muM), tal como se miden usando ensayos in vitro,
comúnmente conocidos en la técnica (véanse, por ejemplo, Brugnara
et al.., 1993, J.. Biol. Chem. 268 (12):
8760-8768; Benzaquen et al., 1995,
1:534-540 Nature Medicine). Por otra parte o
adicionalmente, los compuestos activos para uso en la presente
invención tendrán un IC_{50} (es la concentración del compuesto
que produciría una inhibición de 50%) de inhibición del canal de
Gardos menor que aproximadamente 10 p.m. y/o un ICso para la
inhibición de la proliferación celular de menor que aproximadamente
10 \muM, tal como se miden usando ensayos in vitro,
comúnmente conocidos en la técnica (véanse, por ejemplo, Brugnara
et al.., 1993, J.. Biol. Chem. 268 (12):
8760-8768; Benzaquen et al., 1995,
1:534-540 Nature Medicine).
Los compuestos activos representativos para uso
de acuerdo con la presente invención son los compuestos del 1 hasta
el 20, como se ilustró anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente
invención, compuestos que presenten solamente una actividad
farmacológica, o un grado muy superior de una de las actividades,
pueden ser los preferentes. Por lo tanto, cuando el compuesto se
use en la preparación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de la anemia de células falciformes, o en las
composiciones para la reducción de la deshidratación de células
falciformes y/o el retraso in situ de la ocurrencia
falciforme de eritrocitos o la deformación, es preferente que el
compuesto presente una inhibición de canal de Gardos, de al menos
unos 75% (medidas en aproximadamente 10 \muM) y/o tenga un
IC_{50} de inhibición del canal de Gardos menor que
aproximadamente 1 \muM., con una inhibición al menos de
aproximadamente 90% y/o una IC_{50} no por menos de
aproximadamente 0,1 \muM. para ser preferente
particularmente.
Ejemplares de compuestos preferentes para uso en
medicamentos de uso en los métodos relacionado con la inhibición
del canal de Gardos y de anemia de células falciformes, incluyen
los compuestos con números 1, 2, 3, 4, 7, 9, 12, 13 y 14.
Cuando el compuesto se destina a ser usado en
medicamentos de tratamiento o prevención de los trastornos, que se
caracterizan por una proliferación celular anormal, o en los
métodos para la inhibición in situ de la proliferación
celular, es preferible que el compuesto presente una inhibición al
menos de aproximadamente 75% de la proliferación celular inducida
por mitógenos (medida a aproximadamente 10 \muM) y/o siendo
particularmente preferentes los que tengan unos IC_{50} de la
proliferación celular menor que aproximadamente 3,5 \muM, con una
inhibición al menos de aproximadamente 90% y/o un IC_{50} por no
menor que aproximadamente 1 \muM.
Ejemplares de compuestos preferentes para uso en
medicamentos de inhibición de la proliferación celular de
mamíferos, o para el tratamiento o la prevención de las
enfermedades caracterizadas por una proliferación celular anormal
incluyen los compuestos con números 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11,
15, 16, 17, 19 y 20.
Además, los compuestos de la fórmula (I) con las
siguientes excepciones son nuevos:
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
es - OH, R_{2} R_{3} y R_{4} son H, Y está ausente, entonces
por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7}, son otros
diferentes a H; o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomados juntos son = 0, Y está ausente, R_{3} y R_{4}
son H, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7}, es
diferentes a H; o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomado juntos son = 0, Y está ausente, R_{3} y R_{4}
son H, m = 0,
n = 1 y R_{5} es H, entonces R_{6} no es Br (para), u OMe (para) u OH (para); o
n = 1 y R_{5} es H, entonces R_{6} no es Br (para), u OMe (para) u OH (para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son H, Y está ausente, entonces
(a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son otros diferentes
a H; y (b) si m = 0 y n es 1, entonces R_{5} y R_{6} no son
ambos -NH_{2} (para) u -OH (para); o
Cuando - - - es un enlace doble, X es C, R_{1}
y R_{4} son H, R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, entonces (a)
al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son otros diferentes a
H; y (b) si m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es
-OMe (para), o Br (para), o -CN (para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomado juntos son = 0, Y es CH_{2}, R_{3} y R_{4}
son H, m=0, y n=1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos -OH
(para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomado juntos son = 0, Y está ausente, R_{3} es H,
R_{4} es -C(O)OEt, m = 0, n = 1, y R_{5} es H,
entonces R_{6} no es -OH (para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
es -OH, R_{2} R_{3} y R_{4} son H, Y está ausente, m = 0, n =
1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -Br en posición para;
o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomados juntos son =N - OR, Y está ausente, y R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son H, entonces la sal no puede
ser clorhídrica; o
Cuando - - - es un enlace simple, X es N,
R_{1}, R_{3} y R_{4} son H, Y y R_{2} están ausentes,
entonces a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son
diferentes a H, y b) si n = 0 y m es 2, entonces R_{7}
sustituyentes no son ambos Br en las posiciones 5 y 7 del resto
indol; o
Cuando - - - es un enlace simple, X es N,
R_{1}, R_{3} y R_{4} son H, Y y R_{2} están ausentes, m =
0, n = 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos NMe_{2} (para)
o Me (para); o
Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1},
R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es H, entonces a) al
menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son diferentes a H; y b) si
n = 0, y m = 2, entonces los sustituyentes R_{7} no son ambos Br
en las posiciones 5 y 7 del resto indol; o
Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1},
R_{2}, R_{3} y Y están ausentes, R_{4} H, m = 0, n = 1,
entonces R_{5} y R_{6} es no son ambos Me (para);
Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1},
R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es NH_{2} o
OCH_{3}, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7}
son diferentes a H;
Cada R se selecciona independientemente del grupo
que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo (C_{5} - C_{20}) sustituido, alcarilo (C_{6} - C_{26})
y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
Los sustituyentes de heterocicloalquilo se
seleccionan independientemente cada uno entre el grupo que consta
de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR', trihalometilo;
Los sustituyentes de arilo, alcarilo se
seleccionan independientemente entre el grupo que consta de
halógeno,
-C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometilo;
-C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometilo;
Cada R se selecciona independientemente entre el
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}) y alquinilo
(C_{1}-C_{6}).
Por consiguiente, los siguientes compuestos
conocidos son excluidos de la alcance de la presente invención
per se:
1.
3,3-difenil-1-indanol
2.
3,3-difenil-1-indanona
3.
3-(p-bromo-fenil)-3-fenil-1-indanona
4.
3-(p-metoxi-fenil)-3-fenil-1-indanona
5.
3-(p-hidroxi-fenil)-3-fenil-1-indanona
6.
1,1-difenil-indano
7.
1,1-bis(p-amino-fenil)indano
8.
1,1-bis(p-hidroxi-fenil)indano
9.
1,1-difenil-indano
10.
1-(p-metoxi-fenil)-1-fenil-indano
11.
1-(p-bromo-fenil)-1-fenil-indano
12.
1-(p-ciano-fenil)-1-fenil-indano
13.
3,3-bis(p-hidroxi-fenil)-2-metilo
indanona
14.
etilo-3-(p-hidroxi-fenil)-3-fenil-hidrindona-2-carboxilato
15.
3-(p-bromo-fenil)-3-fenil-indanola
16. hidrocloruro de éter de
3,3difenil-indanona oxima
17.
3,3-difenil-1-indoleno
18.
3,3-difenil,5,7-dibromo-1-indoleno
19.
3,3-bis(p-N,N-dimetil-amino-fenil)indoleno
20.
3,3-bis(p-metil-fenil)indoleno
21.
3,3-difenil-3H-indol
22.
3,3-difenil-5,7-dibromo-3H-indol
23.
3,3-bis(p-metil-fenil)-3H-indol
24.
3,3-difenil-2-amino-3H-indol
La proliferación incluye los compuestos con los
números 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 15, 16, 17, 19 y 20.
Los compuestos descritos en la presente
solicitud, o sus sales o hidratos de adición aceptables
farmacéuticamente, pueden ser administrados a un paciente usando
una gran variedad de rutas o modos de administración. Las rutas
apropiadas de administración incluyen, pero no se limitan a,
inhalación, transdérmica, oral, lineal, transmucosal, intestinal y
administración parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares,
subcutáneas e intravenosas.
Los compuestos descritos en la presente
solicitud, o sus sales aceptables farmacéuticamente y/o hidratos,
pueden ser administrados individualmente, en combinación con otros
compuestos de la presente invención, y/o en cócteles combinados con
otros agentes terapéuticos. Por supuesto, la elección de los
agentes terapéuticos que pueden ser coadministrados con los
compuestos de la presente invención dependerá, en parte, de la
afección que debe ser tratada.
Por ejemplo, cuando se administra a pacientes que
sufren de anemia de células falciformes, los compuestos de la
presente invención pueden ser administrados en cócteles que
contienen agentes usados para tratar dolor, infección, otros
síntomas y efectos secundarios comúnmente relacionados con la anemia
de células falciformes. Tales agentes incluyen, por ejemplo,
analgésicos, antibióticos, etcétera. Los compuestos también pueden
ser administrados en cócteles que contienen otros agentes que son
usados en el tratamiento de la enfermedad de las células
falciformes, incluyendo comúnmente butirato y derivados del butirato
(Perrine et al., 1993, N. Engl. J. Med.
328(2):81-86); hidroxiurea (Charache et
al., 1995, N. Engl. J. Med.
323(20):1317-1322); eritropoyetina (Goldberg
et al, 1990, N. Engl. J. Med. 323(6):
366-372); y sales dietéticas como las de magnesio
(De Franceschi et al., 1996, Blood
88{648a):2580).
Cuando se administra a un paciente que se
encuentra en tratamiento contra el cáncer, los compuestos pueden
ser administrados en cócteles que contienen otros fármacos
anticancerígenos y/o agentes de potenciación adicionales. Los
compuestos pueden también ser administrados en cócteles que
contienen agentes que tratan efectos secundarios de la
radioterapia, como antieméticos, protectores frente a la radiación,
etcétera.
Fármacos anticancerígenos que pueden ser
coadministrados con los compuestos de la presente invención
incluyen, por ejemplo., Aminoglutetimida; Asparaginasa; Bleomicina;
Busulfán; Carboplatin; Carmustine (BCNU); Clorambucil; Cisplatin
(cis-DDP); Ciclofosfamida; Citarabina HCl;
Dacarbazina; Dactinomicina; Daunorubicina HCl; Doxorubicina HCl;
fosfato sódico de Estramustina Etoposida (VP - 16); Floxuridina;
Fluorouracil (5 - FU); Flutamida; Hidroxiurea (hidroxicarbamida);
Ifosfamida; Interferon Alfa - 2a, Alfa - 2b, acetato de Lueprolido
(análogo al factor de liberación de LHRH); Lomustina (CCNU);
Mecloretamina HCl (mostaza de nitrógeno); Melfalan; Mercaptopurina;
Mesna; Metotrexato (MTX); Mitomicina; Mitotan (o.p' -DDD);
Mitoxantrona HCl; octreotida; Plicamicina; Procarbazina HCl;
Streptozocina; citrato de Tamoxifeno; Guanina; Tiotepa; sulfato de
Vinblastina; sulfato de Vincristina; Amsacrina (m -AMSA);
Azacitidina; Hexametilmelamina (HMM); Interleuquina 2; Mitoguazona
(metil- GAG; metil-glioxal de bis -
guanil-hidrazona; MGBG); Pentostatina; Semustina
(metilo - CCNU); Teniposida (MV - 26); paclitaxel y otros taxanos;
y sulfato de Vindesina.
Agentes potenciadores adicionales que pueden ser
coadministrados con los compuestos de la presente invención
incluyen, por ejemplo, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo,
imipramina, desipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina,
doxepina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina y maprotilina);
fármacos no tricíclicos y antidepresivos (por ejemplo., sertralina,
trazodona y citalopram); antagonistas de Ca^{+2} (por ejemplo.,
verapamil, nifedipina, nitrendipina y caroverina); amfhotericina
(por ejemplo., Tween 80 y maleato de perhexilina); análogos del
triparanol (por ejemplo, tamoxifeno); fármacos antiarrítmicos (por
ejemplo., quinidina); fármacos antihipertensivos (por ejemplo,
reserpina); reductores de tioles (por ejemplo., butionina y
sulfoximina); y leucovorina de calcio.
El(os) compuesto(s)
activo(s) puede(n) ser administrado(s) per
se o en forma de una composición farmacéutica, en la que
el(os) compuesto(s) activo(s) está(n) en
mezcla con uno o más portadores, excipientes o diluyentes aceptables
farmacéuticamente,. Las composiciones farmacéuticas para uso en
conformidad con la presente invención pueden ser formuladas de una
manera convencional usando portadores fisiológicamente más
aceptables que comprenden excipientes y materiales auxiliares que
faciliten el procesado de los compuestos activos dentro de la
preparación, en la que pueden ser farmacéuticamente usados. La
formulación adecuada es dependiente de la vía de administración
escogida.
Para inyecciones, los agentes de la presente
invención pueden ser formulados en soluciones acuosas,
preferentemente en búferes fisiológicamente compatibles como la
solución de Hanks, la solución de Ringer, o búfer salino
fisiológico. Para administración transmucosal, en la formulación
son usados penetrantes apropiados para la barrera que debe ser
penetrada. Tales penetrantes en general son conocidos en la
técnica.
Para administración oral, los compuestos pueden
ser formulados fácilmente combinando el(os)
compuesto(s)
\hbox{activo(s)}con portadores farmacéuticamente aceptables, conocidos en la técnica. Tales portadores permiten a los compuestos de la presente invención que sean formulados como tabletas, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, siropes, emulsiones, suspensiones y análogas, para la ingestión oral por el paciente en tratamiento. La preparación farmacéutica para uso oral puede ser en forma del excipiente sólido obtenido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los auxiliares apropiados, si desear, para obtener pastillas o núcleos de grageas. Excipientes apropiados son, en particular, rellenos como el azúcar, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacantos, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxil-metil-celulosa sódica, y/o polivinil-pirrolidona (PVP). Si se desea pueden ser añadidos agentes desintegrantes, como la polivinil-pirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una de sus sales, como el alginato de sodio.
Los núcleos de grageas son proporcionados con
capas apropiadas. Para este propósito pueden ser usadas soluciones
concentradas de azúcar, que pueden contener goma arábiga, polvos de
talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol,
poli(etilenglicol), y/o dióxido de titanio, disoluciones de
laca, y disolventes orgánicos apropiados u opcionalmente mezclas de
disolventes. Pigmentos o colorantes pueden ser añadidos a las
pastillas o las capas de grageas para la identificación y
caracterización de combinaciones de diferentes dosis de compuestos
activos.
Las preparaciones farmacéuticas, las cuales
pueden ser usadas en forma oral, incluyen tanto las cápsulas de
ingesta directa, hechas de gelatina, como cápsulas blandas y
cerradas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerina o
sorbitol. Las cápsulas de ingesta directa pueden contener los
ingredientes activos en mezcla con el relleno
como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como polvos de talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en lí-
quidos apropiados, como aceites grasos, parafina líquida, o poli(etilenglicol) líquido. Además, pueden ser añadidos estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en las dosis apropiadas para tal administración.
como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como polvos de talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en lí-
quidos apropiados, como aceites grasos, parafina líquida, o poli(etilenglicol) líquido. Además, pueden ser añadidos estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en las dosis apropiadas para tal administración.
Para administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de manera
convencional.
Para administración por inhalación, los
compuestos para uso de acuerdo con la presente invención son
administrados convenientemente en forma de una presentación de
aerosol en forma de spray desde cartuchos presurizados o
nebulizadores, con uso de un propulsor apropiado, por ejemplo.,
dicloro-difluoro-metano,
tricloro-fluoro-metano,
dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido
de carbono u otro gas apropiado. En el receptáculo de un aerosol
presurizado, la unidad de dosis puede ser determinada proporcionando
una válvula que administre una cantidad medida. Las cápsulas y
cartuchos, por ejemplo, de gelatina para uso en un inhalador o
insuflador pueden ser formulados conteniendo unas mezclas de polvos
del compuesto y una base apropiada de polvos como lactosa o
almidón.
Los compuestos pueden ser formulados para
administración parenteral por inyección, e.g., por la inyección de
bolus o infusión continua. Las formulaciones para
inyecciones pueden ser presentadas en forma de dosis unitarias, por
ejemplo, en ampollas, o en recipientes de dosis múltiples, con un
preservante adicional. Las composiciones pueden tomar formas tales
como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, y podrían contener agentes de formulación como agentes
suspensores, estabilizadores y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en una forma soluble en agua. Adicionalmente,
las suspensiones de los compuestos activos podrían estar preparadas
como suspensiones aceitosas apropiadas para inyección. Los
disolventes o vehículos lipofílicos apropiados incluyen aceites
grasos, como aceite de ajonjolí, o ésteres sintéticos de ácidos
grasos, como oleato de etilo, triglicéridos, o liposomas. Las
suspensiones acuosas para inyección podrían contener sustancias que
incrementen la viscosidad de las suspensiones, como
carboxil-metil-celulosa sódica,
sorbitol, o dextrana. Opcionalmente, la suspensión también podría
contener estabilizadores o agentes apropiados que incrementen la
solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de
soluciones muy concentradas.
Por otra parte, el ingrediente activo puede estar
en forma de polvos para la constitución con un vehículo apropiado,
por ejemplo., agua que antes del uso sea estéril y esté libre de
sustancias pirógenas.
Los compuestos también pueden ser formulados en
composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por
ejemplo, pueden contener bases convencionales de supositorio como
manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones anteriormente
descritas, los compuestos también pueden ser formulados como una
preparación tipo depósito. Tales formulaciones de efecto prolongado
pueden ser administradas por implantación para entrega transcutánea
(por ejemplo subcutánea o intramuscular), por inyección
intramuscular o con un parche transdérmico. Así, por ejemplo, los
compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o
hidrófobos apropiados (por ejemplo como una emulsión en un aceite
aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados
solubles de liberación sostenida, por ejemplo, como una sal con
liberación sostenida.
Los compuestos farmacéuticos también pueden
comprender sólidos apropiados o portadores de fase de gel o
excipientes. Los ejemplos de tales portadores o excipientes
incluyen, pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de
calcio, diversas azúcares.
Almidones, derivados de celulosa, gelatina, y
polímeros como glicoles de polietileno.
Los compuestos farmacéuticos apropiados para uso
con la presente invención incluyen compuestos en los que el
ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente
eficaz, i.e., en una cantidad eficaz para conseguir su propósito
previsto. Por supuesto, la verdadera cantidad eficaz para una
aplicación especial dependerá, inter alia, de la afección a
ser tratada. Por ejemplo, cuando se administren in situ en
los métodos de reducción de la deshidratación de células
falciformes y/o de retraso de la ocurrencia falciforme de
eritrocitos o su distorsión, tales composiciones contendrán una
cantidad eficaz de ingrediente activo para conseguir este
resultado. Cuando se administren en métodos para inhibir la
proliferación de células, tales composiciones contendrán una
cantidad eficaz de ingrediente activo para conseguir este
resultado. Cuando se administren a pacientes que sufran de anemia
de células falciformes o que sufran de trastornos caracterizados por
una proliferación anormal de células, tales composiciones
contendrán una cantidad eficaz de ingrediente activo, inter
alia, para prevenir el desarrollo, aliviar los síntomas
existentes, o prolongar la supervivencia del paciente en
tratamiento. Para uso en el tratamiento del cáncer, una cantidad
eficaz terapéuticamente incluye aquella cantidad de compuesto o
composición que detiene o hace retroceder el crecimiento de un
tumor. La determinación de una cantidad eficaz está sin duda dentro
de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente si
tienen en cuenta la revelación detallada en la presente
solicitud.
Para cualquier compuesto descrito en la presente
solicitud, la cantidad eficaz terapéuticamente inicialmente puede
ser determinada por selección de los cultivos de células. Las
concentraciones objetivo en plasma serán aquellas concentraciones
del(os) compuesto(s) activo(s) que
sea(n) capaz(ces) de producir la inhibición de al
menos aproximadamente 25% del canal de Gardos y/o al menos
aproximadamente 25% de inhibición de la proliferación celular en el
cultivo celular ensayado, dependiendo, por supuesto, de la
aplicación específica deseada. Las concentraciones objetivo en
plasma del(os) compuesto(s) activo(s) que
sea(n) capaz(ces) de producir al menos aproximadamente
50%, 75%, o incluso 90% o superiores, de inhibición del canal de
Gardos y/o de la proliferación celular en el ensayo de cultivos
celulares son preferentes. Los porcentajes de inhibición del canal
de Gardos y/o de inhibición de la proliferación celular en el
paciente pueden ser monitoreados para valorar la propiedad
conseguida de concentración de fármaco en plasma, y la dosis puede
ser ajustada hacia arriba o hacia abajo para conseguir los
porcentajes deseados de inhibición.
Las cantidades terapéuticamente eficaces para uso
en seres humanos también pueden ser determinadas en modelos de
animales. Por ejemplo, puede ser formulada una dosis destinada a
seres humanos para conseguir una concentración en circulación, que
haya sido determinada como eficaz en animales. Un modelo de animal
particularmente útil para anemia de células falciformes es el modelo
de ratón SAD (Trudel et al., 1991, EMBO J. 11:
3157-3165). Los modelos útiles de animales para las
enfermedades caracterizadas por proliferación celular anormal son
conocidos en la técnica. En particular, las siguientes referencias
proporcionan modelos de animal es apropiados para xenografías de
cáncer (Corbett et al., 1996, J. Exp. Ther. Oncol.
1:95-108; Dykes et al., 1992, Contrib.
Oncol. Basel. Karder 42:1-22), restenosis
(Carter et al.., 1994, J. Am. Coll. Cardiol. 24 (5):
1398-1405), arteriosclerosis (Zhu et al..,
1994, Cardioloqy 85 (6): 370-377) y
neovascularización (Epstein et al., 1987, Cornea
6(4):250-257). La dosis en seres humanos
puede ser ajustada monitoreando la inhibición del canal de Gardos
y/o la inhibición de la proliferación celular, y ajustando la dosis
hacia arriba o hacia abajo, como se describió anteriormente.
Una dosis eficaz terapéuticamente también puede
ser determinada a partir de datos sobre humanos para los compuestos
que se sabe presentan actividades farmacológicas similares, como
Clotrimazol y otros agentes antimicóticos, véanse, por ejemplo.,
Brugnara et al., 1995, JPET
273:266-272; Benzaquen et al., 1995,
Nature Medicine 1:534-540; Brugnara et
al., 1996, J. Clin. Invest..
97(5):1227-1234). La dosis aplicada puede ser
ajustada, sobre la base de la respectiva bioaccesibilidad y
potencia del compuesto administrado, en comparación con
Clotrimazol.
Ajustar la dosis para que consiga la máxima
eficacia en seres humanos, sobre la base de los métodos descritos
anteriormente y de otros métodos que son conocidos en la técnica,
está bien dentro de la capacidad de los expertos usuales en la
técnica.
Por supuesto, en el caso de administración local,
la concentración sistémica en circulación de los compuestos
administrados no será de particular importancia. En tales ejemplos,
el compuesto es administrado para conseguir una concentración
eficaz en el área local a fin de conseguir el resultado
previsto.
Para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la
anemia de células falciformes, incluyendo tantos episodios crónicos
de células falciformes como crisis agudo de células falciformes, es
considerada ser eficaz una concentración en circulación del
compuesto administrado desde aproximadamente 0,001 \muM hasta 20
\muM, siendo la preferente aproximadamente 0,1 \muM hasta 5
\muM.
Las dosis para pacientes para administración oral
de los compuestos descritos en la presente solicitud, que es el
modo preferente de administración para profilaxis y para
tratamiento de episodios crónicos de células falciformes,
típicamente se encuentran aproximadamente desde 80 mg / día hasta
16.000 mg / día, más típicamente desde aproximadamente 800 mg / día
hasta 8.000 mg / día, y la más típica desde aproximadamente 800 mg
/ día hasta 4.000 mg / día. Dicho en relación con el peso corporal
del paciente, las dosis típicas se extienden desde aproximadamente
1 hasta 200 mg / kg / día, más típicamente desde aproximadamente 10
hasta 100 mg / kg / día, y la más típica desde aproximadamente 10
hasta 50 mg / kg / día. Dicho en relación con las áreas de
superficie corporal del paciente, las dosis típicas se extienden
desde aproximadamente 40 hasta 8.000 miligramos / m^{2} / día,
más típicamente desde aproximadamente 400 hasta 4000 miligramos /
m^{2} / día, y la más típica de aproximadamente 400 a 2.000
miligramos / m^{2} / día.
Para el uso en el tratamiento de los trastornos
caracterizados por proliferación celular anormal, incluyendo
cáncer, arteriosclerosis y afecciones angiogénicas como restenosis,
es considerada eficaz una concentración en circulación del
compuesto administrado de aproximadamente 0,001 \muM a 20 \muM,
siendo la preferente aproximadamente 0,1 \muM a
5 \muM..
5 \muM..
Las dosis para pacientes en la administración
oral de los compuestos descritas en la presente solicitud para el
tratamiento o la prevención de los trastornos de proliferación
celular típicamente se encuentran desde aproximadamente 80 mg / día
hasta 16.000 mg / día, más típicamente desde aproximadamente 800 mg
/ día hasta 8.000 mg / día, y la más típica desde aproximadamente
800 mg / día hasta 4.000 mg / día. Expresadas en relación con el
peso corporal paciente, las dosis típicas se extienden desde
aproximadamente 1 hasta 200 mg / kg / día, más típicamente desde
aproximadamente 10 hasta 100 mg / kg / día, y la más típica desde
aproximadamente 10 hasta 50 mg / kg / día. Expresadas en relación
con áreas de superficie corporal del paciente, las dosis típicas se
extienden desde aproximadamente 40 hasta 8.000 mg / m^{2} / día,
más típicamente desde aproximadamente 400 hasta 4.000 mg / m^{2}
/ día, y la más típica desde aproximadamente 400 hasta 2.000 mg /
m^{2} / día.
Para los otros modos de administración, la
cantidad e intervalo de las dosis pueden ser ajustados
independientemente para proporcionar niveles eficaces en plasma del
compuesto administrado para la afección clínica particular que se
está tratando. Por ejemplo, si la crisis falciforme aguda es la
manifestación clínica más dominante, un compuesto de acuerdo con la
presente invención puede ser administrado a concentraciones
relativamente altas en múltiples veces al día. Por otra parte, si
el paciente presenta solamente crisis de células falciformes
periódicas sobre una base infrecuente o periódica, o irregular,
puede ser más deseable administrar un compuesto de la presente
invención a concentraciones eficaces mínimas y usar un régimen
menos frecuente de administración. Esto proporcionará un régimen
terapéutico que esté acorde con la gravedad del estado de anemia de
células falciformes.
Para el uso en el tratamiento del cáncer
tumorgénico, los compuestos pueden ser administrados antes, durante
o después del retiro quirúrgico del tumor. Por ejemplo, los
compuestos pueden ser administrados al tumor vía inyección a la
masa de tumor antes de la cirugía en una dosis sencilla o varias
dosis. El tumor, o lo más posible del tumor, puede luego ser
retirado quirúrgicamente. Dosis adicionales del fármaco en el sitio
de tumor pueden ser aplicadas con posterioridad a su retirada. Por
otra parte, la retirada quirúrgica de lo más posible del tumor
puede preceder a la administración de los compuestos en el sitio de
tumoración.
Combinando las enseñanzas proporcionadas en la
presente solicitud, eligiendo entre los diversos compuestos activos
y sopesando factores tales como potencia, respectiva
bioaccesibilidad, peso corporal del paciente, gravedad o efectos
secundarios adversos y modo preferente de administración, se puede
planear un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutico eficaz
que no provoque una toxicidad considerable y con todo ser
completamente eficaz para tratar los síntomas clínicos demostrados
por el paciente particular. Por supuesto, muchos factores son
importantes al determinar un régimen terapéutico apropiado para un
indicio o paciente particular. Los indicios graves como el cáncer
podrían justificar la administración de dosis más altas en
comparación con indicios menos graves como la anemia de células
falciformes.
La relación entre la toxicidad y el efecto
terapéutico para un compuesto especial es su índice terapéutico y
puede ser expresado como la relación entre LD_{50}, (la cantidad
letal de compuesto en el 50% de la población) y ED_{50}, (la
cantidad eficaz de compuesto en el 50% de la población). Son
preferentes los compuestos que presenten índices terapéuticos altos.
Los índices terapéuticos provenientes de los datos obtenidos en
ensayos de cultivos celulares y/o en estudios con animales pueden
ser usados en formular un intervalo de dosis para uso en seres
humanos. Las dosis de tales compuestos se encuentran preferentemente
dentro de un intervalo de concentraciones en plasma que incluyen al
ED_{50}, con poco o nada de toxicidad. La dosis podría variar
dentro de este intervalo dependiendo de la forma de las dosis
empleadas y la vía de administración utilizada. Las formulación
exacta, vía de administración y dosis pueden ser escogidas por el
médico individual a la vista de la afección del paciente (véase,
por ejemplo, Fingl et al., 1975, en: The Pharmacological
Basis of Therapeutics, Ch. 1 p1).
Habiendo ya sido descrita la presente invención,
se pretende que los ejemplos siguientes ilustren, pero no que
limiten, la invención.
6.
Ejemplo
Este ejemplo muestra los métodos generales para
sintetizar los compuestos de la presente invención, tanto como los
métodos preferentes de sintetizar ciertos compuestos ejemplares de
la invención. En todos los esquemas de reacción descritos en este
capítulo, los materiales de partida apropiados están comercialmente
disponibles o son fácilmente alcanzables usando técnicas usuales de
síntesis orgánica. Donde sea necesario, los grupos y esquemas
apropiados para proteger las diversas funcionalidades, que son
conocidos en la técnica, pueden ser encontrados, por ejemplo, en
Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, New York,
1994, y en Greene & Wuts, Protective Groups in Organic
Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1991.
En las Fig. 1 y 2, los sustituyentes diferentes
son definidos en relación a la estructura (I), supra.
Refiriéndonos a la Fig. 1 los compuestos de
3,3-difenil indanonas sustituidas son sintetizados
de la siguiente forma: el ácido trifenil-propiónico
sustituido 100 (0,25 - 0,50 M en ácido sulfúrico) se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora y luego se vierte a un volumen
igual de agua fría. La mezcla acuosa se extrae con un volumen igual
de acetato de etilo y las sustancias orgánicas se secaron sobre
sulfato de sodio. La evaporación da el compuesto
3,3-difenil indanona deseado 102 con un
rendimiento de aproximadamente 60-75%.
Refiriéndonos a la Fig. 1 los compuestos de
1-Hidroxi-3,3-difenil
indano sustituidos son sintetizados de la siguiente forma: una
solución de 3,3-difenil indanona sustituida
102 (0,25 M en tetrahidrofurano) se añade por goteo a 0,25
de volumen de una solución 1,0 M de hidruro de aluminio litio en
tetrahidrofurano a 0-5ºC. La mezcla es calentada a
reflujo y se refluja durante 2,5 h, se enfria a
0-5ºC y a un igual volumen de HCl 1 M añadido
despacio. La mezcla es extraída luego tres veces con un igual
volumen de acetato de etilo. Los extractos orgánicos mezclados son
lavados con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
secados sobre sulfato de sodio. La evaporación da el compuesto
deseado,
1-hidroxi-3,3-difenil
indanona sustituida 104, con un rendimiento de
aproximadamente 45-90%.
Refiriéndonos a la Fig. 1, los compuestos
1-N-oxima-3,3-difenil
indanos sustituidos se sintetizan de la siguiente forma:
3,3-difenil indanona sustituida 102 (1
equivalente) se combina con 5 equivalentes de hidrocloruro de
hidroxilamina y 10 equivalentes de acetato de sodio, y se disuelve
en metanol. La disolución se agita a temperatura ambiente durante
16 h y luego se añade un volumen igual de agua. La mezcla se extrae
tres veces con un igual volumen de acetato de etilo y los extractos
orgánicos mezclados son secados sobre sulfato de sodio. La
evaporación da el compuesto 106,
1-N-oxima-3,3-difenil
indano (como una mezcla de isómeros cis y trans) con un rendimiento
de aproximadamente 90-98%.
Refiriéndonos a la Fig. 1 los compuestos de
2-alquil-3,3-difenil
indanonas sustituidas se sintetizan de la siguiente forma:
3,3-difenil indanona 102 (1 equivalente) es
disuelta en tetrahidrofurano (0,4 - 1,0 M) y se añaden 1,2
equivalentes de hidruro de potasio. La mezcla se agita a temperatura
ambiente hasta que la evolución de gas se detenga y luego es
añadido bromo-alcano (1,2 equivalentes). La mezcla
se agita a temperatura ambiente y monitorea por TLC. La reacción es
finalizada con agua y la mezcla extraída con acetato de etilo. El
compuesto deseado, 2-alquil-
3,3-difenil indanona sustituida 108, es
aislado por cromatografía en gel de sílice con un rendimiento de
aproximadamente 50-75%.
Refiriéndonos a la Fig. 1, los compuestos
1-alcoxi-3,3-difenil
indanos sustituidos se sintetizan de la siguiente forma: la
1-hidroxi-3,3-difenil
indanona sustituida (1 equivalente) es combinada con 2 equivalentes
de hidruro de sodio en
N,N-dimetil-formamida y se agita a
temperatura ambiente hasta que la evolución de gas se detiene. El
halo-alcano (2 equivalentes) es añadido y se agita
a temperatura ambiente durante 16-20 horas. Un
volumen igual de agua es añadido y la mezcla se extrae cuatro veces
con dos veces el volumen de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos mezclados son secados sobre sulfato de sodio y el
disolvente separado al vacío. El compuesto deseado,
1-alcoxi-3,3-difenil
indano sustituido 110, es aislado por destilación al
vacío.
Refiriéndonos a la Fig. 2, los
compuestos3,3-difenil-3H-indol sustituidos se
sintetizan de la siguiente forma: fenil hidracina sustituida
120 es combinada con una cantidad equimolar de
1,1-difenil-2-cetona
sustituida 122 en ácido fosfórico. Esta mezcla se agita a
100-120ºC hasta que la reacción esté completa, lo
que se determina por TLC. La reacción es enfriada a
60-70ºC y diluida con dos veces el volumen de agua
mientras se agita. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la
mezcla es filtrada, lavada con agua, y el compuesto
3,3-difenil-3H-indol sustituido 124 en
forma de un sólido crudo es purificado por cromatografía de columna
o cristalización.
Refiriéndonos a la Fig. 2, los compuestos
3,3-difenil-3H-indolinas sustituidas se
sintetizan de la siguiente forma: el compuesto
3,3-difenil-indol 124
sustituido es reducido con borohidruro de sodio o
ciano-borohidruro de sodio en un disolvente
apropiado para producir el compuesto
3,3-difenil-3H-indolina 126
sustituida.
Refiriéndonos a la Fig. 2, los compuestos
N-sustituida-3,3-difenil-3H-indolinas
sustituidas se sintetizan de la siguiente forma: la
3,3-difenil-indolina 126 (1
equivalente) es combinada con un alquil-haluro (1
equivalente) y carbonato de potasio (3-4
equivalentes) en acetonitrilo. La mezcla se agita a reflujo hasta
que la reacción esté completa, lo que se determinar por TLC. Son
añadidos agua y acetato de etilo y la mezcla es extraída con
acetato de etilo. La evaporación de los extractos combinados de
acetato de etilo el compuesto crudo,
N-sustituida-3,3-difenil-indolina
sustituida 128, el que es purificado por cromatografía de
columna.
La
3,3-difenil-indanona (compuesto 2)
se sintetiza de la siguiente forma: ácido
trifenil-propiónico (12 g, 0,04 mol) se agitan en 50
ml de ácido sulfúrico concentrado durante 1 hora. La mezcla de
reacción fue enfriada en un baño de hielo y diluida con 50 ml de
agua. Esta mezcla fue extraída tres veces con acetato de etilo. Los
extractos de acetato de etilo fueron combinados, secados sobre
sulfato de sodio y el disolvente se eliminó con vacío para dar 9,0 g
(rendimiento 78%) de
3,3-difenil-indanona (compuesto 2)
como un sólido blanco que tenía un punto de fusión de
119-123ºC.
1Hidroxi-3,3-Difenil-indano
(compuesto 3) se sintetiza de la siguiente forma: una solución de 2
g de 3,3-difenil-indanona (0,007
mol) (compuesto 2) en 20 ml de tetrahidrofurano se añadió por goteo
a una solución de g de 0,34 LiAlH4 (0,009 mol) en 10 ml de
tetrahidrofurano a 0-5ºC. La mezcla fue calentada a
reflujo y reflujada durante 3 horas., Se enfrió a
0-5ºC y se añadió despacio 30 ml de HCl 1 M. La
mezcla luego fue extraída tres veces con 60 ml de acetato de etilo.
Los extractos de acetato de etilo fueron combinados, lavados con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y secado sobre
sulfato de sodio. La evaporación del disolvente dio 0,9 g
(rendimiento 45%) de
1-hidroxi-3,3-difenil-indano
(compuesto 3) en forma de cristales blancos con un punto de fusión
de 133-135ºC.
La
1-N-oxima-3,3-difenil-indano
(compuesto 4) se sintetiza de la siguiente forma:
3,3-difenil-indanona (compuesto 2)
(2,0 g, 0,007 mol) se combinó con 2,4 g (0,035 mol) de hidroclorato
de hidroxilamina y 5,8 g (0,07 mol) de acetato de sodio y se
disolvió en 30 ml de metanol. La disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas y luego fue añadido 100 ml de agua. La
mezcla fue extraída con 100 ml de acetato de etilo y la capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del
disolvente dio 1,9 g (rendimiento 90%) de
1-N-oxima-3,3-difenil-indano
(compuesto 4) como un sólido blanco que tenía un punto de fusión de
138-141ºC.
El Spiro
[3,3-difenil-2,3-dihidro(1H)indano1,3'2'-ciano-oxirano]
y el
2-ciano-metil-3,3-difenil-indanona
fueron sintetizados como sigue:
3,3-difenil-indanona (compuesto 2),
5.0 g (0.0176 mol) y 2.62 g (0.0229 mol) de hidruro de potasio
fueron agitados a temperatura ambiente en 40 ml de
tetrahidrofurano. Cuando la evolución de gas se calmó (aproximado
unos 45 minutos), Fueron añadidos 1,5 ml (0,0215 mol) de
bromo-acetonitrilo. La mezcla roja oscura se agitó
durante 1 hora y luego fueron añadidos 50 ml de agua. La mezcla fue
extraída tres veces con 75 ml de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos mezclados fueron concentrados al vacío, cargados en una
columna de gel de sílice y eluídos con acetato de etilo al 10% en
hexano. Tres fracciones fueron colectadas. Después de la
evaporación del disolvente, la primera fracción produjo el material
de partida sin reaccionar (3,5 g). La segunda fracción
produjo
0,49 g (rendimiento 9%) de Spiro [3,3-difenil-2,3-dihidro(1H)indano1,3'2'-ciano-oxirano] (compuesto 5) como un sólido blanco. La tercera fracción produjo 1,05 g (rendimiento 18%) de 2-ciano-metil-3,3-difenil-indanona (compuesto 9) como un aceite amarillo.
0,49 g (rendimiento 9%) de Spiro [3,3-difenil-2,3-dihidro(1H)indano1,3'2'-ciano-oxirano] (compuesto 5) como un sólido blanco. La tercera fracción produjo 1,05 g (rendimiento 18%) de 2-ciano-metil-3,3-difenil-indanona (compuesto 9) como un aceite amarillo.
El
2-(2'-Propenil)-1-(2'-propenoxi)-3,3-difenil-indano
(6 compuesto) se sintetiza de la siguiente forma: 2,0 g de
3,3-difenil-indanona (2 compuesto)
(0,007 mol) y 0,28 g de hidruro de sodio (0,0084 mol) fueron
agitados a temperatura ambiente en 40 ml de
dimetil-formamida durante 1 hora, La reacción fue
luego añadida por goteo a 0,64 ml (0,0078 mol) de bromuro de
aliloilo a -50ºC. La mezcla fue calentada luego a reflujo y
reflujada durante 1 hora. Después de enfriarla a temperatura
ambiente, fueron añadidos 50 ml de agua. La mezcla fue extraída con
acetato de etilo, deshidratada sobre sulfato de sodio y concentrada
al vacío. Se aisló
2-(2'-Propenil)-1-(2'-propenoxi)-3,3-difenil-indano
(compuesto 6) con un rendimiento de 30% como la primera fracción de
una columna de gel de sílice, usando diclorometano al 10% como
eluato en hexano.
El
1-acetoxi-3,3-difenil-indano
(compuesto 7) se sintetiza de la siguiente forma:
1-hidroxi-3,3-difenil-indano
(compuesto 3) (0,06 g, 0,0021 mol) se combinó con 0,3 ml (0,0022
mol) de trietilamina en 10 ml de diclorometano. La mezcla fue
calentada a reflujo con agitación para disolver todo el material de
partida. El calor fue retirado y fue añadido 0,16 ml (0,0022 mol) de
cloruro de acetilo a la solución cálida. La mezcla fue retornada al
reflujo y agitada en reflujo durante 1 h. Después de enfriarla a la
temperatura ambiente, la reacción fue extinguida añadiendo 5 ml de
agua. La mezcla de reacción fue extraída con diclorometano y la
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del
disolvente dio 0,008 g (rendimiento 11%) de
1-acetoxi-3,3-difenil-indanona
(compuesto 7) como un sólido blancuzco con un punto de fusión de
90ºC.
La
6-Cloro-3,3-di(4-clorofenil)
indanona (compuesto 8) fue sintetizada de la siguiente forma: se
agitó ácido 3,3,3- Tris (4-clorofenil) propiónico
(1,5 g, 0,004 mol) fue agitado en 10 ml de ácido sulfúrico
concentrado a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de
reacción fue vertida entonces en 10 ml de agua muy fría y la mezcla
fue extraída con diclorometano. El disolvente fue evaporado y
fueron colectado 0,8 g (rendimiento 54%) de
6-Cloro-3,3-di(4-clorofenil)
indanona (8 compuesto) como un sólido blancuzco que tenía un punto
de fusión de 134ºC.
La
6-Cloro-2-ciano-metil-3,3-di(4'-clorofenil)indanona
(compuesto 10) se sintetiza de la siguiente forma: la
6-Cloro-3,3-di(4-clorofenil)indanona
(compuesto 8) (1,0 g, 0,0026 mol) fue disuelta en 5 ml de
tetrahidrofurano y fue añadido 0,124 g (0,0031 mol) de hidruro de
sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 h antes de que se añadiera 0,22 ml (0,0215 mol) de
bromo-acetonitrilo. Después de agitar toda la noche
la reacción fue extinguida con agua y extraída con acetato de
etilo. Los extractos fueron mezclados y el disolvente retirado al
vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice
usando acetato de etilo 5% como eluente en hexano. La primera
fracción de la columna fue el material de partida (1,05 g). La
segunda fracción contenía el producto de reacción lateral no
deseado. La tercera fracción contenía el producto deseado. Después
de la evaporación del disolvente, fueron obtenidos.0,179 g
(rendimiento 16%) de
6-Cloro-2-ciano-metil-3,3-di(4'-clorofenil)
indanona (compuesto 10) cuando un sólido amarillo pálido.
La
6-Cloro-3,3-di(4'-clorofenil)-2-N-oxima-,3-difenil-indanona
(compuesto 11) fue sintetizada de la siguiente forma: 0,80 g
(0,0021 mol) de
6-Cloro-3,3-di(4-clorofenil)indanona
(8 compuesto) fueron combinados con 0,72 g (0,0103 mol) de
hidroclorato de hidroxilamina y 1,69 g (0,0206 mol) de acetato de
sodio y se disolvieron en 25 ml de metanol. La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h y luego fue añadida agua. La
mezcla fue extraída con acetato de etilo y la capa orgánica fue
deshidratada sobre sulfato de magnesio. La evaporación del
disolvente dio a 0.85 g (rendimiento 100%) de
6-Cloro-3,3-di(4'-clorofenil)-2-N-oxima-3,3-difenil-indanona
(11 compuesto) como un sólido blanco que tenía un punto de fusión
de 85ºC.
La
2-acetamida-3,3-difenil-indanona
(12 compuesto) fue sintetizada de la siguiente forma: la
2-ciano-metil-3,3-difenil-indanona
(0,685 g, 0,0021 mol) fue combinada con 10 ml de ácido sulfúrico
concentrado y 10 ml de ácido acético glacial. La disolución se
agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego fue añadida agua.
La mezcla fue enfriada en un baño de hielo y neutralizada a pH 7
con hidróxido de amonio concentrado y luego extraída con acetato de
etilo. La capa orgánica fue deshidratada sobre sulfato de magnesio.
La evaporación del disolvente dio 0,77 g de un sólido de color
naranja ligero. Este sólido fue cristalizado de una mezcla de
acetato de etilo y hexano. La
2-acetamida-3,3-difenil-indanona
(12 compuesto) fue obtenida como cristales blancuzcos, 0,527g
(rendimiento 73%), teniendo un punto de fusión de 169 - 171ºC.
El
2-ciano-metilo-3,3-difenil-indanol
(compuesto 13) se sintetiza de la siguiente forma: la
2-ciano-metil-3,3-difenil-indanona
(compuesto 2) (0,311 g, 0,001 mol), fue disuelta en 5 ml de etanol
a temperatura ambiente. Fue añadido borohidruro de sodio (0,437 g,
0,011 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y el pH fue
ajustado a 2 con ácido clorhídrico 2 N. Las capas fueron separadas y
la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los
extractos mezclados fueron evaporados al vacío y el producto crudo
se purificó a través de una columna de gel de sílice usando acetato
de etilo al 20% en hexano. La primera fracción fue el material de
partida sin reaccionar. La segunda fracción, cuando el disolvente
fue evaporado, dio 0.16 g (rendimiento 51%) de
2-ciano-metilo-3,3-difenil-indanol
(compuesto 13) como un sólido blanco que tenía un punto de fusión
de 79 - 85ºC.
La
2-acetamida-3,3-difenil-indanol
(compuesto 14) se sintetiza de la siguiente forma: La
2-acetamida-3,3-difenil-indanona
(compuesto 12) (0,100 g, 0,0003 mol) fue disuelta en 2 ml de etanol
y 0,5 ml de metanol a temperatura ambiente. Fue añadido borohidruro
de sodio (0,136 g, 0,0004 mol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La mezcla fue extinguida con ácido
clorhídrico 2 N llevándola hasta pH 1. La mezcla fue extraída con
acetato de etilo y los extractos mezclados se secaron sobre sulfato
de magnesio. La evaporación del disolvente dio un sólido blancuzco
que fue cristalizado de una mezcla de acetato de etilo / hexano. La
2-acetamida-3,3-difenil-indanol
(14 compuesto) fue reunido por filtración como un sólido blanco
(0,026 g rendimiento 25%) teniendo un punto de fusión de 218 -
220ºC.
El acetato de
3,3-difenil-indanona-2-metilo
(compuesto 15) se sintetiza de la siguiente forma:
3,3-difenil-indanona (compuesto 2)
(3,84 g, 0,0135 mol) fue disuelta en 30 ml de tetrahidrofurano a
temperatura ambiente. Fue añadido hidruro de potasio (1,85 g,
0,0162 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Fue añadido cloroformiato de metilo (1,25 ml, 0,0162 mol) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla
fue extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. Los
extractos mezclados fueron secados sobre sulfato de magnesio. La
evaporación del disolvente dio un cuerpo sólido marrón oscuro que
se purificó en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo
al 5% como eluente en hexano. El producto fue colectado en la
segunda fracción de la columna. La evaporación del disolvente dio un
sólido ligeramente húmedo y rosa que fue agitado en hexano. El
acetato de
3,3-difenil-indanona-2-metilo
(compuesto 15) fue reunido por filtración como un sólido blancuzco
(2,06 g rendimiento 45%) teniendo un punto de fusión de 140 -
142ºC.
El
3,3-difenil-1-indanil-2-naftil-metil
éter (compuesto 16) se sintetiza de la siguiente forma: el
1-hidroxi-3,3-difenil-indano
(compuesto 3) (0,25 g, 0,87 mmol) fue disuelto en 10 ml de
dimetil-formamida y se enfrió a 0ºC con agitación.
Fue añadida amida de sodio (0,042 g, 1,04 mmol) y la reacción se
agitó durante 0,5 h a 0ºC antes de que se añadiera 0,23 g (1,04
mmol) de
2-bromo-metil-naftaleno.
La mezcla de reacción se le dejó enfriar hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 15 h. Un volumen igual de agua fue añadido a la
mezcla y ésta fue extraída dos veces con 50 ml de acetato de etilo.
Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente fue
evaporado y el cuerpo sólido resultante se purificó en una columna
de gel de sílice que usaba acetato de etilo al 2% en hexano como
eluente. La segunda fracción colectada fue el producto deseado. La
evaporación del disolvente dio 0,300 g (rendimiento 81%) de
3,3-difenil-1-indanil-2-naftil-metil
éter (compuesto 16) como un sólido blancuzco y pegajoso.
El
3,3-difenil-1-indanil-\alpha-(4-metil-toluato)
éter (compuesto 17) se sintetiza de la siguiente forma:
1-hidroxi-3,3-difenil-indano
(compuesto 3) (0,505 g, 1,8 mmol) se combinó con 0,069 g (2,9 mmol)
de amida sódica en 10 ml de dimetil-formamida y
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de que se añadiera
0,667 g (2,9 mmol) de benzoato de 4-(bromo-metil) de
metilo. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de
reacción fue vertida en 50 ml de agua y extraída cuatro veces con
25 ml de acetato de etilo. Los extractos mezclados fueron lavados
con salmuera, deshidratados sobre sulfato de sodio y el disolvente
se evaporó para producir un aceite amarillo. El aceite se purificó
por destilación al vacío para dar
3,3-difenil-1-indanil-\alpha-(4-metil-toluato)
éter (17 compuesto) como un sólido amarillo que tenía un punto de
fusión de 50-52ºC con 0,370 g (rendimiento
47%).
El éter
3,3-difenil-1-indanil-\alpha-(2
cloro-toluil) (18 compuesto) se sintetiza de la
siguiente forma:
1-hidroxi-3,3-difenil-indano
(3 compuesto) (0,503 g, 1,8 mmol) se combinó con 0,075 g (3,1 mmol)
de amida sódica en 10 ml de dimetil-formamida y
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de que se
añadieran 0,40 ml (3,2 mmol) de cloruro de 2
cloro-bencilo. La mezcla de reacción se agitó
durante 21 h. La mezcla de reacción fue vertida en 50 ml de agua y
extraída cuatro veces con 25 ml de acetato de etilo. Los extractos
mezclados fueron lavados con salmuera, deshidratados sobre sulfato
de sodio y el disolvente se evaporó para producir un aceite
amarillo. El aceite se purificó por la destilación de vacío para
dar 0,520 g (rendimiento 70%) de éter
3,3-difenil-1-indanil-\alpha-(2
cloro-toluil) (compuesto 18) como un sólido que
tenía un punto de fusión de 27 - 29ºC.
El
3-(3',3'-difenil-2'-indanil-1'-ona)
propanol (compuesto 19) se sintetiza de la siguiente forma:
3,3-difenil-indanona (compuesto 2)
(2 g, 0,007 mol) fue disuelto en 10 ml de tetrahidrofurano,
enfriado en un baño de hielo, y fue añadido 0,97 g (0,0085 mol) de
hidruro de potasio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 h antes de que se añadiera 0,72 ml (0,0077
mol) de
3-bromo-1-propanol.
Después de agitar durante toda la noche la reacción fue extinguida
con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos mezclados
fueron secados sobre sulfato de magnesio y el disolvente retirado al
vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice que
usaba como eluente acetato de etilo en 15% de hexano. La primera
fracción de la columna fue recuperada siendo el material de partida
(1,05 g). La segunda fracción contenía el producto. Después de la
evaporación del disolvente, fue obtenido 0,84 g (rendimiento 35%)
de
3-(3',3'-difenil-2'-indanil-1'-ona)
propanol (compuesto 19) como un sólido beige que tiene un punto de
fusión de 98ºC.
El
2-(etil-2'-(1,3-dioxolano)-1-hidroxi-3,3-difenil-indano
(compuesto 20) se sintetizó de la siguiente forma:
3,3-difenil-indanona (compuesto 2)
(4,0 g, 0,0141 mol) fue disuelta en 30 ml de tetrahidrofurano a
temperatura ambiente. Fue añadido -Hidruro de potasio (2,4 g,
0,0175 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5
h. Fue añadido
2-(2-bromo-etil)-1,3-dioxolano
(2,0 ml, 0,0170 mol) y la mezcla se continuó agitando durante toda
la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue extinguida con agua
y extraída con acetato de etilo. Los extractos mezclados fueron
purificados en una columna de gel de sílice que usaba acetato de
etilo 8% en hexano, seguido por acetato de etilo 10% en hexano como
eluente. El producto fue colectado en la segunda fracción salida de
la columna. La evaporación del disolvente dio
2-(etil-2'-(1,3-dioxolano)-1-hidroxi-3,3-difenil-indano
(20 compuesto) como un sólido blancuzco (0,47 g rendimiento 9%) que
tiene un punto de fusión de 124-126ºC
Los otros compuestos de la presente invención
pueden ser sintetizados por modificación rutinaria de las síntesis
anteriormente descritas, o por otros métodos que son conocidos en
la técnica. El compuesto 1 se encuentra disponible en la Maybridge
Chemical Company (distribuidor: Ryan Scientific, Carolina del Sur.
EE.UU.).
7.
Ejemplo
Este ejemplo demuestra la habilidad de algunos
compuestos ejemplares de la fórmula estructural (I) de inhibir el
canal de Gardos de eritrocitos (Ensayo del Canal Gardos) y/o de
inhibir la proliferación celular inducida por mitógenos (Ensayo de
mitógenos) in vitro. Los ensayos en general son aplicables
para demostrar la actividad in vitro de otros compuestos de
la fórmula estructural (I).
El por ciento de inhibición del canal de Gardos
(10 \muM del compuesto) y el IC_{50} fueron determinados como
se describe en Brugnara et al.., 1993, J.. Biol.
Chem. 268 (12): 8760-8768. El por ciento de
inhibición de la proliferación celular, inducida por mitógenos (10
\muM del compuesto) y el IC_{50} fueron determinados o
descritos en Benzaquen et al. (1995, Nature Medicine:
534-540) con células 3T3 de fibroblasto de ratón del
NIH (EE.UU.) (ATCC. Nº CRL 1658). En el ensayo de proliferación
celular pueden ser usadas otras líneas celulares, por ejemplo,
células cancerígenas, células endoteliales y de fibroblastos, así
como muchos otras. La selección de una línea celular especial
dependerá en parte de la aplicación deseada y se encontrará
perfectamente dentro de las capacidades de un experto en la
técnica.
Los resultados del experimento se presentan a
continuación en el Tabla 1. Clotrimazol es presentado a los
propósitos de la comparación. La mayoría de los compuestos
evaluados presentaban significativa actividad en ambos ensayos.
Todos los compuestos evaluados presentan una actividad
significativa al menos en uno de los ensayos.
8.
Ejemplo
Este ejemplo demuestra el efecto
antiproliferativo de algunos compuestos ejemplares de la fórmula
(I) respecto a una variedad de líneas celulares cancerígenas. El
ensayo es en general aplicable para hacer una demostración de la
actividad antiproliferativa de otros compuestos de la fórmula
(I).
El ensayo antiproliferativo descrito en la
presente solicitud fue llevado a cabo usando procedimientos
asépticos estándar y precauciones universales para el uso de
tejidos. Las células fueron propagadas usando medios 1640 RPMI
(Gibco) que contenían 2% N suero fetal Calf 5% (Biowhittaker) a
37ºC 5% Co, y humedad 95%. Las células fueron pasadas usando
Trypsin (Gibco). Antes de la adición del compuesto de
ensayo, las células fueron recogidas, contado el número de células
y se sembró a razón de 10,000 células / víal en 100 \mul de suero
calf 5% fetal (FCS; conteniendo el medio RPMI en las placas de 96
viales e incubado toda la noche a 37ºC, O_{2} 5% y humedad
95%.
En el día del tratamiento, las soluciones madre
de los compuestos de ensayo (10 mM del compuesto / DMSO) fueron
añadidos a 100 \mul FCS, conteniendo al medio, a una
concentración final de 10 - 0,125 \mu M y las células fueron
incubadas durante 2, 3 ó 5 días a 37ºC, O_{2} 5% y humedad
95%.
Posterior a la incubación, la proteína celular
fue determinada por el ensayo Ulforhodamina B (SRB) (de Skehan P
et al.., 1990, J. Nacional. Inst Cancer. 82:
1107-1112). La inhibición del crecimiento, reportado
como concentración del compuesto de ensayo que inhibe un 50% de la
proliferación celular (IC_{50}) fue determinada por ajuste de la
curva.
Los valores para VP-16, un
fármaco anticancerígeno usual, son proporcionados como
comparación.
Excepto para las células MMRU, todas las líneas
celulares cancerígenas evaluadas fueron obtenidas de la American
Type Culture Collection (ATCC, Rockville, Md.). Los números de
identificación ATCC assession fueron a saber: HeLa (CCL - 2);
CaSki (CRL - 1550); MDA - MB - 231 (HTB - 26); MCF - 7 (HTB - 22);
A549 (CCL - 185); HTB - 174 (HTB - 174); HEPG2 (HB - 8065); DU - 145
(HTB - 81); SK - Mel - 28 (HTB - 72); HT - 29 (HTB - 38); HTB - 15
(CCl - 225); ACHN (CRL - 1611); U - 118MG (HTB - 15); SK - OV - 3
(HTB - 77).
Las células MMRU (Stender et al., 1993,
J. Dermatology 20: 611-617) fueron un
obsequio de uno de los autores.
Los resultados de los ensayos de cultivos
celulares son presentados en las Tablas 2 y 3, a continuación.
Resultados de ensayos
SRB
(FCS 5%, incubación: 5
días)
9.
Ejemplo
Los siguientes ejemplos proporcionan
formulaciones ejemplares, no limitantes, para administrar los
compuestos de la presente invención a pacientes, mamíferos y
especialmente humanos. Cualquiera de los compuestos descritos en la
presente, o sus sales farmacéuticas o hidratos, puede ser formulado
como se proporciona en los siguientes ejemplos.
Las tabletas que contienen 60 mg de ingredientes
activos cada una son hechas de la siguiente forma:
Compuesto activo | 60 mg |
Almidón | 45 mg |
Microcristalino | 45 mg |
Carboximetil-celulosa sódica | 4,5 mg |
Almidón, talco en polvos | 1 mg |
Polivinil-pirrolidona | 4 mg |
Estearato magnesio 10% agua) | 0,5 mg |
150 mg |
El ingrediente activo, almidón y celulosa son
pasados a través de un tamiz malla Nº 45 EE.UU. y mezclados
totalmente. La solución de polivinil-pirrolidona es
mezclada con los polvos resultantes que son luego pasados a través
de un tamiz malla Nº 14 EE.UU. Los gránulos son secados a 50 - 60ºC
y pasados a través de un tamiz malla Nº 18 EE.UU. El almidón
carboximetil sódico, estearato de magnesio y polvos de talco, antes
pasados a través de un tamiz malla Nº 60 EE.UU., son entonces
añadidos a los gránulos los que, después de mezclados, son
comprimidos por una máquina de tableteado para producir tabletas
que pesan 150 mg cada una.
Las tabletas pueden ser preparadas a partir de
sus ingredientes relacionados por granulación húmeda, seguida por
compresión.
Las cápsulas duras de gelatina fueron preparadas
usando los siguientes ingredientes:
Compuesto activo | 250 mg / cápsula |
Almidón seco | 200 mg / cápsula |
Estearato de magnesio | 10 mg / cápsula |
Los ingredientes anteriores son mezclados y
rellenados en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 460
mg.
Una solución de aerosol fue preparada conteniendo
los siguientes componentes:
Compuesto activo | 0,25% |
Etanol | 29,75% |
Propulsor 22 (Cloro-difluoro-metano) | 77,00% |
El compuesto activo es mezclado con etanol y la
mezcla se añadió a una porción del propulsor 22, se enfrió a -30ºC
y se trasladó a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es
alimentada entonces a un recipiente de acero inoxidable y diluido
con el remanente del propulsor. Las unidades de válvula son entonces
ajustadas al recipiente.
Supositorios que contienen 225 mg de ingrediente
activo cada uno son preparados de la siguiente forma:
Compuesto activo | 225 mg |
Glicéridos de ácido grasos saturados | 2.000 mg |
El ingrediente activo es pasado a través de un
tamiz malla Nº 60 EE.UU. y suspendido en glicéridos de ácidos grasos
saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La
mezcla es vertida luego en un molde de supositorio de capacidad
nominal de 2 g y se le dejó enfriarse.
Suspensiones que contienen 50 mg de medicamentos
por dosis de 5 ml cada una son hechas de la siguiente forma:
Compuesto activo | 50 mg |
Carboxil-metil-celulosa sódica | 50 mg |
Sirope | 1,25 ml |
Solución de ácido de Benzoico | 0,10 ml |
Sabor | Q.v. |
Color | Q.v. |
Agua purificada hasta | 5 ml |
El ingrediente activo es pasado a través de un
tamiz malla Nº 45 EE.UU. y mezclado con la
carboxil-metil-celulosa sódica y
sirope, y formado en una pasta suave. La solución de ácido
benzoico, sabor y algún color son diluidos con un poco de agua y
son añadidos con agitación. Entonces, es añadida agua suficiente
para alcanzar el volumen requerido.
Diversas modificaciones de los ejemplos
anteriormente descritos para realizar la presente invención serán
obvias a los expertos en las técnicas farmacéuticas o campos
relacionados.
Claims (22)
1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
(I):
o su sal o hidratos
farmacéuticamente
aceptables,
el enlace - - - designa un enlace simple o
doble
en la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
X es C o N;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) o alquinilo
(C_{1}-C_{6})
R_{1} está ausente, es H, -OR, -SR,
-O-C(O)R,
-S-C(O)R,
-O-C(S)R,
-S-C(S)R, o cuando se toma con
R_{2} es =O, =S, =N-OR, un heterocicloalquilo de
3-8 miembros o un heterocicloalquilo sustituido de
3-8 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN,
-NO_{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo de 3-8 miembros,
-C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es
independientemente seleccionado entre el grupo que consta de
halógeno, -R', -OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR')_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2}; con las siguientes excepciones:
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR')_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2}; con las siguientes excepciones:
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
es - OH, R_{2} R_{3} y R_{4} es H, Y está ausente, entonces
por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7}, es otro diferente a
H; o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomados juntos son = O, Y está ausente, R_{3} y R_{4}
son H, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} y R_{7} es
otro diferente a H; o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomado juntos son = O, Y está ausente, R_{3} y R_{4}
son H, m = 0,
n = 1 y R_{5} es H, entonces R_{6} no es Br (para), u OMe (para) u OH (para); o
n = 1 y R_{5} es H, entonces R_{6} no es Br (para), u OMe (para) u OH (para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son H, Y - está ausente,
entonces (a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} es otro
diferente a H; y (b) si m = 0 y n es 1, entonces R_{5} y R_{6}
no son ambos -NH_{2} (para) u -OH (para); o
Cuando - - - es un enlace doble, X es C, R_{1}
y R_{4} son H, R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, entonces (a)
al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} es otro diferente a H; y
(b) si m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -OMe
(para), o Br (para), o -CN (para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomados juntos son = O, Y es CH_{2}, R_{3} y R_{4}
son H, m = 0, y
n = 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos -OH (para); o
n = 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos -OH (para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomados juntos son = O, Y está ausente, R_{3} es H,
R_{4} es
-C(O)OEt, m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -OH (para); o
-C(O)OEt, m = 0, n = 1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -OH (para); o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
es -OH, R_{2} R_{3} y R_{4} son H, Y está ausente, m = 0, n =
1, y R_{5} es H, entonces R_{6} no es -Br en posición para;
o
Cuando - - - es un enlace simple, X es C, R_{1}
y R_{2} tomados juntos son =N - OR, en lo que R = H, Y está
ausente, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son H,
entonces la sal no puede ser clorhídrica; o
Cuando - - - es un enlace simple, X es N,
R_{1}, R_{3} y R_{4} son H, Y y R_{2} están ausentes,
entonces a) al menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} son otros
diferentes a H, y b) si n = 0 y m es 2, entonces los sustituyentes
R_{7} no son ambos Br en las posiciones 5 y 7 del resto indol;
o
Cuando - - - es un enlace simple, X es N,
R_{1}, R_{3} y R_{4} son H, Y y R_{2} están ausentes, m =
0, n = 1, entonces R_{5} y R_{6} no son ambos NMe_{2} (para)
o Me (para); o
Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1},
R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es H, entonces a) al
menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7} es otro diferente a H; y b)
si n = 0, y m = 2, entonces los sustituyentes R_{7} no son ambos
-Br en las posiciones 5 y 7 del resto indol; o
Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1},
R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es H, m = 0, n = 1,
entonces R_{5} y R_{6} no son ambos Me (para);
Cuando - - - es un enlace doble, X es N, R_{1},
R_{2}, R_{3} e Y están ausentes, R_{4} es NH_{2} o
OCH_{3}, entonces por lo menos uno de R_{5}, R_{6} o R_{7}
es otro diferente a H;
Cada R es independientemente seleccionado del
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo (C_{5} - C_{20}) sustituido, alcarilo (C_{6} - C_{26})
y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
Los sustituyentes de heterocicloalquilo se
seleccionan independientemente cada uno entre el grupo que consta
de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', - C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR' y trihalometilo;
Los sustituyentes de arilo, alcarilo se
seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consta
de halógeno, -C(O)R', -C(S)R',
-C(O)OR', -C(S)OR',
-C(O)SR', -C(S)SR',
-C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y
trihalometilo;
Cada R se selecciona independientemente entre el
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}) y alquinilo
(C_{1}-C_{6}).
2. Los compuestos de la reivindicación 1, en la
que el compuesto se selecciona independientemente entre el grupo
que consta de los compuestos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,
15, 16, 17, 18, 19 y 20.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto y un excipiente, portador o
diluyente farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho compuesto la
fórmula estructural (I):
o su sal o hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que
el enlace - - - designa un enlace simple o
doble
en la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
X es C o N;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) o alquinilo
(C_{1}-C_{6})
R_{1} está ausente, es H, -OR, -SR,
-O-C(O)R,
-S-C(O)R,
-O-C(S)R,
-S-C(S)R, o cuando se toma con
R_{2} es =O, =S, =N-OR, un heterocicloalquilo de
3-8 miembros o un heterocicloalquilo sustituido de
3-8 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN,
-NO_{2}, cicloalquilo (C_{3} - C_{8}), heterocicloalquilo de
3-8 miembros,
-C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es seleccionado
independientemente entre el grupo que consta de halógeno, -R',
-OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2},
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2},
Cada R es independientemente seleccionado del
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo (C_{5} - C_{20}) sustituido, alcarilo (C_{6} - C_{26})
y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
Los sustituyentes de heterocicloalquilo se
seleccionan independientemente cada uno entre el grupo que consta
de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', - C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR' y trihalometilo;
Los sustituyentes de arilo, alcarilo se
seleccionan independientemente entre el grupo que consta de
halógeno,
-C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometilo;
-C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y trihalometilo;
Cada R' se selecciona independientemente entre el
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}) y alquinilo
(C_{1}-C_{6}).
4. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto y un excipiente farmacéuticamente
aceptable, portador o diluyente, teniendo dicho compuesto la
fórmula estructural (I):
o su sal o hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que
el enlace - - - designa un enlace simple o
doble
en la que: m es 0 ó 1
Cada n es independientemente 0 ó 1
X es C o N;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquenilo
(C_{1}-C_{3}), o alquinilo
(C_{1}-C_{3}),
R_{1} está ausente, es H, -OR,
-O-C(O)R, -N(R)_{2}, o
cuando se toma con R_{2} es =O, =N-OR, un oxirano
de 3-5 miembros o un oxirano sustituido de
3-5 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR, -N(R)_{2},
-CN, -C(O)OR, -C(O)NR_{2} o
dioxoi-cicloalquilode 5-6
miembros
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es
independientemente seleccionado entre el grupo que consta de -R',
-F, -Cl o -Br;
cada R es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta -H, alquilo
(C_{1}-C_{3}),, alquenilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{1}-C_{3}), arilo (C_{5} - C_{10}),
arilo sustituido (C_{5} - C_{10}), alcarilo (C_{6} - C_{13})
y alcarilo (C_{6} - C_{13}) sustituido;
el sustituyente oxirano es -CN, -NO_{2},
-NR'_{2}, -OR', y trihalometil;
los sustituyentes de arilo y alcarilo son
seleccionados independientemente entre el grupo que consta de -F,
-Cl, -Br, -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -C(O)R',
-C(O)OR', y trihalometil
R' es -H, alquilo (C_{1} - C_{3}), alquenilo
(C_{1} - C_{3}) y alquinilo (C_{1} - C_{3}).
5. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que dicho compuesto se selecciona
independientemente entre el grupo que consta de los compuestos 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y
20:
\vskip1.000000\baselineskip
6. El uso del compuesto de la fórmula (I):
o su sal o hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento
para inhibir la proliferación de células
mamarias,
en la que
el enlace - - - designa un enlace simple o
doble
en la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
X es C o N;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) o alquinilo
(C_{1}-C_{6})
R_{1} está ausente, es H, -OR, -SR,
-O-C(O)R,
-S-C(O)R,
-O-C(S)R,
-S-C(S)R, o cuando se toma con
R_{2} es =O, =S, =N-OR, un heterocicloalquilo de
3-8 miembros o un heterocicloalquilo sustituido de
3-8 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN,
-NO_{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo de 3-8 miembros,
-C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es seleccionado
independientemente entre el grupo que consta de halógeno, -R',
-OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2},
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR']_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2},
Cada R es independientemente seleccionado del
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo (C_{5} - C_{20}) sustituido, alcarilo (C_{6} - C_{26})
y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
Los sustituyentes de heterocicloalquilo se
seleccionan independientemente cada uno entre el grupo que consta
de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', - C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR' y trihalometilo;
Los sustituyentes de arilo, alcarilo cada uno se
seleccionan independientemente entre el grupo que consta de
halógeno, -C(O)R', -C(S)R',
-C(O)OR', -C(S)OR',
-C(O)SR', -C(S)SR',
-C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y
trihalometilo;
Cada R se selecciona independientemente entre el
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}) y alquinilo
(C_{1}-C_{6}).
7. El uso de un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal o hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento
para inhibir la proliferación de células
mamarias,
en la que
el enlace - - - designa un enlace simple o
doble
m es 0 ó 1
cada n es independientemente 0 ó 1
X es C o N;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquenilo
(C_{1}-C_{3}), o alquinilo
(C_{1}-C_{3}),
R_{1} está ausente, es H, -OR,
-O-C(O)R, -N(R)_{2}, o
cuando se toma con R_{2} es =O, =N-OR, o un
oxirano de 3-5 miembros o un oxirano sustituido de
3-5 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR, -N(R)_{2},
-CN, -O-C(O)R,
-C(O)NR_{2} o dioxoi-cicloalquilode
5-6 miembros
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es
independientemente seleccionado entre el grupo que consta de -R',
-F, -Cl o -Br;
cada R es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta de -H, alquilo
(C_{1}-C_{3}),, alquenilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{1}-C_{3}), arilo (C_{5} - C_{10}), arilo
sustituido (C_{5} - C_{10}), alcarilo (C_{6} - C_{13}) y
alcarilo (C_{6} - C_{13}) sustituido;
el sustituyente oxirano es -CN, -NO_{2},
-NR'_{2}, -OR' y trihalometil;
los sustituyentes de arilo y alcarilo cada uno
son seleccionados independientemente entre el grupo que consta de
-F, -Cl, -Br, -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -C(O)R',
-C(O)OR' y trihalometil
R' es -H, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquenilo
(C_{1}-C_{3}) y alquinilo
(C_{1}-C_{3}).
8. El uso según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7, en el que el compuesto es seleccionado entre el
grupo que consta de los compuestos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 15,
16, 17, 19 y 20.
9. El uso según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7, en el que dicha célula de mamíferos es una célula
endotelial, una célula fibroide o una célula de músculo suave
vascular.
10. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición farmacéutica según la reivindicación 3 en
la preparación de un medicamento para tratar o prevenir un
trastorno caracterizado por una proliferación celular
anormal.
11. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición farmacéutica según la reivindicación 4 en
la preparación de un medicamento para tratar o prevenir un
trastorno caracterizado por una proliferación celular
anormal.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
dicho compuesto es seleccionado entre el grupo que consta de los
compuestos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 15, 16, 17, 19 y 20:
13. El uso según la reivindicación 10 o la
reivindicación 11, en el que el trastorno caracterizado por
la proliferación celular anormal es cáncer, trastorno proliferativo
de vasos sanguíneos, un trastorno fibroide o una afección
arteriosclerótica.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que
la composición farmacéutica está en una forma apropiada para
administración oral, parenteral o intravenosa.
15. El uso según la reivindicación 10 o la
reivindicación 11, en el que el trastorno caracterizado por
la proliferación celular anormal es una enfermedad dermatológica o
sarcoma de Kaposi.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
la enfermedad dermatológica es seleccionada entre el grupo que
consta de queloides, cicatrices hipertónicas, dermatosis
seborreica, infección de virus papiloma, eccema y queratosis
actínica.
17. El uso según la reivindicación 15 o la
reivindicación 16, en el que la composición farmacéutica está en una
forma apropiada para administración transdérmica.
18. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
(I):
o su sal o hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que
el enlace - - - designa un enlace simple o
doble
en la que: m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
X es C o N;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{1}-C_{6}) o alquinilo
(C_{1}-C_{6})
R_{1} está ausente, es H, -OR, -SR,
-O-C(O)R,
-S-C(O)R,
-O-C(S)R,
-S-C(S)R, o cuando se toma con
R_{2} es =O, =S, =N-OR, un heterocicloalquilo de
3-8 miembros o un heterocicloalquilo sustituido de
3-8 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR', -SR', -NR'_{2}, -CN,
-NO_{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
heterocicloalquilo de 3-8 miembros,
-C(O)-R',
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
-C(S)-R', -C(O)OR', -C(S)OR', -C(O)SR', -C(S)SR, -C(O)NR'_{2} o -C(S)NR'_{2}
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es seleccionado
independientemente entre el grupo que consta de halógeno, -R',
-OR', -SR',
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR')_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2},
-NR'_{2}, -ONR'_{2}, -SNR'_{2}, -NO_{2}, -CN, -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(O)SR', -C(S)OR', -C(S)SR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)NR'(OR), -C(S)NR'(OR'); -C(O)NR'(SR'), -C(S)NR'(SR'), -CH(CN)_{2}, -CH[C(O)R']_{2}, -CH[C(S)R']_{2}, -CH[C(O)OR']_{2}, -CH[C(S)OR']_{2}, CH[C(O)SR')_{2}, y -CH[C(S)SR']_{2},
Cada R es independientemente seleccionado del
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo
(C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5} - C_{20}),
arilo (C_{5} - C_{20}) sustituido, alcarilo (C_{6} - C_{26})
y alcarilo (C_{6} - C_{26}) sustituido;
Los sustituyentes de heterocicloalquilo se
seleccionan independientemente cada uno entre el grupo que consta
de -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -OR', -C(O)NR'_{2},
-C(S)NR'_{2}, -C(O)OR',
-C(S)OR', -C(O)SR',
-C(S)SR' y trihalometilo;
Los sustituyentes de arilo, alcarilo cada uno se
seleccionan independientemente entre el grupo que consta de
halógeno, -C(O)R', -C(S)R',
-C(O)OR', -C(S)OR',
-C(O)SR', -C(S)SR',
-C(O)NR'_{2}, -C(S)NR'_{2} y
trihalometilo;
Cada R se selecciona independientemente entre el
grupo que consta de -H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{1}-C_{6}) y alquinilo
(C_{1}-C_{6}).
para usar en terapia.
19. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
(I)
o su sal o hidratos
farmacéuticamente aceptables, en la
que
el enlace - - - designa un enlace simple o
doble
m es 0 ó 1
Cada n es independientemente 0 ó 1
X es C o N;
Y está ausente, es alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquenilo
(C_{1}-C_{3}), o alquinilo
(C_{1}-C_{3}),
R_{1} está ausente, es H, -OR,
-O-C(O)R, -N(R)_{2}, o
cuando se toma junto con R_{2} es =O, =N-OR, un
oxirano de 3-5 miembros o un oxirano sustituido de
3-5 miembros
R_{2} está ausente o es -H;
R_{3} está ausente o es -H;
R_{4} es -H, -OR, -N(R)_{2},
-CN, -C(O)OR, -C(O)NR_{2} o
dioxoi-cicloalquilode 5-6
miembros
cada R_{5}, R_{6} y R_{7} es
independientemente seleccionado entre el grupo que consta de -R',
-F, -Cl o -Br;
cada R es seleccionado independientemente entre
el grupo que consta de -H, alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquenilo
(C_{1}-C_{3}), alquinilo
(C_{1}-C_{3}), arilo (C_{5} - C_{10}), arilo
sustituido (C_{5}-C_{10}), alcarilo (C_{6} -
C_{13}) y alcarilo (C_{6}-C_{13})
sustituido;
el sustituyente oxirano es -CN, -NO_{2},
-NR'_{2}, -OR' y trihalometil;
los sustituyentes de arilo y alcarilo cada uno
son seleccionados independientemente entre el grupo que consta de
-F, -Cl, -Br, -CN, -NO_{2}, -NR'_{2}, -C(O)R',
-C(O)OR', y trihalometil
R' es -H, alquilo (C_{1} - C_{3}), alquenilo
(C_{1} - C_{3}) y alquinilo (C_{1} - C_{3}).
para uso en la inhibición de la proliferación
celular no deseada o anormal.
20. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 3 a 5 para uso en la inhibición de la
proliferación celular no deseada o anormal.
21. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 3 a 5 y 20 en una forma apropiada para
inhalación, administración transdérmica, oral, rectal,
transmucosal, intestinal y parenteral, incluyendo inyecciones
intramusculares, subcutáneas e intravenosas.
22. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 21, para uso en la enfermedad de células falciformes
y/o en el tratamiento del cáncer, comprendiendo adicionalmente otro
agente terapéutico seleccionado entre: analgésicos, antibióticos,
butirato, derivados de butirato, hidroxiurea, eritropoyetina y
sales dietéticas, si se usan en la enfermedad de las células
falciformes, y comprendiendo adicionalmente otro agente terapéutico
seleccionado entre: fármacos anticancerígenos, agentes
potenciadores, antieméticos y protectores frente a la radiación, si
se usan en el tratamiento del cáncer.
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