JP2001523709A - 異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療または予防するために有用な、置換ジフェニルインダノン、インダン、およびインドール化合物およびそれらの類縁体 - Google Patents

異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療または予防するために有用な、置換ジフェニルインダノン、インダン、およびインドール化合物およびそれらの類縁体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳類細胞増殖の特異的な協力かつ安全な阻害剤である置換３，３−ジフェニルインダノン、インダンおよびインドール化合物、並びにその類縁体を提供する。この化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療または予防ための治療的アプローチとして、インサイチューにおいて、哺乳類細胞増殖を阻害するために使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、赤血球のＣａ2+活性化カリウムチャンネル（ガルドスチャンネル）
および／または哺乳類細胞増殖の特異的で強力かつ安全な阻害剤である芳香族有
機化合物に関する。この化合物は、鎌状細胞疾患の治療または予防に向けた治療
的アプローチとして、インサイチューで、鎌状赤血球脱水を低下させ、および／
または赤血球の鎌状化もしくは変形の発生を遅延させるために使用することがで
きる。この化合物はまた、異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療または予防す
るための治療的アプローチとして、インサイチューで哺乳類細胞の増殖を阻害す
るために使用することもできる。
【０００２】
【発明の背景】
鎌状細胞疾患は、数世紀に亘って西アフリカで認められている。鎌状細胞貧血
および鎌状ヘモグロビン（Ｈｂ−Ｓ）は、分子レベルで理解される最初の遺伝子
疾患であった。今日では、それはベータグロブリン鎖の６位におけるグリシンの
バリンの置換による、形態学的および臨床的結果として理解されている（Ingram
, 1956, Nature 178: 792-794）。このアミノ酸鎖および疾患状態の起源は、一 塩基置換の結果である（Marotta et al., 1977, J. Biol. Chem. 252: 5040-505
3）。
【０００３】 鎌状細胞疾患を患っている患者の病的状態および死亡の主な原因は、鎌状赤血
球により生じる血管閉塞であり、これは急性および慢性の形で繰り返す痛みの発
作を生じ、また経時的に進行する器官損傷を生じる。完全な脱酸素の際の鎌状赤
血球の変形およ歪みは、鎌状ヘモグロビン、即ちヘモグロビンＳ（Hb S）の重合
および細胞間ゲル化により生じる。この現象は、Eaton and Hofrichter, 1987,
Blood 70:1245において十分に検討され、議論されている。Hb Sの細胞間のゲル 化および重合は、赤血球が血管を通って移動する際の如何なるときにも生じる。
従って、重合したヘモグロビンＳを含まない鎌状細胞疾患をもった患者の赤血球
は、鎌状になることなく微小循環を通って肺に戻ることもあり、静脈内で鎌状に
なることもあり、或いは毛細血管内で鎌状になることもある。
【０００４】 これら夫々の事象の可能性は、適切な毛細血管内輸送時間に対する細胞内ゲル
化の遅延時間によって定まる（Eaton et al., 1976, Blood 47:621）。次いで、
この遅延時間はヘモグロビンの酸素付加状態に依存し、酸素付加は遅延時間を短
縮する。従って、細胞内ゲル化を生じることが熱力学的に不可能であれば、或い
は、静脈酸素分圧での遅延時間が約15秒よりも長ければ、細胞の鎌状化は起きな
い。或いは、遅延時間が約1〜15秒であれば、赤血球は静脈内で鎌状化を起こし 易い。しかし、遅延時間が約1秒未満であれば、赤血球は毛細血管内で鎌状化す るであろう。
【０００５】 毛細血管内で鎌状化する赤血球については、輸送時間に何らの影響もないもの
から、毛細血管の一時的な閉塞、最終的には虚血または周囲細胞の梗塞および赤
血球の破壊をもたらし得るより永続的な閉塞までの、多くの可能な事象が存在す
る。正常な赤血球の原形質は略70％の水を含むことが長年に亘って認められてい
る。水は、数ミリ秒で正常な赤血球膜を横切る。しかし、細胞水の喪失は、細胞
の平均ヘモグロビン濃度が約32 g/dlを超えて増大するに伴い、原形質粘度の指 数関数的増大を生じる。原形質濃度は赤血球の変形および鎌状化の主要な決定要
素であるから、赤血球の脱水は、レオロジー的および病理学的な実質的な結果を
有する。従って、正常な赤血球の水含量を維持する生理学的メカニズム、および
血液循環の中にある赤血球から水を喪失させる病理学的症状は決定的に重要であ
る。驚くことではないが、赤血球脱水の調節は、鎌状赤血球疾患の治療のための
重要な治療的アプローチとして認められてきた。細胞水は、細胞内イオン濃度の
如何なる浸透圧変化にも従うから、赤血球のカリウム濃度の維持は特に重要であ
る（Stuart and Ellory, 1988, Brit J. Haematol. 69:1-4）。
【０００６】 脱水した鎌状細胞を治療するために（従って、血漿浸透圧を低下することによ
るヘモグロビンＳの重合の減少のために）、下記を含む多くの試みおよびアプロ
ーチが試みられてきたが、その成功は限定的なものであった：蒸留水の静脈内輸
液（Gye et al., 1973, Am. J. Med. Sci. 266:267-277）；高液体摂取および塩
分制限と共に、抗利尿剤ホルモンであるバソプレシンの投与（Rosa et al., 198
0, M. Eng. J. Med. 303:1138-1143；Charache and Walker, 1981, Blood 58:89
2-896）；鎌状細胞の陽イオン含量を増大するためのモネンシンの使用（Clark e
t al., 1982, J. Clin. Invest. 70:1074-1080; Fahim and Pressman, 1981, Li
fe Sciences 29:1959-1966）；クエン酸セチエジルの静脈内投与（Benjamin et
al., 1986, Blood 67:1442-1447; Berkowitz and Orringer, 1984, Am. J. Hema
tol. 17:2127-223; Stuart et al., 1987, J. Clin. Pathol. 40:1182-1186）；
およびオキシペンチフィリンの使用（Stuart et al., 1987, J. Clin. Pathol.
40:1182-1186））。
【０００７】 脱水した鎌状細胞を治療するためのもう一つのアプローチには、クロトリマゾ
ールのようなイミダゾール、ニトロイミダゾールおよびトリアゾール抗真菌剤の
投与が含まれる（Brugnara et al.の米国特許第5,273,992号）。クロトリマゾー
ル、即ち、イミダゾールを含む抗真菌剤は、正常赤血球および鎌状赤血球のガル
ドスチャンネルの特異的で強力な阻害剤であり、インビトロおよびインビボの両
方で、鎌状細胞のCa2+依存性脱水を予防することが示されている（Brugnara et
al., 1993, J. Clin. Invest. 92:520-526; De Franceschi et al., 1994, J. C
lin. Invest. 93:1670-1676）。Hb Sのオキシ型コンホメーションを安定化する 化合物と組合わせると、クロトリマゾールは微細孔フィルターの目詰まり速度に
おける追加の減少を誘導し、不可逆的な鎌状細胞の形成を低下し得る（Stuart e
t al., 1994, J. Haematol. 86:820-823）。ガルドスチャンネル阻害を介して鎌
状赤血球脱水の低減に有用であると思われるヘテロアリールイミダゾール様部分
を含む他の化合物には、ミコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、オキシ
コナゾール、およびサルコナゾールが含まれる。これらの各化合物は公知の抗真
菌剤である。他のイミダゾール含有化合物は、ガルドスチャンネルを阻害してカ
リウム喪失を防止できないことが分かっている。
【０００８】 上記の議論から解るように、ガルドスチャンネルの阻害により鎌状赤血球の脱
水を低減することは、鎌状細胞疾患の治療および／または予防のための強力な治
療的アプローチである。鎌状細胞の脱水を低減する手段としての、ガルドスチャ
ンネルを阻害できる化合物は非常に望ましいものであり、従って本発明の目的で
ある。
【０００９】 細胞の増殖は、その生命のために必要な、哺乳類生存の正常な一部である。し
かし、細胞増殖は常に望ましいものではなく、最近になって、癌、ある種の皮膚
疾患、炎症性疾患、繊維症およびアテローム硬化症のような生命を脅かす多くの
疾患の根源であることが示されている。
【００１０】 細胞増殖は、種々の細胞区画を通過するイオン移動の調節に決定的に依存し、
またDNAの合成に関連している。増殖が停止している細胞の特定の受容体への特 定のポリペプチド成長因子の結合は、有糸分裂事象のカスケードにおいて決定的
に重要な初期イオン信号列をトリガーして、最終的にはDNA合成に導く（Rozengu
rt, 1986, Science 234:161-164）。これらには、（１）殆どは細胞内蓄積物か らの迅速なCa2+放出による、細胞質Ca2+の迅速な増大；（２）増大した細胞内Ca 2+ 濃度に更に寄与する、原形質膜中のリガンドが結合した腸分極感受性Ca2+チャ
ンネルの開放に応答した容量性Ca2+流入（Tsien and Tsien, 1990, Annu. Rev.
Cell Biol. 6:715-760; Peppelenbosch et al., 1991, J. Biol. Chem. 266:199
38-19944）; および（３）増大したK+コンダクタンスおよび膜超分極を伴った、
原形質膜中のCa2+依存性K+チャンネルの活性化（Magni et ai., 1991, J. Biol.
Chem. 261:9321-9327）が含まれる。信号伝達経路における重要な事象と思われ
るこれらのマイトジェンに誘導された初期イオン性変化は、正常細胞および悪性
細胞における細胞増殖を阻害するための強力な治療的標的である。
【００１１】 初期マイトジェン性信号に関連したイオン流の変化を介した、望ましくない異
常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のための一つの治療的アプローチには、ク
ロトリマゾールの投与が含まれる。上記で述べたように、クロトリマゾールは、
赤血球のCa2+に活性化されたカリウムチャンネルを阻害することが示されている
。加えて、クロトリマゾールは、有核細胞における電圧刺激およびリガンド刺激
によるCa2+流入機構を阻害し（Villalobos et al., 1992, FASEB J. 6:2742-274
7; Montero et al., 1991, Biochem. J. 277:73-79）、またインビトロおよびイ
ンビボでの細胞増殖を阻害する（Benzaquen et al . , 1995, Nature Medicine
1:534-540）。最近、Ca2+活性化カリウムチャンネルを阻害できるクロトリマゾ ールおよび他のイミダゾール含有抗真菌剤は、アテローム硬化症の治療に有用で
あることが示され（Halperin et al.の米国特許第5,358,959号）、また望ましく
ない異常な細胞増殖を特徴とする他の疾患の治療に有用であることが示された。
【００１２】 上記の議論から分かるように、初期マイトジェン信号に関連したイオン流の変
化を介した哺乳類の細胞増殖を阻害することは、望ましくない異常な細胞増殖を
特徴とする疾患を治療および／または予防するための強力な治療的アプローチで
ある。哺乳類細胞の増殖を阻害できる化合物は、極めて望ましいものであり、従
って本発明の一つの目的である。
【００１３】
【発明の概要】
これらおよび他の目的は、本発明によって提供され、これは、１つの態様にお
いて、赤血球、特に鎌状赤血球のＣａ２＋−活性化カリウムチャンネル（ガルド
スチャンネル）のおよび／または哺乳動物細胞増殖の優れた、選択的かつ安全な
阻害剤であるあるクラスの有機化合物を提供する。該化合物は、一般に、置換３
，３−ジフェニルインダノン、インダンまたは（３−Ｈ）インドール化合物、ま
たはその類縁体である。１つの例示的実施例において、本発明によるガルドスチ
ャンネルおよび／または哺乳動物細胞増殖を阻害することができる化合物は、構
造式：
【化４】
【００１４】 ［式中、ｍは０、１、２、３または４； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５； ＸはＣまたはＮ； Ｙは存在せず、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルまたは（
Ｃ１−Ｃ６）アルキニル； Ｒ１は存在せず、−ＯＲ、−ＳＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるい
はＲ２と一緒になって３−８員のヘテロシクロアルキルまたは置換３−８員ヘテ
ロシクロアルキル； Ｒ２は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
なる群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択され； −−−は単結合または二重結合を示す］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物である。
【００１５】 別の態様において、本発明は、医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と
混合した１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。かかる製剤は本
発明の方法で投与することができる。
【００１６】 さらに別の態様において、本発明は、鎌状赤血球脱水を減少させおよび／また
はイン・サイチュにて赤血球鎌状化または歪みの発生を遅延させる方法を提供す
る。該方法は、イン・サイチュにて鎌状赤血球を、鎌状赤血球脱水を減少させお
よび／またはイン・サイチュにて赤血球鎌状化または歪みの発生を遅延させるの
に十分な量の少なくとも１つの本発明の化合物と接触させることを含む。好まし
い実施例において、対象のミクロ循環血管内にある鎌状赤血球において、鎌状細
胞脱水は低下し、赤血球歪みは遅延され、それにより、通常は鎌状細胞によって
引き起こされる血管閉塞および結果としての有害効果を防止しまたは減少させる
。
【００１７】 さらに別の態様において、本発明は、ヒトのごとき対象において鎌状細胞病の
治療および／または予防方法を提供する。該方法は、治療上有効量の少なくとも
１つの本発明の化合物またはその医薬組成物を鎌状細胞病に罹った患者に予防的
に投与することを含む。該患者は急性鎌状発症または慢性鎌状細胞エピソードに
罹ったものでよい。
【００１８】 なうもう１つの態様において、本発明は、イン・サイチュにて哺乳動物細胞増
殖を阻害する方法を提供する。該方法は、イン・サイチュにて哺乳動物細胞を、
細胞増殖を阻害するのに有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはそ
の医薬組成物と接触させることを含む。該化合物または該組成物は細胞増殖阻害
的に、細胞毒性的に、あるいは増殖を阻害する両メカニズムの組合せによって作
用することができる。このような哺乳動物細胞は血管平滑筋細胞、繊維芽細胞、
内皮細胞、種々のタイプのプレ癌細胞および種々のタイプの癌細胞を含む。
【００１９】 別の態様において、本発明は、ヒトのごとき対象において望まないまたは異常
な細胞増殖を治療および／または予防する方法を提供する。該方法において、望
まないまたは異常な哺乳動物細胞増殖を阻害するのに有効な量の少なくとも１つ
の本発明の化合物、またはその医薬上許容される組成物を治療を必要とする対象
に投与する。該化合物および／または組成物は増殖細胞に局所的に投与するか、
あるいは対象に全身投与ることができる。好ましくは、該化合物および／または
組成物は望まないまたは異常細胞増殖によって特徴付けられる障害を有する対象
に投与される。かかる障害は、限定されるものではないが、癌、上皮プレ癌性病
巣、非癌性脈管形成疾患またはアテローム硬化症を含む。
【００２０】 最後の態様において、本発明は、望まないおよび／または異常な哺乳動物細胞
増殖によって特徴付けられる病気を治療および／または予防する方法を提供する
。該方法は、予防上または治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、ま
たはその医薬組成物を治療を必要とする対象に投与することを含む。本発明の方
法によって治療または予防することができる異常哺乳動物細胞増殖によって特徴
付けられる病気は、限定されるものではないが、癌、血管増殖性疾患、線維症障
害およびアテローム硬化症を含む。
【００２１】 ３．１ 定義 本明細書で用いるごとく、以下の用語は以下の意味を有する。
【００２２】 「アルキル」とは、飽和した分岐、直鎖または環状炭化水素基をいう。典型的
な、アルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル等を含む。好ましい実施例において、アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
であり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
【００２３】 「置換アルキル」とは、１以上の水素原子が、各々、独立して、他の置換基で
置換されたアルキルをいう。
【００２４】 「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子の１以上がＳｉ、Ｇｅ、Ｎ、Ｏ、Ｓ
またはＰのごときもう１つの原子で置換された飽和環状炭化水素基をいう。典型
的なヘテロシクロアルキル基は、限定されるものではないが、モルホリノ、チオ
リノ、ピペラジル、ピノリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジル等を含む。好ま
しくは、ヘテロシクロアルキル基は３−８個の原子を含有する。特に好ましい実
施例において、ヘテロ原子は酸素であり、ヘテロシクロアルキル基は３−８員オ
キシラン、好ましくは２，３−オキシランまたは５−８員ジオキシシクロアルキ
ル、好ましくは１，３−ジオキソラニルである。
【００２５】 「置換ヘテロシクロアルキル」とは、１以上の水素原子が、各々、独立して、
他の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基本をいう。
【００２６】 「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の
分岐、直鎖または環状炭化水素基をいう。該基は二重結合の回りにシスまたはト
ランス立体配座いずれかである。典型的なアルケニル基は、限定されるものでは
なが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅ
ｒｔ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を含む。好ましい実施例においては
、アルケニル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ま
しい。
【００２７】 「置換アルケニル」とは、１以上の水素原子が、各々、独立して、他の置換基
で置換されたアルケニル基をいう。
【００２８】 「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の
分岐鎖、直鎖または環状の炭化水素基をいう。典型的なアルキニル基は、限定さ
れるもではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル等を含む。好ましい実施例において、アルキニル基は（Ｃ１−Ｃ ６ ）アルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
【００２９】 「置換アルキニル」とは、１以上の水素原子が、各々、独立して、他の置換基
で置換されたアルキニル基をいう。
【００３０】 「アルコキシ」とは、−ＯＲ基（ここに、Ｒは前記定義のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニルである）をいう。
【００３１】 「アルクスルファニル」とは、−ＳＲ基（ここに、Ｒは前記定義のアルキル、
アルケニルまたはアルキニルである）をいう。
【００３２】 「アリール」とは、共役π分子系を有する不飽和環状炭化水素をいう。典型的
なアリール基は、限定されるものでないが、ペンタ−２，４−ジエン、フェニル
、ナフチル、アントラシル、アズレニル、インダセニル等を含む。好ましい実施
例において、アリール基は（Ｃ５−Ｃ２０）であり、（Ｃ５−Ｃ１０）が特に好
ましい。
【００３３】 「置換アリール」とは、１以上の水素原子が、各々、独立して、他の置換基で
置換されたアリール基をいう。
【００３４】 「アルカリール」とは、末端炭素に結合した１以上の水素原子がアリール基で
置換された直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基をいう。典型的なアル
カリール基は、限定されるものではないが、ベンジル、ベンジリデン、ベンジリ
ジン、ベンゼノベンジル、ナフテノベンジル等を含む。好ましい実施例において
、アルカリール基は（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリール、すなわち、該アルカリール
基の該アルキル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ１−Ｃ６）であり、ア
リール部位は（Ｃ５−Ｃ２０）である。特に好ましい実施例において、アルカリ
ール基は（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリールであり、すなわち、該アルカリール基の
該アルキル、アルケニルまたはアルキニル部位は（Ｃ１−Ｃ３）であり、アリー
ル部位は（Ｃ５−Ｃ１０）である。
【００３５】 「置換アルカリール」とは、アルカリール基のアリール部位の１以上の水素原
子が、各々、独立して、他の置換基で置換されたアルカリール基をいう。
【００３６】 「イン・サイチュ」とは、「イン・ビボ」、「エクス・ビボ」および「イン・
ビトロ」なる用語をいい、それらを含む。というのはこれらの用語は当業者によ
って通常認識されており、理解されているからである。さらに、「イン・サイチ
ュ」なるフレーズはここでは最も広い内包および外延意味で使用されて、その源
または起源、その位置または地点におけるその条件または状態またはその持続ま
たは寿命に関することなく、見いだされるまたは所定の位置の存在、細胞または
組織を同定する。
【００３７】
【発明の詳細な記述】
発明の背景のセクションで議論したごとく、ガルドスチャンネルの阻害を介し
た鎌状脱水のブロックは鎌状細胞病の治療および／または予防に向けての強力な
治療アプローチである。イン・ビトロ実験は、クロトリマゾール（イミダゾール
含有抗真菌剤）は、鎌状赤血球においてＣａ２＋−活性化Ｋ＋輸送および細胞脱
水をブロックすることを示している（Brugnaraら, 1993, J.Clin.Invest. 92:52
0-526）。鎌状細胞病についてのトランスジェニックマウスモデル（ＳＡＤマウ ス、Trudelら, 1991, EMBO J.11:3157-3165）は、クロトリマゾールの経口投与 が赤血球細胞ガルドスチャンネルの阻害に導き、赤血球細胞Ｋ＋含有量を増加さ
せ、平均細胞ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）を減少させ、細胞密度を低下させる
ことを示す（De Franceschiら, 1994, J.Clin.Invest., 93:1670-1676）。さら に、経口クロトリマゾールでの治療はガルドスチャンネルの阻害を誘導し、鎌状
細胞病を持つ患者において赤血球脱水を減少させる（Brugnaraら, 1996, J. Cli
n. Invest. 97:1227-1234）。イン・ビトロでガルドスチャンネルを阻害する他 の抗真菌剤は、ミコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾー
ルおよびスルコナゾールを含む（Brugnaraに対する米国特許第5,273,992号）。 これらの化合物の全てはイミダゾール−様環、すなわち、２以上の窒素を含有す
るヘテロアリール環を含有する。
【００３８】 また、発明の背景セクションで議論したごとく、初期イオン性細胞分裂促進シ
グナルの変調および細胞増殖の阻害は、異常細胞増殖によって特徴付けられる治
療および／または予防に向けての強力な治療アプローチである。赤血球のガルド
スチャンネルを阻害することに加えて、クロトリマゾールはイオン性細胞分裂促
進シグナルを変調し、イン・ビトロおよびイン・ビボ双方にて細胞増殖を阻害す
ることが示された。
【００３９】 例えば、クロトリマゾールはイン・ビトロにて可逆的かつ用量−依存的に正常
および癌細胞系の細胞増殖速度を阻害する（Benzaquenら, 1995, Nature Medici
ne1:534-540）。また、クロトリマゾールは細胞内Ｃａ２＋貯蔵庫を枯渇させ、 細胞分裂促進刺激に正常では従う細胞溶解Ｃａ２＋の上昇を妨げる。さらに、ひ
どい組合せ免疫不全病（ＳＣＩＤ）を持ち、ＭＭ−ＲＵヒトメラノーマ細胞を接
種したマウスにおいて、クロトリマゾールの毎日の投与の結果、観察された肺転
移の数は有意に減少した（Benzaquenら，前掲）。
【００４０】 今回、置換３，３−ジフェニルインダノン、インダンおよび（３−Ｈ）インド
ール化合物、ならびにこれらのクラスの化合物の類縁体もまた赤血球のガルドス
チャンネルおよび／または哺乳動物細胞増殖を阻害することが判明した。かくし
て、１つの態様において、本発明は、赤血球、特に鎌状赤血球のＣａ２＋−活性
化カリウムチャンネル（ガルドスチャンネル）を阻害できおよび／または哺乳動
物細胞増殖を阻害できる新しいクラスの有機化合物を提供する。
【００４１】 これらの化合物の活性はかなり驚くべきである。重要なことには、本発明の化
合物はイミダゾールまたはイミダゾール−様部位を含有しない。イミダゾールま
たはイミダゾール−様部位は抗真菌剤の基礎となる必須の機能性およびクロトリ
マゾールおよび他の前記した抗真菌剤の生物学的活性としてよく認識されている
。かくして、本発明の置換３，３−ジフェニルインダノン、インダンまたは（３
−Ｈ）インドール化合物および類縁体は、ガルドスチャンネルおよび／または哺
乳動物細胞増殖を阻害できる全く新しいクラスの化合物を提供する。
【００４２】 もう１つの態様において、本発明は、鎌状細胞病の治療に向けての治療アプロ
ーチとして、鎌状細胞脱水を減少させおよび／またはイン・サイチュで赤血球鎌
状化の発生を遅延させる方法を提供する。その最も広い意味で、該方法は単一の
工程−−脱水を減少させおよび／または細胞鎌状化または歪みの発生を遅延させ
るのに有効な量の本発明の少なくとも１つの薬理学的に活性な化合物またはその
組成物の、イン・サイチュでの鎌状赤血球への投与のみを含む。
【００４３】 いずれの特別の理論に拘束されるつもりもないが、イン・サイチュにおける鎌
状赤血球への適量のここに記載する活性化合物の投与は、鎌状細胞のガルドスチ
ャンネルのほとんど完全な阻害を引き起こし、それにより、鎌状細胞の脱水を減
少させ、および／または細胞の鎌状化または歪みを遅延させると考えられる。好
ましい実施例にでは、対象のミクロ循環血管内にある鎌状細胞において、鎌状細
胞の脱水は減少しおよび／または鎌状化の発生は遅延され、それにより、通常は
鎌状細胞によって引き起こされる血管閉塞を減少させ、または排除する。
【００４４】 鎌状細胞病の治療における治療標的としてのガルドスチャンネルの推測された
重要性に一部は基づいて、また、本発明は、鎌状細胞病を治療または予防する方
法に指向される。該方法において、有効量の本発明の１以上の化合物、またはそ
の医薬組成物を鎌状細胞病に罹った患者に投与する。該方法を用いて鎌状細胞病
を予防的に処置して、細胞内Ｈｂ Ｓ濃度および／または重合を減少させ、かく
して、赤血球細胞鎌状化の時間および持続ならびに血液循環における血管閉塞を
減少させることができる。また、該方法を急性鎌状細胞発症を持つ患者において
、および慢性鎌状細胞エピソードに罹った患者において治療的に用いて該発症の
頻度および持続を制御することできる。
【００４５】 本発明の化合物は哺乳動物細胞増殖の優れた特異的阻害剤でもある。かくして
、もう１つの態様において、本発明は望まないまたは異常な細胞増殖によって特
徴付けられる病気の治療または予防に向けての治療アプローチとしての哺乳動物
細胞増殖を阻害する方法を提供する。その最も広い意味において、該方法は単一
の工程−−有効量の少なくとも１つの本発明の薬理学的に活性な化合物のイン・
サイチュでの哺乳動物細胞への投与のみを含む。該化合物は細胞増殖抑制的に、
細胞毒性的に、あるいは両メカニズムの組合せによって作用して細胞増殖を阻害
することができる。このようにして治療できる哺乳動物細胞は血管平滑筋細胞、
繊維芽細胞、内皮細胞、種々のプレ癌細胞および種々の癌細胞を含む。好ましい
実施例において、細胞増殖は、望まないまたは異常な細胞増殖によって特徴付け
られる障害に罹った対象において阻害される。かかる病気は後記にてより十分に
記載する。
【００４６】 ある種の病気における哺乳動物細胞増殖の推定された役割に部分的には基づい
て、また、本発明は、異常細胞増殖によって特徴付けられる病気を治療し、また
は予防する方法に指向される。該方法においては、有効量の少なくとも１つの本
発明の化合物、またはその医薬組成物を、異常細胞増殖によって特徴付けられる
障害に罹った患者に投与する。いずれの特定の理論に拘束されるつもりもないが
、適量の本発明の化合物の対象への投与は、初期細胞分裂促進シグナルに関連す
るイオン流入を改変することによって細胞増殖を阻害すると考えらる。イオン流
入のかかる改変は、細胞のカリウムチャンネル、特にＣａ２＋−活性化カリウム
チャンネルを阻害する本発明の化合物の能力によると考えられる。該方法を予防
的に用いて望まないまたは異常な細胞増殖を予防することができるか、あるいは
治療的に用いて異常に増殖する細胞の増殖を減少または阻止することができる。
該化合物またはその医薬処方は、増殖する細胞に局所的に適用して所望の時点で
増殖を阻止または阻害することができるか、あるいは対象に全身投与して細胞増
殖を阻止または阻害することができる。
【００４７】 本発明によって治療または予防できる異常細胞増殖によって特徴付けられる病
気は、血管増殖障害、線維症障害、アテローム硬化症障害および種々の癌を含む
。
【００４８】 血管増殖障害とは、一般に血管の異常増殖の結果となる脈管形成および血管形
成障害をいう。血管の形成および拡大、または血管形成および脈管形成は、各々
、胚の発生、黄体形成、創傷治癒および器官再生のごとき種々の生理学的プロセ
スで重要な役割を演じる。それらは、また、癌発生で中枢的役割を演じる。血管
増殖障害の他の例は、新しい毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する静脈炎、
および網膜中の新しい毛細血管がガラス体に侵入し、出血し、失明および新生血
管緑内障を引き起こす網膜障害のごとき目の病気を含む。
【００４９】 異常新生血管形成のもう１つの例は、固体腫瘍に関連したものである。今回、
腫瘍の制限されない増殖が脈管形成に依存し、脈管形成因子の遊離による脈管形
成の誘導が発癌における重要なステップであり得ることが確立された。例えば、
塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）はいくつかの癌細胞によって遊離され、
癌脈管形成で非常に重要な役割を演じる。脈管形成が阻害される場合にある種の
動物腫瘍が退行するという証明は、腫瘍増殖において脈管形成の役割についての
最も強力な証拠を提供した。新生血管形成に関連する他の癌は血管内皮腫、血管
腫およびカポシ肉腫を含む。
【００５０】 内皮細胞および血管平滑筋細胞の増殖は新生血管形成の主要な特徴である。本
発明はかかる増殖を阻害するのに有用であり、従って、全部または部分的にはか
かる新生血管形成に依存する脈管形成疾患の進行を全く阻害または阻止するのに
有用である。本発明は、疾患が、新生血管形成には必ずしも関連しない内皮細胞
または血管平滑筋細胞増殖のさらなる要素を有する場合に特に有用である。例え
ば、乾癬は、加えて、新生血管形成に関連した内皮細胞増殖とは独立した内皮細
胞増殖を含み得る。同様に、継続した増殖のために新生血管形成を必要とする固
体腫瘍は、内皮細胞または血管平滑筋細胞の腫瘍であり得る。この場合、腫瘍細
胞自体の増殖、ならびに新生血管形成は本明細書に記載する化合物によって阻害
される。
【００５１】 また、本発明は、線維症および繊維芽細胞の増殖から全部または部分的に由来
する線維症の他の医学合併症のごとき線維症障害の治療で有用である。（後記す
るアテローム硬化症以外の）線維症に関係する医学疾患は外科手術または負傷に
由来する望まない組織癒着を含む。
【００５２】 本発明によって治療することができる他の細胞増殖障害はアテローム硬化症疾
患を含む。アテローム硬化症とは、動脈壁の厚化および硬化を記載するのに使用
される用語である。ここに使用するアテローム硬化症疾患は、古典的アテローム
硬化症、加速されたアテローム硬化症、アテローム硬化症病巣および糖尿病の血
管合併症を含めた、望まない内皮細胞および／または血管平滑筋細胞増殖によっ
て特徴付けられるいずれの他のアテローム硬化症疾患も意味する。
【００５３】 血管平滑筋細胞の増殖は、古典的アテローム硬化症における主要な病理学的特
徴である。内皮細胞からの成長因子の遊離は、管腔直径を減少させ、最後には、
動脈を閉塞する内膜下平滑筋の増殖を刺激すると考えられる。本発明はかかる増
殖を阻害するのに有用であり、従って、かかる増殖および関連アテローム硬化症
疾患の開始を遅延させ、該硬化症の進行を阻害し、または該進行を停止さえする
のに有用である。
【００５４】 血管平滑筋細胞の増殖は、拒絶されない心臓移植体の失敗の主要原因である、
加速されたアテローム硬化症を生じる。また、この増殖は成長因子によって媒介
されると信じられており、結局は、冠動脈の閉塞の結果となり得る。本発明はか
かる閉塞を阻害し、かかる失敗の危険を減少させ、または予防さえするのに有用
である。
【００５５】 また、血管負傷の結果、内皮細胞および血管内皮細胞の増殖となり得る。該負
傷は血管外科手術およびバルーンアンジオプラスティーを含めたいずれかの数の
外傷事象または介入によって引き起こされ得る。再狭窄は冠動脈の成功したバル
ーンアンジオプラスティーの主要な合併症である。それは、冠動脈をライニング
する内皮細胞に対する機械的損傷の結果としての成長因子の放出によって引き起
こされると考えられる。かくして、望まない内皮細胞および平滑筋細胞の増殖を
阻害することによって、ここに記載する化合物を用いて、再狭窄の開始を遅延さ
せ、またはそれを回避さえできる。
【００５６】 本発明によって治療または予防することができる他のアテローム硬化症疾患は
、糖尿病の合併症、糖尿病糸球体硬化症および糖尿病網膜障害のごとき内皮細胞
および／または血管平滑筋細胞の増殖を含む。
【００５７】 ここに記載する化合物は優れた抗新形成剤であり、従って、種々のタイプの新
形成病を治療し予防するのにも有用である。本発明によって治療することができ
る新形成病は、限定されるものではないが、胆管癌；神経膠芽細胞腫および髄芽
細胞腫を含めた脳癌；乳癌；頸癌；絨毛癌；結腸癌；子宮内膜癌；食道癌；胃癌
；血液学的新生物（急性および慢性リンパ球および骨髄形成性白血病、多発性骨
髄腫、ＡＩＤＳ関連白血病および成人Ｔ−細胞白血病リンパ腫を含む）；上皮内
新生物（ボーエン病およぴパジェット病を含む）；肝臓癌；肺癌；リンパ腫（ホ
ジキン病およびリンパ球リンパ腫を含む）；神経芽細胞腫；口腔癌（鱗状細胞癌
腫を含む）；卵巣癌（上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉細胞から生起す
るものを含む）；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、
脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む）；皮膚癌（メラノーマ、カポシ肉腫、
基底細胞癌および鱗状細胞癌を含む）；精巣癌（生殖腫瘍（セミノーナ、非セミ
ノーナ（テラトーマ、絨毛癌腫））、間質細胞腫瘍および生殖細胞腫瘍を含む）
；甲状腺癌（甲状腺アデノカルシノーマおよび髄質癌腫を含む）；および腎臓癌
（アデノカルシノーマおよびウイルムス腫瘍を含む）を含む。
【００５８】 本発明の化合物はホルモン依存性癌および非ホルモン依存性癌で有用である。
それらは、また、前立腺癌および乳癌で有用である。それらは、さらに、癌のマ
ルチドラッグ耐性株で有用である。
【００５９】 前記で列挙した特定の障害に加えて、本発明はケロイド、肥大性瘢痕、脂漏性
皮膚病、パピローマウイルス感染（例えば、尋常性ゆうぜい、足底ゆうぜい、偏
平ゆうぜい、コンジローム等を生じるもの）、湿疹および光線性角化症のごとき
上皮プレ癌性病巣を含めた皮膚病；増殖性糸球体腎炎；紅斑性狼瘡；強皮症；一
過性動脈炎；閉塞性血栓血管炎；粘膜皮膚リンパ節症候群を含めた他の炎症性疾
患；および子宮平滑筋腫のごとき成長因子によって媒介される病理を治療または
予防するのに有用である。
【００６０】 本発明の化合物および方法は鎌状細胞病および／または細胞増殖障害を治療す
るのに通常使用される剤および方法よりも優れた膨大な利点を提供する。また、
本発明の化合物および方法は、鎌状細胞病および／または細胞増殖障害のクロト
リマゾールまたは他の抗真菌剤での治療よりも優れた膨大な利点を提供する。最
も重要には、本発明の化合物はクロトリマゾールおよび他の抗真菌剤と比較して
減少した毒性を有し、従って、臨床的状況において結果として治療的有益性を提
供する。例えば、クロトリマゾールでは、イミダゾール部位は、その主要な毒性
学的効果を構成する、広い範囲のチシクロームＰ−４５０イソ酵素触媒反応を阻
害する原因であることはよく知られている（PappasおよびFranklin, 1993, Toxi
cology 80:27-35;Matsuuraら, 1991, Biochemical Parmacology, 41:1949-1956 ）。本発明の化合物はイミダゾールまたはイミダゾール−様部位を含有せず、従
って、クロトリマゾールの公知の毒性を有しないであろう。
【００６１】 ５．１ 化合物 ガルドスチャンネルおよび／または哺乳動物細胞増殖を阻害することができる
化合物は、一般的に、３，３−ジフェニルインダノン、インダンおよび（３−Ｈ
）インドール化合物、ならびに環１および２位の原子が二重結合を介して結合し
ているこれらのクラスの化合物の類縁体である。
【００６２】 １つの例示的実施例において、本発明のガルドスチャンネルおよび／または哺
乳動物細胞増殖を阻害できる化合物は、構造式：
【化５】
【００６３】 ［式中、ｍは０、１、２、３または４； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５； ＸはＣまたはＮ； Ｙは存在せず、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルまたは（
Ｃ１−Ｃ６）アルキニル； Ｒ１は存在せず、−ＯＲ、−ＳＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるい
はＲ２と一緒になって３−８員のヘテロシクロアルキルまたは置換３−８員ヘテ
ロシクロアルキル； Ｒ２は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
なる群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択され； −−−は単結合または二重結合を示す］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物である。
【００６４】 構造式（Ｉ）の化合物において、環１位および２位における原子間の結合（表
示−−−）は、単結合または二重結合である。結合が二重結合である場合、置換
基のあるものは存在しないはずであることは当業者に認識されるであろう。また
、Ｘの同一性はある置換基の存在または不存在に影響することも認識されるであ
ろう。かくして、ＸがＮであって−−−が二重結合である場合、Ｒ１、Ｒ２およ
びＲ３は存在せず；ＸがＣであって、−−−が二重結合である場合、Ｒ２および
Ｒ３は存在しない。ＸがＮであって−−−が単結合である場合、Ｒ１およびＲ２ のうちの一方は存在し、他方は存在せず、Ｒ３は存在し；ＸがＣであって−−−
が単結合である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々存在する。
【００６５】 本発明の好ましい実施例において、式（Ｉ）の化合物中のカルコゲンは各々酸
素である。
【００６６】 本発明のもう１つの好ましい実施例において、化合物は構造式（Ｉ）： ［式中、ｍは０、１、２、３または４； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５； ＸはＣまたはＮ； Ｙは存在せず、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルまたは（
Ｃ１−Ｃ６）アルキニル； Ｒ１は存在せず、−ＯＲ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、あ
るいはＲ２と一緒になって３−８員のオキシランまたは置換３−８員オキシラン
； Ｒ２は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−Ｃ８）シク
ロアルキル、３−８員オキシラニル、５−８員ジオキシシクロアルキル、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’ ２ 、−ＯＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［
Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２よりなる群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
ールよりなる群から選択され； オキシラン置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−Ｏ
Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’およびトリハロメチルよりなる群
から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２およびトリハロメチルよ
りなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択され； −−−は単結合または二重結合を示す］ のものである。
【００６７】 もう１つの好ましい実施例において、化合物は、 ｍが０または１； 各ｎが独立して０または１； ＸがＣまたはＮ； Ｙが存在せず、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニルまたは（
Ｃ１−Ｃ３）アルキニル； Ｒ１が存在せず、−Ｈ、−ＯＲ、＝Ｏ、−ＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）Ｒであるか、あるいはＲ２と一緒になって３−５員のオキシランまたは置換３
−５員置換オキシラン； Ｒ２が存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３が存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ または５−６員ジオキソシクロアルキル； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｒ’、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒよりな
る群から選択され； 各Ｒが独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該オキシラン置換基が−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＯＲ’およびトリハ
ロメチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基が、各々、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ
、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’
およびトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニルまたは（
Ｃ１−Ｃ３）アルキニルであり；および −−−が単結合または二重結合を示す構造式（Ｉ）のものである。
【００６８】 なおさらにもう１つの好ましい実施例において、化合物は構造式（Ｉ）： ［式中、ｍは０、１、２、３または４； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５； ＸはＣまたはＮ； Ｙは存在せず、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルまたは（
Ｃ１−Ｃ６）アルキニル； Ｒ１は存在せず、−ＯＲ、−ＳＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるい
はＲ２と一緒になって３−８員のヘテロシクロアルキルまたは置換３−８員ヘテ
ロシクロアルキル； Ｒ２は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
なる群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択され； −−−は単結合または二重結合を示し； ここに、ＸがＣであってＲ１が＝Ｏ、＝Ｓまたは−ＯＲ’である場合、Ｒ５、
Ｒ６またはＲ７のうちの少なくとも１つは−Ｒ’以外、好ましくは−Ｈ以外であ
り、あるいはＹは存在し、またはＲ４は−Ｈ以外であり；ＸがＮであり、−−−
が二重結合であってＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹが存在しない場合、Ｒ４は−ＮＲ
’２以外、好ましくは−ＮＨ２以外である］ のものである。
【００６９】 別の実施例において、化合物は構造式（Ｉ）： ［式中、ｍは０、１、２、３または４； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５； ＸはＣ； Ｙは存在せず、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルまたは（
Ｃ１−Ｃ６）アルキニル； Ｒ１は存在せず、−ＯＲ、−ＳＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるい
はＲ２と一緒になって３−８員のヘテロシクロアルキルまたは置換３−８員ヘテ
ロシクロアルキル； Ｒ２は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
なる群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択され； −−−は単結合または二重結合を示し； ここに、Ｒ１が＝Ｏまたは−ＯＨである場合、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のうちの
少なくとも１つは−Ｒ’以外、好ましくは−Ｈ以外であり、あるいはＹは存在し
、またはＲ４は−Ｈ以外である］ のものである。
【００７０】 さらに別の好ましい実施例において、構造式（Ｉ）の化合物は以下に記載する
化合物の群から選択される：
【化６】
【００７１】
【化７】
【００７２】
【化８】
【００７３】 さらに別の好ましい実施例において、構造式（Ｉ）の化合物は化合物４、５、
６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１
９および２０よりなる群から選択される。
【００７４】 本明細書で言及される化学構造式は互変異性、立体配座異性、立体異性または
幾何異性を呈することができる。本明細書内の式図面は可能な互変異性、立体配
座異性、エナンチオマー異性または幾何異性形態の１つのみを表すことができる
ので、本発明はここに記載するごとき生物学的または薬理学的活性を呈するいず
れの互変異性、立体配座異性、エナンチオマー異性または幾何異性形態も含むこ
とが理解されるべきである。
【００７５】 本発明の化合物は遊離酸、遊離塩基またはその医薬上許容される塩の形態とす
ることができる。かかる塩は化合物を適当な酸で処理することによって容易に調
製することができる。かかる酸は、例示すると限定されるものではなく、ヒドロ
ハロ酸（塩酸、臭化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等のごとき無機酸；および
酢酸、プロパン酸、２−ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキ
ソプロパン酸、プロパン二酸、ブタン二酸等のごとき有機酸を含む。逆に、塩は
アルカリでの処理によって遊離塩基形態に変換することができる。
【００７６】 前記化合物およびそれらの医薬上許容される塩に加えて、本発明は、適用可能
であれば、化合物の溶媒和物ならびに非溶媒和物形態（例えば、水和物）を使用
することができる。
【００７７】 本明細書で用いる化合物は化学化合物の調製に適用されることが知られている
いずれかのプロセスによって調製することができる。適当なプロセスは当該分野
でよく知られている。好ましいプロセスは代表的な実施例によって説明される。
必要な出発物質は商業的にあるいは有機化学の標準的な手法によって得ることが
できる。さらに、化合物の多くは商業的に入手可能である。
【００７８】 鎌状細胞の脱水または歪みおよび／または哺乳動物細胞増殖に影響する剤とし
ての個々の化合物の関連活性および能力は標準的な技術を用いて測定することが
できる。好ましくは、化合物はその薬理学的活性を測定するための一連のスクリ
ーニングに付される。
【００７９】 ほとんどの場合には、本発明の活性化合物は２つの薬理学的活性を呈する：赤
血球のガルドスチャンネルの阻害、および哺乳動物細胞増殖の阻害。しかしなが
ら、ある場合には、本発明の化合物はこれらの薬理学的活性のうちの１つのみを
呈することができる。これらの薬理学的活性のうちの少なくとも１つを呈する式
（Ｉ）に含まれるいずれの化合物も本発明の範囲内にあると考えられる。
【００８０】 一般に、本発明の活性化合物は、当該分野で通常知られているイン・ビトロア
ッセイを用いて測定して（例えば、Brugnaraら, 1993, J. Biol. Chem. 268(12)
:8760-8768; Benzaquenら, 1995, Nature Medicine1:534-540参照）、（約１０ μＭで測定して）赤血球のガルドスチャンネルの少なくとも約２５％阻害および
／または（約１０μＭで測定して）哺乳動物細胞増殖の約２５％阻害を誘導する
ものである。別法として、あるいは加えて、本発明の活性化合物は、一般に、当
該分野で通常知られているイン・ビトロアッセイ（例えば、Brugnaraら, 1993,
J.Biol. Chem.268(12):8760-8768; Benzaquenら, 1995, Nature Medicine1:534-
540参照）を用いて測定して、約１０μＭ未満のガルドスチャンネルの阻害に対 するＩＤ５０（５０％阻害を生じる化合物の濃度）および／または約１０μＭ未
満の細胞増殖の阻害に対するＩＣ５０を有するであろう。
【００８１】 本発明の代表的な活性化合物は、後記で説明するごとく化合物１ないし２０で
ある。
【００８２】 本発明のある実施例では、唯一１つの薬理学的活性、またはより高い程度の１
つの活性を呈する化合物が好ましいであろう。かくして、化合物を鎌状細胞病を
治療しまたは予防する方法、または鎌状細胞脱水を減少させおよび／またはイン
・サイチュで赤血球の鎌状化または歪みを遅延させる方法で用いるべき場合、化
合物は（約１０μＭで測定して）少なくとも約７５％のガルドスチャンネル阻害
を呈しおよび／または１μＭ未満のガルドスチャンネル阻害のＩＣ５０を有する
するのが好ましく、少なくとも約９０％阻害および／または約０．１μＭ未満の
ＩＣ５０が特に好ましい。
【００８３】 ガルドスチャンネル阻害および鎌状細胞病に関連する方法で使用される例示的
好ましい化合物は化合物１、２、３、４、７、９、１２、１３および１４を含む
。
【００８４】 異常細胞増殖によって特徴付けられる障害を治療または予防するための方法ま
たはイン・サイチュで細胞増殖を阻害する方法で化合物を使用すべき場合、化合
物は、（約１０μＭで測定して）マイトジェン−誘導細胞増殖の少なくとも約７
５％阻害を呈しおよび／または約３．５μＭ未満の細胞増殖のＩＣ５０を有する
のが好ましく、少なくとも約９０％の阻害および／または約１μＭ未満のＩＣ５ ０ が特に好ましい。
【００８５】 哺乳動物細胞増殖を阻害する方法で使用するための、または異常細胞増殖によ
って特徴付けられる病気の治療または予防のための例示的好ましい化合物は、化
合物番号１、２、３、４、６、７、８、１０、１１、１５、１６、１７、１９お
よび２０を含む。
【００８６】 ５．２ 投与の処方および経路 ここに記載する化合物、またはその医薬上許容される付加塩または水和物は、
非常に多様な投与経路または様式を用いて患者に投与することができる。投与の
適当な経路は限定されるものではないが吸入、経皮、経口、直腸、経粘膜、腸お
よび非経口投与（筋肉内、皮下および静脈内注射を含む）を含む。
【００８７】 ここに記載する化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその水
和物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、および／または他の治療
剤と組み合わせたカクテルにて投与することができる。勿論、本発明の化合物と
共に投与することができる治療剤の選択は、部分的には、治療すべき疾患に依存
するであろう。
【００８８】 例えば、鎌状細胞病に罹った患者に投与する場合、化合物は、疼痛、感染およ
び他の徴候ならびに鎌状細胞病に通常関連する副作用を治療するのに使用される
剤を含有するカクテルにて投与することができる。かかる剤は、例えば、鎮痛剤
、抗生物質等を含む。また、化合物はブチレートおよびブチレート誘導体（perr
ineら, 1993, n. Engl. J. Med., 328(2):81-86）;ヒドロキシ尿素(characheら,
1995, n. Engl. J. Med. 323(20):1317-1322)；エリスロポエチン（Goldbergら,
1990, N. Engl. J. Med. 323(6):366-372）；およびマグネシウムのごときダイ
エット塩（De Franceschiら, 1996, Blood88(648a):2580）を含めた、鎌状細胞 病を治療するのに通常使用される他の剤を含有するカクテルにて投与することも
できる。
【００８９】 癌治療を受けている患者に投与する場合、化合物は、他の抗癌剤および／また
は補足的増強剤を含有するカクテルにて投与することができる。化合物は、抗−
吐気剤、放射線保護剤等のごとき放射線治療の副作用を治療する剤を含有するカ
クテルにて投与することもできる。
【００９０】 本発明の化合物と共に投与することができる抗癌薬物は、例えば、アミノグル
テチミド、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン
、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン（シス−ＤＤＰ）
、シクロホスファミド、シタラビンＨＣｌ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、
ダウノルビシンＨＣｌ、ドキソルビシンＨＣｌ、エストラムスチンホスフェート
ナトリウム、エトポシド（ＶＰ−１６）、フロキシウリジン、フルオロウラシル
（５−ＦＵ）、フルタミド、ヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド）、イフォ
スファミド、インターフェロンアルファ−２ａ、アルファ２ｂ、ルエプロリドア
セテート（ＬＨＲＨ−放出因子類縁体）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタ
ミンＨＣｌ（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、メルカプトプリン、
メスナ、メトトレキセート（ＭＴＸ）、マイトマイシン、ミトタン（ｏ．ｐ’−
ＤＤＤ）、ミトキサントロンＨＣｌ、オクテオタイド、プリカマイシン、プロカ
ルバジンＨＣｌ、ストレプトゾシン、タモキシフェンシトレート、チオグアニン
、チオテパ、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンスルフェート、アム
サクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）、アザシチジン、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、
インターロイキン２、マイトグアゾン（メチル−ＧＡＧ、メチルグリオキサール
ビス−グアニルヒドラゾン、ＭＧＢＧ）、ペントスタチン、セムスチン（メチル
−ＣＣＮＵ）、テニポシド（ＶＭ−２６）、パクリタキセルおよび他のタキサン
、およびビンデシンスルフェートを含む。
【００９１】 本発明の化合物と共に投与することができる補足的増強剤は、例えば、三環抗
鬱薬物（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプティリン、クロミプ
ラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプティリン、プロトリプティリ
ン、アモキサピンおよびマプロティリン）、非三環および抗鬱薬物（例えば、セ
ルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラン）、Ｃａ２＋アンタゴニスト（例え
ば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）、アンフェ
テリシン（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０およびペルヘキシリンマレエート）、トリパ
ラノール類縁体（例えば、タモキシフェン）、抗不整脈薬物（例えば、キニジン
）、抗高血圧薬物（例えば、レセルピン）、チオール枯渇剤（例えば、ブチオニ
ンおよびスルホキシミン）、およびカルシウムロイコボリンを含む。
【００９２】 活性化合物はそれ自体でまたは医薬組成物（ここに、活性化合物は１以上の医
薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と混合される）の形態で投与すること
ができる。本発明で使用される医薬組成物は、医薬的に使用できる製剤への活性
化合物の加工を容易とする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理学的に許容さ
れる担体を用いて、通常の方法で処方することができる。適当な処方は選択され
た投与経路に依存する。
【００９３】 注射では、本発明の剤は、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液、または生
理食塩水緩衝液中にて、水性溶液に処方することができる。経粘膜投与では、浸
透されるべきバリアーに適した浸透剤を処方で使用する。かかる浸透剤は一般に
当該分野で公知である。
【００９４】 経口投与では、化合物は、当該分野でよく知られた医薬上許容される担体と活
性化合物とを合わせることによって容易に処方することができる。かかる担体は
本発明の化合物が、治療すべき対象による経口摂取のために錠剤、丸剤、糖衣錠
、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤等として処方でき
ることを可能とする。経口用の医薬製剤は、所望により得られた混合物を粉砕し
、顆粒の混合物を加工し、適当な補助剤を添加した後に、所望ならば、錠剤また
は糖衣錠コアを得ることにより固体賦形剤から得ることができる。適当な賦形剤
は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含め
た糖のごとき充填剤；例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイ
モ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのごときセルロース
製剤、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望ならば、架
橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム
のごときその塩のような崩壊剤を添加することができる。
【００９５】 糖衣錠コアは適当なコーティングにて提供される。この目的では、濃縮された
糖溶液を使用することができ、これは、所望によりアラビアガム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または
二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合液を含有す
ることもできる。同定用に、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付ける
ために、色素および顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができ
る。
【００９６】 経口的に使用することができる医薬製剤は、ゼラチンで作成されたプッシュ−
フィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトー
ルのごとき可塑剤で作成されたソフトシールドカプセルを含む。プッシュ−フィ
ットカプセルはラクトースのごとき充填剤、澱粉のごときバインダー、および／
またはタルクまたはテアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤および所望により安
定化剤と混合した活性化合物を含有することができる。ソフトカプセルにおいて
は、活性剤を脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのご
とき適当な液体に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定化剤を添加
することができる。経口投与用の全ての処方はかかる投与に適した用量とすべき
である。
【００９７】 バッカル投与では、組成物は常法により処方された錠剤またはロゼンジの形態
を取ることができる。
【００９８】 吸入による投与では、本発明で使用される化合物は、便宜には、適当なプロペ
ラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用し、圧縮パ
ツクまたはネブライザーからのエアロゾルスプレイ供給の形態でデリバーされる
。圧縮エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量をデリバーするためのバ
ルブを供することによって決定することができる。化合物およびラクトースもし
くは澱粉のごとき適当な粉末ベースの粉末混合を含有する、吸入器または散布器
で使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方すること
ができる。
【００９９】 化合物は、例えば、ボーラス注射または継続的点滴によって非経口投与用に処
方することができる。注射用の処方は、防腐剤が添加された、例えば、アンプル
またはマルチ投与量容器中の単位投与形態で供することができる。組成物は、油
性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのごとき形態を取
ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のごとき処方剤を含有
することができる。
【０１００】 非経口投与用の医薬処方は水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、
活性化合物の懸濁液は適当な油性注射懸濁液として調製することができる。適当
な新油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油のごとき脂肪油、またはオレイン酸エチ
ルまたはトリグリセリドのごとき合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む
。水性注射懸濁液はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまた
はデキストランのごとき懸濁液の粘度を増加させるための物質を含有することが
できる。所望により、懸濁液は、高度に濃縮された溶液の調製を可能とする化合
物の溶解度を増加させる適当な安定化剤または剤を含有することもできる。
【０１０１】 別法として、有効成分は使用前に適当なビヒクル、例えば、パイロジェンフリ
ーの水での復元用の粉末形態とすることができる。
【０１０２】 化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドのごとき通常の坐薬を
含有する坐薬または滞留浣腸のごとき直腸組成物に処方することもできる。
【０１０３】 前記処方に加えて、化合物はデポ製剤として処方することもできる。かかる長
期作用処方は、移植または経皮デリバリー（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉
内注射または経皮パッチによって投与することができる。かくして、例えば、化
合物は適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョ
ンとして）またはイオン交換樹脂にて、あるいは貧溶性誘導体として、例えば、
貧溶性塩として処方することができる。
【０１０４】 医薬組成物は、適当な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる
。かかる担体または賦形剤の例は、限定されるものではないが、炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム、種々の糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポ
リエチレングリコールのごときポリマーを含む。
【０１０５】 ５．３ 有効用量 本発明の使用に適した医薬組成物は、有効成分が治療上効果的な量で、すなわ
ち、その意図された目的を達成するのに効果的な量で含有される組成物を含む。
勿論、特定の適用に効果的な現実の量は、とりわけ、治療すべき疾患に依存する
であろう。例えば、鎌状細胞脱水を減少させおよび／またはイン・サイチュにて
赤血球の鎌状化または歪みの発生を遅延させる方法で投与する場合、かかる組成
物はこの結果を達成するのに効果的な有効成分の量を含有するであろう。細胞増
殖を阻害する方法で投与する場合、かかる組成物はこの結果を達成するのに効果
的な有効成分の量を含有するであろう。鎌状細胞病または異常細胞増殖によって
特徴付けられる障害に罹った対象に投与する場合、かかる組成物は、とりわけ、
治療すべき対象の存在する徴候を防止し、もしくは軽減し、または該対象の生存
を延長するのに効果的な有効成分の量を含有するであろう。癌の治療で使用する
には、治療上有効量はさらに腫瘍の増殖を阻止し、または退行させる化合物また
は組成物の量を含む。有効量の決定は、特に、本明細書の詳細な開示に徴して、
当業者の能力内のものである。
【０１０６】 本明細書に記載したいずれの化合物についても、治療上有効量は細胞培養アッ
セイから最初に決定することができる。標的血漿濃度は、勿論、特定の所望の適
用に依存して、ガルドスチャンネルの少なくとも約２５％阻害および／または細
胞培養アッセイにおける細胞増殖の少なくとも約２５％阻害を誘導できる活性化
合物の濃度であろう。ガルドスチャンネルおよび／または細胞培養アッセイにお
ける細胞増殖の少なくとも約５０％、７５％または９０％のまたはそれよりも高
い阻害を誘導することができる活性化合物の標的血漿濃度が好ましい。ガルドス
チャンネルのおよび／または患者における阻害のパーセントをモニターして、達
成される血漿薬物濃度の適当性を評価することができ、用量を上方または下方に
調整して、所望の阻害のパーセントを達成することができる。
【０１０７】 ヒトで使用される治療上有効な量は動物モデルから決定することもできる。例
えば、ヒトに対する用量は、動物において効果的であることが判明している循環
濃度を達成するように処方することができる。鎌状細胞病のための特に有用な動
物モデルは、ＳＡＤマウスモデルである（Trudelら, 1991, EMBO J. 11:3157-31
65）。異常細胞増殖によって特徴付けられる病気に対する有用な動物モデルは当
該分野でよく知られている。特に、以下の文献は癌異種移植（Corbettら, 1996,
J. Exp. Ther. Oncol. 1:95-108; Dykesら,1992, Contrib. Oncol. Base; Karg
er42:1-22）、再狭窄（Carterら, 1994, J. Am. Coll. Cardiol. 24(5);1398-14
05）、アテローム硬化症（Zhuら, 1994, Cardiology 85(6):370-377）および新 生血管形成（Epsteinら, 1987, Cornea 6(4):250-257）のための適当な動物モデ
ルを提供する。ヒトにおける用量は、ガルドスチャンネル阻害および／または細
胞増殖の阻害をモニターし、前記したごとく用量を上方または下方に調整するこ
とによって調整することができる。
【０１０８】 治療上有効量は、クロトリマゾールおよび他の抗真菌剤のごとき、同様の薬理
学的活性を呈することが知られている化合物につきヒトデータから決定すること
もできる（例えば、Brugnaraら,1995, JPET273:266-272; Benzaquenら,1995,Nat
ure Medicine1：534-540; Brugnaraら, 1996, J. Clin. Invest., 97(5):1227-1
234参照）。適用される用量は、クロトリマゾールと比較した相対的生物利用性 および投与される化合物の能力に基づいて調整することができる。
【０１０９】 前記方法および他の方法に基づいてヒトにおいて最大効果を達成する用量を調
整することは、当該分野でよく知られており、十分に当業者の能力の範囲内のも
のである。
【０１１０】 勿論、局所投与の場合において、投与される化合物の全身循環濃度は特に重要
ではない。かかる場合において、化合物は意図された結果を達成するのに効果的
な局所領域での濃度を達成するように投与される。
【０１１１】 慢性鎌状細胞エピソードおよび急性鎌状細胞発症を共に含めた、鎌状細胞病の
予防および／または治療での使用では、約０．００１μＭ〜２０μＭの投与され
る化合物の循環濃度が効果的であると考えられ、約０．１μＭないし５μＭが好
ましい。
【０１１２】 慢性鎌状細胞エピソードの予防および治療用の投与での好ましい様式であるこ
こに記載された化合物の経口投与用の患者用量は、典型的には、約８０ｍｇ／日
〜１６，０００ｍｇ／日の範囲、より典型的には、約８００ｍｇ／日〜８０００
ｍｇ／日、最も典型的には、約８００ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の範囲である
。患者の体重換算で言えば、典型的な用量は約１ないし２００ｍｇ／ｋｇ／日の
範囲、より典型的には、約１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も典型的には
、約１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。患者の体表面積換算で言えば、典
型的な用量は４０〜８０００ｍｇ／ｍ２／日、より典型的には４００〜４０００
ｍｇ／ｍ２／日、最も典型的には約４００〜２０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲であ
る。
【０１１３】 癌、アテローム硬化症および再狭窄のごとき脈管形成疾患を含めた、異常細胞
増殖によって特徴付けられた障害の治療で使用するには、約０．００１μＭない
し２０μＭの投与された化合物の循環濃度が効果的であると考えられ、約０．１
μＭないし５μＭが好ましい。
【０１１４】 細胞増殖障害の治療または予防のためのここに記載された化合物の経口投与用
の患者用量は、典型的には、約８０ｍｇ／日〜１６，０００ｍｇ／日の範囲、よ
り典型的には、約８００ｍｇ／日〜８０００ｍｇ／日、最も典型的には、約８０
０ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の範囲である。患者の体重換算で言えば、典型的
な用量は約１ないし２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より典型的には、約１０〜１
００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も典型的には、約１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲である。患者の体表面積換算で言えば、典型的な用量は４０〜８０００ｍｇ／
ｍ２／日、より典型的には４００〜４０００ｍｇ／ｍ２／日、最も典型的には約
４００〜２０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。
【０１１５】 他の投与様式については、投与の量および間隔を個々に調整して、治療すべき
特定の臨床症状に効果的な投与化合物の血漿レベルを提供することができる。例
えば、もし急性鎌状発症が最も支配的な臨床的発現であれば、本発明の化合物を
１日当たり複数回にて比較的高濃度で投与することができる。別法として、もし
患者が頻繁なもしくは周期的なもしくは不規則なベースで周期的鎌状細胞発症を
呈するに過ぎないならば、最小有効濃度にて本発明の化合物を投与し、頻繁では
ない投与法を使用するのがより望ましいであろう。これは、鎌状細胞病状態の重
症度を補償する治療法を提供するであろう。
【０１１６】 腫瘍形成性癌の治療で使用するには、化合物は腫瘍の外科的除去の前、間また
は後に投与することができる。例えば、化合物は、単一もしくは数回の投与にて
外科的処置に先立って注射を介して腫瘍塊に投与することができる。腫瘍、また
はできる限り多くの腫瘍を次いで外科的に除去することができる。腫瘍部位にお
ける薬物のさらなる投与は除去後に適用することができる。別法として、出来る
限り多くの腫瘍の外科的除去は腫瘍部位における化合物の投与に先行することが
できる。
【０１１７】 種々の活性化合物から選択し、効能、相対的生物利用性、患者体重、副作用の
重症度および好ましい投与様式のごとき因子に重み付けをすることによって、本
明細書で提供される教示と組み合わせて、効果的な予防または治療法を計画する
ことができ、これは、実質的な毒性を引き起こすことがなく、依然として特定の
患者によって示される臨床的徴候を治療するのに全く効果的である。勿論、特定
の症状または患者に適した治療法を決定するのに多くの因子が重要である。癌の
ごとき重症の症状は、鎌状細胞病のごときより重症度の低い症状と比較して、よ
り高い用量の投与を保証することができる。
【０１１８】 ５．４ 毒性 特定の化合物についての毒性および治療効果の間の比率はその治療指数であり
、ＬＤ５０（集団の５０％において致死的な化合物の量）およびＥＤ５０（集団
の５０％において効果的な化合物の量）の間の比率として表すことができる。高
い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物実
験から得られた治療指数データを、ヒトで使用するある範囲の用量を処方するの
に使用することができる。かかる化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは
全く毒性のないＥＤ５０を含むある範囲の血漿濃度内にある。該用量は使用する
投与形態および利用する投与経路に依存して、この範囲内で変化させることがで
きる。正確な処方、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して、個々の医師
が選択することができる（例えば、Finglら, 1975, In:The Pharmacological Ba
sis of Therapeutics,Ch.1 pl参照）。
【０１１９】 本発明を記載してきたが、以下の実施例は本発明を説明するもので、それを限
定するものではない。
【０１２０】 ６． 実施例：化合物の合成 本実施例は本発明の化合物を合成する一般的方法、ならびに本発明のある種の
例示的化合物を合成するための好ましい方法を説明する。ここに記載する反応図
式の全てにおいて、適当な出発物質は商業的に入手可能であるか、あるいは有機
合成の標準的な技術を用いて容易に得ることができる。必要であれば、種々の官
能基を保護するための適当な基およびスキームは当該分野でよく知られており、
例えば、Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, New York, 199
4およびGreene & Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley &
Sons,Bew York,1991に見いだすことができる。
【０１２１】 図１および２において、種々の置換基は構造式（Ｉ）、前掲に定義された通り
である。
【０１２２】 ６．１ 置換３，３−ジフェニルインダノンの合成 図１を参照し、置換３，３−ジフェニルインダノン化合物は以下のごとく合成
される：置換トリフェニルプロピオン酸１００（硫酸中の０．２５−０．５０Ｍ
）を室温で１時間撹拌し、次いで、等容量の冷水に注ぐ。水性混合物を等容量の
酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発により所望の
置換３，３−ジフェニルインダノン化合物１０２を約６０−７５％収率で得る。
【０１２３】 ６．２ 置換１−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルインダン化合物の合成 図１を参照し、置換１−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルインダン化合物は以
下のごとくに合成される：置換３，３−ジフェニルインダノン１０２（テトラヒ
ドロフラン中０．２５Ｍ）の溶液を、０−５℃のテトラヒドロフラン中の水素化
リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液の０．２５容量に滴下する。混合物を加温
還流し、２．５時間再還流し、０−５℃まで冷却し、等容量の１Ｍ ＨＣｌをゆ
っくりと添加する。次いで、混合物を等容量の酢酸エチルで３回抽出する。合わ
せた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和された水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。蒸発により所望の置換１−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル
インダン化合物１０４を約４５−９０％収率で得る。
【０１２４】 ６．３ 置換１−Ｎ−オキシム−３，３−ジフェニルインダンの合成 図１を参照し、置換１−Ｎ−オキシム−３，３−ジフェニルインダン化合物は
以下のごとくに合成する：置換３，３−ジフェニルインダノン１０２（１当量）
を５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩および１０当量の酢酸ナトリウムと合わせ
、メタノールに溶解させた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、等容量の水
を添加する。混合物を等容量の酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発により所望の置換１−Ｎ−オキシム−３，３
−ジフェニルインダン化合物１０６（シスおよびトランス異性体の混合物として
）を約９０−９８％収率で得る。
【０１２５】 ６．４ 置換２−アルキル−３，３−ジフェニルインダノンの合成 図１を参照し、置換２−アルキル−３，３−ジフェニルインダノン化合物は以
下のごとに合成される：置換３，３−ジフェニルインダノン１０２（１当量）を
テトラヒドロフランに溶解させ（０．４−１．０Ｍ）、１．２当量の水素化カリ
ウムを添加する。混合物をガス発生が静まるまで室温で撹拌し、次いで、ブロモ
アルカン（１．２当量）を添加する。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣによってモ
ニターする。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出する。所望の置
換２−アルキル−３，３−ジフェニルインダノン化合物１０８をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって約５０−７５％収率で単離する。
【０１２６】 ６．５ 置換１−アルコキシ−３，３−ジフェニルインダンの合成 図１を参照し、置換１−アルコキシ−３，３−ジフェニルインダン化合物は以
下のとくに合成される：置換１−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルインダノン１
０４（１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２当量の水素化ナトリウム
と合わせ、ガス発生が静まるまで室温で撹拌する。ハロアルカン（２当量）を添
加し、室温で１６−２０時間撹拌する。等容量の水を添加し、混合物を等容量の
酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で溶媒を除去する。所望の置換１−アルコキシ−３，３−ジフェニルイン
ダン化合物１１０は真空蒸留によって単離する。
【０１２７】 ６．６ 置換３，３−ジフェニル−３Ｈ−インドールの合成 図２を参照し、置換３，３−ジフェニル−３Ｈ−インドール化合物は以下のご
とくに合成される：置換フェニルヒドラジン１２０を等モル量の置換１，１−ジ
フェニル−２−ケトン１２２とリン酸中で合わせる。この混合物を、ＴＬＣによ
ると反応が完了するまで１００−１２０°で撹拌する。反応を６０−７０℃まで
冷却し、撹拌しつつ該容量の水で２回希釈する。室温まで冷却した後、混合物を
濾過し、水で洗浄し、粗製固体置換３，３−ジフェニルインドール化合物１２４
をカラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製する。
【０１２８】 ６．７ 置換３，３−ジフェニル−３Ｈ−インドリンの合成 図２を参照し、置換３，３−ジフェニル−３Ｈ−インドリン化合物は以下のご
とくに合成される：置換３，３−ジフェニルインドール化合物１２４を適当な溶
媒中でホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムで還元して、置
換３，３−ジフェニル−３Ｈ−インドリン化合物１２６を得る。
【０１２９】 ６．８ 置換Ｎ−置換−３，３−ジフェニルインドリンの合成 図２を参照し、置換Ｎ−置換−３，３−ジフェニルインドリン化合物は以下の
ごとくに合成される。置換３，３−ジフェニルインドリン１２６（１当量）をア
セトニトリル中のアルキルハライド（１当量）および炭酸カリウム（３−４当量
）と合わせる。反応がＴＬＣによって測定して完了するまで混合物を還流下で撹
拌する。水および酢酸エチルを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせ
た酢酸エチル抽出物の蒸発により粗製の置換Ｎ−３，３−ジフェニルインドリン
化合物１２８が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１３０】 ６．９ ３，３−ジフェニルインダノン（化合物２）の合成 ３，３−ジフェニルインダノン（化合物２）は以下のごとくに合成した：トリ
フェニルプロピオン酸（１２ｇ、０．０４モル）を５０ｍｌの濃硫酸中、１時間
撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、５０ｍｌの水で希釈した。混合物を酢
酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で溶媒を除去して３，３−ジフェニルインダノン（化合物２）を１１
９−１２３℃の融点を有する白色固体として得た。
【０１３１】 ６．１０ １−ヒドロキ−３，３−ジフェニルインダン（化合物３）の合成 １−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルインダン（化合物３）は以下のごとくに
合成した：２ｇ（０．００７モル）の３，３−ジフェニルインダノン（化合物２
）の２０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を、０−５℃の１０ｍｌのテトラヒド
ロフラン中の０．３４ｇ（０．００９モル）のＬｉＡｌＨ４の溶液に滴下した。
混合物を加温還流し、３時間再還流し、０−５℃まで冷却し、３０ｍｌの１Ｍ
ＨＣｌをゆっくりと添加した。次いで、混合物を６０ｍｌの酢酸エチルで３回抽
出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により０．９ｇ（４５％収率）の１
−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルインダン（化合物３）を、１３３−１３５℃
の融点を持つ白色結晶として得た。
【０１３２】 ６．１１ １−Ｎ−オキシム−３，３−ジフェニルインダン（化合物４）の合
成 １−Ｎ−オキシム−３，３−ジフェニルインダン（化合物４）は以下のごとく
に合成した：３，３−ジフェニルインダノン（化合物２）（２．０ｇ、０．００
７モル）を２．４ｇ（０．０３５モル）のヒドロキシルアミン塩酸塩および５．
８ｇ（０．０７モル）の酢酸ナトリウムと合わせ、３０ｍｌのメタノールに溶解
させた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、１００ｍｌの水を添加した。混
合物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した
。溶媒の蒸発により１．９ｇ（９０％）の１−Ｎ−オキシム−３，３−ジフェニ
ルインダン（化合物４）を１３８−１４１℃の融点を有する白色固体として得た
。
【０１３３】 ６．１２ スピロ［３，３−ジフェニル−２，３−ジヒドロ［１Ｈ］インデン
−１，３’−２’−シアノオキシラン］（化合物５）および２−シアノメチル−
３，３−ジフェニルインダノン（化合物９）の合成 スピロ［３，３−ジフェニル−２，３−ジヒドロ［１Ｈ］インデン−１，３’
−２’−シアノオキシラン］（化合物５）および２−シアノメチル−３，３−ジ
フェニルインダノン（化合物９）は以下のごとくに合成した：３，３−ジフェニ
ルインダノン（化合物２）、５．０ｇ（０．０１７６モル）および２．６２ｇ（
０．０２２９モル）の水素化カリウムを４０ｍＬのテトラヒドロフラン中、室温
で撹拌した。ガス発生が静まった後（ほぼ４５分）、１．５ｍＬ（０．０２１５
モル）のブロモアセトニトリルを添加した。暗色赤色混合物を１時間撹拌し、次
いで、５０ｍｌの水を添加した。混合物を７５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した
。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムに負荷し、ヘキサン
中の１０％酢酸エチルで溶出させた。３つの画分を収集した。溶媒の蒸発後、第
１画分は未反応出発物質（３．５ｇ）を生じさせた。第２画分は０．４９ｇ（９
％収率）のスピロ［３，３−ジフェニル−２，３−ジヒドロ［１Ｈ］インデン−
１，３’−２’−シアノオキシラン］（化合物５）を白色固体として生じさせた
。第３画分は１．０５ｇ（１８％収率）の２−シアノメチル−３，３−ジフェニ
ルインダノン（化合物９）を生じさせた。
【０１３４】 ６．１３ ２−（２’−プロペニル）−１−（２’−プロペノキシ）−３，３
−ジフェニルインダン（化合物６）の合成 ２−（２’−プロペニル）−１−（２’−プロペノキシ）−３，３−ジフェニ
ルインダン（化合物６）は以下のごとくに合成した：３，３−ジフェニルインダ
ノン（化合物２）２．０ｇ（０．００７モル）および０．２８ｇ（０．００８４
モル）の水素化ナトリウムを、４０ｍＬのジメチルホルムアミド中で１時間室温
にて撹拌した。次いで、反応混合物を−５０℃にて０．６４ｍＬ（０．００７８
モル）の臭化アリルに滴下した。次いで、混合物を加温還流し、１時間再還流し
た。室温まで冷却した後、５０ｍＬの水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。２−（２’−プロペニル）
−１−（２’−プロペノキシ）−３，３−ジフェニルインダン（化合物６）は、
溶離剤としてヘキサン中の１０％ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムから
第１画分として３０％収率で単離した。
【０１３５】 ６．１４ １−アセトキシ−３，３−ジフェニルインダン（化合物７）の合成 １−アセトキシ−３，３−ジフェニルインダン（化合物７）は以下のごとくに
合成した：１−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルインダン（化合物３）（０．０
６ｇ、０．００２１モル）を１０ｍＬのジクロロメタン中の０．３ｍＬ（０．０
０２２モル）トリエチルアミンと合わせた。混合物を撹拌しつつ加温還流して全
ての出発物質を溶解させた。熱を除去し、０．１６ｍＬ（０．００２２モル）の
塩化アセチルを温和な溶液に添加した。混合物を還流に戻し、１時間還流下で撹
拌した。室温まで冷却した後、反応を５ｍＬの水を添加することによってクエン
チした。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥した。溶媒の蒸発により０．００８ｇ（１１％収率）の１−アセトキシ−３，
３−ジフェニルインダノン（化合物７）を９０℃の融点を持つ灰色がかった白色
固体として得た。
【０１３６】 ６．１５ ６−クロロ−３，３−ジ（４−クロロフェニル）インダノン（化合
物８）の合成 ６−クロロ−３，３−ジ（４−クロロフェニル）インダノン（化合物８）は以
下のごとくに合成した：３，３，３−トリス（４−クロロフェニル）プロピオン
酸（１．５ｇ、０．００４モル）を室温にて１０ｍＬの濃塩酸中で１．５時間撹
拌した。次いで、反応混合物を１０ｍＬの氷水に注ぎ、混合物をジクロロメタン
で抽出した。溶媒を蒸発させ、０．８ｇ（５４％収率）の６−クロロ−３，３−
ジ（４−クロロフェニル）インダノン（化合物８）を１３４℃の融点を有する灰
色がかった白色固体として収集した。
【０１３７】 ６．１６ ６−クロロ−２−シアノメチル−３，３−ジ（４’−クロロフェニ
ル）インダノン（化合物１０）の合成 ６−クロロ−２−シアノメチル−３，３−ジ（４’−クロロフェニル）インダ
ノン（化合物１０）は以下のごとくに合成した：６−クロロ−３，３−ジ（４’
−クロロフェニル）インダノン（化合物８）（１．０ｇ、０．００２６モル）を
５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０．１２４ｇ（０．００３１モル）の
水素化ナトリウムを添加した。０．２２ｍＬ（０．０２１５モル）のブロモアセ
トニトリルを添加する前に、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。一晩撹拌
した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、溶媒
を真空中で除去した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを用いる
シリカゲルカラムで精製した。カラムからの第１画分は回収された出発物質（１
．０５ｇ）であった。第２画分は望まない副反応生成物を含有した。第３画分は
所望の生成物を含有した。溶媒の蒸発後、０．１７９ｇ（１６％収率）の６−ク
ロロ−２−シアノメチル−３，３−ジ（４’−クロロフェニル）インダノン（化
合物１０）を淡黄色固体として得た。
【０１３８】 ６．１７ ６−クロロ−３，３−ジ（４’−クロロフェニル）−２−Ｎ−オキ
シム−３，３−ジフェニルインダン（化合物１１）の合成 ６−クロロ−３，３−ジ（４’−クロロフェニル）−２−Ｎ−オキシム−３，
３−ジフェニルインダン（化合物１１）は以下のごとくに合成した：６−クロロ
−３，３−ジ（４’−クロロフェニル）インダノン（化合物８）（０．８０ｇ、
０．００２１モル）を０．７２ｇ（０．０１０３モル）のヒドロキシルアミン塩
酸塩および１．６９ｇ（０．０２０６モル）の酢酸エチルと合わせ、２５ｍＬの
メタノールに溶解させた。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、水を添加した
。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
の蒸発により０．８５ｇ（１００％収率）の６−クロロ−３，３−ジ（４’−ク
ロロフェニル）−２−Ｎ−オキシム−３，３−ジフェニルインダン（化合物１１
）を８５℃の融点を有する白色固体として得た。
【０１３９】 ６．１８ ２−アセトアミド−３，３−ジフェニルインダノン（化合物１２）
の合成 ２−アセトアミド−３，３−ジフェニルインダノン（化合物１２）は以下のご
とくに合成した：２−シアノメチル−３，３−ジフェニルインダノン（０．６８
５ｇ、０．００２１モル）を１０ｍＬの濃硫酸および１０ｍＬの氷酢酸と合わせ
た。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、水を添加した。混合物を氷浴中で冷却
し、濃水酸化アンモニウムでｐＨ７に中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により、０．７７ｇの明る
いオレンジ色固体を得た。この固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から結
晶化させた。２−アセトアミド−３，３−ジフェニルインダノン（化合物１２）
を１６９−１７１℃の融点を有する、０．５２７ｇ（７３％収率）の灰色がかっ
た白色結晶として得た。
【０１４０】 ６．１９ ２−シアノメチル−３，３−ジフェニルインダノール（化合物１３
） ２−シアノメチル−３，３−ジフェニルインダノール（化合物１３）は以下の
ごとくに合成した：２−シアノメチル−３，３−ジフェニルインダノン（化合物
２）（０．３１１ｇ、０．００１モル）を５ｍＬのエタノールに室温で溶解させ
た。ホウ水素化ナトリウム（０．４３７ｇ、０．０１１モル）を添加し、混合物
を室温で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨを２
に調整した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物
を真空中で蒸発させ、粗生成物をヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるシリカ
ゲルカラムで精製した。第１画分は未反応出発物質であった。第２画分は、溶媒
を蒸発させると、０．１６ｇ（５１％収率）の２−シアノメチル−３，３−ジフ
ェニルインダノール（化合物１３）を７９−８５℃の融点を有する白色固体とし
て得た。
【０１４１】 ６．２０ ２−アセトアミド−３，３−ジフェニルインダノール（化合物１４
）の合成 ２−アセトアミド−３，３−ジフェニルインダノール（化合物１４）は以下の
ごとくに合成した：２−アセトアミド−３，３−ジフェニルインダノン（化合物
１２）（０．１００ｇ、０．０００３モル）を２ｍＬのエタノールおよび０．５
ｍＬのメタノールに室温で溶解させた。ホウ水素化ナトリウム（０．１３６ｇ、
０．０００４モル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｎ塩
酸でｐＨ１までクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発により灰色がかった固体が得られ、
これを酢酸エチル／ヘキサンの混合物から結晶化させた。２−アセトアミド−３
，３−ジフェニルインダノール（化合物１４）は濾過によって２１８−２２０℃
の融点を有する白色固体（０．０２６ｇ、２５％収率）として得た。
【０１４２】 ６．２１ ３，３−ジフェニルインダノン−２−メチルアセテート（化合物１
５）の合成 ３，３−ジフェニルインダノン−２−メチルアセテート（化合物１５）は以下
のごとくに合成した：３，３−ジフェニルインダノン（化合物２）（３．８４ｇ
、０．０１３５モル）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに室温で溶解させた。水
素化カリウム（１．８５ｇ、０．０１６２モル）を添加し、混合物を室温で１時
間撹拌した。クロロギ酸メチル（１．２５ｍＬ、０．０１６２モル）を添加し、
混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発より暗茶色固
体が得られ、これを溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルカラムで精製した。生成物をカラムからの第２画分に収集した。溶媒の蒸発に
よりわずかに湿ったピンク色固体が得られ、これをヘキサン中で撹拌した。３，
３−ジフェニルインダノン−２−メチルアセテート（化合物１５）は濾過により
１４０−１４２℃の融点を有する灰色がかった白色固体（２．０６ｇ、４５％収
率）として得た。
【０１４３】 ６．２２ ３，３−ジフェニル−１−インダニル−２−ナフチルメチルエーテ
ル（化合物１６）の合成 ３，３−ジフェニル−１−インダニル−２−ナフチルメチルエーテル（化合物
１６）は以下のごとくに合成した：１−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルインダ
ン（化合物３）（０．２５ｇ、０．８７ミリモル）を１０ｍＬのジメチルホルム
アミド（化合物３）に溶解させ、撹拌しつつ０℃まで冷却した。ナトリウムアミ
ド（０．０４２ｇ、１．０４ミリモル）を添加し、反応を０℃で０．５時間撹拌
し、しかる後、０．２３ｇ（１．０４ミリモル）の２−ブロモメチルナフタレン
を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１５時間撹拌した。等容量の水を混
合物に添加し、これを５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。硫酸マグネシウム
上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、得られた固体を溶離剤としてヘキサン中の２
％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製した。収集した第２画分は所望の
生成物であった。溶媒の蒸発により０．３００ｇ（８１％収率）の３，３−ジフ
ェニル−１−インダニル−２−ナフチルメチルエーテル（化合物１６）を灰色が
かった白色の粘性固体として得た。
【０１４４】 ６．２３ ３，３−ジフェニル−１−インダニルα−（４−メチルトルエート
）エーテル（化合物１７）の合成 ３，３−ジフェニル−１−インダニルα−（４−メチルトルエート）エーテル
（化合物１７）は以下のごとくに合成した：１−ヒドロキシ−３，３−ジフェニ
ルインダン（化合物３）（０．５０５ｇ、１．８ミリモル）をジメチルホルムア
ド１０ｍＬ中の０．０６９ｇ（２．９ミリル）のナトリウムアミドと合わせ、室
温で１．５時間撹拌し、しかる後、０．６６７ｇ（２．９ミリモル）のメチル４
−（ブロモメチル）安息香酸メチルを添加した。反応混合物を１８時間撹拌した
。反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、２５ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合
わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
て黄色油を得た。該油を真空蒸留によって精製して０．３７０ｇ（４７％収率）
の３，３−ジフェニル−１−インダニルα−（４−メチルトルエート）エーテル
（化合物１７）を５０−５２℃の融点を有する黄色固体として得た。
【０１４５】 ６．２４ ３，３−ジフェニル−１−インダニルα−（２−クロロトルイル）
エーテル（化合物１８）の合成 ３，３−ジフェニル−１−インダニルα−（２−クロロトルイル）エーテル（
化合物１８）は以下のごとくに合成した：１−ヒドロキシ−３，３−ジフェニル
インダン（化合物３）（０．５０３ｇ、１．８ミリモル）を１０ｍＬのジメチル
ホルムアミド中の０．０７５ｇ（３．１ミリモル）のナトリウムアミドと合わせ
、室温で１．５時間撹拌し、しかる後、０．４０ｍＬ（３．２ミリモル）の塩化
２−クロロベンジルを添加した。反応混合物を２１時間撹拌した。反応混合物を
５０ｍＬの水に注ぎ、２５ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた抽出物を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色油を得た
。該油を真空蒸留によって精製して０．５２０ｇ（７０％収率）の３，３−ジフ
ェニル−１−インダニルα−（２−クロロトルイル）エーテル（化合物１８）を
２７−２９℃の融点を有する固体として得た。
【０１４６】 ６．２５ ３−（３’，３’−ジフェニル−２’−インダニル−１’−オン）
プロパノール（化合物１９）の合成 ３−（３’，３’−ジフェニル−２’−インダニル−１’−オン）プロパノー
ル（化合物１９）は以下のごとくに合成した：３，３−ジフェニルインダノン（
化合物２）（２ｇ、０．００７モル）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解さ
せ、氷浴中で冷却し、０．９７ｇ（０．００８５モル）の水素化カリウムを添加
した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、しかる後、０．７２ｍＬ（０．０
０７７モル）の３−ブロモ−１−プロパノールを添加した。一晩撹拌した後、反
応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の１５
％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製した。カラムからの第１画分は回
収された出発物質（１．０５ｇ）であった。第２画分は生成物を含有した。溶媒
中での蒸発の後、９８℃の融点を有するベージュ色固体としての０．８４ｇ（３
５％収率）の３−（３’，３’−ジフェニル−２’−インダニル−１’−オン）
プロパノール（化合物１９）が得られた。
【０１４７】 ６．２６ ２−（エチル−２’−（１，３−ジオキソラン））−１−ヒドロキ
シ−３，３−ジフェニルインデン（化合物２０）の合成 ２−（エチル−２’−（１，３−ジオキソラン））−１−ヒドロキシ−３，３
−ジフェニルインデン（化合物２０）は以下のごとくに合成した：３，３−ジフ
ェニルインダノン（化合物２）（４．０ｇ、０．０１４１モル）を室温で３０ｍ
Ｌのテトラヒドロフランに溶解させた。水素化カリウム（２．４ｇ、０．０１７
５モル）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。２−（２−ブロモエチ
ル）−１，３−ジオキソラン（２．０ｍＬ、０．０１７０モル）を添加し、混合
物を室温で一晩撹拌し続けた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した
。合わせた抽出物を、溶離剤としてヘキサン中の８％酢酸エチル、続いてヘキサ
ン中の１０５酢酸チルを用いるシリカゲルカラムで精製した。生成物はカラムか
らの第２画分に収集された。溶媒の蒸発により、１２４−１２６℃の融点を有す
る灰色がかった白色固体（０．４７ｇ、９％収率）としての２−（エチル−２’
−（１，３−ジオキソラン））−１−ヒドロキシ−３，３−ジフェニルインデン
（化合物２０）を得た。
【０１４８】 ６．２７ 他の化合物 本発明の他の化合物は、前記合成のルーチン的修飾によって、あるいは当該分
野でよく知られた他の方法によって合成することができる。化合物１はMaybridg
e Chemical Company（供給者：Ryan Scientific,South Carolina）から入手可能
である。
【０１４９】 ７．実施例：イン・ビトロ活性 本実施例は、赤血球のガルドスチャンネル（ガルドスチャンネルアッセイ）お
よび／またはイン・ビトロでマイトジェン−誘導細胞分裂（マイトジェンアッセ
イ）を阻害する構造式（Ｉ）のいくつかの例示的化合物の能力を示す。該アッセ
イは、一般に、構造式（Ｉ）の他の化合物のイン・ビトロ活性を示すのに適用す
ることができる。
【０１５０】 ７．１ 実験プロトコル ガルドスチャンネルのパーセント阻害（１０μＭ化合物）およびＩＣ５０はBr
ugnaraら, 1993, J. Biol. Chem. 268(12):8760-8768に記載されているごとくに
測定した。マイトジェン−誘導細胞増殖のパーセント阻害（１０μＭ化合物）お
よびＩＣ５０は、ＮＩＨ３Ｔ３マウス繊維芽細胞（ATCC No.CRL1658）にてBenza
quenら（1995,Nature Medicine1:534-540）に記載されているごとくに測定した 。他の細胞系、例えば、癌細胞、内皮細胞および繊維芽細胞、ならびに多くの他
のものを細胞増殖アッセイで用いることができる。特定の細胞系の選択は、部分
的には、所望の適用に依存し、当業者の技量の範囲内のものである。
【０１５１】 ７．２ 結果 実験の結果を以下の表１に供する。クロトリマゾールは比較目的で報告する。
テストした化合物のほとんどは両アッセイで有意な活性を呈した。テストした化
合物の全てはアッセイの少なくとも１つで有意な活性を呈した。
【表１】
【０１５２】
【表２】
【０１５３】 ８．実施例：癌細胞系における活性 本実施例は種々の癌細胞系に対する式（Ｉ）のいくつかの例示的化合物の抗増
殖効果を示す。該アッセイは、一般に、式（Ｉ）の他の化合物の抗増殖活性を示
すのに適用できる。
【０１５４】 ８．１ 細胞の増殖 ここに記載する抗増殖アッセイは、標準的な無菌手法および組織で使用される
普遍的な注意を用いて行った。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２および９５％湿度に
て、２％Ｎ５％胎児ウシ血清（Biowhittaker）を含有するRPMI 1640培地（Gibco
）を用いて増殖させた。細胞はトリプシン（Gibco）を用いて継代させた。テス ト化合物の添加に先立って、細胞を収穫し、細胞の数を計数し、９６−ウェルプ
レート中にＲＰＭＩ培地を含有する１００μｌの５％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）に
１０，０００細胞／ウェルにて接種した。
【０１５５】 処理の日に、テスト化合物のストック溶液（１０ｍＭ化合物／ＤＭＳＯ）を、
１０−０．１２５μＭの最終濃度まで培地を含有する１００μｌのＦＣＳに添加
し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２および９５％湿度にて２，３，または５日間イン
キュベートした。
【０１５６】 インキュベーションに続き、細胞蛋白質をウルフォルホダミンＢ（SRB）アッ セイ（Skehan P.ら,1990,J.Natl.Cancer Inst.82]1107-1112）で測定した。細胞
増殖の５０％を阻害するテスト化合物の濃度として報告する増殖阻害（ＩＣ５０ ）は曲線へのフィッティングによって決定した。
【０１５７】 ＶＰ−１６、標準的抗癌剤についての値を比較のために提供する。
【０１５８】 ＭＭＲＵ細胞を除き、テストした全ての癌細胞系はAmerican Type Culture Co
llection（ATCC,Rockville,MD）から得た。ATCC受託番号は以下のとおりである：
HeLa(CCL-2)；CaSki(CRL-1550)；MDA-MB-231(HTB-26)；MCF-7(HTB-22);A549(CCL
-185)；HTB-174(HTB-174)；HEPG2(HB-8065)；DU-145(HTB-81)；SK-MEL-28(HTB-7
2)；HT-29(HTB-38)；HCT-15(CCL-225)；ACHN(CRL-1611)；U-118MG(HTB-15)；SK-
OV-3(HTB-77)。
【０１５９】 ＭＭＲＵ細胞（Stenderら,1993,J.Dermatoogy 20:611-617）は著者らの１人の
贈物であった。
【０１６０】 ８．２ 結果． 細胞培養アッセイの結果を以下の表２および３に示す。
【表３】
【０１６１】
【表４】
【０１６２】 ９．実施例：処方 以下の実施例は、限定するものではないが、哺乳動物、特にヒト患者に本発明
の化合物を投与するための例示的処方を提供する。ここに記載された化合物、ま
たはその医薬的塩および水和物のいずれも以下の実施例に供されるように処方す
ることができる。
【０１６３】 ９．１ 錠剤処方 各々６０ｍｇの有効成分を含有する錠剤を以下のごとくに作成する： 活性化合物 ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ マイクロクリスタリンセルロース ４５ｍｇ カルボキシメチルナトリウム澱粉 ４．５ｍｇ タルク １ｍｇ ポリビニルピロリドン（水中で１０％） ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ １５０ｍｇ 有効成分、澱粉およびセルロースはＮｏ．４５メッシュ米国篩を通過させ、徹
底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液は得られた粉末と混合し、これを
次いでＮｏ．１４メッシュ米国篩を通過させる。顆粒を５０−６０℃で乾燥し、
Ｎｏ．１８メッシュ米国篩を通過させる。次いで、予めＮｏ．６０メッシュ米国
篩を通過させたカルボキシメチルナトリウム澱粉、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルクを顆粒に添加し、混合した後に、これを錠剤機によって圧縮して各々
１５０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１６４】 錠剤は湿潤造粒、続いての圧縮によってリストした成分から調製することがで
きる。
【０１６５】 ９．２ ゼラチンカプセル ハードゼラチンカプセルは以下の成分を用いて調製する： 活性化合物 ２５０ｍｇ／カプセル 乾燥澱粉 ２００ｍｇ／カプセル ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ／カプセル 前記成分を混合し、４６０ｍｇの量にて、ハードゼラチンカプセルに充填する
。
【０１６６】 ９．３ エアロゾル溶液 エアロゾル溶液は以下の成分を含有するように調製する： 活性化合物 ０．２５％（ｗ／ｗ） エタノール ２９．７５％（ｗ／ｗ） プロペラント２２ ７７．００％（ｗ／ｗ） （クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し
、−３０℃まで冷却し、充填デバイスに移す。次いで、必要量をステンレス鋼容
器に供給し、プロペラントの残りで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に
フィットさせる。
【０１６７】 ９．４ 坐薬 各々２２５ｍｇの有効成分を含有する坐薬を以下のごとくに作成する： 活性化合物 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ 有効成分をＮｏ．６０メッシュ米国篩に通過させ、必要な最小熱を用いて予め
融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を公称２ｇ容量
の坐薬モールドに注ぎ、冷却する。
【０１６８】 ９．５ 懸濁液 各々５ｍＬ用量当たり５０ｍｇの医薬を含有する懸濁液を以下のごとくに作成
する： 活性化合物 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ フレーバー 適量 着色剤 適量 精製水 ５ｍＬまで 有効成分をＮｏ．４５メッシュ米国篩を通し、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよびシロップと混合して平滑なペーストを形成させる。安息香酸溶液
、フレーバーおよびいくらかの着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌しつつ添加
する。次いで、十分な水を添加して所要の容量を得る。
【０１６９】 これまでの記載された明細書は、当業者が本発明を実施するのを可能とするの
に十分であると考えられる。本発明は提供された実施例によって範囲が限定され
ない。というのは、実施例は本発明の１つの態様の単なる説明として意図されて
いるからであり、他の機能的に同等の実施例は本発明の範囲内のものである。本
発明の利点および目的は本発明の各実施例に必ずしも含まれない。
【０１７０】 前記特許、特許出願および文献の各々は、引用してその全体を一体化させる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は本発明のある種の化合物を合成するための一般的反応図式である。
【図２】 図２は本発明のある種の化合物を合成するための一般的反応図式である。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年８月１７日（２０００．８．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、 結合−−−は単結合または二重結合を示し； ｍは０、１、２、３または４であり； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５であり； ＸはＣまたはＮであり； Ｙは存在しないか、あるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであり； Ｒ１は存在しないか、あるいはＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ
−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるいはＲ２と
一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、３−８員のヘテロシクロアルキルまたは
置換３−８員ヘテロシクロアルキルであり； Ｒ２は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ３は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２であり； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
なる群から選択される；但し、 −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏを 形成し、Ｙが存在せず、Ｒ３およびＲ４がＨであり、ｍが０、ｎが１であるとき は、（ａ）Ｒ５がＨであれば、Ｒ６はＢｒ（パラ）、またはＯＭｅ（パラ）また はＯＨ（パラ）ではなく；また（ｂ）Ｒ５がＯＨ（パラ）であれば、Ｒ６はパラ 位のＮＭｅ２ではなく； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであ り、Ｙが存在しないときは、（ａ）Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つはＨ 以外であり；また（ｂ）ｍが０、ｎが１であれば、Ｒ５およびＲ６がともに−Ｎ Ｈ２（パラ）または−ＯＨ（パラ）ではなく； −−−が二重結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ４がＨであり、Ｒ２、 Ｒ３およびＹが存在しないときは、（ａ）Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１ つはＨ以外であり；また（ｂ）ｍが０、ｎが１、Ｒ５がＨであれば、Ｒ６は−Ｏ Ｍｅ（パラ）またはＢｒ（パラ）または−ＣＮではなく； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏを 形成し、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ４がＨであり、ｍが０、ｎが１である ときは、Ｒ５およびＲ６がともに−ＯＨ（パラ）ではなく； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏを 形成し、Ｙが存在せず、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｍが ０、ｎが１であり、Ｒ５がＨであるときは、Ｒ６は−ＯＨ（パラ）ではなく； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３およ びＲ４がＨであり、Ｙが存在せず、ｍが０、ｎが１であり、Ｒ５がＨであるとき は、Ｒ６がパラ位の−Ｂｒではなく； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｎ− ＯＲを形成し、Ｙが存在せず、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨであると きは、前記塩は塩酸塩ではありえず； −−−が単結合であり、ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＨであり、Ｙ およびＲ２が存在しないときは、（ａ）Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つ がＨ以外であり、また（ｂ）ｎが０、ｍが２であれば、Ｒ７置換基は両方ともイ ンドール部分の５および７位におけるＢｒではなく； −−−が単結合であり、ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＨであり、Ｙ およびＲ２が存在せず、ｍが０、ｎが１であるときは、Ｒ５およびＲ６は両方と もＮＭｅ２（パラ）またはＭｅ（パラ）ではなく； −−−が二重結合であり、ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹが存在せ ず、Ｒ４がＨであるときは、ａ）Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つはＨ以 外であり；またｂ）ｎが０、ｍが２であり、Ｒ７置換基は両方ともインドール部 分の５および７位におけるＢｒではなく；あるいは −−−が二重結合であり、ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹが存在せ ず、Ｒ４がＨであり、ｍが０、ｎが１であるときは、Ｒ５およびＲ６は両方とも Ｍｅ（パラ）ではない； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択される。
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】 式中、 結合−−−は単結合または二重結合を示し； ｍは０、１、２、３または４であり； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５であり； ＸはＣまたはＮであり； Ｙは存在しないか、あるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであり； Ｒ１は存在しないか、あるいはＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ
−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるいはＲ２と
一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、３−８員のヘテロシクロアルキルまたは
置換３−８員ヘテロシクロアルキルであり； Ｒ２は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ３は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２であり； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
なる群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択される。
【化６】 式中、 結合−−−は単結合または二重結合を示し； ｍは０または１であり； 各ｎは独立して０または１であり； ＸはＣまたはＮであり； Ｙは存在しないか、あるいは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケ
ニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキニルであり； Ｒ１は存在しないか、あるいは−Ｈ、−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ） ２ であるか、あるいはＲ２と一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、３−５員のオキシ
ランまたは置換３−５員置換オキシランであり； Ｒ２は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ３は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ） ２ または５−６員ジオキソシクロアルキルであり； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−Ｒ’、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒよりな
る群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該オキシランの置換基は−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＯＲ’およびトリ
ハロメチルであり； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ
、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’
およびトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニルまたは（
Ｃ１−Ｃ３）アルキニルである。
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】 式中、 結合−−−は単結合または二重結合を示し； ｍは０、１、２、３または４であり； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５であり； ＸはＣまたはＮであり； Ｙは存在しないか、あるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであり； Ｒ１は存在しないか、あるいはＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ
−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるいはＲ２と
一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、３−８員のヘテロシクロアルキルまたは
置換３−８員ヘテロシクロアルキルであり； Ｒ２は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ３は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２であり； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
なる群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択される。
【化１１】 式中、 結合−−−は単結合または二重結合を示し； ｍは０または１であり； 各ｎは独立して０または１であり； Ｙは存在しないか、あるいは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケ
ニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキニルであり； Ｒ１は存在しないか、あるいは−Ｈ、−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ） ２ であるか、あるいはＲ２と一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ、３−５員のオキシ
ランまたは置換３−５員置換オキシランであり； Ｒ２は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ３は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ）２ または５−６員ジオキソシクロアルキルであり； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−Ｒ’、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒよりな
る群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ３）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該オキシランの置換基は−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＯＲ’およびトリ
ハロメチルであり； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ
、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’
およびトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニルまたは（
Ｃ１−Ｃ３）アルキニルである。
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【請求項１６】 該皮膚病がケロイド、高張性瘢痕、脂漏性皮膚病、パピロ
ーマウイルス感染、湿疹および光線性角化症よりなる群から選択される請求項１
５記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１１月１４日（２０００．１１．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 式中、 結合−−−は単結合または二重結合を示し； ｍは０、１、２、３または４であり； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５であり； ＸはＣまたはＮであり； Ｙは存在しないか、あるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであり； Ｒ１は存在しないか、あるいはＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ
−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるいはＲ２と
一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、３−８員のヘテロシクロアルキルまたは
置換３−８員ヘテロシクロアルキルであり； Ｒ２は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ３は存在しないか、あるいは−Ｈであり； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２であり； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
なる群から選択される；但し、 −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３およ びＲ４がＨであり、Ｙが存在しないときは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも １つがＨ以外であり； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏを 形成し、Ｙが存在せず、Ｒ３およびＲ４がＨであるときは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ ７の少なくとも１つがＨ以外であり； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏを
形成し、Ｙが存在せず、Ｒ３およびＲ４がＨであり、ｍが０、ｎが１であり、Ｒ ５がＨであるときは、 Ｒ６はＢｒ（パラ）、またはＯＭｅ（パラ）またはＯＨ（
パラ）ではなく； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであ
り、Ｙが存在しないときは、（ａ）Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つはＨ
以外であり；また（ｂ）ｍが０、ｎが１であれば、Ｒ５およびＲ６がともに−Ｎ
Ｈ２（パラ）または−ＯＨ（パラ）ではなく； −−−が二重結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ４がＨであり、Ｒ２、
Ｒ３およびＹが存在しないときは、（ａ）Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１
つはＨ以外であり；また（ｂ）ｍが０、ｎが１、Ｒ５がＨであれば、Ｒ６は−Ｏ
Ｍｅ（パラ）またはＢｒ（パラ）または−ＣＮではなく； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏを
形成し、ＹがＣＨ２であり、Ｒ３およびＲ４がＨであり、ｍが０、ｎが１である
ときは、Ｒ５およびＲ６がともに−ＯＨ（パラ）ではなく； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏを
形成し、Ｙが存在せず、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｍが
０、ｎが１であり、Ｒ５がＨであるときは、Ｒ６は−ＯＨ（パラ）ではなく； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４がＨであり、Ｙが存在せず、ｍが０、ｎが１であり、Ｒ５がＨであるとき
は、Ｒ６がパラ位の−Ｂｒではなく； −−−が単結合であり、ＸがＣであり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｎ−
ＯＲを形成し、Ｙが存在せず、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨであると
きは、前記塩は塩酸塩ではありえず； −−−が単結合であり、ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＨであり、Ｙ
およびＲ２が存在しないときは、（ａ）Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つ
がＨ以外であり、また（ｂ）ｎが０、ｍが２であれば、Ｒ７置換基は両方ともイ
ンドール部分の５および７位におけるＢｒではなく； −−−が単結合であり、ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＨであり、Ｙ
およびＲ２が存在せず、ｍが０、ｎが１であるときは、Ｒ５およびＲ６は両方と
もＮＭｅ２（パラ）またはＭｅ（パラ）ではなく； −−−が二重結合であり、ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹが存在せ
ず、Ｒ４がＨであるときは、ａ）Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つはＨ以
外であり；またｂ）ｎが０、ｍが２であり、Ｒ７置換基は両方ともインドール部
分の５および７位におけるＢｒではなく； −−−が二重結合であり、ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹが存在せ
ず、Ｒ４がＨであり、ｍが０、ｎが１であるときは、Ｒ５およびＲ６は両方とも
Ｍｅ（パラ）ではなく；あるいは −−−が二重結合であり、ＸがＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹが存在せ ず、Ｒ４がＮＨ２であるときは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つがＨ以 外である； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/22 Ａ６１Ｋ 31/22 31/275 31/275 31/336 31/336 31/357 31/357 31/404 31/404 Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/10 9/10 １０１ １０１ 17/00 17/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 35/32 Ｃ０７Ｃ 35/32 43/18 43/18 Ｃ 43/243 43/243 43/247 43/247 49/665 49/665 49/697 49/697 49/747 49/747 Ｃ 69/157 69/157 69/757 69/757 Ｚ 69/76 69/76 Ｚ 233/23 233/23 233/32 233/32 251/44 251/44 255/33 255/33 255/35 255/35 Ｃ０７Ｄ 209/40 Ｃ０７Ｄ 209/40 303/46 303/46 317/20 317/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 ヌケム・ファーマスーティカルズ・インコ ーポレーテッド カナダ国、エル３アール・５ジェイ２、オ ンタリオ、マークハム、スイート 215、 ウッドバイン・アベニュー 7100 (72)発明者 ブルニャーラ、カルロ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02161 ニュートン・ハイランズ、アバデ ィーン・ストリート 33 (72)発明者 ハルペリン、ジョセ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02146 ブルックライン、ビーコン・スト リート 1433 (72)発明者 フラッキガー、ルドルフ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02146 ブルックライン、ビーコンスフィ ールド・ロード 24 (72)発明者 ベロット、エミール・エム・ジュニア アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01915 ベバリー、ヨーク・テラス ４ (72)発明者 ロンバーディー、リチャード・ジョン アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02146 リトルトン、ムア・レーン 21 (72)発明者 クリフォード、ジョン・ジェイ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01730 ベッドフォード、ロバーツ・ドラ イブ 38 (72)発明者 ガオ、イン・デュオ アメリカ合衆国、ニュージャージー州 08853 メシャニー・ステーション、ジャ スティン・ウエイ 504 (72)発明者 ハイダー、リーム・エム アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01801 ウオバーン、ウエストゲイト・ド ライブ ６ (72)発明者 ケレハー、オージーン・ダブリュ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02114 ソマービル、マクアーサー・スト リート・ナンバー４、 22 (72)発明者 ムーサ、アデル・エム アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01803 バーリントン、ニューブリッジ・ アベニュー 34 (72)発明者 サクデバ、イエシュ・ピー アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01742 コンコルド、ハイワード・ミル・ ロード 324 (72)発明者 サン、ミンファ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02139 ケンブリッジ、バッサー・ストリ ート 290、ウエストゲイト・アパートメ ンツ・ナンバー・イー −６ (72)発明者 タフト、ヘザー・エヌ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01460 リトルトン、ウイットコーム・ア ベニュー 171 Ｆターム(参考） 4C048 AA07 BB32 BC01 CC01 UU01 XX01 XX04 4C086 AA01 AA03 BA12 BC13 MA01 MA04 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA36 ZA45 ZA59 ZA75 ZA81 ZA89 ZB21 ZB26 ZB27 4C204 BB01 BB09 CB03 DB31 EB03 FB40 GB01 4C206 AA01 AA03 CA14 CA25 CA26 CB24 DB04 DB15 DB43 DB56 GA07 GA22 HA01 HA12 KA04 MA01 MA04 MA72 MA75 MA86 NA14 ZA36 ZA45 ZA59 ZA75 ZA81 ZA89 ZB21 ZB26 ZB27 4H006 AA01 AB20 BJ50 BN20 BR70 BV21 FC56 FE12 GP02 GP22

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 ［式中、ｍは０、１、２、３または４； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５； ＸはＣまたはＮ； Ｙは存在せず、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルまたは（
    Ｃ１−Ｃ６）アルキニル； Ｒ１は存在せず、−ＯＲ、−ＳＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
    Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるい
    はＲ２と一緒になって３−８員のヘテロシクロアルキルまたは置換３−８員ヘテ
    ロシクロアルキル； Ｒ２は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
    Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
    （Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
    Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
    、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
    ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
    、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
    −Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
    −ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
    Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
    なる群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
    アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
    ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
    ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
    メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
    Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
    びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
    ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択され； −−−は単結合または二重結合を示し； ここに、ＸがＣであってＲ１が＝Ｏまたは−ＯＨである場合、Ｒ５、Ｒ６また
    はＲ７のうちの少なくとも１つは−Ｈ以外であり、あるいはＹは存在し、または
    Ｒ４は−Ｈ以外であり；ＸがＮであり、−−−が二重結合であって、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ３およびＹが存在しない場合、Ｒ４は−ＮＨ２以外である］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
  2. 【請求項２】 該化合物が化合物４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
    ２、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０よりなる群か
    ら選択される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 化合物および医薬上許容される賦形剤、担体または希釈剤を
    含み、該化合物が構造式： 【化２】 ［式中、ｍは０、１、２、３または４； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５； ＸはＣまたはＮ； Ｙは存在せず、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルまたは（
    Ｃ１−Ｃ６）アルキニル； Ｒ１は存在せず、−ＯＲ、−ＳＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
    Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるい
    はＲ２と一緒になって３−８員のヘテロシクロアルキルまたは置換３−８員ヘテ
    ロシクロアルキル； Ｒ２は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
    Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
    （Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
    Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
    、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
    ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
    、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
    −Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
    −ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
    Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
    なる群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
    アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
    ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
    ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
    メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
    Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
    びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
    ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択され； −−−は単結合または二重結合を示す］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物である医薬組成物
    。
  4. 【請求項４】 構造式（Ｉ）において、 ｍが０または１； 各ｎが独立して０または１； ＸがＣまたはＮ； Ｙが存在せず、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニルまたは（
    Ｃ１−Ｃ３）アルキニル； Ｒ１が存在せず、−Ｈ、−ＯＲ、＝Ｏ、−ＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
    ）Ｒであるか、あるいはＲ２と一緒になって３−５員のオキシランまたは置換３
    −５員置換オキシラン； Ｒ２が存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３が存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ または５−６員ジオキソシクロアルキル； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｒ’、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒよりな
    る群から選択され； 各Ｒが独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニル、
    （Ｃ１−Ｃ３）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）
    アリール、（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリ
    ールよりなる群から選択され； 該オキシランの置換基が−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＯＲ’およびトリ
    ハロメチルであり； 該アリールおよび該アルカリールの置換基が、各々、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ
    、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’
    およびトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニルまたは（
    Ｃ１−Ｃ３）アルキニルであり；および −−−が単結合または二重結合を示す請求項３記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 該化合物が化合物１、２、３、４、５，６，７、８，９、１
    ０，１１，１２，１３、１４，１５，１６，１７，１８，１９および２０よりな
    る群から選択される請求項４記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 イン・サイチュにて哺乳動物細胞を有効量の構造式： 【化３】 ［式中、ｍは０、１、２、３または４； 各ｎは独立して０、１、２、３、４または５； ＸはＣまたはＮ； Ｙは存在せず、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルまたは（
    Ｃ１−Ｃ６）アルキニル； Ｒ１は存在せず、−ＯＲ、−ＳＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
    Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒであるか、あるい
    はＲ２と一緒になって３−８員のヘテロシクロアルキルまたは置換３−８員ヘテ
    ロシクロアルキル； Ｒ２は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３は存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ３−
    Ｃ８）シクロアルキル、３−８員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ
    （Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（
    Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’
    、−ＮＲ’２、−ＯＮＲ’２、−ＳＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
    ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’
    、−ＣＳ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＯＲ’）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’（ＳＲ’）、
    −Ｃ（Ｓ）ＮＲ’（ＳＲ’）、−ＣＨ（ＣＮ）２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）Ｒ’］２、
    −ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）Ｏ
    Ｒ’］２、−ＣＨ［Ｃ（Ｏ）ＳＲ’］２および−ＣＨ［Ｃ（Ｓ）ＳＲ’］２より
    なる群から選択され； 各Ｒは独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ２０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ２０）
    アリール、（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ２６）アルカリ
    ールよりなる群から選択され； 該ヘテロシクロアルキルの置換基は、各々、独立して、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
    ＮＲ’２、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’およびトリハロ
    メチルよりなる群から選択され； 該アリールおよび該アルカリールの置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（
    Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’２およ
    びトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’は、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケ
    ニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルよりなる群から選択され； −−−は単結合または二重結合を示す］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物と接触させる工程
    を含むことを特徴とする哺乳動物細胞増殖を阻害する方法。
  7. 【請求項７】 構造式（Ｉ）において、 ｍが０または１； 各ｎが独立して０または１； ＸがＣまたはＮ； Ｙが存在せず、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニルまたは（
    Ｃ１−Ｃ３）アルキニル； Ｒ１が存在せず、−Ｈ、−ＯＲ、＝Ｏ、−ＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
    ）Ｒであるか、あるいはＲ２と一緒になって３−５員のオキシランまたは置換３
    −５員置換オキシラン； Ｒ２が存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３が存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ または５−６員ジオキソシクロアルキル； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｒ’、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒよりな
    る群から選択され； 各Ｒが独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニル、
    （Ｃ１−Ｃ３）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）
    アリール、（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリ
    ールよりなる群から選択され； 該オキシランの置換基が−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＯＲ’およびトリ
    ハロメチルであり； 該アリールおよび該アルカリールの置換基が、各々、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ
    、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’
    およびトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニルまたは（
    Ｃ１−Ｃ３）アルキニルであり；および −−−が単結合または二重結合を示す請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 該化合物が化合物１、２、３、４、６，７、８、１０，１１
    ，１５、１６、１７、１９および２０よりなる群から選択される請求項７記載の
    医薬組成物。
  9. 【請求項９】 該哺乳動物細胞が内皮細胞、線維症細胞または血管平滑筋細
    胞である請求項６記載の方法。
  10. 【請求項１０】 治療上有効量の請求項３記載の医薬組成物をそれを必要と
    する対象に投与することを含むことを特徴とする異常細胞増殖によって特徴付け
    られる障害を治療または予防する方法。
  11. 【請求項１１】 構造式（Ｉ）において、 ｍが０または１； 各ｎが独立して０または１； ＸがＣまたはＮ； Ｙが存在せず、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニルまたは（
    Ｃ１−Ｃ３）アルキニル； Ｒ１が存在せず、−Ｈ、−ＯＲ、＝Ｏ、−ＮＲ２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
    ）Ｒであるか、あるいはＲ２と一緒になって３−５員のオキシランまたは置換３
    −５員置換オキシラン； Ｒ２が存在せずまたは−Ｈ； Ｒ３が存在せずまたは−Ｈ； Ｒ４が−Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ または５−６員ジオキソシクロアルキル； 各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して−Ｒ’、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒよりな
    る群から選択され； 各Ｒが独立して−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニル、
    （Ｃ１−Ｃ３）アルキニル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ５−Ｃ１０）
    アリール、（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリールおよび置換（Ｃ６−Ｃ１３）アルカリ
    ールよりなる群から選択され； 該オキシランの置換基が−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＯＲ’およびトリ
    ハロメチルであり； 該アリールおよび該アルカリールの置換基が、各々、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ
    、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’
    およびトリハロメチルよりなる群から選択され； 各Ｒ’が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルケニルまたは（
    Ｃ１−Ｃ３）アルキニルであり；および −−−が単結合または二重結合を示す請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 該化合物が化合物１、２、３、４、６，７、８、１０，１
    １，１５、１６、１７、１９および２０よりなる群から選択される請求項１１記
    載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 異常細胞増殖によって特徴付けられる該病気が癌、血管増
    殖障害、線維症障害またはアテローム硬化症疾患である請求項１０記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該化合物の該投与が経口、非経口または静脈内投与である
    請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 異常細胞増殖によって特徴付けられる該病気が皮膚病また
    はカポシ肉腫であって、該投与が経皮投与である請求項１０記載の方法。
  16. 【請求項１６】 該皮膚病がケロイド、高張性瘢痕、脂漏性皮膚病、パピロ
    ーマウイルス感染、湿疹および光線性角化症よりなる群から選択される請求項１
    ５記載の方法。
JP2000521813A 1997-11-20 1998-11-20 異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療または予防するために有用な、置換ジフェニルインダノン、インダン、およびインドール化合物およびそれらの類縁体 Expired - Fee Related JP4009062B2 (ja)

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