MXPA98007658A - Compuesto de triaril metano para enfermedad de celula falsiforme - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:provee una clase de compuestos químicosútiles como fármacos eficaces en el tratamiento de enfermedad de célula y enfermedades caracterizadas por la proliferación celular no deseada o anormal. Los compuestos activos son compuestos de triaril metano substituidos o análogos de los mismos, en donde uno o más de los grupos arilo se reemplaza con un grupo heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y/o elátomo de carbono terciario se reemplaza con unátomo diferente tal como Si, Ge, N o P. Los compuestos inhiben la proliferación de célula mamífera. Inhiben el canal de Gardos de eritrocitos, reducen la deshidratación de eritrocito de falsiformes y/o retrasan la ocurrencia de formación de falsiformes o deformación de eritrocitos.

Description

COMPUESTOS DE T IALRIL ETANO PARA ENFERMEDADES DE LA CÉLULA FALCIFQRME 1. REFERENCIA CRUZADA PARA SOLICITUDES RELACIONADAS S Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud serie No. 08/618,952, presentada el 20 de marzo de 1996, pendiente en este momento y 08/618,760, presentada el 20 de marzo de 1996, pendiente en este momento, cada una de las cuales es una continuación en parte de la solicitud serie No. 08/307,874, presentada el 16 de septiembre de 1994, ahora C) abandonada. La solicitud también es una continuación en parte de la solicitud serie No. 08/618,762, presentada el 20 de marzo de 1996, ahora pendiente, y la solicitud serie No. 08/618,759, presentada el 20 de marzo de 1996, ahora pendiente, cada una de las cuales es una continuación en parte de la solicitud serie No. 08/307,887, presentada el 16 de septiembre de 1994, ahora abandonada. Cada una de estas solicitudes se incorpora en su totalidad a la 5 presente por referencia. 2. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere a compuestos orgánicos aromáticos que son inhibidores específicos, potentes y seguros del canal de potasio activado por Ca2+ (canal de Gardos) de proliferación de eritrocitos y/o células en mamíferos. Los compuestos se pueden usar para reducir la deshidratación del eritrocito de la célula falciforme y/o retrasar la ocurrencia de falclformación o deformación ¡n situ del eritrocito como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento o prevención de enfermedades de la célula falciforme. Los compuestos también se pueden usar para inhibir la proliferación de células en mamíferos o la prevención de enfermedades caracterizadas por la proliferación celular anormal. 3. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de la célula falciforme se ha reconocido dentro de África occidental durante varios siglos. La anemia de la célula falciforme y la existencia de hemoglobina de célula falciforme (Hb S) fue la primera enfermedad genética que se comprendió a nivel molecular. Hoy en día se reconoce como el resultado morfológico y clínico de una substitución de glicina por valina en la posición No. 6 de la cadena beta globina (Ingram, 1956, Nature 178 : 792-794. El origen del cambio de aminoácido y del estado de esfermedad es la consecuencia de una substitución de nucleótido sencilla ( arotta y otros, 1977, J. Biol. Chem. 252 : 5040-5053).

La fuente principal de morbosidad y mortalidad de pacientes que sufren de enfermedad de célula falciforme es la oclusión vascular provocada por las células falciformes, la cual provoca episodios repetidos de dolor de forma aguda y crónica y también origina daño orgánico progresivo con el paso del tiempo. Durante mucho tiempo se ha reconocido y aceptado que la deformación y la distorsión de los eritrocitos de célula falciforme debida a desoxigenación completa es provocada por la polimerización y la gelación intracelular de hemoglobina falciforme, hemoglobina S (Hb S). Eaton y Hofrichter han revisado y discutido bien el fenómeno, Eaton y Hofrichter, 1987, Blood 70 : 1245. La gelatina y polimerización intracelular de Hb S puede ocurrir en cualquier momento durante el viaje del eritrocito a través de la vasculatura. De esta manera, los eritrocitos en pacientes con enfermedad de la célula falciforme que no comtienen hemoglobina S polimerizada pueden pasar a través de la microcirculación y volver a los pulmones sin sufrir falciformación, pueden falclformarse en las venas o puede falciformarse en los vasos capilares.

La probabilidad de cada uno de estos eventos se determina por medio de tiempo de retraso de la gelacion intracelular en relación con el tiempo de transito capilar apropiado (Eaton y otros, 1976, Blood 47 621) A su vez, el tiempo de retraso depende del estado de oxigenación de la hemoglobina, con el tiempo de retraso reducido De esta manera, si es imposible que tenga lugar la fenación intracelular de manera termodinámica o si el tiempo de retraso en las presiones de oxigeno venosas es mayor de aproximadamente 15 segundos, la falciformacion de la célula no sucederá De manera alternativa, si el tiempo de retraso es de entre aproximadamente 1 a 15 segundos, es mas probable que el glóbulo rojo se falaforme en las venas Sin embargo, si el tiempo de retraso es de menos de aproximadamente 1 segundo, los glóbulos rojos se falciformaran dentro de los vasos capilares Para las glóbulos rojos que se falciforman dentro de los vasos capilares, existe un numero de posibles eventos como consecuencia, que vanan de sin efecto sobre el tiempo de transito, a oclusión pasajera de los vasos capilares, a un bloqueo más permanente que finalmente puede dar como resultado isquemia o infarto de las células que los rodean y la destrucción del glóbulo rojo Durante mucho tiempo se ha reconocido que el citoplasma del eritrocito normal comprende aproximadamente 70% de agua El agua cruza una membrana de eritrocito normal en milésimas de segundo no obstante, la pérdida de agua en la célula provoca un aumento exponencial en la viscosidad citoplasmica conforme la concentración de célula de hemoblobina promedio (MCHC) aumenta aproximadamente a 32 g/dl Puesto que la viscosidad citoplasmica es un determinante importante de la capacidad de deformación y falciformacion del eritrocito la deshidrataron del eritrocito tiene consecuencias Teológicas y patológicas importantes Asi, los mecanismos fisiológicos que mantienen el contenido de agua de eritrocitos normales y las condiciones patológicas que provocan la perdida de agua de los eritrocitos en la circulación sanguínea son de suma importancia No es sorprendente que la regulación de la deshidratación de los eritrocitos se haya reconocido como un enfoque terapéutico importante hacia el tratamiento de enfermedad de célula falciforme Puesto que el agua de la célula seguirá cualquier cambio osmótico en la concentración intracelular de iones, el mantenimiento de la concentración de potasio en los glóbulos rojos es de particular importancia (Stuart y Ellory, 1988, Bnt J Haematol 69 1-4) Se han realizado muchos intentos y enfoques para tratar terapéuticamente a las células falciformes deshidratadas (y de esta manera aumentar la polimerización de hemoglobina S disminuyendo la osmolalidad del plasma) con un éxito limitado, incluyendo los siguientes enfoques infusión intravenosa de agua destilada (Gye y otros, 1973, Am J Med, Sci, 266 267-277), administración de hormona antidiurética vasopresma junto con un consumo alto de fluido y restpcción de sal (Rosa y otros, 1980, M Eng J Med 303 1138-1143, Charache y Walker, 1981, Blood 58 892-896), el uso de monensina para aumentar el contenido de cationes de la célula falciforme (Clark y otros, 1982, J Clin. Invest , 70 1074-1080), Fahim y Pressman, 1981, Life Sciences 29 1959-1966), administración intravenosa de atrato de cetiedil (Benjamín y otros, 1986, Blood 67 1442-1447, Berkowitz y Orpnger, 1984, Am J Hematol,. 17 217-223, Stuart y otros, 987, J Clin Pathol, 40 1182-1186), y el uso de oxipentilfilma (Stuart y otros, 1987, J Clin Pathol 40 1182-1186) Otro enfoque hacia el tratamiento terapéutico de células falciformes deshidratadas involucra la administración de agentes antimicóticos de imidazol, nitroimidazol y tnazol tales como Clotpmazol (Patente de Estados Unidos No 5,273,992, para Brugnara y otros) El Clotpmazol, un agente antimicótico que contiene imidazol, a mostrado ser un inhibidor especifico, potente del canal de Gardos de eptrocitos normales y falciformes, y evita la deshidratacion que depende de Ca2+ de células falaformes in vitro e in vivo (Brugnara y otros, 1993, J Clin Invest 92 520-526, De Franceschi y otros, 1994, J Clin Invest 93 1670-1676) Cuando se combina con un compuesto que estabiliza la oxiconformación de Hb S, el Clotpmazol induce una reducción de aditivo en la velocidad de taponamiento de un filtro de microporos y puede atenuar ia formación de células falciformadas irreversiblemente (Stuart y otros, 1994, J. Haematol. 86 • 820-823). Otros compuestos que contienen una porción tipo heteroanlimidazol que se piensa que son útiles en la reducción de deshidratación de eptroato falciforme mediante la inhibición del canal de Gardos incluyen miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol y sulconazol Cada uno de estos compuestos es un antimicótico conocido. Se ha encontrado que otros compuestos que contienen ¡midazol son incapaces de inhibir el canal de Gardos y evitar la pérdida de potasio. También se puede ver a partir de la discusión antepor, que reducir la deshidratación de eptrocitos falciformes mediante el bloqueo del canal de Gardos es un enfoque terapéutico poderoso hacia el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de célula falciforme. Los compuestos que son capaces de inhibir el canal de Gardos como un medio para reducir la deshidratación de célula falciforme son altamente convenientes, y por lo tanto son un objeto de la presente invención La proliferación celular es una parte normal de la existencia de los mamíferos, necesaria para la vida misma. Sin embargo, la proliferación celular no siempre es conveniente, y recientemente se ha mostrado que es la raíz de muchas enfermedades que amenazan la vida, tales como cáncer, ciertos trastornos de la piel, enfermedades inflamatorias, condiciones fibróticas y condiciones arterioescleróticas. La proliferación celular depende mucho del movimiento regulado de iones a través de vanos compartimentos celulares, y está asociada con la síntesis de ADN El enlace de factores de crecimiento polipeptídicos específicos con receptores específicos en las células de detención de crecimiento activa una disposición de señales iónicas tempranas que son muy importantes en la cascada de eventos mitogénicos que conducen finalmente a la síntesis de ADN (Rozengurt, 1986, Science 234 161-164). Estos incluyen (1) un aumento rápido en Ca2+ cistolico principalmente debido a la liberación de Ca2+ de almacenes intracelulares, (2) influjo de Ca2+ capacitativo en respuesta a la abertura de enlace de ligandos y canales de Ca2+ sensibles a la hiperpolapzación en la membrana de plasma que además contribuye a concentración de Ca2+ intracelular aumentada (Tsien y Tsien, 1990, Annu Rey, Cell Biol. 6 715-760), Peppelenbosch y otros, 1991, J Biol. Chem 266 19938-19944, y (3) activación de canales K+ dependientes de Ca2+ en ia membrana de plasma con conductancia de K+ aumentada e hiperpolapzacion de membrana (Magni y otros 1991, J Biol Chem 261 9321-9327) Estos cambios iónicos tempranos inducidos por mitogeno, se consideran eventos críticos en las trayectorias de transducción de señal son objetivos terapéuticos poderosos para la inhibición de proliferación celular en células normales y malignas Un enfoque terapéutico hacia el tratamiento de enfermedades caractenzadas por proliferación celular no deseada o anormal mediante alteración de flujos iónicos asociados con señales mitogenicas tempranas involucra la administración de Clotpmazol Como se menciono anteriormente, el Clotnmazol ha mostrado que inhibe ei canal de potasio activado por Ca2+ de eritrocitos Además, el Clotnmazol inhibe los mecanismos de voltaje e influjo de Ca2+ estimulado por ligando en células nucleótidas (Villalobos y otros, 1992, FASEB J 6 2742-2747, Montero y otros, 1991, Biochem J 277 73-79) e inhibe la proliferación celular tanto in vitro como in vivo (Benzaquen y otros, 1995, Nature Medicine 1 534-540) Recientemente, el Clotnmazol y otros agentes antimicóticos que contienen imidazol capaces de inhibir canales de potasio activados por Ca2+ han mostrado ser útiles en el tratamiento de arteposclerosis (Patente de Estados Unidos No 5,358 959 para Halpepn y otros), asi como otros trastornos caracterizados por proliferación celular no deseada o anormal Como se puede ver a partir de la anterior discusión, la inhibición de la proliferación celular en mamíferos a través de la alteración de flujos iónicos asociados con señales mitogenicas tempranas es un enfoque terapéutico poderoso hacia el tratamiento y/o prevención de enfermedades caractepzadas por proliferación celular no deseada o anormal Los compuestos capaces de inhibir la proliferación celular en mamíferos son altamente convenientes, y por lo tanto son un objeto de la presente invención 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Estos y otros objetos se proveen por medio de la presente invención, la cual en un aspecto provee una clase de compuestos orgánicos que son inhibidores potentes, selectivos y segurosdel canal de potasio activado por Ca2+ (canal de Gardos) de eritrocitos, particularmente eritrocitos falciformes y/o de proliferación celular en mamíferos Los compuestos por lo general son compuestos de tpaplmetano subtituido, o análogos de los mismos en los que una o más de las porciones aplo se reemplaza con una porción heteroaplo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y/o en donde el carbono terciapo se reemplaza con otro átomo tal como Si, Ge, N o P En una modalidad ilustrativa, los compuestos capaces de inhibir el canal de Gardos y/o la proliferación celular en mamíferos de conformidad con la invención son compuestos que tienen la formula estructural o sales farmacéuticamente aceptables de hidratos de los mismos, en los que n es 0, 1 , 2, 3 ó 4, X esta ausente, alquilo (C1-C3), alquenilo (C1-C3), o aiqumilo (C1-C3), Y es C, N, P, Si o Ge, R1 esta ausente, -halo, -R, -OR, - SR, -NR2, -ONR2, -NO2, -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)OR, -C(S)OR, -C(?)SR, -C(S)SR, -C(0)NR2, -C(S)NR2, -C(0)NR(OR), -C(S)NR(OR), -C(0)NR(SR), C(S)NR(SR), -CH(CN)2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)OR]2, - CH[C(S)OR]2, -CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, o aplo, Ar-| es aplo, aplo substituido, heteroaplo diferente a imidazol, nitroimidazol y tpazol, heteroaplio distinto de imidazolio, nitroimidazolio y tpazolio, cicloalquilo (C5-C8) o heterocicloalquilo (C5-C8) Ar es anlo o aplo substituido, Ar3 es aplo, aplo substituido, biaplo o heteroaplo distinto de imidazol, nitroimidazol y tpazol, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) substituido, alquenilo (C1-G4), alquenilo (C-J-C6) substituido, alquinilo (C1-C6), alqumilo (C1-C6) substituido y alcoxi (C1-C6), cada uno de los substituyentes de aplo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, tphalometilo, -R, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', cada uno de los substituyentes de alquilo, alquenilo y alquinilo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, - C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', aplo, alfa-butirolactonilo, pirrolidinilo y anhidpdilo succinico, y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (Cl-Cß), alquenilo (C1-C6) y alquinllo (C1-C6). En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprende uno o más compuestos de conformidad con la invención mezclados con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Dicha preparación se puede administrar en los métodos de la invención Todavía en otro aspecto, la ¡nvención provee un método para reducir la deshidratación de eritrocito falciforme y/o el retraso en la aparición de falciformación o deformación de eritrocito in situ El método involucra poner en contacto un eritrocito falciforme ¡n situ con una cantidad de por lo menos un compuesto de acuerdo con la ¡nvención, o una composición farmacéutica del mismo, efectiva para reducir la deshidratación del eritrocito falciforme y/o el retraso en la aparición de falaformación o deformación del eritrocito. En una modalidad preferida, la deshidratación de la célula falciforme se reduce y la deformación del eptrocito se retrasa en un eritrocito falciforme que está dentro de la vasculatura de microcirculación de un sujeto, de esta manera evitando o reduciendo la vaso-oclusión y los efectos adversos consecuentes que por lo general son provocados por las células falciformes. Todavía en otro aspecto, la ¡nvención provee un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedad de la célula falciforme en un sujeto, tal como un ser humano El método involucra administrar una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con la invención, o una composición farmacéutica del mismo, a un paciente que sufre de enfermedad de la célula falciforme. El paciente puede estar padeciendo ya sea de cpsis falciforme aguda o de episodios crónicos de célula falciforme.

Todavía en otro aspecto, la invención provee un método para inhibir la proliferación celular in situ en mamíferos. El método involucra poner en contacto una célula de mamífero in situ con una cantidad de por lo menos un compuesto de conformidad con la invención, o una composición farmacéutica del mismo, efectiva para inhibir la proliferación celular. El compuesto o composición puede actuar ya sea citostáticamente, citotóxicamente o por medio de una combinación de ambos mecanismos para inhibir la proliferación. De esta manera, las células de mamíferos incluyen células vasculares de músculo liso, fibroblastos, células endoteliales, varios tipos de células precancerosas y varios tipos de células cancerosas. En todavía en otro aspecto, la invención provee un método para tratar y/o prevenir la proliferación celular inconveniente o anormal en un sujeto, tal como un ser humano. En el método, a un sujeto que necesite de tal tratamiento se le administra por lo menos un compuesto de conformidad con la invención, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación celular inconveniente o anormal en mamíferos. El compuesto y/o composición se puede aplicar de manera local a las células que proliferan, o puede administrarse sistémicamente al sujeto. De preferencia, el compuesto y/o composición se administra al sujeto que tiene un trastorno caracterizado por una proliferación celular inconveniente o anormal. Tales trastornos incluyen, pero no se limitan a, cáncer, lesiones precancerosas epiteliales, condiciones angiogénicas no cancerosas o arteriosclerosis. En un aspecto final, la invención provee un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se caracterizan por la proliferación celular inconveniente y/o anormal en mamíferos. El método Involucra administrar una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con la invención, o una composición farmacéutica del mismo, a un sujeto que necesite de tal tratamiento. Las enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular anormal en mamíferos que pueden tratarse o prevenirse por medio de los métodos de la ¡nvención incluyen, pero no se limitan a, cáncer, trastornos proliferativos en vasos sanguíneos, trastornos fibróticos y condiciones arterioscleróticas. 4.1 DEFINICIONES Como se usan en la presente, los siguientes términos deben tener los siguientes significados "Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado ramificado, de cadena recta o cíclico Los grupos alquilo típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclobutilo, pentilo, isopentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo y similares "Heterocicloalquilo ' se refiere a un radical de hidrocarburo saturado cíclico en el que uno o mas átomos de carbono se reemplazan por otro átomo tal como Si, Ga, N, O, S o P Los grupos heterocicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, morfolmo, tiolino, pipepdilo, pirrolidinilo, piperazilo, pirazolidiio, imidazolidinilo y similares "Alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado ramificado, de cadena recta o cíclico que tiene por lo menos un enlace carbono-carbono doble El radíela puede ser ya sea la conformación cis o trans alrededor del(os) enlace(s) doble(s) Los grupos alquenilo típicos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, ciclopropenilo, butenilo, isobutenilo, ciclobutenilo, terc-butenilo, pentenilo, hexenilo y similares "Alqumilo" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado ramificado, de cadena recta o cíclico que tiene por lo menos un enlace carbono-carbono triple Los grupos alquinilo típicos o incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y similares "Alcoxi" se refiere a un radical -OR, donde R es alquilo, alquenilo o alquinilo, como se definió anteriormente "Aplo" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado cíclico que tiene un sistema electrón pi conjugado Los grupos aplo típicos incluyen, pero no se limitan a, penta-2,4-d?eno, s fenilo, naftilo, antraalo, azulenilo, mdacenilo y similares "Heteroaplo" se refiere a un grupo aplo en el que se reemplaza uno o mas de los átomos de carbono anular por otro átomo tal como N O o S Los grupos heteroaplo típicos incluyen, pero no se limitan a, furanilo tienilo, indolilo, pirrolilo, piranilo, pipdilo, pipmidilo, pirazilo, pipdazilo y similares "Heteroaplio" ee refiere a un grupo heteroaplo en el que se han agregado uno o más hidrógenos en cualquier posición del anillo original neutral Los grupos heteroaplio típicos incluyen, pero no se limitan a, pipdimo, pirazinio, pipmidinio, pipdazinio, 1,3 5-tpaz?n?o y similares "In situ" se refiere a los términos '?n vivo", "ex vivo" e "in vitro" y los incluye, ya que los expertos en la técnica comunmente los reconocen y comprenden Además, la frase "m situ" se emplea en la presente en su contexto connotativo y denotativo más amplio para identificar una entidad célula o tejido como se encontró o en su lugar, sin tomar en cuenta su fuente u origen, su condición o estado o su duración o longevidad en esa ubicación o posición DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se observa en la sección de antecedentes, el bloqueo de la deshidratacion de la célula falciforme por medio de la inhibición del canal de Gardos es un enfoque terapéutico poderoso hacia el tratamiento y/o prevención de enfermedades de la célula falciforme Estudios ?p vitro han mostrado que el Clotpmazol, un agente antimicótico que contiene imidazol, bloquea el transporte K+ de Ca2+ activado y la deshidratación celular en eritrocitos falciformes (Brugnara y otros, 1993, J Clin. Invest. 92 520-526) Estudios en un modelo de ratón transgénico para enfermedad de célula falciforme (ratón SAD, Trudel y otros, 1991, EMBO J 11 3157-3165) muestran que la administración oral de Clotpmazol conduce a la inhibición del canal de Gardos en glóbulos rojos, aumento en el contenido de K+ en glóbulos rojos, una disminución de concentración promedio de hemoglobina (MCHC) y disminución en la densidad celular (De Franceschi y otros, 1994, J Clin Invest 93 1670-1676) Además, la terapia con Clotpmazol oral induce la inhibición del canal de Gardos y reduce la deshidratación de eritrocito en pacientes con enfermedad de la célula falaforme (Brugnara y otros, 1996, J Clin Invest. 97 1227-1234) Otros agentes antimicóticos que inhiben el canal de Gardos in vitro incluyen miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol y sulconazol (Patente de Estados Unidos No 5 273 992 para Brugnara y otros) Todos estos compuestos contienen un anillo tipo imidazol, por ejemplo un anillo de heteroaplo que contiene dos o más nitrógenos También como se observa en la sección de antecedentes, la modulación de señales mitogenicas iónicas tempranas y la inhibición de proliferación celular son enfoques terapéuticos poderosos hacia el tratamiento y/o prevención de trastornos caracterizados por proliferación celular anormal Se ha mostrado que el Clotpmazol, además de inhibir ßl canal de Gardos de eritrocitos también modula las señales mitogenicas iónicas e inhibe la proliferación celular tanto in vitro como in vivo Por ejemplo m vitro el Clotpmazol inhibe la velocidad de proliferación celular de lineas de células normales y cancerosas de una manera reversible y dependiente de la dosis (Benzaquen y otros 1995 Naturß Medicine 1 534-540) El Clotpmazol también el Ca2+ intraceiular almacenado y evita el aumento en Ca2+ cistolico que sigue normalmente a la estimulación mitogénica Además en ratones con enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) e inoculados con células de melanoma humano MM-RU, la administración diana de Clotpmazol dio como resultado una reducción importante en el numero de metástasis pulmonares observadas (Benzaquen y otros, supra) Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que las porciones anulares tipo imidazol de Clotpmazol y los demás agentes antimicoticos antes mencionados, los cuales son bien reconocidos como la funcionalidad esencial subyacente a sus actividades antimicóticas y otras actividades biológicas, no son la funcionalidad subyacente responsable de efectuar la inhibición del canal de Gardos o la inhibición de proliferación celular en mamíferos inducida por mitogeno De esta manera, con base en este sorprendente descubrimiento, en un aspecto la presente invención provee una clase nueva de compuestos orgánicos que son capaces de inhibir el canal de potasio activado por Ca2+ (canal de Gardos) de eritrocitos, en particular eptroatos falciformes y/o de inhibir la proliferación celular en mamíferos, particularmente proliferación celular inducida por mitogeno En otro aspecto la invención provee un método para reducir la deshidratación de célula falciforme y/o retrasar la apapción de falciformaaon de eptrocito m situ como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento de enfermedad de la célula falciforme En su sentido mas amplio, el método involucra un solo paso - la administración in situ de por lo menos un compuesto de la invención farmacológicamente activo, o una composición del mismo, a un eritrocito falciforme en una cantidad efectiva para reducir la deshidratacion y/o retraso de la aparición de falciformación o deformación celular Aunque no pretende relacionarse con ninguna teoría en particular, se piensa que la administración m situ en una cantidad apropiada de los compuestos activos descptos en la presente a eptrocitos faiciformes provoca la inhibición casi total del canal de Gardos de las células falciformes, reduciendo asi la deshidratación de las células falciformes y/o retrasando la aparición de falciformacion o deformación celular En una modalidad preferida, se reduce la deshidrataciop de una célula falciforme y/o se retrasa la apapciop de falciformacion en una célula falciforme que esta dentro de la vasculatura de microarculación del sujeto, reduciendo o eliminando asi la oclusión vascular que comunmente provocan las células falciformadas Parcialmente en base en la supuesta importancia del canal de Gardos como un objetivo terapéutico en el tratamiento de enfermedad de célula falciforme, la invención también se dirige a métodos para tratar o prevenir la enfermedad de la célula falciforme En el método una cantidad efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la invención o una composición farmacéutica de los mismos, se administra a un paciente que padece de enfermedad de la célula falciforme Los métodos pueden usarse para tratar enfermedad de la célula falciforme profilácticamente para disminuir la concentración y/o polimepzación de Hb S intracelular y de esta manera disminuir el tiempo y duración de falciformaaón de glóbulos rojos y la oclusión vascular en la circulación sanguínea Los métodos también pueden usarse de manera terapéutica en pacientes con cpsis aguda de célula falciforme y en pacientes que padecen de episodios crónicos de célula falaforme para controlar tanto la frecuencia como la duración de las cpsis Los compuestos de la invención también son inhibidores potentes específicos de la proliferación celular en mamíferos De esta manera, en otro aspecto la invención provee métodos para inhibir la proliferación celular en mamíferos como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por proliferación celular inconveniente o anormal En su sentido más amplio el método involucra un solo paso - la administración m situ a una célula de mamífero de una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto farmacológicamente activo de conformidad con la invención Para inhibir la proliferación celular el compuesto puede actuar atostaticamente citotoxicamente o por medio de una combinación de ambos mecanismos Las células de mamífero que se pueden tratar de esta manera incluyen vanas células precancerosas y vanas células cancerosas En una modalidad preferida la proliferación celular se inhibe en un sujeto que padece de un trastorno que se caracteriza por proliferación celular inconveniente o anormal Tales enfermedades se describen con mayor detalle a continuación Basado en parte en el supuesto papel que desempeña la proliferación celular en ciertas enfermedades en mamíferos la invención también se dirige a métodos para tratar o prevenir enfermedades que se caractepzan por proliferación celular anormal En el método, se administra una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con la invención, o una composición del mismo a un paciente que padece de un trastorno que se caracteriza por proliferación celular anormal Aunque no pretende relacionarse con ninguna otra teoría particular, se piensa que la administración de una cantidad apropiada de un compuesto de conformidad con la invención a un sujeto inhibe la proliferación celular alterando los flujos iónicos asociados con las señales mitogémcas tempranas Se piensa que tal alteración de flujos iónicos se debe a la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir los canales de potasio de las células particularmente los canales de potasio activados por Ca2+ El método se puede usar profilácticamente para prevenir la proliferación celular inconveniente o anormal, o puede usarse terapéuticamente para reducir o detener la proliferación de células que proliferan de manera anormal El compuesto, o una formulación farmacéutica del mismo, se puede aplicar localmente en células proliferantes para detener o inhibir la proliferación en un momento deseado, o pueden administrarse sistemicamente a un sujeto para detener o inhibir la proliferación celular Las enfermedades que se caracterizan por proliferación celular anormal que se pueden tratar o prevenir por medio de la presente invención incluye trastornos proliferativos de vasos sanguíneos, trastornos fibroticos, trastornos arteposcleróticos y diversos cánceres Los trastornos de proliferación de vasos sanguíneos se refieren a trastornos angiogénicos y vasculogénicos que generalmente dan como resultado la proliferación anormal de vasos sanguíneos La formación y diseminación de vasos sanguíneos, o vasculogenesis y angiogenesis, respectivamente, desempeñan papeles importantes en una variedad de procesos fisiológicos tales como el desarrollo embionapo, formación de corpus luteus, cicatrización de heridas y regeneración de órganos. También desempeñan un papel primordial en el desarrollo de cáncer. Otros ejemplos de trastornos proliferativos de vasos sanguíneos incluyen artritis, en donde nuevos vasos sanguíneos capilares invaden las articulaciones y destruyen el cartílago y trastornos oculares tales como retinopatía diabética, en donde nuevos capilares en la retina invaden el vitreo, sangran y provocan ceguera y glaucoma neovascular. Otro ejemplo de neovascularización anormal es el asociado con tumores sólidos. Ahora se establece que el crecimiento irrestricto de tumores depende de la angiogénesis y que la inducción de angiogénesis por medio de liberación de factores angiogénicos puede ser un paso importante en la carciogénesis. Por ejemplo, el factor básico de crecimiento de fibroblasto (FBCF) se libera por medio de varias células de cáncer y desempeña un papel crucial en la angiogénesis del cáncer. La demostración de que ciertos tumores animales sufren una regresión cuando se inhibe la angiogénesis ha provisto la evidencia más precisa para el papel de la angiogénesis en el crecimiento de tumores. Otros cánceres que se asocian con la neovascularización incluyen hemangioendoteliomas, hemagiomas y sarcoma de Kaposi. La proliferación de células endoteliales y vasculares de músculo liso es la caracteristica principal de la neovascularización. La ¡nvención es útil para inhibir tal proliferación, y por lo tanto, para inhibir o detener completamente la progresión de la condición angiogénica que depende por completo o en parte de tal neovascularización. La invención es particularmente útil cuando la condición tiene un elemento adicional de proliferación celular endotelial o vascular de músculo liso que no necesariamente está asociado con la neovascularización. Por ejemplo, la psoriasis puede involucrar además proliferación celular endotelial que es Independiente de la proliferación celular endotelial asociada con la neovascularización. Asimismo, un tumor sólido que requiere de neovascularización para tener un crecimiento continuo también puede ser un tumor de células endoteliales o vasculares de músculo liso. En este caso, el crecimiento de las células tumorales mismas, se inhibe por medio de los compuestos descritos en la presente.

La invención también es util para el tratamiento de trastornos fibroticos tales como la fibrosis y otras complicaciones medicas dß la fibrosis que resultan por completo o en parte por la proliferación de fibroblastos Las condiciones médicas que involucran fibrosis (distintas de aterosclerosis descritas a continuación) incluyen la adhesión indeseable de tejido que resulta de cirugía o lesión Otros trastornos proliferativos que se pueden tratar por medio de la invención incluyen condiciones arteposcleroticas La arteposclerosis es un termino usado para descpbir un engrasamiento y endurecimiento de la pared artepal Una condición arteposclerotica como se usa en la presente significa aterosclerosis clasica aterosclerosis acelerada lesiones ateroscleroticas y cualesquiera otras condiciones arteposcleroticas caracterizadas por proliferación celular endotelial y/o vascular de músculo liso que incluye complicaciones vasculares de diabetes La proliferación de células vasculares de músculo liso es una característica patológica principal en la aterosclerosis clasica Se piensa que la liberación de factores de crecimiento a partir de células endoteliales estimula la proliferación de músculo liso subintimal que a su vez reduce el calibre y finalmente obstruye la arteria La invención es util para inhibir tal proliferación y por lo tanto para retrasar el inicio para inhibir la progresión o incluso detener la progesión de dicha proliferación y la condición aterosclerotica asociada La proliferación de células vasculares de músculo liso produce aterosclerosis acelarada la cual es la razón ppnapal para el fracaso de transplantes de corazón que no son rechazados También se piensa que esta proliferación esta mediada por los factores de crecimiento y puede finalmente dar como resultado la obstrucción de las arterias coronapas La invención es util para inhibir tal obstrucción y reducir el riesgo de o incluso prevenir tales fracasos La lesión vascular también puede dar como resultado proliferación celular endotelial y/o vascular de músculo liso La lesión puede provocarse por cualquier cantidad de hechos o intervenciones traumáticas, incluyendo cirujia vascular y angioplastía con globos La restenosis es la complicación principal para una angioplastía con globos exitosa de las arterias coronapas Se piensa que es provocada por la liberación de factores de crecimiento como resultado de una lesión mecánica a las células endoteliales que cubren las arterias coronapas inhibiendo asi la proliferación celular endotelial y del músculo liso, los compuestos descritos en la presente pueden usarse para retrasar, o incluso evitar, el inicio de la restenosis Otras condiciones ateroscleróticas que se pueden tratar o prevenir por medio de la presente invención incluyen enfermedades de las paredes arteriales que involucran proliferación de células endoteliales y/o vasculares de músculo liso, tales como complicaciones de diabetes, glomerulosclerosis diabética y retmopatía diabética Los compuestos descritos en la presente también son útiles para tratar o prevenir vanos tipos de cánceres Los cánceres que se pueden tratar por medio de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer del tracto biliar, cáncer cerebral, cáncer cervical, copocarcinoma, cáncer de colon, cáncer de endometpo, cáncer del esófago, cáncer gástrico, neoplasmas hematologicos, que incluyen leucemia linfocitica y mielogénea crónica, mieloma múltiple, leucemias asociadas con SIDA y linfoma de leucemia de la célula T en adultos, neoplasmas intraepiteliales, incluyendo enfermedad de Bowen y enfermedad de Paget, cáncer del hígado, cáncer de pulmón, linfomas, incluyendo enfermedad de Hodgkm y linfomas linfociticos, neuroblastomas, cáncer oral, incluyendo carcinoma de célula escamosa, cáncer ovápco, incluyendo los que surgen a partir de células epiteliales, células estroma, células germen y sarcomas mesenquimatosos, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer rectal, safomas, incluyendo leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma y osteosarcoma, cáncer de piel, incluyendo melanoma, sarcoma de Karposi, cáncer basocelular y cáncer de célula escamosa, cáncer testicular, incluyendo tumores germinales (seminoma, no-semmoma (teratomas copocarcinomas)) tumores estromáticos y tumores de la célula germen, y cáncer renal incluyendo adenocarcinoma y tumor de Wilms Los compuestos de la invención son útiles con cáncer dependientes de hormona y también con no dependientes de hormona También son útiles con cáncer prostaticos y no prostaticos y con cáncer mamarios y no mamarios Ademas son útiles con cepas de cáncer resistentes a múltiples fármacos Además de los trastornos particulares enumerados anteriormente, la invención también es útil en el tratamiento y prevención de enfermedades dermatológicas incluyendo cicatrices queloides, hipertróficas, dermatosis seborreica, infección por virus papiloma (v gr , que producen verruca vulgaps, verruca plantaps, verruca plan, condiolomata etc ) eczema y lesiones precancerosas epiteliales tal como queratosis actinica, otras enfermedades inflamatorias que incluyen glomerulonefptis proliferativa, lupus eptomatoso scleroderma artritis temporal, tromboangitis obliterans, síndrome de nodulo linfático nucocutaneo y otras patologías mediadas por factores de crecimiento que incluyen leiomiomas utepnos Los compuestos y métodos de la invención proveen innumerables ventajas sobre los agentes y métodos que comunmente se usan para tratar enfermedad de célula falciforme y/o trastornos proliferativos celulares Los compuestos y métodos de la invención también proveen innumerables ventajas sobre el tratamiento de enfermedad de célula falciforme y/o trastornos proliferativos celulares con Clotpmazol u otro agente antimicotico Por ejemplo, muchos de los compuesats de la invención son mas potentes que Clotpmazol en pruebas in vitro y por lo tanto en consecuencia pueden proveer ventajas terapéuticas en procedimientos clínicos De mayor importancia, los compuestos de la invención tienen toxicidad reducida en comparación con estos otros agentes En el caso de Clotpmazol, es bien sabido que la porción imidazol es responsable de la inhibición de una amplia reacciones catalizadas de isozíma gama de citocromo P-450, que constituye sus efectos toxicologicos principales (Pappas y Franklin 1993, Toxicoloqy 80 27-35, Matsura y otros, 1991, Biochemical Pharmacoloav 41 1949-1956) Los análogos y metabolitos de Clotpmazol no inducen atocromp P-450 (Matsura y otros, 1991, Biochemical Phar acology 41 1949 1956) y por lo tanto mo comparten la toxicidad de Clotpmazol .1 LOS COMPUESTOS Los compuestos que son capaces de inhibir el canal de Gardos y/o la proliferación celular en mamíferos de acuerdo con la invención por lo general son compuestos de tpaplmetano o análogos de los mismos, en los que una o más de las porciones de aplo se reemplaza con una porción heteroaplo, cicloalquilo o heterocicloalquilo y/o en donde el carbono terciario ee reemplaza por otro átomo tal como Si, Ge, N o P En una modalidad ilustrativa, los compuestos de la invención son compuestos que tienen la formula en donde n es 0, 1, 2, 3 o 4 X esta ausente esta ausente, alquilo (C1-C3), alquenilo (C1-C3), o alquinilo (C1-C3), Y es C, N, P, Si o Ge, R1 esta ausente, -halo, -R, -OR, - SR, -NR2, -ONR2, -NO2, -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)OR, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NR2, -C(S)NR2, -C(0)NR(OR), -C(S)NR(OR), -C(0)NR(SR), C(S)NR(SR), -CH(CN)2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)OR]2, CH[C(S)OR]2, -CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, o apio, Ar es aplo, aplo substituido, heteroaplo diferente a imidazol, nitroimidazol y tpazol, heteroapho distinto de imidazolio, nitroimidazolio y tpazolio, cicloalquilo (C5-C8) o heterocicloalquilo (C5-C8), Ar2 es aplo o aplo substituido, Ar3 es aplo, aplo substituido, biaplo o heteroaplo distinto de imidazol, nitroimidazol y tpazol, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) substituido, alquemlo (C1-C4), alquenilo (C1-C6) substituido, alquinilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6) substituido y alcoxi (C1-C6), cada uno de los substituyentes de aplo se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, tphalometilo, -R, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR' y -C(S)SR', cada uno de los substituyentes de alquilo, alquenilo y alquinilo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, -R', -OR', -SR', NR'2, -N02, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', aplo, alfa-butirolactonilo, pirrolidinilo y anhidpdilo succmico, y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6) y alquinilo (C1-C6) En otra modalidad ilustrativa, los compuestos de la invención son los de la formula (I), excepto que el compuesto no es 1-(2-clorofen?l)-1,1-d?fen?lmetanol, 1-(2-clorofen?l)-1,1-difenilmetano o 1-(2-clorofen?l)-1-(4-h?drox?fen?l)-1-fen?lmetano Todavía en otra modalidad ilustrativa los compuestos de la invención son los de la formula (I), excepto que el compuesto no es ningún compuesto abarcado por la formula en donde Rl es -H, -OH alquilo o alcoxi R2 es -H u -OH, 3 ES -H, -OH o halógeno, y R4 es -H, -OH o halógeno Todavía en otra modalidad ilustrativa, los compuestos de la invención son los de la formula (I), excepto que el compuestos no es ningún compuesto que abarque la formula en donde R1 es -H, -OH o halógeno, R2 esta ausente, -H, fenilo o fenilo substituido con hidroxilo R3 es -H, -OH alquilo inferior o alcoxi infepor; R es -S-CH2-R5, -O-CH2-R5, =N-0-CH2-R5, fenilo substituido por CH2-CH(CH3)-S-, 0-fen?lo-CH=CH2, fenilo o fenilo substituido, siendo el substituyente de fenilo -OH o halógeno, R5 es vinilo, fenilo, mono fenilo substituido con halógeno, difenilo substituido con halógeno, fenilo-S-fenilo, -CH2-0-fen?lo, -CH2-0-fen?lo substituido con halógeno o un substituyente de la formula // z ** en donde Z es S, O o N y R6 es -H o halógeno En una modalidad preferida, los substituyentes de los compuestos de la formula (I) son los siguientes n es 0, 1, 2, 3 o 4, X está ausente o es -C=C-, Y es C, N, P, Si o Ge, Rl esta ausente, -F, -Cl, -Br, -R, -OR, -SR, -NR2, -ONR2, -N02, -CN, -C(0)R, -C(0)ORM -C(0)NR2, -C(0)NR(OR), -CH[C(0)OR)2 o c?clopenta-2,4-d?en-1-?l?deno, Ar es fenilo, fenilo substituido, heteroaplo distinto de imidazol, nitroimidazol y tpazol, cilcohexilo, pipepdilo o pipdinio, Ar2 es fenilo o fenilo substituido, Ar3 es fenilo, fenilo substituido, bifenilo, naftilo o pipdilo, R es -H, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) substituido, alquemlo (C1-C3), alquenilo (C1-C3) substituido, alqumilo (C1-C3) alqumilo (C1-C3) substituido y alcoxi (C1-C3), cada uno de los substituyentes de fenilo se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -P, -Cl, -Br, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R' y -C(0)0R', cada uno de los substituyentes de alquilo, alquenilo y alquinilo se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -R', -OR', -SR', NR'2, -N02, -CN, -C(0)R', -C(0)OR', naftilo, -alfa-butirolactonilo y pirrolidinilo, y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C3), alquenilo (C1-C3), alqumilo (C1-C3) Los compuestos ejemplares preferidos de conformidad con la formula (I) incluyen los enlistados en el cuadro A, a continuación CUADRO A COMPUESTOS EJEMPLARES CUADRO A COMPUESTOS EJEMPLARES CUADRO A COMPUESTOS EJEMPI ARFS CUADRO A COMPUESTOS EJEMPLARES CUADRO A COMPUESTOS EJEMPLARES CUADRO A COMPUESTOS EJEMPLARES CUADRO A COMPUESTOS EJEMPLARES CUADRO A COMPUESTOS EJEMPLARES CUADRO A COMPUESTOS EJEMPLARES CUADRO A COMPUESTOS EJEMPLARES Los compuestos se referirán en la presente como los de números de compuesto que se presentan en el cuadro A, anterior En otra modalidad pretenda, los compuestos de la invención son compuestos que tienen la formula estructural en donde n es 0, 1, 2, 3 o 4, R1 es -H, -OR, -SR, -CN, -C(?)R, -C(0)OR, -C(0)NR2, -CH[C(0)R]2 o -CH[C(0)OR]2, R2 es -F, -Cl, -Br, -l, -OR, -SR, -C(0)R o -C(0)NR2, R2' es -H o -N02, R3 es -H, alquilo (Ci-Cß), alquenilo (C1-C6), alqumilo (Ci-Cß), -OR o -SR, R es -H 0 -NR2, R4' es -H, -F, -Cl, -Br o I, y cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-j-Cß), alquenilo (Cl-Cß), alquinilo (C-j-Cß) o alcoxi (C1-C6) Los compuestos ejemplares preferidos de conformidad con la fórmula (II) incluyen los siguientes 6, 14, 15, 17, 20, 27, 32, 33, 36, 42, 45, 49, 55, 70, 75, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85 y 86 En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención son compuestos que tienen la fórmula estructural en donde X esta ausente o -C=C, Y es C, P, Si o Ge, n es 0, 1 , 2, 3 o 4, Ari es fenilo, fenilo substituido, cicloalquilo o heteroaplio distinto de imidazolio, nitroimidazolio o tpazolio, Ar2 es fenilo, naftilo, pipendilo o ciclohexilo, R1 es -R, -OR, -SR, -CN, -NR2, -ONR2, -C(0)R, -C(0)OR, -C(0)NR2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(0)OR]2, alquilo (C-|-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), c?clopenta-2,4-d?en-1-ilideno o fenilo, cada uno de R2, R3 y R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, -NR2, -NO2, -C(0)R, -C(0)OR, -C(0)NR2, tphalometilo, alquilo (C-i-Cß) alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6) y fenilo, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, halo, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) substituido, alquenilo (C-j-Cß), alquenilo (C1-C6) substituido, alquinilo (C1-C6), alqumilo (C1-C6) substituido y alcoxi (C-J-C6), cada uno de los substituyentes alquilo, alquenilo o alquinilo se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de aplo, -C(0)0R, pirrolidinilo, butirolactonilo, -F, -Cl, -Br, -I y -CN, y cada uno de los substituyentes de fenilo son independientemente -R Los compuestos ejemplares preferidos de conformidad con la formula (lll) incluyen los siguientes 7, 10, 12, 13, 16, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 29, 30, 31, 34, 35, 37, 38, 40, 41, 43, 44, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 67, 68, 69, 71, 72, 73, 78, 87, 88, 89 y 90 Las formulas químicas referidas en la presente pueden mostrar el fenómeno de tautomepsmo o isomapsmo conformacional Ya que los dibujos de las formulas dentro de esta memoria descpptiva pueden representar solo una de las formas tautomepcas o isoméricas conformacionales posibles se debe comprender que la invención abarca cualesquiera formas tautomepcas o isomepcas conformacionales que muestran actividad biológica o farmacológica como se describe en la presente Los compuestos de la invención pueden estar en la forma de ácidos libres bases libres o sales farmacéuticamente efectivas de los mismos Tales sales pueden prepararse con facilidad por medio del tratamiento de un compuesto con un acido apropiado Tales ácidos incluyen a manera de ejemplo y no como una limitación, ácidos orgánicos tales como ácidos hidrohalicos (clorhídrico, bromhidpco etc ), acido sulfupco, acido nítrico acido fosfopco etc ácidos orgánicos tales como acido acético acido propanoico acido 2-h?drox?acet?co acido 2-hidroxipropanoico acido 2-oxopropano?co ácido propandioico acido butandioico, etc De manera contraria la sal se puede convertir a la forma de base libre por medio del tratamiento con álcali Además de los compuestos descptos antepormente y sus sales farmacéuticamente aceptables la invención puede emplear, si es aplicable, formas solvatadas e insolvatadas de los compuestos (v gr formas hidratadas) Los compuestos descptos en la presente se pueden preparar por medio de procedimientos que se sabe son aplicables a la preparasion de compuestos químicos Los procedimientos adecuados son bien conocidos en la técnica Los procedimientos se ilustran por medio de ejemplos representativos Los materiales de partida necesapos se pueden obtener comercialmente o por medio de procedimientos convencionales de química orgánica Ademas muchos de los compuestos están comercialmente disponibles Una actividad y potencia individuales importantes del compuesto como un agente para tener un efecto sobre la deshidratacion o la deformación de célula falaforme y/o la proliferación celular en mamíferos se puede determinar usando técnicas convencionales De preferencia, un compuesto se somete a una sene de examenes para determinar su actividad farmacológica En la mayoría de los casos, los compuestos activos de la invención muestran dos actividades farmacológicas inhibición del canal de Gardos de eritrocitos e inhibición de proliferación celular en mamíferos Sin embargo, en algunos casos, los compuestos de la invención pueden mostrar solo una de estas actividades farmacológicas Cualquier compuesto abarcado por la formula (1) que muestre por lo menos una de estas actividades farmacológicas se considera que esta dentro del alcance de la presente invención En general, los compuestos activos de la invención son los que inducen por lo menos aproximadamente 25% de la inhibición del canal de Gardos de eritrocitos (medido a aproximadamente 10 µM) y/o aproximadamente 25% de inhibición de proliferación celular en mamíferos (medido a aproximadamente 10 µM), como se mide usando pruebas in vitro que comunmente se conocen en la técnica (véase, v gr , Brugnara y otros, 1993, J Biol Chem 268(12) 8760-8768, Benzaquen y otros, 1995, Nature Medicine 1 534-540) De manera alternativa o ademas los compuestos activos de la invención por lo general tendrán un IC50 (concentración de compuesto que produce 50% de inhibición) de inhibición del canal de Gardos de menos de aproximadamente 10 µM y/o un IC50 de inhibición de la proliferación celular de menos de aproximadamente 10 µM, como se mide usando pruebas in vitro que se conocen comunmente en la técnica (véase, v gr Brugnara y otros, 1993, J Biol Chem 268(12^ 8760-8768, Benzaquen y otros, 1995, Nature Medicine 1 534-540) Los compuestos activos representativos de conformidad con la invención son los enlistados en el cuadro A, anteriormente En ciertas modalidades de la invención se pueden preferir los compuestos que muestran solo una actividad farmacológica, o un grado mayor de una actividad De esta manera, cuando el compuesto se va a usar en métodos para tratar o prevenir m situ la enfermedad de la célula falciforme, o en métodos para reducir la deshidratación de la célula falciforme y/o el retraso en la apapción de falciformacion o deformación de eritrocitos, se prefiere que el compuesto muestre por lo menos aproximadamente 75% de inhibición del canal de Gardos (medido a aproximadamente 10 µM) y/o prefiriéndose particularmente que tenga un IC50 de inhibición del canal de Gardos de menos de aproximadamente 1 µM, con por lo menos aproximadamente 90% de inhibición y/o un IC50 de menos de aproximadamente 0 1 µM Los compuestos ejemplares preferidos para usarse en métodos relacionados con la inhibición del canal de Gardos y la enfermedad de la célula falciforme incluyen los compuestos numero 6, 7, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 37, 38, 42, 43, 44, 45, 46 47, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 73, 75, 78, 79, 80, 81 82 83, 85, 86, 87, 88 y 90 Los compuestos ejemplares preferidos para usarse en métodos relacionados con la inhibición del canal de Gardos y la enfermedad de la célula falciforme incluyen los compuestos numero 6, 14, 15, 16, 32, 37, 43, 46, 55, 62, 64, 69, 75, 79, 82, 87 y 90 Cuando el compuesto se va a usar en métodos para tratar o prevenir trastornos caracterizados por proliferación celular anormal o en métodos para inhibir in situ la proliferación celular, se prefenere que el compuesto muestre por lo menos aproximadamente 75% de inhibición de rpoliferacion celular inducida por medio de mitogeno (medida a aproximadamente 10 µM) y/o prefiriéndose que tenga un IC50 de proliferación de menos de aproximadamente 3 µM, con por lo menos aproximadamente 90% de inhibición y/o un IC50 de menos de aproximadamente 1 µM Los compuestos ejemplares prefendos para usarse en métodos de inhibición de proliferación celular en mamíferos o para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por proliferación celular anormal incluyen los compuestos numero 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21 26, 27, 28 30, 31 36, 38 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49 50, 52, 54 59, 61, 65, 67, 68, 70 71, 72, 73 79, 82, 83, 84, 85, 86, 89 y 90 Los compuestos ejemplares particularmente preferidos para usarse en métodos de inhibición de proliferación celular en mamíferos o para el tratamiento o prevención de enfermedades caractepzadas por la proliferación celular anormal incluyen los compuestos numero 16, 28 30 36, 43 45, 47, 48, 49, 50, 54 y 84 Ciertos compuesots de la formula (I) están disponibles comeraalmente Por ejemplo, los compuestos números 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 28, 34, 37, 38, 39, 42, 43, 44 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 57, 59, 60, 61, 62, 66, 67, 69, 71, 72, 73, 76, 77 y 87 están disponibles comercialmente Sin embargo, no se ha informado ninguna actividad biológica para estos compuestos (véase, v gr , Hanessian y otros, 1976, Methods Carbohvdr Chem 7 63, Paike, 1992, Mater Sa 18 53-57, Liu & Paike, 1987, Tetrahedron Lett_28(3) 3763-3766, Tomioka y otros, 1981, Chem Lett 11 1621-1624, Gildewell y otros, 1994, Acta Crvstalloar . Sect C Crvst Struct Commun C50 1362-1366, Ponnuswamy y otros, 1984, Acta Crvstalloqr . Sect C Crvst Struct Commun C40(1) 142-144, Lewis y otros, 1980, J Am Chem Soa 102(14) 4659-4664 y CA 083018822, liles y otros, 1988, Acta Phvtopatholoqica et Entomología Hunqapca 23 243-255, y Matsuura y otros, 1991, Biochem Pharmacol 41 1949-1956) Ademas de las invenciones descritas y reivindicadas en la presente, los compuestos activos adicionales de la formula (I) de los que no se ha informado previamente que tengan actividad biológica incluyen el compuesto 13 (Patente de Estados Unidos No 4, 006,023), compuesto 25 (WO 96/36631), compuesto 26 ( Fan y otros, 1983, Yivao Gangye 9 2-4), compuesto 60 (Ethndge y otros, 1990 J Production Aapculture 3(21 246-252), compuesto 76 (CAS No 18740-94-8(, compuesto 77 (Ferguson y otros, 1992, Acta Crvstallogr . Sect C Crvst Struct Commun C48f71 1228-1231), y el compuesto 90 (1957, Comptes Rendus 245 (1) 73-75) Aparte de las invenciones descptas y reivindicadas en la presente, otros compuestos de la formula (I) de los que se ha informado que tengan actividad biológica incluyen 1,1-d?fen?l-1-(2-h?drox?naft?l)-metanol (Lewis y otros, 1980, J Am Chem Soc 102(14) 4659-4664, CA 083 018922), 1,1-d?fen?l-1-(p?pd-2-?l)-metanol, 1-(4-clorofen?l)-1-fen?l-1-(p?pd-2-?l)-metanol, 1-(4-metox?fen?l)-1-fen?l-1-(p?pd-2-?l)-metanol y 1,1-d?-(4-metox?fen?l)-1-(p?r?d-3-?l)-metanol (lies y otros, 1988, Acta Phvtopatholoaica et Entomología Hunaapca 23 243-255), 1,1,1-tr?fen? -aminometano y 1,1-d?fen?l-1-(N-p?pd?l)-metano (Matsuura y otros, 1991, Biochem Pharmacol 41 1949-1956), cloruro de 4,4-d?metox?tpt?lo, cloruro de píxilo, cloruro de d?-o-an?s?l-1-naft?l-met?lo y cloruro de p-an?s?l-1-naft?l-met?lo (Gait 1984, Oligonucleotide Svnthesis A Practical Approach, IRL Press, Oxford) Ademas, los compuestos 6, 17 y 85 son metabolitos conocidos de Clotpmazol (Duhm y otros, 1974, Pastgraduate Medical Journal Julv Suppl 13-16) Sin embargo, a diferencia de Clotpmazol, no se ha informado actividad biológica ni farmacológica de estos compuestos Por ejemplo, a diferencia de Clotnmazol, el compuesto 6 no induce el citocromo microsomal hepático P450 en ratas (Matsuura y otros, 1991, Biochem Pharmacol 41 1949-1956) Las composiciones farmacéuticas de la invención abarcan todos los compuestos de la formula (I) Ciertos compuestos de la fopnula (I) que se incluyen en la invención aparte de cualesquiera excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticos se representan por medio de las formulas (A), (B) y (C), a continuación En la modalidad preferida, los compuestos de la invención son compuestos que tienen la formula o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4, R1 está ausente, -H, -OR, - SR, -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)OR, -C(S)OR, -C(0)SR, - C(S)SR, -C(0)NR2, -C(S)NR2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)OR]2, -CH[C(S)OR]2, -CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, R2 es -F, -Cl, -Br o -I, R3 es -R, -OR o -SR, R es -H o -NR2, R ' es -H, -F, -Cl, -Br o -I, y cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-|-C6), alquenilo (C-j-Cß) alquinilo (Cl-Cß) y alcoxi (C1-C6) En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención son los de la fórmula (A), con la condición de que (i) cuando n es 0 y R-| es -H o -OH, R3 es diferente de -H, y (n) cuando n es O y R-) es -H, R3 es diferente de -OH En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención son los de la fórmula (A), con la condición de que cuando n es 0 y R-j es -C(0)NH2, 2 es diferente de -F Los compuestos representativos de conformidad con la fórmula (A) incluyen los compuestos 14, 15, 32, 33, 36, 55, 70, 75, 79, 80, 81, 82, 83, 84 y 86 En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención son los compuestos que tienen la formula o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde n es 0, 1, 2, 3 o 4, R1 es -NR2, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)NR'2 o -C(S)NR's, R2 es -F, -Cl, -Br, o -I, R3 es -F, -Cl, -Br o -I, R es -F, -Cl, -Br o -I, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C -Cß) y alcoxi (C-|-C6), y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (Cl-Cd), alquinilo (Cl-Cd) y alcoxi (C-J-C6) Los compuestos representativos preferidos de conformidad con la formula (B) incluyen los compuestos 30, 40, 41 y 65 En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención son los compuestos que tienen la formula o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde n es 1, 2, 3 ó 4, Ar-| es fenilo o ciclohexilo, R1 es -NR2, -CH[C(0)0R]2, -CH[C(S)0R]2, -CH[C(0)SR]2, CN[C(S)SR]2, -C(0)NR2 o C(S)NR2, y cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-i-Cß), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C-j-Cß) y alcoxi (C-i-Ce) En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención son los de la fórmula (C), con la condición de que cuando es -NH2 o -C(0)NH2, n es 1, 2 ó 3 Los compuestos representativos preferidos de conformidad con la formula (C) incluyen ios compuestos 18, 29, 31, 56 y 78 2 FORMULACIÓN Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos descptos en la presente o sales de adición o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden suministrarse a un paciente que usa una amplia variedad de vías o modos de administración Las vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a administración por inhalación transdermica oral rectal transmucosal intestinal y parental incluyendo inyecciones intramuscular, subcutánea e intravenosa Los compuestos descritos en la presente, o sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar individualmente en combinación con otros compuestos de la invención y/o en cocteles combinados con otros agentes terapéuticos Por supuesto la elección de agentes terapéuticos que se pueden administrar junto con los compuestos de la invención dependerá en parte de la condición que se va a tratar Por ejemplo cuando se administra a pacientes que padecen de enfermedad de la célula falciforme, los compuestos de la invención se pueden administrar en mezclas que contienen agentes usados para tratar el dolor, infección y otros síntomas y efectos colaterales que por lo general están asociados con enfermedad de la célula falciforme Dichos agentes incluyen v gr analgésicos, antibióticos etc Los compuestos también se pueden administrar en mezclas que contienen otros agentes que se usan comunmente para tratar enfermedad de la célula falciforme incluyendo butirato y derivados de butirato (Perpns y otros 1993, N Enal J Med 328(2) 81-86 hidroxmrea fCharache y otros. 1995. N Enol J Med. 323(20) 1317-1322) eptropoietin (Goidberg y otros 1990, N Enal J Med 323(6) 366-372) y sales de dieta tales como magnesio (De Franceschi y otros, 1996, Blood 88(638a) 2580) Cuando se administran a pacientes que están bajo tratamiento de cáncer, los compuestos se pueden administrar en mezclas que contienen otros agentes anticancer y/o agentes potenciadores suplementarios Los compuestos también se pueden administrar en mezclas que contienen agentes que tratan los efectos colaterales de la radioterapia, tales como antivomitivos protectores contra radiación, etc Los fármacos anticancer que se pueden administrar junto con los compuestos de la invención incluyen, v gr , aminoglutetimida, asparaginasa, bleomicina, busulfan, carboplatm, carmustina (BCNU), clorambucil, asplatin (as-DDP), ciclofosfamida, citarabma HCl, decarbazina, dactinomicina, caunorubicina HCl, coxorubicina HCl, sodio de fosfato de estramustina, etoposida (VP-16), floxupdina, fluorouracil (5-FU), fluta ida, hidroxiurea (hidroxicarbamida), ífosfamida, interfaron alfa-2a, alfa 2b, acetato de lueprolida (factor análogo de liberación de LHRH), lomustma (CCNU), mecloretamma HCl (gas mostaza), melfalan, mercaptopupna, mesna, metotexato (MTX), mitomicma, mitotano (c p'-DDD), mitoxantrona HCl, octreotida, plicamicina, procarbazina HCl, streptozocina, citrato de tamoxifen, tioguanina, tiotepa, sulfato de vinblastina, sulfato de vincpstina, amsacpna (m-AMSA), azacitidina, hexametilmelamma (HMM) mterleukm 2, mitoguazona /metil-GAG, metil glioxal bis-guanilhidrazona, MGBG), pentostatm, semustina (metil-CCNU), teniposida (VM-26), paclitaxel y otros taxanos y sulfato de Vindesina Los agentes potenciadores suplementarios que se pueden administrar junto con los compuestos de la invención incluyen, v gr , fármacos antidepresivos tpciclicos (v gr , imipramina, desipramina, amitnptilina, clomipramma, tpmipramina, doxepina, nortpptilina, protpptilina, amoxapma y maprotilina), fármacos antidepresivos no tpcíclicos (v gr , sertralina, trazodona y citalopram), antagonistas Ca++ (v gr , verapamil, nifedipina, nitredipina y carovepna), amfotepcina (v gr , Tween 80 y maleato de perhexilina), análogos de tpparanol (v gr , tamoxifen), fármacos antiarptmicos (v gr , quinidina), fármacos antihipertensivos (v gr , reserpma), reductores de tiol (v gr , butionma y sulfoximina) y leucovopn de calcio Los compuestos activos se pueden administrar per se o en la forma de una composición farmacéutica en la que los compuestos activos se encuentran mezclados con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables Las composiciones farmacéuticas para usarse de acuerdo con la presente invención se pueden formular de manera convencional usando uno o mas vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida En el caso de la inyección, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, de preferencia en reguladores de pH fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer o regulador de pH de solución fisiológica salina En el caso de la administración transmucosal en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera que se va a traspasar Dichos penetrantes generalmente se conocen en la técnica Para la administración oral los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica Dichos vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, pildoras grageas cápsulas, líquidos, geles jarabes, suspensiones y similares para que el paciente que se va a tratar las ingiera de manera oral Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener con excipiente sólido, opcionalmente triturando una mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos agregando después auxiliares adecuados si asi se desea para obtener tabletas o núcleos de gragea En particular los excipientes adecuados son llenadores tales como azucares, incluyendo lactosa sacarosa manitol o sorbitol preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de tpgo almidón de arroz, almidón de papá, gelatina, goma de tragacanto metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) Si se desea se pueden agregar agentes desintegradores tales como polivmilpirrolidona entrelazada, agar, o ácido alginico o una sal de los mismos tal como algmato de sodio Los núcleos de gragea están provistos con revestimientos adecuados Para este propósito se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, las cuales opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivmilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solvente adecuadas Se pueden agregar colorantes o pigmentos a las tabletas o revestimientos de grageas para identificación o para representar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar con facilidad incluyen capsulas qUß salen por presión hechas de gelatina, asi como capsulas suaves selladas hechas de gelatina y plastificadores, tales como glicerol o sorbitol Las cápsulas que sales por presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con llenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores En las cápsulas suaves, los compuestos activos se pueden disolver o suspender, en líquidos adecuados tales como aceites grasosos, parafina liquida o polietilenglicoles líquidos Ademas, se pueden agregas estabilizadores Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración Para la administración bucal, las composiciones pueden tener la forma de tabletas o comppmidos formulados de manera convencional Para la administración mediante inhalación, los compuestos que se usan de conformidad con la presente invención se suministran de manera conveniente en la forma de una presentación en aerosol a partir de empaques bajo presión o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, v gr , diclorodifluorometano, tpclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado En el caso de un aerosol bajo presión la unidad de dosis puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida Las capsulas y pastillas de v gr gelatina que se usan en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón Los compuestos se pueden formular para administración parental por medio de inyección v gr mediante inyección intestinal o infusión continua Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis de unidad v gr , en ampolletas o en recipientes de dosis múltiple, con un preservativo agregado Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión estabilizadores y/o dispersores Las formulaciones farmacéuticas para la administración parental incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua Ademas las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones aceitosas adecuadas para inyección Los solventes o vehículos lipofilicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí o esteres de acido graso sintéticos, tales como oleato de etilo o tpglicepdos o liposopnas Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener substancias que aumentan la viscosidad de la suspensión tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrapo De manera opcional, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas De manera alternativa el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, v gr , agua estéril libre de pirogeno antes de usarse Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v gr que contienen bases de supositorio convencionales tales como mantequilla de cacao u otros glicepdos Ademas de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden formularse como una preparación de deposito Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación o suministro transcutaneo (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente), inyección intramuscular o un parche transdermico De esta manera por ejemplo los compuestos se pueden formular con materiales polimepcos o hidrofobicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones o como derivados escasamente solubles por ejemplo, como una sal escasamente soluble Las composiciones farmacéuticas también pueden comprende vehículos o excipientes de fase sólida o de gel adecuados Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, vanos azucares almidones derivados de celulosa gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles .3 DOSIS EFECTIVAS Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usarse con la presente invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo esta contenido en una cantidad terapéuticamente efectiva es decir en una cantidad efectiva para lograr el proposito esperado Por supuesto la cantidad real efectiva para una aplicación particular dependerá, ínter alia, de la condición que se va a tratar Por ejemplo, si se administra en métodos para reducir la deshidratacion de la célula falciforme y/o retrasar la apapcion de falciformacion o distorsión del eritrocito m situ, tales composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo efectiva para lograr este resultado Si se administra en métodos para inhibir la proliferación celular, tales composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo efectiva para lograr este resultado Si se administra a pacientes que padecen de enfermedad o trastornos de la célula falciforme caracterizados por proliferación celular anormal tales composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo efectiva para ínter alia evitar el desarrollo de los síntomas existentes o aliviar los mismos o prolongar la vida del paciente que se esta tratando Para usarse en el tratamiento de cáncer una cantidad terapéuticamente activa incluye además la cantidad de compuesto que detiene o retrocede el crecimiento de un tumor La determinación de una cantidad efectiva se encuentra dentro de la capacidad de los expertos en la técnica en especial a la luz de la descripción detallada de la presente Para cualquier compuesto descrito en la presente la cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarse ini almepte a partir de disposiciones de cultivo celular Las concentraciones de plasma objetivo serán las concentraciones de com?uesto(s) act?vo(s) que sean capaces de inducir por lo menos aproximadamente 25% de inhibición del canal de Gardos y/o por lo menos 25% de inhibición de la proliferación celular en disposiciones de cultivo celular por supuesto dependiendo de la aplicación particular deseada Se prefieren las concentraciones de plasma objetivo del compuesto activo que son capaces de inducir por lo menos aproximadamente 50% 75% o incluso 90% o mas dß inhibición del canal de Gardos y/o de la proliferación celular en disposiciones de cultivo celular El porcentaje de inhibición del canal de Gardos y/o de la proliferación celular en ßl paciente se puede vigilar para lograr que la concentración de fármaco en el plasma sea apropiada y la dosis se puede ajustar aumentándola o disminuyéndola para lograr el porcentaje de inhibición deseado Las cantidades terapéuticamente efectivas para usarse en seres humanos también se pueden determinar a partir de modelos animales Por ejemplo una dosis para humanos se puede formular para lograr una concentración circulante que se ha encontrado que es efectiva en animales Un modelo animal particularmente util para la enfermedad de la célula falciforme es el modelo de ratón SAD (Trudel y otros, 1991 EMBO J 11 3157-3165) Los modelos animales útiles para enfermedades caractepzadas por proliferación celular anormal son bien conocidos en la técnica En particular, las siguientes referencias proveen modelos animales adecuados para xenoinjertos en casos de cáncer (Corbett y otros, 1994, J Exp Ther Oncol 1 95-108, Dykes y otros, 1992 Contpb Oncol Basel Karger 42 1-22), restenosis (Cárter y otros, 1994, J Am Coll Cardiol 24(5) 1398-1405), aterosclerosis (Zhu y otros, 1994, Cardiology 85(6) 370-377) v neovasculapzación (Epstein y otros, 1987, Comea 6(4) 250-257) La dosis en seres humanos se puede ajustar vigilando la inhibición del canal de Gardos y/o la inhibición de la proliferación celular y ajustando la dosis aumentándola o disminuyéndola, como se describió anteriormente Una dosis terapéuticamente efectiva también se puede determinar a partir de datos de seres humanos para compuestos que se sabe mustran actividades farmacológicas similares, tales como Clotpmazol y otros agentes antimicoticos (Véase, v gr , Brugana y otros, 1995, JPET 273 266-272, Benzaquen y otros, 1995, Nature Medicine 1 534-540, Brugnara y otros, 1996, J Clin Invest 97(5) 1227-1234) La dosis aplicada se puede ajustar con base en la biodisponibilidad y la potencia relativas del compusto administrado en comparación con el Clotpmazol El ajuste de la dosis para lograr una máxima eficacia en seres humanos con base en los métodos descritos anteriormente y otros métodos bien conocidos en la técnica se encuentra dentro de la capacidad de los expertos familiapzados con la técnica Por supuesto, en el caso de la administración local, la concentración sistémica circulante del compuesto administrado no será de particular importancia En tales circunstancias el compuesto se administra para lograr una concentración en el área local efectiva para lograr el resultado deseado En el caso de la profilaxis o el tratamiento de enfermedad de la célula falciforme, incluyendo episodios crónicos de célula falciforme y crisis aguda de célula falaforme, una concentración circulante del compuesto administrado de aproximadamente de 0 001 M de 20 M sß considera efectiva prefiriéndose de aproximadamente con 0 1 µM a 5 µM La dosis para ei paciente en el caso de administración oral de los compuestos descritos en la presente la cual es el modo prefepdo de administración para la profilaxis y para el tratamiento de episodios crónicos de célula falciforme comunmente vana dß aproximadamente 80 mg/dia a 16 000 mg/dia con mayor frecuencia de aproximadamente 800 mg/dia a 8000 mg/dia y con mayor frecuencia de aproximadamente 800 mg/dia a 4000 mg/dia Establecida en términos del peso corporal del paciente la dosis típica vana de aproximadamente 1 a 200 mg/kg/dia con mayor frecuencia de aproximadamente 10 a 100 mg/kg/dia y aun con mayor frecuencia de aproximadamente 10 a 50 mg/kg/dia Establecida en términos de las áreas de superficie dßl cuerpo del paciente las dosis típicas vanan de aproximadamente 40 a 800 mg/m2/d?a con mayor frecuencia de aproximadamente 400 a 4000 mg/m2/d?a y aun con mayor frecuencia de aproximadamente 400 a 2000 mg/m2/d?a Para uso en el tratamiento de trastornos caractepzados por proliferación celular anormal incluyendo cáncer arteriesclerosis y condiciones angiogenicas tales como restenosis se considera efectiva una concentración circulante del compuesto administrado de aproximadamente 0 001 µM a 20 µM prefiriéndose de aproximadamente 0 1µM a 5 µM La dosis para el paciente en el caso de la administración oral de los compuestos descritos en la presente para el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos celulares por lo general vana de aproximadamente 80 g/dia a 16 000 mg/dia con mayor frecuencia de aproximadamente 800 mg/dia a 8000 mg/dia y aun con mayor frecuencia de aproximadamente 800 mg/dia a 4000 mg/dia Establecida en términos del peso corporal del paciente comunmente la dosis típica varia de aproximadamente 1 a 200 mg/kg/dia con mayor frecuencia de aproximadamente de 10 a 100 mg/kg/dia y aun con mayor frecuencia de aproximadamente a 50 mg/kg/dia Establecida en términos de las áreas de superficie del cuerpo del paciente, la dosis vana por lo general de aproximadamente 40 a 8000 mg/m2/d?a, con mayor frecuencia de aproximadamente 40 a 4000 mg/m2/d?a, y aun con mayor frecuencia de aproximadamente 40 a 2000 mg/m2/d?a En el caso de otros modos de administración la cantidad y el intervalo de dosis se pueden ajustar individualmente para proveer niveles de plasma del compuesto administrado efectivos para la indicación clínica particular que se está tratando Por ejemplo, si las cpsis agudas de célula falciforme son la manifestación clínica más dominante se puede administrar un compuesto de conformidad con la invención en concentraciones relativamente altas vanas veces al día De manera alternativa si el paciente muestra solo cpsis de célula falciforme periódicas en una base poco frecuente o periódica o irregular puede ser más conveniente administrar un compuesto de la invención en concentraciones mínimas efectivas y usar un régimen de administración menos frecuente Esto proporcionara un régimen terapéutico de acuerdo con la gravedad del estado de enfermedad de la célula falciforme Para el uso en el tratamiento de cáncer tumopgénicos los compuestos se pueden administrar antes durante o después de la extirpación quirúrgica del tumor Por ejemplo los compuestos se pueden administrar al tumor por medio de inyección en la masa tumoral antes de la cirugía en una solo dosis o en vanas Entonces se puede extirpar quirúrgicamente el tumor o cuanto sea posible del tumor Dosis adicionales del fármaco en el lugar del tumor pueden aplicarse después de la extirpación De manera alternativa, la extirpación quirúrgica de lo mas posible del tumor puede preceder a la administración de los compuestos en el lugar del tumor En combinación con lo que se muestra en la presente, al elegir entre vanos compuestos activos y pesar los factores tales como la potencia, la biodisponibi dad relativa el peso corporal del paciente la gravedad de los efectos colaterales negativos y el modo preferido de administración, se puede planear un régimen para el tratamiento profiláctico o terapéutico y que aun asi siga siendo completamente efectivo para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente particular Por supuesto muchos factores son importantes en la determinación de un régimen terapéutico adecuado para una indicación o paciente particular En las indicaciones graves como el cáncer es muy probable que se administren dosis mas altas en comparación con indicaciones menos graves tales como enfermedad de la célula falciformß 4 TOXICIDAD La relación entre la toxicidad y el efecto terapéutico para un compuesto en particular es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre LD50 (la cantidad de compuesto letal para 50% de la población) y ED50 (la cantidad de compuesto efectiva para 50% de la población) Se prefieren los compuestos que muestran índices terapéuticos altos Los datos del índice terapéutico obtenidos a partir de disposiciones de cultivo celular y/o estudios en animales pueden usarse para formular una vapedad de dosis para usarse en seres humanos La dosis de dichos compuestos de preferencia se encuentra dentro de una escala de concentraciones de plasma que incluyen la ED50 con muy poca toxicidad o sin ésta La dosis puede vapar dentro de esta escala dependiendo de la forma de dosis empleada y la vía de administración utilizada Un medico individual puede elegir la formulación la vía de administración y la dosis exactas en vista de la condición del paciente (Véase, v gr , Fingí y otros, 1975 En The Pharmacoloaical Basis of Therapeutics Cap 1 p 1) Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención que se ha descrito pero no limitarla 6. EJEMPLO SÍNTESIS DEL COMPUESTO Este ejemplo demuestra los métodos generales de síntesis para muchos de los compuestos preferidos de la invención, así como los métodos preferidos de sintesis para ciertos compuestos ejemplares de la invención. 6.1 SÍNTESIS DE TRIFENILMETANOLES Un método general de síntesis de derivados de trlfenllmetanol es el siguiente: se agitó una mezcla de cloruro de benzoílo substituido (1 equivalente), benceno substituido (1 equivalente), cloruro de aluminio (1.1 equivalente), en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó agua. Las capas se separaron u la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavaron con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente tuvo un rendimiento de 80-95% de benzofenona susbtitulda. La benzofenona substituida (1 equivalente) y el bromuro de fenilmagnesio substituido (1.1 equivalente) en tetrahidrofurano se sometió a reflujo durante 5 horas, se enfrió en un baño de hielo y se agregó agua. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente seguida de cromatografía de columna tuvo un rendimiento de 45-90% de trifenil etanol substituido. 6 2 SÍNTESIS DE ÁCIDOS TRIFENILPROPIONICOS 6 2 1 Método A Un método de síntesis de depvados de ácido tpfenilpropiónico es el siguiente se agitó una mezcla de tpfenilmetanol substituido (1 equivalente) y acido malonico (2-3 equivalentes) sin solvente a 170°C durante 3 horas Después del enfriamiento se agregó a la mezcla de reacción 1 0 M de hidroxido de sodio acuoso Esta mezcla se agito a 90°C durante 4 horas y después se filtro callente La acidificación del filtrado enfriado con 1 0 M de acido clorhídrico provocó la precipitación de un producto blanco que se recogió por medio de filtración de succión en un rendimiento de 20-40% 6 2 2 Método B Un segundo método de síntesis de derivados de acido tpfenilpropiónico es el siguiente se calentó a reflujo una mezcla de magnesio (1 1 equivalente) y malonato dietilico (1 1 equivalente) en etanol anhidroso hasta que se consumió todo el magnesio (aproximadamente 2 horas) La evaporación del solvente dio un aceite claro al cual se agrego tpfenilmetano (obtenido por medio de la reducción del tpfenilmetanol substituido por medio del método de Ando e Ikeno 1979 Tetrahedron Lett 51 4941) (1 equivalente) y benceno La mezcla sß sometió a reflujo durante 5 minutos y después se agito a temperatura ambiente durante 3 horas Se agregó ácido clorhidpco (0 1 M) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche La capa orgánica se separó, se lavo con agua y se secó sobre sulfato de sodio La evaporación dio el dietil-difenil-benalmalonato substituido intermedio en un rendimiento de 50-90% En el paso final, se sometió a reflujo en etanol este intermedio (1 equivalente) y el hidroxido de potasio (6 equivalentes) durante 9 horas El solvente se retiro in vacuo se agrego agua y la solución se agito a 65°C durante 1 hora La solución enfriada sß acidifico con 1 0 M de acido clorhídrico provocando la precipitación de un sólido blanco El sólido se recogió por medio de filtración por succión para dar el acido tpfenilpropiónico substituido deseado en un rendimiento de 60-90% 6 3 SÍNTESIS DE 2-CLOROFENIL-DIFENILMETANOL Un método prefepdo para la síntesis dß 2-clorofen?l-d?fen?lmetanol (compuesto 6) es el siguiente se sometió a reflujo una mezcla de 25 g (0 073 moles) de Clotpmazol en 100 ml de 1 0 M de HCl durante 2 5 horas Después del enfriamiento a temperatura ambiente se extrajo la mezcla con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio El solvente se removió m vacuo y el residuo cristalizado a partir de hexano para dar 19 5 g (rendimiento de 91%) dß un producto cpstalino amarillo que tiene un punto de fusión de 92-93 5 °C El producto tuvo los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) í 448 ppm (1H, s, OH) 6 70 ppm (1 H d J = 7 Hz aplo) ¡ 7 13 ppm (1H t J = 8 Hz anlo) 728 ppm (5H m aplo) í 7 34 ppm (6H m aplo) J 7 52 ppm (1 H d J = 9 Hz aplo) Anal C19H-15CIO (CH calculado 7742 5 13, encontrado 77 33 5 17) 6 4 SÍNTESIS DE (2-CLOROFENIL)-DIFENILACETONITRILO Un método preferido para la síntesis de (2-clorofen?l)-d?fen?lacßton?tr?lo (compuesto 14) es el siguiente se calentó una mezcla de 1 g (0 003 moles) de cloro-(2-clorofen?l)-d?fen?lmetano y O 3 g (0 004 moles) de cianida de cobre durante 2 horas a 150°C sin solvente La mezcla se dejo enfriar ligeramente, se agregaron 10 ml de tolueno, la mezcla se filtro y el solvente se removió in vacuo El solido pardo resultante se cpstalizo a partir de 2-propanol para dar 0 64 g (rendimiento de 66%) de un producto cpstalmo cafe claro que tiene un punto de fusión de 145-147 °C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) S 658 ppm ( 1H, d, J = 8 Hz, aplo), 7 16 ppm (1 H, t, J = 10 Hz, aplo), 724 ppm (4H, m, aplo), 7 32 ppm (1 H, d J = 7 Hz, aplo), ¿ 7 37 ppm (6H, m, aplo), & 748 ppm (1H, d, J = 8 Hz, aplo) Anal C20H14CIN (CHNCI calculado 7907, 465, 4 61, 11 67, encontrado 79 08, 472 4 58, 11 58) 6.5 SÍNTESIS DE 2-CLOROFENIL-DIFENILACETALDEHIDO Un método prefepdo para la síntesis de 2-clorofen?l-d?fen?Iacetaldeh?do (compuesto 15) es el siguiente Se agito una mezcla de 7 5 g (0 025 moles) de 2-clorofen?l-d?fen?laceton?tplo y 56 ml (0056 moles) fr DIBAL-H en 100 ml de tolueno durante 1 hora a -78°C Se agregaron acetato de etilo (7 ml), gel de sílice (65 g) y agua (5 ml) y la mezcla se agito a -78°C durante 2 horas Después la mezcla se dejo entibiar a temperatura ambiente y sß agito a temperatura ambiente durante 4 horas Se agregó acetato de etilo (200 ml) y la mezcla se filtro La capa orgánica se seco sobre sulfato de sodio y el solvente sß removió in vacuo El sólido resultante se cpstalizó a partir de 2-propanoI para dar 60 g (rendimiento de 77%) de un producto cristalino blanco que tiene un punto de fusión de 126-129°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) /669 ppm (1H, d, J = 9 Hz, aplo), ¿7 13 ppm (2H, d, J = 9 Hz, aplo), <f 7 19 ppm (1H, d, J = 6 Hz, aplo), 726 ppm (1 H, s, anlo), 7 28 ppm (1H, d, J = 8 Hz, aplo), Í7 36 ppm ( 7H, m, aplo), ¿7 46 ppm (1 H, d, J = 9 Hz, aplo), £ 10 49 ppm (1 H, s, CHO) Anal C20H15CIO (CHCl calculado 78 30, 4 93, 11 56, encontrado 7790, 5 28, 11 39) 6.6 SÍNTESIS DE TRIFENILACETALDEHIDO Un método preferido para la síntesis de tpfenilacetaldehido (compuesto 16) es el siguiente se agito durante 1 hora una mezcla de 1 g (0 003 moles) de 2-clorofen?l-difenilacetonitplo y 8 ml (0 008 moles) de DIBAL en 15 ml de tolueno a -78°C Se agregaron acetato de etilo (4 ml), gel de sílice (10 g) y agua (05 ml) y la mezcla se agito a -78°C durante minutos Después la mezcla se dejo entibiar a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 4 horas SE agregó acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se filtro La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio La evaporación dio 0 9 g (rendimiento de 95%) de un polvo blanco con un punto de fusión de 91-96°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) 705 ppm (6H, d, J = 9 Hz, aplo), ¡7 44 ppm (9H, m aplo), ¿10 28 ppm (1H, s, CHO) Anal C20H15O (CH calculado 8820, 5 92 encontrado 88 06, 5 99) 6.7 SÍNTESIS DE 2-CLOROFENIL-DIFENILMETANO Un método de síntesis prefepdo de 2-clorofen?l-d?fen?lmetano (compuesto 17) es el siguiente se agito a temperatura ambiente durante 2 días una mezcla de 5 g (0017 moles) de 2-clorofen?l-d?fen?lmetanol (compuesto 6), 15 g (0 1 mole) de yoduro dß sodio, 12 7 ml (0 1 mole) de clorotpmetilsilano y 5 ml (0 1 mole) de acetonitplo en 30 ml de diclorometano La mezcla de reacción sß diluyo con 50 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió m vacuo El aceite resultante se pasó a través de una columna de gel de sílice usando acetato de etilo hexano (1 5) como eluyente La ppmera fracción recogida contuvo el producto que se obtuvo como un solido después de la remoción del solvente m vacuo Este sólido se cristalizo a partir de etanol/agua para dar 3 67 g (rendimiento de 78%) dß un producto cristalino blanco con un punto de fusión de 74-76°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (DMSO-dß) íd 91 ppm (1H, s, CH), 6 92 ppm (1H, d, J = 9 Hz, aplo), 67 06 ppm (4H, d, J = 8 Hz, aplo), á 724 ppm (8H m, aplo),¿( 7 48 ppm (1 H, d, J = 9 Hz aplo) Anal C19H-15CI (CH calculado 81 86, 542, encontrado 81 69, 551) 6 8 SÍNTESIS DE TRIS(4-CLOROFENIL)PROPIONAM)DA Un método de síntesis preferido de tps(4-clorofen?l)prop?onam?da (compuesto 30) es el siguiente se enfrio a 0-5°C una mezcla de 52 g (0 012 moles) de cloruro de acido tps(4-clorofen?l)?rop?on?co en 25 ml de tetrahidrofurano y se agregaron 25 ml de hidróxido de amonio (04 moles NH3) La solución se agitó a 0-5°C durante 15 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (5 x 25 ml) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio La evaporación dio 45 g (rendimiento de 91%) de un polvo blanquecino que se cpstalizo a partir de hexano para dar 3 7 g (rendimiento 74%) de un polvo blanco con un punto de fusión de ISß-lßCC El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDG3) J3 50 ppm (2H s, CH2) 4 91 ppm (1H, s NH2), <f529 ppm (1H, s, NH2), -f 7 15 ppm (6H, d, J = 8 Hz, aplo), /726 ppm (6H, d, J = 8 Hz, aplo) Anal C21H-I6CI3NO (CHNCI calculado 62 53 4 00, 3 47, 26 03 encontrado 62 31 4 03, 245, 26 20) 6 9 SÍNTESIS DE (2-FLUOROFENIL)-DIFENILACETONITRILO Un método de síntesis preferido de (2-fluorofen?l)-d?fen?laceton?tr?lo (compuesto 32) es el siguiente sß calentó durante 2 horas a 150°C sin solvente una mezcla de 0 5 g (0 002 mole) de cioro-(2-fluorofen?l)-d?fen?lmetano y 0 15 g (0 002 mole) de cianida de cobre La mezcla se dejó enfnar ligeramente se agregaron 10 ml de tolueno la mezcla se filtro y el solvente se removió in vacuo El solido blanquecino resultante se cristalizo a partir de 2-propanol para dar 0 31 g (rendimiento de 64%) de un producto cpstalino claro con un punto dß fusión dß 144-145°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) ¿ 6 67 ppm (1H, t, J = 9 Hz, aplo), ¿ 7 03-7 17 ppm (4H m, anlo), $ 724 ppm (3H, m, aplo) 748 ppm (6H, m aplo) Anal C20H14FN (CHN calculado 83 60, 4 91 487, encontrado 83 41 , 4 97 4 84) 6.10 SÍNTESIS DE ACIDO 3-(2-CLOROFENIL)-3,3-DIFENILPROPIONICO Un método de síntesis preferido de acido 3-(2-clorofen?l)-3 3-d?fen?lprop?on?co (compuesto 36) es el siguiente Se calentó a reflujo una mezcla de 1 7 g (0 07 mole) de magnesio y 11 2 g (0 07 mole) de malonato dietilico en 25 ml de etanol anhidroso hasta que se consumió todo el magnesio (aproximadamente 2 horas) La evaporación del solvente dio un aceite claro al cual se agregaron 20 g (0 064) de cloro-(2-clorofen?l)-d?fen?lmetano y 100 ml de benceno La mezcla se sometió a reflujo durante 5 minutos y después se agito a temperatura ambiente durante 3 horas SE agregaron agua (90 ml) y 10 ml de 1 0 M de acido clorhídrico y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 horas La capa orgánica se separó, se lavo con agua y se seco sobre sulfato de sodio La evaporación dio 14 6 g (rendimiento de 51%) de sólido amapllo pálido En el paso final, se sometieron a reflujo durante 9 horas 12 5 g (0 028 mole) de este solido y 9 5 g (0 17 mole) de hidroxido de potasio en 100 ml de etanol El solvente se removió in vacuo, se agregaron 400 ml de agua y la solución se agito a 65°C durante 1 hora La solución enfriada se acidifico con 1 0 M de acido clorhidnco provocando la precipitación de un sólido blanco El solido se recogió por medio de filtración, se hirvió en hexano y se filtro caliente El solido blanco resultante peso 8 5 g (rendimiento de 90%) y tuvo un punto de fusión de 180-182°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (DMSO-d6) S 4 01 ppm (2H, s, CH2), ¿ 6 98 ppm (1H, d, J = 9 Hz, aplo), $7 19 ppm (6H, m, aplo), í 7 28 ppm (6H, m, aplo) ¡¡ 7 36 ppm (1 H, d, J = 9 Hz, aplo), ¿ 11 92 ppm (1 H, br, COOH) Anal C21H17CIO2 0 1 H2O (CH calculado 74 49, 5 12, encontrado 74 37, 527) 6.11 SÍNTESIS DE MALONATO DE DIETIL-(ALFA-ALFA-DIFENIL)-2-FLUOROBENCIL) Un método de síntesis prefepdo de malonato de d?et?l-(alfa-alfa-d?fen?l)-2-fluorobenc?l) (compuesto 55) es el siguiente se calentó a reflujo una mezcla de 0 1 g (0 0035 mole) de magnesio, 0 64 g (0 004 mole) de malonato dietilico, una cantidad catalítica de yodo y una gota de tetraeloruro de carbono en 10 ml de etanol anhidroso hasta que se consumió todo el magnesio (2 horas) La evaporación del solvente dio un aceite claro al cual se agregaron 1 g (O 0034 mole) de cloro-(2-fluorofen?l)-d?fen?lmetano y 40 ml dß benceno La mezcla se sometió a reflujo durante 5 minutos y después se agito a temperatura ambiente durante 4 horas Se agregaran agua (10 ml) y 1 ml de 1 0 M de acido clorhídrico y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 horas La capa orgánica se separó, se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y el solvente se removió in vacuo El sólido rojo resultante se cristalizo a partir de etanol para dar un solido amarillo pálido que peso 1 0 g (rendimiento de 67%) y tuvo un punto de fusión de 133 5-135°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDC13) 1 03 ppm (6H, t, J = 8 Hz, CH3), í 392 ppm (4H, , CH2), ó 550 ppm (1H, s, CH), iß 87 ppm (1H, dd, J = 9, 11 Hz aplo), j 7 06 ppm (1H, m, aplo), J 726 ppm (8H, m, aplo), ¿742 ppm (4H, d, J = 9 Hz, aplo) Anal C26H25FO4 025 H2O (CH calculado 7348, 6 05, encontrado 7344, 5 96) 6.12 SÍNTESIS DE 4,4,4-TRIFENILBUTRONITRILO Un método preferido para la síntesis de 4,4,4-tpfen?lbutron?tplo (compuesto 64) es el siguiente se agito a -15°C durante 30 minutos una mezcla de 5 0 g (0 017 mole) de 3,3,3-tpfenilpropanol, 2 2 g (0 019 mole) de cloruro de metansulfonil y 36 ml (0 026 mole) de tpetilamma en 100 ml de cloruro de metileno Después la mezcla de reacción se lavo de manera secuencial con 50 ml de agua, 100 ml de 1 0 M de acido clorhídrico, 100 ml de carbonato de sodio saturado y 100 ml de solución salina La evaporación del solvente dio 6 4 g (rendimiento de 80%) de un solido blanco (mesilato de 3,3,3-tpfen?lprop?l) Se sometió a reflujo durante 2 5 horas una mezcla de 5 3 g (0 0145 mole) de este mesilato y 0 85 g (0 017 mole) de cianida de sodio en 100 ml de sulfoxido de metilo Se agregaron a la mezcla de reacción enfriada 500 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo, las capas separadas y la capa acuosa se extrajeron tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml de agua y se secaron sobre sulfato de magnesio El solvente se removió in vacuo y el solido blanco resultante se cristalizo a partir de 2-propanol para dar 2 3 g (rendimiento de 45%) de cristales blancos con un punto de fusión de 130-133°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (DMSO-d6) 6 2 06 ppm (2H, t J = 8 5 Hz, CH2), á 3 00 ppm (2H t, J = 8 5 Hz, CH2), % 720-7 36 ppm (15H, m, aplo) Infrarrojo (KBr) 3018 cm -1, 2246 cm -1, 1592 cm -1, 1489 cm -1 Anal C22H15N 0 1 H20 (CHN calculado, 88 32, 6 46, 4 68, encontrado 8824 6 45, 4 35) 6.13 SÍNTESIS DE (2-CLOROFENID-DIFENILACETAMIDA Un método prefepdo para la síntesis de (2-clorofen?l)-d?fen?lacetam?da (compuesto 75) es el siguiente se disolvieron (2-clorofen?l)-d?fen?laceton?tplo (compuesto 14), 2 0 g (0 007 mole) en 15 ml de acido sulfúrico y 15 ml de acido acético y se calentó durante 12 horas a 100°C La mezcla de reacción se neutralizo con hidroxido de amonio y se extrajo con cloruro de metileno La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió m vacuo El solido pardo resultante se cpstalizo a partir de acetona para dar 09 g (rendimiento de 42%) de un solido cafe claro con un punto de fusión de 197-198 5°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) S 5 90 ppm (1 H, s, NH2), 6 07 ppm (1 H, s, NH2), ¿ 6 93 ppm (1 H, d, J = 7 Hz, aplo), S 7 20 ppm (1 H, t, J = 8 Hz, aplo), } 7 31 ppm (11H, m, aplo), ¿7 49 ppm (1H d, J = 7 Hz, aplo) Infrarrojo (KBr) 1690 cm-1, 1240 cm-1 , 1020 cm-1 Anal C20H16CIN O 3 H20 (CHN calculado 73 41 5 11, 4 28 encontrado 73 13 5 12, 4 24) 6 14 SÍNTESIS DE 3-(2'-CLOROFENIL)-3,3-DIFENILPROPANAL Un método preferido para la síntesis de 3-(2'-clorofen?l)-3 3-d?fen?lpropanal (compuesto 79) es el siguiente durante 2 horas se agito a 0-5°C una mezcla de 1 8 g (0 0053 mole) de acido 3-(2-clorofen?l)-3 3-d?fen?lprop?on?co (compuesto 36), 068 g (0 007 mole) de clorhidrato de N-metil-N-metoxihidroxilamina 0 91 g (0 0059 mole) de clorhidrato de 1-(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?l-carbod??m?da y 0 97 ml (0 007 mole) de tpetilamina en 25 ml de dimetilformamida continuando con agitación a temperatura ambiente durante 15 horas Se agrego agua (15 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 5 horas antes de agregar 30 ml adicionales de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) que entonces se secó sobre sulfato de sodio La evaporación del solvente dio un aceite naranja (0 99 g 0 0026 mole rendimiento 49% de N-met?l-N-metox?-3-(2'-clorofen?l)-3,3-d?ven?lprop?lam?da) Esta amida se disolvió en 25 ml de tetrahidrofurano y se enfrio a 0-5°C con agitación Se agrego por goteo una suspensión de 0 20 g (0 0053 mole) de hidruro de aluminio de litio en 5 ml de tetrahidrofurano a esta solución fría en agitación La mezcla se agito a 0-5°C durante 1 hora y se extinguió con una solución de 9 9 g (0 073 mole) de sulfato dß hidrogeno de potasio en 70 ml de agua La capa acuosa sß extrajo con 30 ml de acetato de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio El solvente se removió ín vacuo y el residuo amarillo se cristalizo a partir de acetato de etilo para dar 029 g (rendimiento de 91%) de un producto cristalino blanco con un punto de fusión de 92-93°C \ El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) & 3 99 ppm (2H, d " = 1> Hz, CH2), ¿ 6 94 ppm (1H, d, J = 9 Hz, aplo), ¿7 10 ppm (4H d, J = 8 Hz, aplo), ¿ 7 18 ppm (1H, d, J = 9 Hz, aplo) S 7 29 ppm (8H, m, aplo), j7 40 ppm (1H d, J = 8 Hz, aplo), ¿948 (1H, t, J = 3 Hz, CHO) Anal C21H17CIO (CH calculado 7862, 5 34, encontrado 7846, 5 53) 6.15 SÍNTESIS DE 4-(2.CLOROFENIL)-4,4-DIFENIL-2-BUTANONA Un método preferido para la síntesis de 4-(2-clorofen?l)-4,4-d?fen?l-2-butanona (compuesto 82) es el siguiente una solución de 1 05 g (0 0027 mole) de N-met?l-N-metox?-3-(2-clorofen?l)-3,3-d?fen?lprop?onam?da, en 20 ml de tetrahidrofurano se enfrio a 0°C y se agregó a la solución enfriada 1 01 ml de bromuro de magnesio de metilo (3 0 M solución en tetrahidrofurano, 0 00303 mole) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche La reacción se extinguió con una solución acuosa de acido clorhídrico (25 ml, 1 0 M) y después se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) La solución orgánica se lavo con 20 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 15 ml de solución salina La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio La evaporación dio 0 89 g del producto crudo como un sólido amarillo La purificación del producto crudo por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 1 5 acetato de etilo hexano) dio 0 385 g (rendimiento de 41%) de un solido con un punto de fusión de 120-123°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) i 220 ppm (3H, s, CH3), 4 28 ppm (2H, s CH2) <f 6 85 ppm (1H, m, aplo), ¿7 04-7 32 ppm (13H, m, aplo) Anal C22H19CIO (CH calculado 78 91, 572, encontrado 78 52, 565) 6 16 SÍNTESIS DE ALCOHOL ALFA-(2-CLOROFENIL)-ALFA -Í4-HIDROXIFENIDBENCILICO Un método preferido para la síntesis de alcohol alfa-(2-clorofen?l)-alfa (4-h?drox?fen?l)benc?l?co (compuesto 84) es el siguiente se enfrio una solución de 0 5 g (0 0015 mole) de alcohol alfa-(2-clorofen?l)-alfa-(4-metox?fen?l)benc?l?co en 10 ml de diclorometano a -15°C y se agregaron 4 5 ml de tpbromuro de boro (1 0 M solución en diclorometano, 0 0045 mole) a la solución enfriada La mezcla sß agito a temperatura ambiente durante toda la noche y después se sometió a reflujo durante 8 horas La mezcla de reacción se extinguió con agua y se neutralizo agregando bicarbonato de sodio acuoso La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x ml) La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio La evaporación dio 047 g del producto crudo como un aceite rojo espeso La purificación del producto crudo por medio de cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 1 5 acetato de etilo hexano) dio 0 812 g (rendimiento de 39% de un solido amarillo con un punto de fusión de 56 5-60°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) 6 5 76 ppm (1 H bs OH) S 6 45 ppm (2H dd anlo), 678 ppm (2H, m anlo), ¿ 7 12 ppm (4 m aplo) ¿ 7 24-7 62 ppm (5H m aplo) 6 17 SÍNTESIS DE ALCOHOL ALFA(-2-CLOROFENIL)-ALFA -(4-HIDROXIFENIL) BENCÍLICO Un método preferido para la síntesis de alcohol alfa-(2-clorofen?l)-alfa-(4 hidroxifenil) bencílico (compuesto 84) es el siguiente una solución de 0 5 g (0 0015 mole) de alcohol alfa-(2-clorofen?l)-alfa-(4-metox?fen?l) bencílico, en 10 ml de diclorometano, se enfrio a -15°C y a la solución enfriada se agregaron 4 5 ml de tpbromuro de boro (1 0 M solución en diclorometano O 0045 mole) La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche y después se sometió a reflujo durante 8 horas La mezcla de reacción se extinguió con agua y se neutralizo agregando bicarbonato de sodio acuoso La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio La evaporación dio 047 g del producto crudo como un aceite rojo espeso La purificación del producto crudo por medio de cromatografía de columna instantánea (gßl de sílice, 1 5 acetato de etilo hexano) dio 0 182 g (rendimieto de 39%) de un sólido amarillo que tiene un punto de fusión de 56 5-60°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) f 5 76 ppm (1H, bs, OH), i 6 45 ppm (2H, dd, aplo), ¿ 6 78 ppm (2H, m, aplo), ¿7 12 ppm (4, m, aplo), ¿ 7 24-7 62 ppm (5H, m, aplo) 6.17 SÍNTESIS DE CICLOHEXIL-DIFENILMETANOL Un método preferido para la síntesis de ciclohexil-difenilmetanol (compuesto 88) es el siguiente sß agrego mediante goteo con agitación una solución de 3 0 g (0 0021 mole) de carboxilato de metilciclohexilo en 20 ml de tetrahidrofurano (THF) a 46 ml (0 0046 mole) de bromuro de fenilmagnesio (1 0 M en THF) a temperatura ambiente La solución se sometió a reflujo durante 6 horas y después se dejó enfpar Se agregó agua (15 ml) provocando que se formara un precipitado blanco La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) y las orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio La evaporación del solvente dio lugar a un aceite claro que se cristalizó a partir de etanol Los cristales blancos se recogieron mediante filtración para dar 4 0 g (rendimiento de 75%) de un producto que tiene up punto de fusión de 76-78°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) 1 00-1 40 ppm (5H, m, alifatico), 1 58 ppm (2H d, J = 12 Hz, alifatico), 1 64-1 82 ppm (3H, , alifatico), 1 58 ppm (1H, s, OH), 2 45 ppm (1 H, t, J = 13 Hz, CH), 7 16 ppm (2H, t, J = 9 Hz, aplo), 7 30 ppm (4H, m, aplo) 748 ppm (4H, d, J = 9 Hz, aplo) Anal C19H22O 0 75 etanol (CH calculado 82 83, 844, encontrado 82 07, 8 62), 6 18 SÍNTESIS DE CICLOHEXIL-DIFENILACETONITRILO Un método preferido para la síntesis de ciclohexil-difenilacetonitplo (compuesto 89) es el siguiente se agito a reflujo durante 3 horas una mezcla de 0 94 g (0 024 mole) de amida de sodio y 3 85 g (0 02 mole) de difenilacetonitplo en 25 ml de tolueno A esta mezcla en reflujo se agregaron 2 6 ml (0 022 mole) de cloruro de ciclohexilo La mezcla se agito a reflujo durante 3 horas mas y después se dejo enfriar A la solución fría se agregaron 50 mide una solución de 1 0 M de HCl Las capas se separaron y la capa orgánica se lavo con solución salina y después se secó sobre sulfato de sodio El tolueno se removió in vacuo para dar lugar a un sólido amarillo (4 9 g) Este solido se cristalizó a partir de etanol para dar 36 g de un producto cpstalino blanco que tiene un punto de fusión de 117 5-119°C El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) á 1 29 ppm (5H, m, alifatico), 1 73 ppm (5H m, alifatico), ¿2 50 ppm (1H, t, J = 12 Hz, CH), ¿726 ppm (2H d J = 9 Hz, aplo) ¿7 32 ppm (4H, t, J = 9 Hz, aplo), ¿7 50 ppm (4H, d, J = 9 Hz, anlo) Anal C20H21 (CHN calculado 8723, 769, 5 09, encontrado 8728, 7 68, 5 05) 6.19 SÍNTESIS DE CICLOHEXIL-DIFENILACETAMIDA Un método preferido para la síntesis de ciclohexil-difenilacetamida (compuesto 90) es el siguiente se agitaron ciclohexil-difenilacetonitplo (compuesto 89), 0 155 g (0 0056 mole) en 1 ml de acido sulfúrico y 1 ml de acido acético y se calentó durante 9 horas a 110°C La mezcla de reacción se diluyo con un volumen igual de agua y se extrajo con cloruro de metileno La separación del producto a partir del material de partida sin reaccionar se logró cromatografía instantánea (7 3 hexano acetato de etilo sobre gel de sílice) La evaporación de las fracciones in vacuo dio 0 044 g (rendimiento de 27%) de un solido blanco El producto dio los siguientes datos analíticos RMN (CDCI3) ó 0 60 ppm (2H, q, J = 9 Hz CH2) ¿"0 93 ppm (1 H, q, J = 9 Hz, CH2), ¡f 1 42 ppm (2H, q J = 12 Hz, CH2), ¿1 67 ppm (3H m, CH2), ¿1 83 ppm (2H, d, J = 10 Hz CH2), ¿ 2 89 ppm (1H t, J = 12 Hz CH2), <f5 58 ppm (1H, br s, NH), ¿ 6 00 ppm (1H, br s, NH), ¿7 23-748 ppm (1 OH m, aplo) 6 10 OTROS COMPUESTOS Otros compuestos de la invención se pueden sintetizar por medio de modificación de rutina de las síntesis antes descritas, o mediante otros métodos que son bien conocidos en la técnica Los compuestos 1, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 28, 34, 37, 38 39, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50 51, 54, 57, 59, 60, 61, 62, 66, 67, 69, 71, 72, 73, 76, 77 y 87 están disponibles de Aldrich Chemical Co Los compuestos 49 y 52 están disponibles de Maybpdge Chemical Co 7 EJEMPLO- ACTIVIDAD IN VITRO Este ejemplo demuestra la capacidad de varios compuestos ejemplares de la formula (I) para inhibir m vitro el canal de Gardos de eritrocitos y/o proliferación celular inducida por mitogeno Los ensayos por lo general se pueden aplicar para demostrar la actividad in vitro de otros compuestos dß la formula (I) 7 1 PROTOCOLO EXPERIMENTAL El porcentaje de inhibición del canal de Gardos (compuesto 10 µM) y el IC50 se determinaron como lo describe Brugnara y otros 1993, J B10I Chem 268(12 8760-8768 El porcentaje de inhibición de proliferación celular inducida por mitogeno (compuesto 10 µM) y el IC50 se determinaron o se descpbieron en Benzaquen y otros (1995, Nature Medicine 1 534- 540) con células de fibroblasto de ratón 3T3 (ATCC No CRL 1658) El Clotpmazol se informa para propósitos de comparación Otras lineas celulares, v gr , células cancerosas células endoteliales y fibroblastos asi como muchas otras, se pueden usar en el ensayo dß proliferación celular La selección de una linea celular particular dependerá en parte de la aplicación deseada y sß encuentra dentro de las capacidades de un experto familianzado con la técnica 7.2 RESULTADOS Los resultados de los ensayos in vitro se encuentran en el cuadro 1, a continuación Todos los compuestos probados mostraron actividad importante en por lo menos uno de los ensayos. La mayoría de los compuestos probados mostró actividad importante en ambos ensayos.

CUADRO 1 ACTIVIDADES FARMACOLÓGICAS DE VARIOS COMPUESTOS (INHIBICIÓN MEDIDA EN 10 um) 8 EJEMPLO: METABOLITO B DE CLOTRIMAZOL (COMPUESTO 6) DESPLAZA EL ENLACE 25 |-ChTX La Capbdotoxina (CHTX), un peptido de 37 aminoácidos de longitud, es un inhibidor potente de muchos canales K+ de salida de voltaje y de Ca2+ activado, incluyendo el canal de Gardos (Miller y otros, 1985, Nature 313 316-318, Bontems y otros, 1992, Biochemistrv 31 7756, 7764, Park y otros, 1991, Proc Nati Acad Sci U S A 8_g 2046-2050, Vázquez y otros, 1989 J Biol Chem 264 20902-20909. Gpnstem V Smith. 1990. J Gen Phvsiol 95 97-120, Brugnara y otros, 1993, J Biol Chem 268 8760-8768) Puesto que el inhibidor ChTX de enlace puede desplazarse competitivamente por otros inhibidores del canal de Gardos, ChTx es una herramienta importante para comprender la función y la activación del canal de Gardos Este ejemplo demuestra el desplazamiento de ChTX por medio de metabolitos B de CLT (compuesto 6) El método descpto en la presente por lo general se puede aplicar para demostrar la capacidad de otros compuestos de la formula (I) para desplacar ChTX competitivamente 1.8 ENLACE DE ChTX CON GLÓBULOS ROJOS Los glóbulos blancos se remueven pasando 0 8 ml de glóbulos rojos empaquetados a través de una jeringa de 5 ml que contiene una mezcla de partes iguales de alfa-celulosa y celulosa microcpstalina como se describe originalmente por Beutler y West, 1976, J Lab Clin Med 88 328-333 Los glóbulos rojos se lavaron tres veces en medio de enlace que contienen 18 mM de NaCI 2 mM de KCl 10 de mM tps-CI, pH 8 0, 230 mM de sacarosa y 0 25% de albúmina de suero bovino Después se uso una suspensión hecha en el mismo medio en Hematocpt al 15% (HCt) Se agregaron la células a 3 5 ml de medio de enlace que contiene 125?ChTX en una concentración final de 1 X 107 celulas/ml, en ausencia o presencia de los fármacos especificados Los tubos que contienen suspensión celular se giran con suavidad durante 90 minutos a temperatura ambiente Al final de la incubación, se pellaron alícuotas de 1 ml por medio de microcentpfuga y se lavaron 3 veces a 4°C con una solución que contiene 200 mM de NaCI, 10 mM de tps-CI, pH 8 0 Después se liso la pella de gobulo rojo lavado en 1 ml de Acationox al 0 01% (American Scientific Products) y se contó en uncontador gamma Se contaron las alícuotas de medio de enlace antes de la adición de células al final del ensayo de enlace 8 2 DESPAZAMIENTO POR MEDIO DE METABOLITO B (COMPUESTO 6) El metabolito B (compuesto 6) se agregó a los glóbulos rojos de una solución en reposo en acetronitnlo Una cantidad similar de acetonitplo se agrego a cada tubo de control El enlace especifico se calculo en base al desplazamiento de 125|-ChTX por medio de ChTX no marcado nM Se agregan diversas concentraciones de metabolito B (compuesto 6) o ChTX no marcado a la suspensión celular (1 X 10? celulas/ml) antes de la adición de 125|-chTX 8.3 RESULTADOS Los resultados del ensayo se describen en el cuadro 2. El metabolito B (compuesto 6) desplaza específicamente el enlace 125|ChTX.

CUADRO 2 DESPLAZAMIENTO DEL ENLACE 125|-ChTX POR MEDIO DEL METABOLITO B (COMPUESTO 6) Enlace Desplazamlento 125?-ChTX a- (%) -(%) control 1.279 0.030 0.0 2.3 50 nM ChTX 0.608 0.002 100.0 0.3 10 µM CLT 1.000 0.06 41.6 6.0 1 nM B 1.403 0.13 (18.5) 9.3 10 nM B 1.399 0.15 (17.9) 10.7 100 nM B 1.239 0.35 6.0 28.1 500 nM B 1.134 0.07 21.6 6.1 1 µM B 1.327 0.05 (7.2) 4.1 5 µM B 1.016 0.07 39.2 7.0 10 µM B 0.790 0.04 72.9 5.1 o- es la desviación estándar B es el Metabolito B de CLT (compuesto 6) 9 EJEMPLO CLOTRIMAZOL Y SUS METABOLITOS INHIBEN EL TRANSPORTE DE POTASIO ACTIVADO POR CA2+ IN VIVO EN SERES HUMANOS Este ejemplo demuestra la capacidad de Clotpmazol (CLT) y los metabolitos A y B de CLT (compuestos 17 y 6 respectivamente) para inhibir el canal de Gardos de eritrocitos in vivo en seres humanos Los métodos descptos en la presente por lo general se pueden aplicar para demostrar la actividad in vivo de otros compuestos de la formula (I) cuando se administran a seres humanos 9 1 PROTOCOLO EXPERIMENTAL Dos sujetos, uno macho (A, 72 kg) y uno hembra (D, 56 kg) ingiperon una tableta de 500 mg de CLT cada doce horas durante seis días correspondientes a la dosis diana de CLT de 14 y 18 mg/kg, respectivamente Se recolecto sangre seis horas después dß la dosis AM de CLT en el tercer y el sexto día para medir la inhibición transporte de potasio activado por calcio en los glóbulos rojos 9.2 RESULTADOS El cuadro 3 describe los resultados de la medición del transporte de potasio activado por calcio en los glóbulos rojos en los dos sujetos normales Como se muestra en el cuadro 3, hubo una inhibición importante del transporte de potasio activado por calcio durante la administración de CLT, la cual persistió durante por lo menos 7 días después de que se descontinuaron los fármacos. En el sexto día, la concentración de CLT en el plasma fue de 0,2 µM con niveles de metabolito combinados de 2,9 µM (sujeto A) y 3.85 µM (sujeto D). No hubo evidencia de CLT o metabolitos de CLT en el plasma dos días después de que se detuvo la administración de CLT.

CUADRO 3 EFECTO SOBRE EL TRANSPORTE K+ ACTIVADO POR Ca2+ EN LOS NIVELES SANGUÍNEOS Y DE GLÓBULOS ROJOS DESPUÉS DE 6 DÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE CLOTRIMAZOL ORAL EN DOS SUJETOS Niveles CLT Glóbulos Influjo Rb86 Plasma activado células por Ca2+ CLT Met-B Met-A CLT Met A+B inhibición µM µM µM µmol/L µM % Sujeto A Línea de Base 0 0 0 0 0 0+ 4 CLT día 3 0.2 1.1 0.7 0.45 4.45 74+5 CLT día 6 0.2 1.1 1.8 0.8 4.15 73+4 Desvanecimiento dia 6 0 <0.1 <0.1 0,4 0 71+7 Desvanecimiento día 10 0 <0.1 <0.1 SD 0 75+11 Desvanecimiento día 13 0 0 0 0.85 0 58+9 Desvanecimiento día 20 0 0 0 0 0 0+10 Sujeto B Base de línea 0 0 0 0 0 0+10 CLT día 3 0.25 0.8 1.65 0.2 4.2 80+28 CLT día 6 0.2 1.35 2.5 1.1 7 3 83+7 Desvanecimiento día 8 0 <0.1 <0.1 0.6 0 79+21 Desvanecimiento día 10 0 <0,1 <0.1 0.65 0 82+4 Desvanecimiento día 13 0 0 0 0 7 - 0 37+30 Desvanecimiento día 20 0 0 0 0 25 0 0+13 La medición de los niveles de CLT en la sangre entera permitieron el cálculo de los niveles de CLT "asociados con los glóbulos" Como se muestra en el cuadro 3, los niveles importantes de "CLT asociados con los glóbulos" se detectaron hasta 7 días (sujeto A) y 14 días (sujeto D) siguiendo la desapapción de CLT. No sß detectaron metabolitos en los glóbulos dos días después de descontinuar el CLT Estos datos sugieren que los glóbulos rojos y posiblemente otros elementos sanguíneos unen o contienen una cantidad importante de CLT durante un periodo extendido, incluso en ausencia de niveles de plasma medibles. Los mßtabolitos de CLT muestran un comportamiento distinto, desapareciendo al mismo tiempo del plasma y de las células Hubo una correlación importante entre niveles sumados de CLT y sus metabolitos en células y el porcentaje de inhibición del canal de Gardos medido en la sangre entera [% inhibición = 31 7 log (CLT + Met A + Met B, µM) + 56 4 r2 =0 439, t = 3 06, p < 0 02 n = 14] El metabolito B (compuesto 6) inhibe específicamente el transporte de potasio mediante el canal de Gardos de los glóbulos rojos CLT y el metabolito B (compuesto 6) se incubaron con una suspensión de glóbulos rojos en 20% Het La comparación del efecto inhibidor en el canal de Gardos de los glóbulos rojos de CLT y el metabolito B (compuesto 6) muestra valores de lc50 de 310 + 63 nM para CLT y de 720 + 190 nM para el metabolito B (compuesto 6) El valor para la inhibición el transporte de K+ por medio del metabolito B (compuesto 6) es de dos a tres veces menor que el IC50 para el desplazamiento de 125|-chTX por medio del metabolito B (compuesto 6) Previamente se ha mostrado, (Brugnara, 1993, supra) para ChTX que hay un aumento de dos a tras veces en el valor de IC50 para el desplazamiento de 125|-chTX por medio de ChTX en comparación con la inhibición del transporte de K+ por medio de ChTX La inhibición de transporte de K+ se midió variando las concentraciones de metabolito B (compuesto 6) y de CLT y los resultados se muestran en el cuadro 4 El porcentaje de inhibición de transporte de K+ fue mayor de 50% cuando las células se trataron con 500 nM de CLT o 1 µM de metabolito B (compuesto 6) y alcanzó niveles máximos a 5 µM de CLT y 10 µM de metabolito B (compuesto 6) La administración oral de CLT no se asocio con efectos colaterales importantes en ninguno de los sujetos estudiados En particular no se observo nausea, vómito o diarrea No se observaron cambios en las pruebas de función del hígado, creatina de plasma o nitrógeno de urea sanguíneo (BUN) CUADRO 4 CLT: -clorofenil-bis-fenil-metanol (compuesto 6): 10 µM 0,113 9.85 90.2% EJEMPLO 10 IN VITRO EL METABOLITO B (COMPUESTO 6) INHIBE LA PROLIFERACIÓN CELULAR INDUCIDA POR MITOGENO EN VARIAS LINEAS CELULARES Este ejemplo demuestra la capacidad del metabolito B (compuesto 6) de Clotnmazol (CLT) para inhibir la proliferación celular inducida por mitógeno en vanas lineas celulares, incluyendo células cancerosas Tales ensayos por lo general sß pueden aplicar para demostrar las actividades de otros compuestos de la fórmula (I) en vanas líneas celulares .1 PROTOCOLO EXPERIMENTAL Las células de melanoma humano (MM-RU) y las células dß adenocarcinoma de colon (HT29) se cultivaron en presencia y ausencia de 10 µM de metabolito B (compuesto 6) de CLT como se descpbe en Benzaquen y otros, 1995, Nature Medicine 1 534-540 y el nivel de síntesis de ADN se determinó midiendo el consumo de [3H]t?m?d?na .2 RESULTADOS In vitro el metabolito B (compuesto 6) de CLT fue un inhibidor potente de la proliferación de estas lineas celulares Específicamente, el metabolito B (compuesto 6) de CLT inhibió el consumo de [3H]t?m?d?na por aproximadamente 60% contra los controles en células MM-RU y por aproximadamente 50% contra controles en células HT29 EJEMPLO 11 IN VIVO CLT INHIBE LA PROLIFERACIÓN CELULAR Este ejemplo demuestra la capacidad de Clotpmazol (CLT) para inhibir in vivo la proliferación celular en un modelo animal de melanoma humano Dicho modelo animal se contempla que es aplicable para demostrar la actividad in vivo de los compuestos de la formula (I) que inhiben in vitro las células MM-RU 11.1 PROTOCOLO EXPERIMENTAL Los ratones con enfermedad de mmunodeficiencia combinada grave (EICG) se inocularon mediante ia vena lateral del rabo con aproximadamente 2 5 x 106 MM-RU de células de melanoma humano, una linea celular que produce metástasis solo en los pulmones (Byers y otros, 1993, Melanoma Res 3 247-253) Comenzando el día de la inoculación, inyecciones subcutáneas de cualquier vehículo (grupo de control, n = 9) o CLT (120 mg/kg, grupo de tratamiento, n = 10) se administraron diapamente durante un periodo de 10 semanas Al final del periodo de 10 semanas de tratamiento, los ratones se sacpficaron y se examinaron en búsqueda de metástasis 11.2 RESULTADOS Diez semanas después de la inoculación de células MM-RU, todos los animales en el grupo de control desarrollaron metástasis macroscópicas de pleura y microscópicas de pulmón. En contraste total, la mitad de los animales tratados con CLT no tuvieron metástasis macroscópicas, y dos ni siquiera mostraron pruebas de metástasis microscópicas. A pesar de la variabilidad en el número de metástasis observado dentro de cada grupo, los animales en el grupo tratado con CLT mostraron de manera significativa menos metástasis de pleura (14 + 4 en el grupo de control vs. 2 + 1 en los animales tratados; P < (0.05) que aquellos del grupo de control. Se contó un mayor número de metástasis en las secciones microscópicas que sobre la superficie de la pleura, como es típico del móldelo ratones SCID/células MM-RU. Hubo una correlación excelente entre ambos métodos de conteo ( r = 0.90). Congruente con la alta especificidad del órgano para el tejido pulmonar de las células de melanoma MM-RU, otros órganos no mostraron ninguna prueba histológica de lesiones metastásicas. Los animales en los grupos de control y de tratamiento no mostraron ninguna evidencia de enfermedad metastásica sistémica o toxicidad; ambos grupos el de control y el tratado con CLT aumentaron de peso en cantidades comparables. La eficiencia ¡n vivo en este modelo de melanoma en ratón se puede demostrar con otros compuestos de la fórmula (I) que también inhiben in vitro las células MM-RU.

EJEMPLO 12 FORMULACIONES Los siguientes ejemplos proveen a manera de ejemplo, no como limitante, las formulaciones para administrar los compuestos de la invención a pacientes mamíferos, en especial humanos Cualquiera de los compuestos descritos en la presente, o sales o hidratos farmacéuticos de los mismos, se pueden formular como se provee en los siguientes ejemplos 12.1 FORMULACIÓN DE TABLETAS Las tabletas cada una conteniendo 60 mg de ingrediente activo se hacen de la siguiente manera Compuesto Activo 60 mg Almidón 45 mg Celulosa Microcpstalma 45 mg Almidón de Carboximetilo de Sodio 4 5 mg Talco 1 mg Polivinilpirrolidona 4 mg (10% en agua) Estereato de Magnesio 0 5 npa 150 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz No 45 de malla de E U A y se mezclan concienzudamente La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se pasan después a través de un tamiz No 14 de malla de E U A Los granulos se secan a 50°-60°C y se pasan a través de un tamiz No 18 de malla de E U A El almidón de carboxi etilo de sodio, el estereato de magnesio y el talco, se pasan previamente a través de un tamiz No 16 de malla de E U A , y después se agregan a los granulos, los cuales se comppmen usando una maquina para hacer tabletas después de haberse mezclado para producir tabletas cada una con un peso de 150 mg Las tabletas se pueden preparar a partir de los ingredientes enlistados mediante granulación en húmedo seguida por compresión 12.2 CAPSULAS DE GELATINA Las capsulas de gelatina se preparan usando los siguientes ingredientes Compuesto Activo 250 mg/capsula Almidón seco 200 mg/capsula Estereato de Magnesio 10 mg/capsula Los ingredientes anteriores semezclas y se introducen en capsulas de gelatina en cantidades de 460 mg 12.3 SOLUCIÓN EN AEROSOL Una solución en aerosol se prepara conteniendo los siguientes componentes- Compuesto Activo 0 25% (p/p) Etanol 29.75% (p/p) Propulsor 22 77.00% (p/p) (Clorodifluorometano) El compuesto activo se mezcla con etapol y la mezcla se agraga a una porción del propulsor 22, enfpada a -30°C y transferida a un dispositivo de llenado. Entonces se introduce la cantidad requerida en un contenedor de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Las unidades de válvula se ajustan después al contenedor. 12.4 SUPOSITORIOS Los supositorios cada uno conteniendo 225 mg dei ingrediente activo se hacen de la siguiente manera.

Compuesto Activo 225 mg Glicéridos de Acido Graso 2,000 mg Saturado El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz No. 60 de malla de E.U.A. y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado antes de fundirse usando el calor necesapo mínimo Después la mezcla vierte en un molde de supositorio con una capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar 125 SUSPENSIONES Las suspensiones cada una conteniendo 50 mg de médicamente por 5 ml de dosis se hacen de la siguiente manera Compuesto Activo 50 mg Carboximetilcelulosa 50 mg de Sodio Jarabe 1 25 ml Solución de Acido 0 10 ml Benzoico Sabopzante q v Colorante q v Agua Purificada a 5 ml El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz No 45 de malla de E U A y se mezcla con la carboximetilcelulosa dß sodio y el jarabe para formar una pasta suave La solución de acido benzoico el saboreante y slagun colorante se diluyen con un poco de agua y se agregan con agitación Después se agrega el agua suficiente para producir el volumen requerido La anterior memopa descpptiva escpta se considera que es suficiente para que un experto en la técnica sea capaz de practicar la invención Se pretende que las diversas modificaciones de los modos antes descritos para llevar a cabo la invención que son obvios para los expertos en las técnicas farmacéuticas se encuentren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones Todas las referencias citadas se incorporan por este medio a la presente en su integridad por referencia

Claims (42)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 - Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de un compuesto que tiene la formula o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4, i es

-H, -OR, - SR -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)OR, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NR2, - C(S)NR2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)0R]2, -CH[C(S)OR]2, -CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, R2 es -F, -Cl, -Br o -1, R3 es -R, -OR o -SR, R es -H o -NR2, R4' es -H, -F, -Cl, - Br o -I, y cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C-j-Ce), alquinilo (C1-C6) y alcoxi (C-J-C6), con la condición de que (i) cuando n es 0 y R-j es -H o -OH, R3 es diferente de -H, y (n) cuando n es 0 y R-j es -H, R3 es diferente de -OH, un compuesto que tiene la fórmula o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1 , 2, 3 o 4, R-| es -NR2, -C(0)R -C(S)R, -C(0)NR'2 o -C(S)NR's, 2 es -F, -Cl, -Br, o -I, R3 es -F, -Cl, -Br o -I, R es -F, -Cl, -Br o -I, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-|-C6), alquenilo (C-j-Cß), alquinilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-i-Cg), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), y un compuesto que tiene la formula o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1, 2, 3 ó 4, Ar-| es fenilo o ciclohexilo, R1 es -NR2, -CH[C(0)OR]2, -CH[C(S)OR]2, -CH[C(0)SR]2, CN[C(S)SR]2, -C(0)NR2 o C(S)NR2, y cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquimlo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), con la condición de que cuando R1 es -NH2 o -C(0)NH2, n es 1, 2 o 3 2 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque dicho compuesto tiene la formula

(A) ../ o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1 2, 3 ó 4, Ri es -H, -OR, - SR, -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)0R, -C(S)0R, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NR2, -C(S)NR2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)OR]2, -CH[C(S)OR]2, -CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, R2 es -F, -Cl, -Br o -I, R3 es -R, -OR o -SR, R es -H o -NR2, R4' es -H, -F, -Cl, -Br o -I, y cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C-|-Cß), alquinilo (C-|-Cd) y alcoxi (C1-C6), con la condición de que (i) cuando n es 0 y R-] es -H o -OH, R3 es diferente de -H, y (n) cuando n es 0 y R es -H, R3 es diferente de -OH 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado ademas porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de los compuestos 14, 15, 32, 36, 55, 70, 75, 79, 80, 81, 82, 83, 84 y 86 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque dicho compuesto tiene la formula o una sai o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4, R-| es

-NR2, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)NR'2 o -C(S)NR's, R2 es -F, -Cl, -Br, o -I, R3 es -F, -Cl, -Br o -I,

R4 es -F, -Cl, -Br o -I, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alqumilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-j-Cß) alquenilo (C1-C6) alquinilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) 5 - El compuesto dß conformidad con la reivindicación 4, caracterizado ademas porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de los compuestos 30, 40, 41 y 65

6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque dicho compuesto tiene la formula o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde n es 1 2, 3 o 4, Ari es fenilo o ciclohexilo, R1 es -NR2, -CH[C(0)OR]2, -CH[C(S)0R]2, -CH[C(0)SR]2, CN[C(S)SR]2 -C(0)NR2 o C(S)NR2, y cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-|-C6), alquenilo (C-J-C6), alquinilo (C-J-C6) y alcoxi (C1-C6) con la condición de que cuando R-| es -NH2 o -C(0)NH2, n es 1, 2 o 3

7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado ademas porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de los compuestos 18, 29, 31 , 56 y 78

8 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto en mezcla y un excipiente, vehículo o diluyente farmaceuticamete aceptable, dicho compuesto teniendo la formula Ar, (I) Ara-Y-íCH^- , Ars o un sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde n es 0, 1 , 2, 3 o 4, X esta ausente, alquilo (C1-C3), alquenilo (C1-C3), o alqumilo (C1-C3), Y es C, N, P, Si o Ge, R-| esta ausente, -halo, -R, -OR, - SR -NR2, -ONR2, -N02, -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)0R, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NR2, -C(S)NR2, -C(0)NR(OR), -C(S)NR(OR), -C(0)NR(SR), C(S)NR(SR), -CH(CN)2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)OR]2, -CH[C(S)OR]2l - CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, o aplo, Ari es aplo, anlo substituido, heteroaplo diferente a imidazol, nitroimidazol y tpazol, heteroaplio distinto de imidazolio, nitroimidazolio y tpazolio, cicloalquilo (C5-C8) o heterocicloalquilo (C5-C8), Ar2 es aplo o aplo substituido, Ar3 es aplo, aplo substituido, biaplo o heteroaplo distinto de imidazol, nitroimidazol y tpazol, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-|-C6), alquilo (C-|-C6) substituido, alquenilo (C1-C4), alquenilo (C1-C6) substituido, alquinilo (C1-C6), alquinilo (C-J-C6) substituido y alcoxi (C1-C6), cada uno de los substituyentes de aplo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, tphalometilo, -R, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', cada uno de los substituyentes de alquilo, alquenilo y alquinilo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, -R', -OR', -SR', NR'2l -N?2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', aplo, alfa-butirolactonilo, pirrolidinilo y anhidpdilo succinico, y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-j-C6), alquenilo (C1-C6) y alquinilo (C-j-Ce), excepto que el compuesto no es 1-(2-clorofen?l)-1 ,1-difenilmetanol, 1-(2-clorofen?l)-1 ,1-d?fen?lmetano o 1-(2-clorofen?l)-1-(4-h?drox?fen?l)-1-fenilmetano

9 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caractenzada ademas porque los substituyentes son los siguientes n es 0, 1, 2, 3 ó 4, X esta ausente o es -C=C-, Y es C, N, P, Si o Ge, R-| esta ausente, -F, -Cl, -Br, -R, -OR, -SR, -NR2, -ONR2, -N02, - CN, -C(0)R, -C(0)ORM -C(?)NR2, -C(0)NR(OR), -CH[C(0)OR)2 o c?clopenta-2,4-d?en-1-ilideno, Ari es fenilo, fenilo substituido, heteroaplo distinto de imidazol, nitroimidazol y tpazol, cilcohexilo, pipepdilo o pipdinio, Ar2 es fenilo o fenilo substituido, A1-3 es fenilo, fenilo substituido, bifenilo, naftilo o pindilo, R es -H, alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C3) substituido, alquenilo (C-1-C3), alquenilo (C1-C3) substituido, alquinilo (C1-C3) alqumilo (C1-C3) substituido y alcoxi (C1-C3), cada uno de los substituyentes de fenilo se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -P, -Cl, -Br, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R' y -C(0)OR', cada uno de los substituyentes de alquilo, alquenilo y alqumilo se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de -F, -Cl, -Br, -R', -OR', -SR', NR'2, -N02, - CN, -C(0)R', -C(0)OR', naftilo, -alfa-butirolactonilo y pirrolidinilo, y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C3), alquenilo (C1-C3), alqumilo (C1-C3)

10 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caractepzada ademas porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste dß los compuestos 1-90

11 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de los compuestos 7, 10, 12, 13, 16, 18, 19, 21 , 22, 23, 24, 26, 28, 29, 30, 31, 34, 35, 37, 38, 40, 41, 43, 44, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 67, 68, 69, 71, 72, 73, 78, 87, 88, 89 y 90

12 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de un compuesto que tiene la fórmula o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Ri es -H, -OR, -SR, -CN, -C(0)R, -C(0)OR, -C(?)NR2, -CH[C(0)R]2 o -CH[C(0)OR]2, R2 es -F, -Cl, - Br, -I, -OR, -SR, -C(0)R o -C(0)NR2, R2' es -H o -N?2, R3 es -H, alquilo (Cl-Ce), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C-j-Cß), -OR o -SR, R es -H o -NR2; R4' es -H, -F, -Cl, -Br o I, y cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (Ci-Ce) o alcoxi (C1-C6); y un compuesto que tiene la fórmula: o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X está ausente o -C=C, Y es C, P, Si o Ge, n es 0, 1, 2, 3 ó 4, Ar-j es femlo, fenilo substituido, cicloalquilo o heteroaplio distinto de imidazolio, nitroimidazolio o tpazolio, Ar2 es fenilo, naftilo, pipepdilo o ciclohexilo, R-| es -R, -OR, -SR, -CN, -NR2, -ONR2, -C(0)R, -C(0)OR, -C(0)NR2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(0)OR]2, alquilo (C-|-C6), alquenilo (C1-C6), alqumilo (C1-C6), c?clopenta-2,4-d?en-1-ilideno o fenilo, cada uno de R2, R3 y R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, -NR2, -NO2, -C(0)R, -C(0)OR, -C(0)NR2, tphalometilo, alquilo (C-|-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6) y fenilo, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, halo, alquilo (C-J-C6), alquilo (C-j-Cß) substituido, alquenilo (C1-C6), alquenilo (C-|-C6) substituido, alquinilo (C-i-Cß), alquinilo (C-J-C6) substituido y alcoxi (C-i-Cß), cada uno de los substituyentes alquilo, alquenilo o alqumilo sß seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de aplo, -C(0)OR, pirrolidinilo, butirolactonilo, -F, -Cl, -Br, -I y -CN, y cada uno de los substituyentes de fenilo son independientemente -R, excepto que el compuesto no es 1-(2-clorofen?l)-1,1-d?fen?lmetanol, 1-(2-clorofen?l)-1 ,1-d?fen?lmetano o 1-(2-clorofen?l)-1-(4-h?drox?fen?l)-1-fen?lmetano

13 - La composición farmacéutica de conformidad con la revindicacion 12, caracterizada ademas porque dicho compuesto tiene la formula estructural o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1 , 2, 3 ó 4, R-| es -H, -OR, -SR, -CN, -C(0)R, -C(0)OR, -C(0)NR2, -CH[C(0)R]2 o -CH[C(0)OR]2, 2 es -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, -C(0)R o -C(0)NR2, R2' es -H o -N?2, 3 es -H, alquilo (C-I-Cß), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C-|-C6), -OR o -SR, R4 es -H o -NR2, R4' es -H, -F, -Cl, -Br o I, y cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C-J-C6) o alcoxi (C1-C6), excepto que el compuesto no es 1-(2-cIorofen?l)-1,1-d?fen?lmetanoi, 1-(2-clorofen?l)-1,1-d?fen?lmetano o 1-(2-clorofen?l)-1-(4-h?drox?fen?l)-1-feniimetano

14 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de los compuestos 14, 15, 20, 27, 32, 33, 42, 45, 49, 55, 70, 75, 79, 80, 81, 82, 83, 84 y 86

15 - La composición farmacéutica dß conformidad con la reivindicación 12, caractepzada ademas porque dicho compuesto tiene la formula estructural o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X esta ausente o -C=C, Y es C, P, Si O Ge, n es 0, 1, 2, 3 o 4, Ar-| es fenilo, fenilo substituido, cicloalquilo o heteroaplio distinto de imidazolio, nitroimidazolio o tpazolio, Ar es fenilo, naftilo, pipepdilo o ciclohexilo, R-j es -R, -OR, -SR, -CN, -NR2, -ONR2, -C(0)R, -C(0)OR, -C(0)NR2, -CH[C(0)R]2, - CH[C(0)OR]2, alquilo (Ci-Cd), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C-|-C6), c?clopenta-2,4-d?en-1-ilideno o fenilo, cada uno de R2, R3 y R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -SR, -NR2, -N02, -C(0)R, -C(0)OR, -C(0)NR2, tphalometilo, alquilo (C-j-Cß), alquenilo (C-|-C6), alquinilo (C-J-C6) y fenilo, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, halo, alquilo (C1-C6), alquilo (C-|-Ce) substituido, alquenilo (C-\-CQ), alquenilo (C-|-C6) substituido, alquinilo (C-J-C6), alquinilo (C-|-C6) substituido y alcoxi (C1-C6), cada uno de los substituyentes alquilo, alquenilo o alqumilo se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de aplo, -C(0)OR, pirrolidinilo, butirolactonilo, -F, -Cl, -Br, -I y -CN, y cada uno de los substituyentes de fenilo son independientemente -R, excepto que el compuesto no es 1-(2-clorofen?l)-1 1-d?fen?lmetanol, 1- (2-ciorofen?l)-1 ,1-d?fen?lmetano o 1-(2-clorofen?l)-1-(4-h?drox?fen?l)-1-fen?lmetano 16 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada ademas porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste dß los compuestos 7, 10, 12, 13, 16, 18, 19, 21 , 22, 23, 24, 26, 28, 29, 30, 31, 34, 35, 37, 38, 40, 41, 43, 44, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 67, 68, 69, 71, 72, 73, 78, 87, 88, 89 y 90 17 - El uso de un compuesto para inhibir el transporte de potasio activado por calcio, poniendo en contacto in situ una célula con una cantidad efectiva del mismo, el cual tiene la formula o un sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4, X esta ausente, alquilo (C1-C3), alquenilo (C1-C3), o alquinilo (C1-C3), Y es C, N, P, Si o Ge, R-] esta ausente, -halo, -R, -OR, - SR, -NR2, -ONR2, -NO2, -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)OR, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NR2, -C(S)NR2, -C(0)NR(OR), -C(S)NR(OR), -C(0)NR(SR),

C(S)NR(SR), -CH(CN)2, -CH[C(0)R]2 -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)OR]2, -CH[C(S)OR]2, -CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, o aplo, Ar-| es aplo, aplo substituido, heteroaplo diferente a imidazol, nitroimidazol y tnazol, heteroaplio distinto de imidazolio, nitroimidazolio y tpazolio, cicloalquilo (C5-C8) o heterocicloalquilo (C5-C8), Ar2 es aplo o aplo substituido, Ar3 es aplo, aplo substituido, biaplo o heteroaplo distinto de imidazol, nitroimidazol y tpazol, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-1-C6), alquilo (C1-C6) substituido, alquenilo (C-|-C4), alquenilo (C1-C6) substituido, alquimlo (C-j-Cß), alqumilo (C1-C6) substituido y alcoxi (C1-C6), cada uno de los substituyentes de aplo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, tphalometilo, -R, -R', -OR', -SR',

NR'2, -N?2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)0R', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', cada uno de los substituyentes de alquilo, alquenilo y alquinilo sß selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', aplo, alfa-butirolactonilo, pirrolidinilo y anhidpdilo succinico, y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1- C6), alquenilo (C1-C6) y alquinilo (C1-C6), excepto que ei compuesto no es 1-(2-clorofen?l)-1,1-difenilmetanol, 1-(2-clorofen?l)-1,1-d?fen?lmetano o 1-(2-clorofen?l)-1-(4-h?drox?fen?l)-1-fenilmetano

18 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 17, en el que dicha célula es un eritrocito

19 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 17, en el que dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 7, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 73, 75, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 86, 87, 88 y 90

20 - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en el que dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 14, 15, 16, 32, 37, 43, 46, 55, 62, 64, 69, 75, 79, 82, 87 y 90

21 - El uso de un compuesto para reducir la deshidratacion del eritrocito falciforme o retrasar la aparición de falciformación o deformación del eritrocito, comprendiendo dicho uso el paso de poner en contacto in situ un eritrocito falciforme con una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la formula Ar, ( Ara-Y-OSHí R, Ar2 o un sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1 , 2, 3 o 4, X esta ausente, alquilo (C-1-C3), alquenilo (C1-C3), o alqumilo (C1-C3), Y es C, N, P, Si o Ge, R-j está ausente, -halo, -R, -OR, - SR, -NR2 -ONR2, -NO2, -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)OR, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NR2, -C(S)NR2, -C(0)NR(OR), -C(S)NR(OR), -C(0)NR(SR), C(S)NR(SR), -CH(CN)2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)0R]2, -CH[C(S)OR]2, -CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, o aplo, Ar-j es aplo, aplo substituido, heteroaplo diferente a imidazol, nitroimidazol y tpazol, heteroaplio distinto de imidazolio, nitroimidazolio y tpazolio, cicioalquilo (C5-C8) o heterocicloalquilo (C5-C8), Ar2 es aplo o aplo substituido, Ar3 es aplo, aplo substituido, biaplo o heteroaplo distinto de imidazol, nitroimidazol y tpazol, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) substituido, alquenilo (C-|-C4), alquenilo (C-j-Cß) substituido, alquinilo (C-j-Cd), alqumilo (C1-C6) substituido y alcoxi (C-J-C6), cada uno de los substituyentes de aplo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, tphalometilo, -R, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2 -CN, -C(0)R\ -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', cada uno de los substituyßntes de alquilo, alquenilo y alqumilo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', aplo, alfa-butirolactonilo, pirrolidinilo y anhidpdilo succinico, y cada R1 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1- C6), alquenilo (C-|-C6) y alquinilo (C-J-C6), excepto que el compuesto no es 1-(2-clorofen?l)-1,1-difenilmßtanol, 1-(2-clorofen?l)-1 l1-d?fen?lmetano o 1-(2-clorofeml)-1-(4-h?drox?fen?l)-1-fenilmetano 22 - El uso de un compuestos de conformidad con la reivindicación 21, en el que dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 7, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 21,

22, 23, 23, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 68, 59, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 73, 75, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 86, 87, 88 y 90

23 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, en el que dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 14, 15, 16, 32, 37, 43, 46, 55, 62, 64, 69, 75, 79, 82, 87 y 90

24 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, en el que el tipo de administración de dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de oral, parental, intravenosa, subcutánea, trnsdermica y transmucosal para un ser humano vivo

25 - El uso de un compuesto para tratar o prevenir la enfermedad de la célula falciforme, dicho uso comprendiendo el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto a un sujeto que padece de enfermedad de la célula falciforme, teniendo dicho compuesto la formula Ar, (l) Ara-Y-ÍCH^-R, Ar2 o un sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4, X esta ausente, alquilo (C1-C3), alquenilo (C1-C3), o alquinilo (C1-C3), Y es C, N, P, Si o Ge, R-] esta ausente -halo, -R, -OR - SR, -NR2, -ONR2, -NO2, -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)OR, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NR2, -C(S)NR2, -C(0)NR(OR), -C(S)NR(OR), -C(0)NR(SR), C(S)NR(SR), -CH(CN)2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)OR]2, -CH[C(S)OR]2, - CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, o aplo, Ar-j es aplo, aplo substituido, heteroaplo diferente a imidazol, nitroimidazol y tpazol, heteroaplio distinto de imidazolio, nitroimidazolio y tpazolio, cicloalquilo (C5-C8) o heterocicloalquilo (C5-C8), Ar2 es aplo o aplo substituido, Ar3 es aplo, aplo substituido, bianlo o heteroaplo distinto de imidazol, nitroimidazol y tpazol, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) substituido, alquenilo (C1-C4), alquenilo (C-|-C6) substituido, alquinilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6) substituido y alcoxi (C-j-Cß), cada uno de los substituyentes de aplo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, tphalometilo, -R, -R', -OR', -SR\ NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', cada uno de los substituyentes de alquilo, alquenilo y alquipilo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste dß -halo, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', aplo, alfa-butirolactonilo, pirrolidinilo y anhidpdilo succmico, y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-Cd), alquenilo (C-|-C6) y alquinilo (C1-C6), excepto que el compuesto no es 1-(2-clorofen?l)-1,1-difenilmetanol, 1-(2-clorofen?l)-1,1-d?fen?lmetano o 1-(2-clorofen?l)-1-(4-h?drox?fen?l)-1-fenilmetano

26 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en el que dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 7, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 58, 59, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 73, 75, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 86, 87, 88 y 90

27 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, en el que dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 14, 15, 16, 32, 37, 43, 46, 55, 62, 64, 69, 75, 79, 82, 87 y 90

28 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en un caso en el que el paciente padece de crisis aguda de célula falciforme

29 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en el que la administración se lleva a cabo de manera parental

30 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, en un caso en el que el paciente padece de episodios crónicos de célula falciforme

31 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en el que la administración se lleva a cabo de manera oral

32 - El uso de un compuesto para inhibir la proliferación celular en mamíferos, ponendo en contacto m situ una célula de mamífero con una cantidad efectiva de dicho compuesto, el cual tiene la formula Ar, X (1) Ara-Y- CH^-R, Ar2 o un sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1, 2, 3 o 4, X esta ausente, alquilo (C1-C3), alquenilo (C1-C3), o alqumilo (C1-C3), Y es C, N, P, Si o Ge, R-| esta ausente, -halo, -R, -OR - SR, -NR2, -ONR2, -N?2, -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)OR, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NR2, -C(S)NR2, -C(0)NR(OR), -C(S)NR(OR), -C(0)NR(SR), C(S)NR(SR), -CH(CN)2r -CH[C(0)R]2, -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)OR]2, -CH[C(S)OR]2, -CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, o aplo, Ar-i es aplo, aplo substituido, heteroaplo diferente a imidazol, nitroimidazol y tpazol, hetßroaplio distinto de imidazolio, nitroimidazolio y tpazolio, cicloalquilo (C5-C8) o heterocicloalquilo (C5-C8), Ar2 es aplo o aplo substituido, Ar3 es aplo, aplo substituido, biaplo o heteroaplo distinto de imidazol, nitroimidazol y tpazol, cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) substituido, alquenilo (C1-C4), alquenilo (C-|-Cd) substituido, alquinilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6) substituido y alcoxi (C1-C6), cada uno de los substituyentes de aplo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, tnhalometilo, -R, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', cada uno de los substituyentes de alquilo, alquenilo y alquinilo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', aplo, alfa-butirolactonilo, pirrolidinilo y anhidndilo succínico, y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-j-Cd), alquenilo (C-J-C6) y alquinilo (C1-C6), excepto que el compuesto no es 1-(2-clorofen?l)-1 ,1-difenilmetanol, 1-(2-clorofen?l)-1,1-d?fen?lmetano o 1-(2-clorofen?l)-1-(4-h?drox?fen?l)-1-fenilmetano

33 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, en el que dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 13, 14, 15, 16, 18, 19, 21 , 26, 27, 28, 30, 31, 36, 38, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 52, 54, 59, 61 , 65, 67, 68, 70, 71 , 72, 73, 79, 82, 83, 84, 85, 86, 89 y 90

34 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, en el que dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 16 28, 30, 36, 43, 45, 47, 48, 49, 50, 54 y 84

35 - El uso dß un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, cuando la célula de mamífero es una célula endotelial, una célula fibrotica o una célula vascular de músculo liso

36 - El uso de un compuesto para tratar o prevenir un trastorno caracterizado por proliferación celular anormal administrando a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que tiene la formula

Ar, (!) X Ara- -ÍCH^-R, Ar2 o un sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde n es 0 1, 2 3 o 4, X esta ausente, alquilo (C1-C3), alqußnilo (C1-C3), o alqumilo (C1-C3) Y es C, N, P, Si o Ge, R-| esta ausente, -halo, -R, -OR, - SR, -NR2, -ONR2, -NO2, -CN, -C(0)R, -C(S)R, -C(0)OR, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NR2, -C(S)NR2, -C(0)NR(OR), -C(S)NR(OR), -C(0)NR(SR), C(S)NR(SR), -CH(CN)2, -CH[C(0)R]2, -CH[C(S)R]2, -CH[C(0)OR]2, -CH[C(S)OR]2 -CH[C(0)SR]2, -CH[C(S)SR]2, o aplo, Ar-| es aplo, aplo substituido, hßteroaplo diferente a imidazol, nitroimidazol y tpazol, heteroaplio distinto de imidazolio, nitroimidazolio y tpazolio, cicloalquilo (C5-C8) o heterocicloalquilo (C5-C8), Ar2 es aplo o aplo substituido, Ar3 es aplo, aplo substituido, bianlo o heteroanlo distinto de imidazol, nitroimidazol y tpazol, cada R sß selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C1-C6), alquilo

(Cl-Cd) substituido, alquenilo (C?-C4), alquemlo (C1-C6) substituido, alquipilo (C-|-C6), alqumilo (C1-C6) substituido y alcoxi (C-j-Cß), cada uno de los substituyentes de aplo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, tnhalometilo, -R, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR' cada uno de ios substituyentes de alquilo, alquenilo y alqumilo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -halo, -R', -OR', -SR', NR'2, -NO2, -CN, -C(0)R', -C(S)R' -C(0)OR', -C(S)OR', -C(0)SR', -C(S)SR', aplo, alfa-butirolactonilo, pirrolidinilo y anhidpdilo succmico, y cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -H, alquilo (C-j-C6), alquenilo (C1-C6) y alquinilo (C-|-C6), excepto que ßl compuesto no es 1-(2-clorofen?l)-1 ,1-difenilmetanol, 1-(2-clorofen?l)-1,1-d?fen?lmetano o 1-(2-clorofen?l)-1-(4-h?drox?fen?l)-1-fenilmetano 37 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, en el que dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 13, 14, 15, 16, 18, 19, 21, 26, 27, 28, 30, 31, 36, 38, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 52, 54, 59, 61 , 65, 67, 68, 70, 71 , 72, 73, 79, 82, 83, 84, 85, 86, 89 y 90 38 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, en el que dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 16, 28, 30, 36, 43, 45, 47, 49, 50, 54 y 84

39 - El uso de up compuesto de conformidad con la reivindicación 36, en el que dicha enfermedad caracterizada por proliferación celular anormal es cáncer, un trastorno de proliferación de vasos sanguíneos, un trastorno fibrótico o una condición arteposclerótica

40 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 39, en el que la administración de dicho compuesto se lleva a cabo de manera oral, parental o intramuscular

41 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 36 en el que dicha enfermedad caracterizada por proliferación celular anormal es una enfermedad dermatológica o sarcoma de Karposi y dicha administración es transdermica

42 - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , en el que dicha enfermedad dermatológica se selecciona a partir del grupo que consiste de cicatrices queloides o hipertónicas, dermatosis seborreica, infección de virus de papiloma, eczema y queratosis actinica