KR910000658B1 - 피리딘 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

피리딘 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피리딘 유도체 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 피리딘 유도체, 그들의 토오토머 및 염, 그들의 제조방법과 용도, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머 또는 염을 함유하는 약제학적 제제, 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C7-알킬이고; R2및 R3중의 하나는 수소, C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고, 다른 하나는 C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고; R4은 수소, C1-C7-알킬 또는 아릴-C1-C7-알킬이고; R5은 C1-C7-알킬, 할로겐, C1-C7-알콕시; C1-C7-알킬티오, C1-C7-알칸설피닐, C1-C7-알칸설포닐, 카복시 C2-C8-알콕시카보닐, 카바모일, C1-C7-알킬카바모일, 디-C1-C7-알킬카바모일, 시아노 또는 트리플루오로 메틸이고; n은 0,1 또는 2이다.
아릴은 특히 카보사이클릭 아릴이고, 보다 특히 각각 비치환되거나, 예를 들어, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 하이드록시 및/또는 C2-C8-알카노일옥시로 모노-또는 폴리-치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다. 나프틸은 예를 들어, 1-또는 2-나프틸이다. 바람직한 아릴-C1-C7-알킬은 예를 들어, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그들의 염은 상응하는 토오토머 형태와 동적 평형 상태로 존재할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-디하이드로-피리딘은 예를 들어, R4이 수소이거나 R3및 R4이 각각 수소인 경우에 각각 일반식(Ⅰa) 또는 일반식(Ⅰb)의 2-하이드록시-피리딘 형태로 존재할 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3이 수소인 경우에 일반식(Ⅰc)의 토오토머와 평형으로 존재할 수 있다.
Figure kpo00004
본 명세서 전반에 걸쳐, "일반식(Ⅰ)의 토오토머"란 용어에는 상응하는 일반식(Ⅰa),(Ⅰb) 및 (Ⅰc)의 화합물도 포함된다.
n이 2인 경우, R5은 동일 또는 상이한 의미일 수 있다. n이 0이 아닌 경우, R5은 C1-C7-알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 산부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들어 강 무기산[예 : 광물산(예 : 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)], 강 유기 카복실산[예 : C1-C7-알칸카복실산(예 : 아세트산), 임의 치환된 디카복실산(예 : 옥살산, 말론산, 말레산 또는 푸마르산) 또는 하이드록시카복실산(예 : 타르타르산 또는 시트르산)] 또는 설폰산[예 : C1-C4-알칸설폰산 또는 임의 치환된 벤젠설폰산(예 : 메탄-또는 p-톨루엔-설폰산)]으로 형성된다.
상응하는 산부가염은 하나 또는 두 개의 염기성 중심과 함께 형성될 수 있으므로, 따라서 예를 들어 피리디늄 및/또는 바람직하게는 아미디늄 염이 수득된다.
또한, 약제학적으로 사용하기에 적합하지 않은 염도 포함되는데, 왜냐하면 이들은 예를 들어 본 발명에 따른 유리 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염을 분리 또는 정제하는 데에 사용할 수 있기 때문이다.
특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용되는 일반적인 정의는 특히 하기의 의미를 나타낸다.
C1-C7-알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급부틸 또는 3급 부틸이며, 상응하는 펜틸, 헥실 및 헵틸 라디칼도 포함한다. C1-C4-알킬이 바람직하다.
할로겐은 특히, 원자번호가 35이하인 할로겐(예 : 불소, 염소 또는 브롬, 또한 요오드)이다.
C1-C7-알콕시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 3급 부톡시이다. C1-C4-알콕시가 바람직하다.
C1-C7-알킬티오는 예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 2급 부틸-또는 3급 부틸-티오이며, 상응하는 펜틸-, 헥실- 및 헵틸-티오 라디칼도 포함한다. C1-C4-알킬티오가 바람직하다.
C1-C7-알칸-설피닐 또는 -설포닐은 특히, C1-C4-알칸-설피닐 또는 -설포닐(예 : 메탄-, 에탄-, 프로판-, 이소프로판-, n-부탄-, 2급 부탄- 및 3급 부탄-설피닐 또는 -설포닐)이다.
C3-C6-알케닐 또는 -알키닐에 있어서, 다중 결합은 α-위치보다 높은 위치에 존재한다. C3-C4-알케닐 또는 -알키닐(예 : 알릴 및 메탈릴 또는 프로파르길)이 바람직하다.
C2-C8-알콕시카보닐에 있어서, 알콕시는 상기에서 정의한 바와 같다.
C1-C7-알킬- 또는 디-C1-C7-알킬-카바모일에 있어서, 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
C2-C8-알카노일은 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5-알카노일이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 상응하는 토오토머 형태 및 그들의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 예를 들어, 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 부류는 신규한 작용 프로필을 갖는 것으로 확인되었다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 상응하는 토오토머 형태 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염을 카테콜아민-O-메틸 변경 효소(Catecholamine-O-methyltransferase ; COMT)의 억제제로서 밝혀졌다. 이들 특성은 세가지의 생체내 시험 시스템에서 입증할 수 있는데, 생체내에서의 COMT-억제는 쥐의 씨.스트리아튬(C. striatum)에서 관찰할 수 있는 호모바닐산의 감소 및 쥐의 씨.스트리아튬에서의 모노아민 옥시다아제-억제 후에 3-메톡시티르아민 축적의 억제로 입증되며, 각 경우에 0.1mg/kg의 용량을 복강 내 투여한다. 또한, 마취된 쥐에서의 단일-세포 유도물의 구성 내에서, 청반 세포의 발화(firing)는 약 3mg/kg 이상의 용량에서 증가가 관찰될 수 있다.
[시험에 관한 기술]
[쥐의 씨.스트라아튬중에서의 호모바닐산(HVA) 측정]
쥐의 뇌로부터 스트리아튬을 분리한 다음, 분석할 때까지 -20℃의 온도 하에 동결상태로 보존한다. 스트리아튬을 하기에 기술되는 HPLC 분리에 필요한 전개 상 2ml 중에 쌍으로 균일화시킨다. 이 전개상은 내부 표준으로서의 추출물에 대하여 1000ng의 바닐산을 함유한다. 세포단편을 원심분리로 제거한다. C18μBondapak 역상컬럼(Waters Ass., Milford, USA), TL3 전기 화학적 검출자 세포 및 LC4 모니터 계가 장치된 BAS 액체 크로마토그라피 계(Bioanalytical Systems, W.Lafayette, Ind., USA)에 50 내지 200μl의 상등액을 주입시킨다. 검출자 세포는 CPw 흑연 페이스트를 함유하며, 전위는 Ag/AgCl 참조전극에 대하여 +0.85V로 고정시킨다. 염산을 사용하여 0.1mol/ℓ의 시트르산, 0.075mol/ℓ의 인산수소 2 나트륨, 2.5%의 테트라하이드로푸란 및 0.05mol/ℓ의 나트륨 옥틸 설페이트를 함유하는 전개상을 pH3으로 조정한다. 최적의 분리를 성취하기 위하여 컬럼의 온도를 28 내지 40℃까지로 조정하고 산출량을 1 내지 1.3ml/min으로 한다. 그룹 당 5마리의 동물을 사용한다.
[클로르길린에 의한 MAO-억제 후에 3-메톡시 티르아민(3-MT) 축적의 측정]
100mg/kg의 클로르길린을 (피하) 주사하기 5분전에 시험물질을 경구 또는 복강 내에 투여한 쥐를 30분 후에 마이크로파의 조사(10KW, 2450MHz, 1.7 내지 1.8초 동안, Pueschner Mikrowellen-Energietechnik, Schwanewede/Bremen, Federal Republic of Germany)로 치사시킨다. 동물을 냉동시킨 후, 스트리아튬을 제거하여 0.1mol/ℓ의 시트르산 0.075mol/ℓ의 인산수소 2 나트륨, 2.5%의 테트라하이드로푸란 및 0.05mmol/ℓ의 나트륨 옥틸 설페이트 혼합물 2ml 중에 균일화시키고, 염산을 사용하여 이를 pH3으로 조정한 다음, 여기에 1000ng의 바닐산을 내부 표준으로서 가한다. 세포 단편을 원심 분리로 분리시킨다. 50 내지 200μl의 상등액을 C18μBondapak 역상 컬럼(Waters Ass., Milford, USA), 5100A 전량계 검출자인 Model ESA, 검출자 세포인 Model 5010(ESA Ine., Bedford, Mass., USA)이 장치된 BAS 액체 크로마토그라피 시스템(Bioanalytical Systems, W.Lafayette, Ind., USA)에 주입시키고, 검출자 2의 전위는 +0.45V로 하며, 검출자 1은 접속은 끊는다. 전개상은(0.1M 시트르산과 0.1M 인산수소 2 나트륨을 pH3에서 혼합하여 제조한)시트레이트/인산염 완충제로 이루어지며, 여기에는 10%의 에탄올과 1.55mM/ℓ의 나트륨 옥틸 설페이트를 미리 가한다. 펌프 속도는 1.3ml/min 이다.
COMT 억제의 결과로, 뉴우런에서 형성되고 신경 자극의 결과로 방출되는 카테콜아민(예 : 도파민)의 물질 대사적 분해가 억제되며, 신경세포 연접부 틈에서의 이들 아민의 농도가 증가한다. 따라서, 예를 들어 우울 현상 및 파킨슨씨 병의 원인(예를 들어, 도파민 결핍)이 크게 제거된다. 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 메틸화에 필요한 S-아데노실-메티오닌의 축적이 COMT의 억제와 동시에 뉴우런에서 일어난다. S-아데노실-메티오닌의 농도가 증가하면 학습 능력이 증가하는 것으로 통상적으로 생각된다.
따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 상응하는 토오토머 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 향정신성 약제, 우울증 치료제 및 파킨슨씨 질환 치료제와 같은 약제로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 약제(특히, 향정신성 약제, 우울증 치료제 및 파킨슨씨 질환 치료제)의 제조, 및 치료 및 예방처리를 위한 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이다. 활성 성분의 상업적 조성물도 역시 포함될 수 있다.
본 발명은 특히, R1이 수소 또는 C1-C7-알킬이고; R2및 R3중의 하나가 수소, C1-C7-알킬 또는 아릴-C1-C7-알킬이고, 다른 하나가 C1-C7-알킬 또는 아릴-C1-C7-알킬이고; R4이 수소 또는 C1-C7-알킬이고; R5이 C1-C7-알킬이고; n이 0 또는 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머 및 그들의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, R1이 수소 또는 C1-C7-알킬이고; R2및 R3중의 하나가 수소, C1-C7-알킬 또는 아릴-C1-C7-알킬이고, 다른 하나가 C1-C7-알킬, 또는 아릴-C1-C7-알킬이고; R4이 수소이고; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머 및 그들의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R2및 R3중의 하나가 수소, C1-C7-알킬, 또는 페닐-또는 나프틸-C1-C7-알킬이고; 다른 하나가 C1-C7-알킬, 또는 페닐-또는 나프틸-C1-C7-알킬(여기에서, 페닐 및 나프틸은 각 경우에 있어서, 비치환되거나 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 하이드록시 및 또는 C2-C8-알카노일옥시로모노- 또는 폴리-치환된다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머 및 그들의 염에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 R1이 수소 또는 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이고 ; R2및 R3이 각각 독립적으로 C1-C4-알킬(예 : 프로필)이거나, R2이 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이며, R3이 페닐-C1-C4-알킬(예 : 2-페닐-에틸)이고 ; R4이 수소이고 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머, 및 그들의 염에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 R1이 수소 또는 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이고 ; R2및 R3이 각각 독립적으로 C1-C4-알킬(예 : 프로필)이거나, R2이 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이며, R3이 페닐-C1-C4-알킬(예 : 2-페닐에틸)이고 ; R4이 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이고 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머, 및 그들의 염에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 R1및 R4이 수소이고 ; R2및 R3이 각각 독립적으로 C1-C4-알킬(예 : 프로필)이고 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머 및 그들의 염에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 R1이 수소이고 ; R4이 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이고 ; R2및 R3이 각각 독립적으로 C1-C4-알킬(예 : 프로필)이고 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머, 및 그들의 염에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 R1이 메틸이고 ; R4이 수소이고 ; R2및 R3이 각각 독립적으로 C1-C4-알킬(예 : 프로필)이고 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머, 및 그들의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 실시예에 언급된 신규의 화합물 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머 및 그들의 염은 자체로 공지된 방법으로 제조하는 데, 제조 방법은 예를 들어, a) 일반식(Ⅱa)의 화합물 또는 그의 토오토머를 일반식(Ⅱb)의 화합물, 그의 토오토머, 염 및/또는 아세탈과 반응시키거나, b) 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 토오토머 및/또는 염에서, X3을
Figure kpo00005
으로 전환시키거나, c) 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염에서, 하이드록시-보호그룹을 제거하여, R4이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머 및 염을 제조하거나, d) 일반식(Ⅴa)의 화합물 또는 그의 토오토머 또는 염을 일반식(Ⅴb)의 화합물 또는 그의 토오토머 또는 염과 반응시키고, 경우에 따라, 본 공정 또는 기타의 방법으로 수득할 수 있는 화합물을 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물 또는 그의 토오토머로 전환시키고/거나, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 이성체 혼합물을 그의 성분들로 분리시키고/거나, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 유리화합물 또는 그의 토오토머를 염으로 전환시키고/거나, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 염을 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물 또는 그의 토오토머로 전환시키거나 상이한 염으로 전환시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기 식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 n은 상기 정의한 바와 같고 ; X1및 X2중의 하나는 일반식 -CO-R1의 그룹이고, 다른 하나는 수소 또는 일반식 -CO-Z1(여기에서 Z1는 제거할 수 있는 라디칼이다)의 그룹이고 ; X3는
Figure kpo00012
으로 전환시킬 수 있는 라디칼이고 ; X4는 보호된 하이드록시이고 ; X5는 이탈그룹이고 ; X6는 그룹 -N=CR1-NH-X5이고, X7는 수소이거나, X6는 -NH2이고, X7는 그룹 -CR1=N-X5이다.
본 명세서에 기술되어 있는 반응들은 자체로 공지된 방법으로, 예를 들어 적절한 용매 또는 희석제 또는 그들의 혼합물의 부재 하에 또는 통상적으로 존재 하에서 수행하며, 반응은 필요에 따라 냉각시키면서, 실온에서 또는 가열하면서 수행하는데, 예를 들어 약 -80 내지 반응매질의 비점에서, 바람직하게는 약 -10 내지 약 +100℃에서 수행하고, 경우에 따라 밀폐 용기 중에서, 압력 하에, 불활성 기체 대기하에서 및/또는 무수 조건하에서 수행한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머 및 그들의 염을 제조하기 위하여 개발된 본 명세서에 기재된 일반식(Ⅱa),(Ⅱb),(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴa) 및 (Ⅴb)의 출발물질은 몇몇 경우에 공지된 물질이거나, 자체로 공지된 방법으로, 예를 들어 상기에서 기술한 공정 변형과 유사하게 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱa),(Ⅱb),(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴa) 및 (Ⅴb)의 출발물질의 염은 특히, 이들 출발화합물이 적어도 하나 이상의 염기성 중심을 함유하므로 상응하는 산부가염이다.
염 형성을 위해 적절한 산은 예를 들어, 강한 무기산[예 : 광물 산(예 : 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)], 강한 유기 카복실산[예 : C1-C4-알칸카복실산(예 : 빙초산), 임의로 불포화된 디카복실산(예 : 옥살산, 말론산, 말레산, 또는 푸마르산) 또는 하이드록시카복실산(예 : 타르타르산 또는 시트르산)] 또는 설폰산[예 : C1-C4-알칸설폰산 또는 임의 치환된 벤젠설폰산(예 : 메탄- 또는 p-톨루엔-설폰산)]이다.
일반식(Ⅱa),(Ⅲ) 및 (Ⅴa)의 2-옥소-디하이드로-피리딘 유도체는 예를 들어, 상응하는 토오토머 2-하이드록시-피리딘의 형태일 수 있다.
라디칼 X1및 X2중의 하나가 일반식 -CO-R1의 그룹이고 다른 하나가 수소인 일반식(Ⅱa) 및 (Ⅱb) 화합물의 아세탈은 카보닐 작용기가 1가 또는 2가 지방족 알콜(예 : C1-C7-알칸올 또는 C2-C5-알칸디올)로 아세탈화 또는 케탈화된 화합물이다.
[변형 a)]
제거할 수 있는 라디칼 Z1은 예를 들어, 에스테르화된 반응성 하이드록시, 임의로 에테르화된 하이드록시 또는 임의로 에테르화된 머캅토이다. 에스테르화된 반응성 하이드록시는 특히, 강 무기산 또는 유기 설폰산으로 에스테르화된 하이드록시[예 : 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드), 설포닐 옥시{예 : 하이드록시설포닐옥시, 할로설포닐옥시(예 : 플루오로설포닐옥시), 임의 치환된(예를 들어, 할로-치환된) C1-C7-알칸설포닐옥시(예 : 메탄- 또는 트리플루오로멘탄-설포닐옥시), C5-C7-사이클로 알칸설포닐옥시(예 : 사이클로헥산설포닐옥시), 또는 예를 들어 C1-C7-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠설포닐옥시(예 : p-브로모페닐- 또는 p-톨루엔-설포닐옥시)}]이다. 에테르화된 하이드록시는 예를 들어, 임의 치환된(예를 들어, 페닐-치환된) C1-C7-알콕시(예 : 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시)이지만, 예를 들어 C1-C7-알킬티오(예 : 메틸-또는 에틸-티오)가 에테르화된 머캅토로서 적합하다. Z1은 할로겐(예 : 염소) 또는 C1-C4-알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시)가 바람직하다.
라디칼 X1및 X2중의 하나가 일반식 -CO-R1의 그룹이고 다른 하나가 수소인 일반식(Ⅱa) 및 (Ⅱb) 화합물의 반응은 특히, 축합제(예 : 탈수제 또는 무기산 무수물)의 존재 하에서 수행한다.
탈수제로서는 특히 카보디이미드[예 : N,N'-디-C1-C4-알킬- 또는 N,N'-디-C5-C7-사이클로알킬-카보디이미드(예 : N,N-디사이클로헥실카보디이미드)]를 사용할 수 있는데, 이는 N-하이드록시 석신이미드 또는 임의 치환된(예를 들어, 할로-, C1-C7-알킬- 또는 C1-C7-알콕시-치환된) N-하이드록시벤조트리아졸 또는 N-하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카복시아미드를 첨가하여 사용하는 것이 유리하고, 또한, 적절한 카보닐 화합물(예 : N,N-카보닐디이미다졸), 적절한 1,2-옥사졸륨 화합물(예 : 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3'-설포네이트 또는 2-3급 부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트), 적절한 아실아미노 화합물(예 : 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하드로퀴놀린), 또는 적절한 포스포릴시안아미드 또는 포스포릴아지드(예 : 디에틸포스포릴시안아미드 또는 디페닐포스포릴아지드)를 사용할 수 있으며, 또한, 트리페닐포스핀 디설파이드 또는 1-C1-C4-알킬-2-할로-피리디늄 할라이드(예 : 1-메틸-2-클로로-피리디늄 아이오다이드)도 사용할 수 있다.
무기산 무수물의 예로는, 오산화인, 옥시할로겐화인(예 : 옥시염화인), 포스겐 또는 티오닐 클로라이드를 들 수 있다.
라디칼 X1및 X2중의 하나가 아세탈화 또는 케탈화된 형태의 일반식 -CO-R1의 그룹이고 다른 하나가 수소인 일반식(Ⅱa) 및 (Ⅱb)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
라디칼 X1및 X2중의 하나가 일반식 -CO-R1의 그룹이고 다른 하나가 일반식 -CO-Z1(여기에서, Z1은 제거할 수 있는 라디칼이다)의 그룹인 일반식(Ⅱa) 및 (Ⅱb) 화합물의 반응에서, Z1이 할로겐(예 : 염소)인 출발물질을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은, 특히, 가열하면서, 예를 들어 50℃ 내지 반응매질의 비점에서 수행한다.
일반식(Ⅱa) 및 (Ⅱb)의 출발물질은 몇몇 경우에 공지되어 있으며, 자체로 공지된 방법에 따라, 예를 들어 일반식(Ⅲa) 및 (Ⅱc)의 아민을 각각 N-아실화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
또는
Figure kpo00014
[변형 b)]
Figure kpo00015
으로 전환시킬 수 있는 라디칼 X3는 예를 들어, 아미노이다.
상응하는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 R2및 R3을 기초로 하는 알킬화제(예를 들어, R2-OH 및 R3-OH로부터 유도되거나, 그의 에스테르화된 반응성 유도체로부터 유도되거나, 상응하는 카보닐 화합물로부터 유도된 알킬화제)를 사용하여 알킬화시킬 수 있다. 이러한 알킬화제는 예를 들어, 일반식 R2-Z2및 R3-Z2[여기에서 Z는 예를 들어 할로겐 또는 설포닐옥시{예 : C1-C7-알칸설포닐옥시 또는 임의 치환된 벤젠설포닐옥시(예 : 메탄- 또는 p-톨루엔-설포닐옥시)}이다]의 상응하는 할라이드, 설페이트 또는 설포네이트이다.
상응하는 일반식(Ⅲ)의 화합물의 알킬화는 특히, 염기의 존재하에서 수행한다.
적절한 염기는 예를 들어, 알칼리금속의 수산화물, 수소화물, 아미드, 알콕사이드, 탄산염, 트리페닐메틸리드, 디-C1-C7-알킬아미드, 아미노-C1-C7-알킬아미드 또는 C1-C7-알킬실릴아미드, 나프탈렌아민, C1-C7-알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 수산화 암모늄 및 카보사이클릭 아민이다. 예로는 리튬의 수산화물, 나트륨의 수산화물, 수소화물, 아미드 또는 에톡사이드, 칼륨 3급 부톡사이드 또는 탄산염, 리튬 트리페닐 메틸리드 또는 디이소프로필 아미드, 칼륨 3-(아미노프로필)-아미드 또는 비스-(트리메틸실릴)-아미드, 디메틸아미노나프탈렌, 디-또는 트리-에틸아민, 피리딘, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드, 1,5-다아자-비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 1,8-디아자-비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)을 들 수 있다.
예를 들어, 카보닐 화합물을 알킬화제로서 사용하는 경우, 반응은 예를 들어 환원제의 존재하에서, 예를 들어 포름산 및 포름아미드를 사용하여 류카르트-월라크(Leuckart-Wallach)반응과 유사하게 수행할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅲ)에서 X3는 이탈그룹(예를 들어, 에스테르화된 반응성 하이드록시, 임의로 에테르화된 하이드록시 또는 임의로 에테르화된 머캅토)일 수 있다. 에스테르화된 반응성 하이드록시는 특히, 강한 무기산 또는 유기 설폰산으로 에스테르화된 하이드록시[예 : 할로겐(예 : 염소, 브롬 또는 요오드), 설포닐옥시{예 : 하이드록시설포닐옥시, 할로설포닐옥시(예 : 플루오로설포닐옥시), 임의 치환된(예를 들어, 할로-치환된) C1-C7-알칸설포닐옥시(예 : 메탄- 또는 트리플루오로메탄-설포닐옥시), C5-C7-사이클로알칸설포닐옥시(예 : 사이클로헥산설포닐옥시), 또는 예를 들어 C1-C7-알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 벤젠설포닐옥시(예 : p-브로모페닐- 또는 p-톨루엔, 설포닐옥시}]이다. 에테르화된 하이드록시는 예를 들어, 임의 치환된(예를 들어, 페닐-치환된) C1-C7-알콕시(예 : 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시)이지만, 예를 들어 C1-C7-알킬티오(예 : 메틸- 또는 에틸-티오)는 에테르화된 머캅토로서 적합하다. X3는 할로겐(예 : 염소) 또는 C1-C4-알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시)가 바람직하다.
X3가 이탈 그룹인 상응하는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식
Figure kpo00016
의 아민 또는 그의 염과 반응 시킨다.
X3가 아미노인 일반식(Ⅲ)의 출발물질은 예를 들어, 일반식(Ⅲa)의 화합물, 그의 토오토머 또는 그의 염을 암모니아와 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00017
X3가 이탈그룹인 일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은 예를 들어, 일반식(Ⅲa)의 화합물을 먼저 할로겐화제(예 : 포스겐)로 처리한 다음(X3=할로겐), 일반식(Ⅲ)의 상응하는 생성 화합물을 예를 들어 원하는 알콜 또는 머캅탄과 반응시켜 수득할 수 있다.
[변형 c)]
보호된 하이드록시 X4로는 예를 들어, 에스테르화, 에테르화 또는 아세탈화된 하이드록시(예 : 아실옥시, 실릴옥시, 임의 치환된 알콕시 또는 테트라하이드로피라닐옥시)를 들 수 있다. 아실옥시의 아실라디칼은 예를 들어, 임의 치환된(예를 들어, 할로-치환된) C2-C5-알카노일 또는 벤조일(예 : 아세틸, 모노클로로아세틸 또는 벤조일), 또는 페닐라디칼로 임의 치환된 C2-C5-알콕시카보닐(예 : 에톡시-, 3급 부톡시-, 벤질옥시-, 2-브로모벤질옥시- 또는 4-메톡시벤질옥시-카보닐)이다. 실릴옥시의 실릴은 예를 들어, 트리-C1-C4-알킬-실릴(예 : 트리메틸실릴 또는 3급 부틸-디메틸실릴)이다. 상응하는 알콕시의 경우에서와 같이 임의로 치환된 알킬은 예를 들어, 페닐라디칼로 임의 치환된 C1-C4-알킬(예 : 3급 부틸, 벤질 또는 3-브로모벤질)이다.
특정한 하이드록시-보호 그룹은 자체로 공지된 방법으로, 예를 들어 가수분해, 산분해, 환원 또는 하이드라진 분해시키거나 티오우레아로 처리하여 제거한다.
예를 들어 C2-C5-아세틸, C2-C5-알카노일, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤조일옥시카보닐, 테트라하이드로 피라닐 또는 실릴라디칼은 특히 산의 존재 하에서 또는 보다 특히 염기의 존재 하에서 가수 분해함으로써 제거 하지만, 예를 들어 2-브로모벤질옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 3-브르모벤질 또는 3급 부틸 라디칼은 예를 들어 강산(예 : 염산, 브롬화수소산/빙초산, 불화수소산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리함으로써 산분해시켜 제거한다. 또한, 예를 들어 촉매적 수소화(유리하게는, 수소화 촉매의 존재 하에서)시키거나 액체 암모니아중에서 나트륨으로 처리함으로써 환원시켜 벤질옥시로부터 하이드록시를 유리시킬 수도 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 예를 들어, 일반식(Ⅳa)의 화합물 또는 그의 염을 일반식
Figure kpo00018
의 화합물 또는 그의 아세탈 또는 케탈과 반응시켜 수득할 수 있는데, 공정은 공정 변형 a)에서와 같다.
Figure kpo00019
[변형 d)]
이탈그룹 X5로서 적합한 것은 시아노가 바람직하다.
X7가 그룹 -CR1=N-X5(여기에서, X5는 시아노이다)인 일반식(Vb) 출발물질은 예를 들어, 일반식
Figure kpo00020
의 화합물 또는 그의 염을 일반식
Figure kpo00021
(여기에서, Z2는 이탈그룹, 예를 들어 C1-C4-알콕시이다)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
X6가 -N=CR1-NH-X5(여기에서, X5는 시이노이다)인 일반식(Ⅴa)의 화합물을 제조하기 위해서는, 예를 들어 일반식(Ⅲa)의 화합물을 출발물질로서 사용하여, 이를 일반식 X5-N=CR1-NH2(Ⅴd)의 화합물과 임의로는 가열하면서 반응시킨다.
또한, 본 발명은 상기의 공정 변형에 따라 수득할 수 있는 신규의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 수득할 수 있거나 기타의 방법으로 수득할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 토오토머 또는 염은 자체로 공지된 방법에 따라 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물 또는 그의 토오토머 형태로 전환시킬 수 있다.
라디칼 R2및 R3중의 어느 하나가 수소인 경우에, 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물, 그들의 토오토머 또는 염은 그 자체로 공지된 방법으로 N-알킬화 시킬 수 있으며, 카바모일 R5은 유사하게 N-알킬화 시킬 수 있다. (아릴-)C1-C7-알킬화는 예를 들어, (아릴-)C1-C7-알킬 할라이드(예 : 브로마이드 또는 아이오다이드), (아릴-)C1-C7-알킬설포네이트(예 : -메탄설포네이트 또는 -p-톨루엔설포네이트) 또는 디-C1-C7-알킬설페이트(예 : 디메틸 설페이트)의 반응성 에스테르를 사용하여, 바람직하게는 염기성 조건하에서(예를 들어, 수산화 나트륨 용액 또는 수산화 칼륨 용액의 존재하에서), 유리하게는 상 전이촉매(예를 들어, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리메틸암모늄 클로라이드)의 존재 하에서 수행하지만, 보다 강한 염기성 축합제[예 : 알칼리금속의 아미드, 수소화물 또는 알콜레이트(예 : 나트륨 아미드, 수소화 나트륨 또는 나트륨메톡사이드)]가 필요할 수 있다.
또한, 라디칼 R2및 R3중의 적어도 하나가 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머 또는 염은 상응하는 아민으로 처리함으로써 아미드 교환시킬 수 있다.
R4이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그들의 토오토머 또는 염은 적절한 알킬화제를 사용하여 알킬화시켜 R4이 (아릴-)C1-C7-알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성할 수 있다.
또한, 존재할 수 있는 하이드록시 그룹은 에스테르화 시킬 수 있는데, 예를 들어, C2-C7-알칸카복실산 무수물 또는 할라이드로 처리함으로써 C2-C8-알카노일옥시로 전환시키거나, C1-C7-알칸올의 반응성 에스테르(특히, 브롬화수소산 또는 염산 에스테르)와 반응시킴으로써 상응하는 에테르화된 하이드록시로 전환시킬 수 있다. 역으로, 에스테르화 또는 에테르화된 하이드록시 그룹(예 : C2-C8-알카노일옥시 또는 C1-C7-알콕시)에서, 바람직하게는 산성 조건하에서 가용매 분해시킴으로써 하이드록시 그룹(들)을 유리시킬 수 있다. 유사한 방법으로, 아실화된 하이드록시를 하이드록시로 가수 분해시킬 수도 있다.
C1-C7-알킬티오(R5)의 티오는 예를 들어 통상적인 방법으로 산화시켜 상응하는 설피닐 또는 설포닐을 형성할 수 있다. 설폭사이드 단계로 산화시키는 데에 적합한 산화제로는 예를 들어, 무기과산[예 : 광물 산의 과산(예 : 과요오드산 또는 과황산)], 유기과산[예 : 상응하는 퍼카복실산 또는 퍼설폰산(예 : 퍼포름산, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, p-니트로퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 또는 퍼벤조산, 또는 p-톨루엔-퍼설폰산)], 또는 과산화수소와 산과의 혼합물(예 : 과산화수소와 아세트산과의 혼합물)을 들 수 있다. 산화는 종종 적절한 촉매의 존재 하에서 수행하며, 촉매로는 적절한 산[예 : 임의 치환된 카복실산(예 : 아세트산 또는 트리플루오로아세트산)] 또는 전이금속산화물[예 : 아족(Ⅴ) 또는 (Ⅵ) 원소의 산화물(예 : 바나듐, 몰리브덴 또는 텅스텐 산화물)]을 들 수 있다.
산화는 온화한 조건하에서 수행하는 것이 유리하다. 또한, 설폰 단계로의 산화는 촉매로서 사산화이질소를 사용하여 산소의 존재 하에 저온에서 유사한 방법으로 수행할 수 있으며, 티오를 설포닐로 직접 산화시키는 것도 이와 같이 수행할 수 있지만, 이 경우에는 일반적으로 산화제를 과량으로 사용한다.
시아노 그룹(R5)은 예를 들어, 바람직하게는 산성 또는 염기성 조건하에서, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에서, 경우에 따라 수성 알콜 용매중의 과산화수소 존재 하에서 가수 분해시킴으로써 카바모일 그룹으로 전환시킬 수 있다.
또한, 치환제 시아노는 예를 들어, 산(예 : 염산)의 존재 하에서 C1-C7-알칸올로 처리함으로써 C2-C8-알콕시카보닐(R5)로 전환시킬 수 있다.
에스테르화 또는 아미드화된 카복시그룹(R5)을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 이 그룹은 예를 들어 염기성 시약 또는 산성 시약(예 : 광물 산)의 존재 하에서 가수분해 시킴으로써 유리카복시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
또한, 카복시 그룹(R5)을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 이 그룹은 예를 들어, 적절한 에스테르화제[예 : 산성시약{예 : 무기 또는 유기산, 또는 루이스산(예 : 염화아연)}]또는 수-결합 축합제[예 : 카보디이미드(예 : N,N'-디사이클로헥실카보디이미드)] 존재 하에서 알콜(예 : 저급 알콜)로 처리하거나, 디아조시약[예 : 디아조-저급 알칸(예 : 디아조메탄)]으로 처리하여 에스테르화된 카복시 그룹(R5)으로 전환시킬 수 있다.
또한, 에스테르화된 카복시 그룹(R5)은 카복시 그룹(R5)이 유리 형태 또는 염 형태[예 : 암모늄염 형태 또는 금속염형태{예 : 알칼리 금속(예 : 나트륨 또는 칼륨)염형태}]인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 C1-C7-알킬 할라이드(예 : 메틸 또는 에틸 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드)의 반응성 에스테르 또는 유기 설폰산 에스테르[예 : 상응하는 C1-C7-알킬 에스테르(예 : 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산 메틸 에스테르 또는 에틸에스테르)]로 처리하는 경우에 수득할 수 있다.
에스테르화된 카복시 그룹(R5)을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예를 들어, 적절한 에스테르 교환시약[예 : 염기성 시약{예 : 알칼리금속 C1-C7-알카노에이트, C1-C7-알콕사이드 또는 시아나이드(예 : 나트륨 아세테이트, 메톡사이드, 에톡사이드, 3급 부톡사이드 또는 시아나이드)} 또는 적절한 산성시약]의 존재 하에서, 일반적으로 출발물질중의 에스테르화된 카복시 그룹과 상응하는 알콜보다 고급인 알콜로 처리하고, 임의로는 생성된 알콜을 예를 들어 증류 제거함으로써 에스테르 교환반응에 의하여 일반식(Ⅰ)의 다른 에스테르 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 활성화된 에스테르화 카복시 그룹을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 소위 활성화된 에스테르(하기 참조)로부터 출발할 수 있으며, 이 그룹은 C1-C7-알칸올로 처리함으로써 상이한 에스테르로 전환시킬 수 있다.
또한, 아미드화된 카복시 그룹을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 산 및 임의로 에스테르화된 카복시 그룹을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)의 에스테르 화합물로부터 유리하게 수득할 수 있다. 예를 들어, 유리 카복시 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 승온에서 우레아와 반응시키거나, 승온하에 적절한 축합제(예 : 오산화인)의 존재하에서 포름아미드(예 : 디메틸포름아미드)와 반응시키거나, 또는 적절한 축합제[예 : 카보디이미드(예 : N,N'-디에틸카보디이미드), 또한 포스핀{예 : 트리페닐포스핀(예를 들어, 비스-2-피리딜디설파이드와 함께)}, 또는 실란{예 : 트리클로로실란(예를 들어, 피리딘과 함께)}]의 존재 하에서 아민과 반응시켜 아미드화된 카복시 그룹(R5)을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 아미드 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 예를 들어, 상응하는 암모늄염을 예를 들어 탈수제(예 : 오산화인)로 처리함으로써 탈수시키거나, 상응하는 알칼리금속염(예 : 나트륨염)을 바람직하게는 적절한 축합제(예 : 페닐포스폰산 디클로라이드)의 존재 하에서 아민과 반응시킴으로써 염형태의 카복시그룹(R5)을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 수득할 수 있다.
카복시그룹(R5)을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 이 그룹을 먼저[예를 들어, 티오닐 할라이드(예 : 티오닐 클로라이드)로 처리함으로써] 혼합 무수물을 포함하는 무수물[예 : 산 할라이드(예 : 산 클로라이드)] 또는 [예를 들어, 염(예를 들어, 암모늄 또는 알칼리금속염)을 할로포름산 에스테르(예 : C1-C7-알킬 에스테르와 같은 클로로포름산 에스테르)로 처리함으로써] 포름산 에스테르화의 무수물과 같은 반응성 유도체로 전환시킬 수 있거나, [예를 들어, 적절할 축합제(예 : N,N'-디사이클로헥실카보디이미드)의 존재 하에서 상응하는 하이드록시 화합물로 처리함으로써] 활성화된 에스테르[예 : 시아노메틸, 니트로페닐(예 : 4-니트로페닐) 또는 폴리할로페닐(예 : 펜타클로로페닐)에스테르]로 전환시킬 수 있으며, 이러한 반응성 유도체는 이어서 아민과 반응시켜 아미드화된 카복시 그룹을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)의 아미드 화합물을 제조할 수 있다. 이들 화합물은 직접 또는 중간체 화합물을 통하여 수득할 수 있는데 ; 예를 들어, 카복시 그룹을 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물의 활성화된 에스테르(예 : 4-니트로페닐에스테르)를 먼저 1-비치환된 이미다졸과 반응시킨 다음, 생성된 1-이미다졸릴카보닐 화합물을 아민과 반응시킬 수 있다.
그러나, 예를 들어 C2-C8-알콕시카보닐(R5)을 치환체로서 함유하는 일반식(Ⅰ)화합물의 다른 비활성화된 에스테르(예 : C1-C7-알킬 에스테르)를 아민과 반응시킬 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐 그룹을 함유하는 경우, 이들은 자체로 공지된 방법에 따라 상응하는 포화 라디칼로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 다중 결합의 수소화는 수소화 촉매의 존재 하에서 촉매적 수소화 시킴으로써 수행하는데, 이를 위해서는 예를 들어, 귀금속 또는 그들의 유도체[예 : 산화물(예 : 니켈, 라니니켈, 팔라듐 및 백금 산화물)]가 적합하며, 이들은 담체(예 : 탄소 또는 탄산칼슘)상에 임의로 지지시킬 수 있다. 수소화는 바람직하게는 1 내지 약 100기압 하에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 염 또는 그들의 토오토머는 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅰ)화합물의 산부가염 또는 그들의 토오토머는 산 또는 적절한 이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득한다. 염은 통상적인 방법으로 유리 화합물로 전환시킬 수 있는데, 산부가염은 예를 들어, 적절한 염기성 시약으로 처리하여 전환시킨다.
공정 및 반응조건에 따라, 염형성(특히, 염기성) 특성을 갖는 본 발명에 따른 화합물이 유리 형태 또는 바람직하게는 염의 형태로 수득될 수 있다.
유리 형태의 신규 화합물과 그의 염형태 사이의 밀접한 관계 때문에, 본 명세서에서는 유리 화합물 또는 그의 염으로 이해되어야 하고, 경우에 따라서는 의미와 목적에 관하여, 임의로는 상응하는 염 또는 유리 화합물로 각각 이해되어야 한다.
염형성 화합물의 염을 포함하여 신규의 화합물은 그들의 수화물 형태로 수득될 수도 있거나, 결정화에 사용된 기타의 용매를 포함할 수도 있다.
출발물질과 선택된 공정에 따라, 신규의 화합물은 가능한 이성체중의 한가지 형태 또는 그들의 혼합물 형태일 수 있는데, 예를 들어 비대칭 탄소원자의 수에 따라 순수한 광학 이성체(예 : 대장체)형태이거나 이성체 혼합물(예 : 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 또는 라세미체혼합물)형태일 수 있다.
생성된 라세미체 혼합물은 공지의 방법에 따라 성분들간의 물리-화학적 차이를 기초하여 예를 들어 분별 결정화에 의하여 순수한 이성체 또는 라세미체로 분리시킬 수 있다.
또한, 생성된 라세미체는 공지의 방법에 따라, 예를 들어 광학적 활성 용매로부터 재결정화 시키거나, 비대칭 흡착제상에서 크로마토그라피하거나, 적절한 미생물을 사용하거나, 고정화된 특이 효소로 분해하거나, 함유 화합물을 형성(예를 들어, 비대칭 크라운 에테르를 사용하여)하거나, 단 하나의 거울상 이성체를 착화시키거나, 예를 들어 염기성 최종 생성물 라세미체를 광학적 활성산[예 : 카복실산(예 : 타르타르산 또는 말산) 또는 설폰산(예 : 캄포설폰산)]과 반응시킨 다음 수득된 부분입체이성체 혼합물을 예를 들어 상이한 용해도를 기초로하여 부분입체이성체로 분리시킴(적절한 약제의 작용에 의하여 부분입체이성체들로부터 원하는 거울상 이성체를 유리시킬 수 있다)으로써 부분입체이성체의 염으로 전환시켜 광학적 대장체로 분리시킬 수도 있다. 활성이 보다 큰 거울상 이성체를 분리시키는 것이 유리하다.
또한, 본 발명은 공정의 어떠한 단계에서 중간체로서 수득할 수 있는 화합물을 출발물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 출발물질을 유도체 또는 염의 형태 및/또는 그의 라세미체 또는 대장체 형태로 사용하거나, 출발물질이 특히 반응조건하에서 형성되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 공정에 사용되는 출발물질은 서두에서 특히 가치 있는 것으로서 기술한 화합물을 생성시키는 출발물질이 바람직하다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위해 특별히 개발된 신규의 출발물질, 그들의 용도 및 그들의 제조 방법에 관한 것이며, R1,R2,R3,R4및 R5은 각 경우에 바람직한 것으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물군 또는 그들의 토오토머에 대하여 정의한 바와 같은 의미를 갖는다. X3가 아미노인 일반식(Ⅲ)의 화합물, 그들의 토오토머 및 염이 출발물질로서 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 토오토머 또는 염형성 특성을 갖는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용도, 특히 향정신성 작용, 우울증 치료작용 및 파킨슨씨 질환 치료작용을 갖는 약리학적 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다. 이들은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 제제의 형태로, 동물 또는 인체의 예방 및/또는 치료적 처리를 위한 방법으로, 특히 향정신성 약제, 우울증 치료제 및 파킨슨씨 증후군 치료약제로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 제제, 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 본 발명의 약제학적 제제는 온혈 동물에게 장내투여(예를 들어, 경구 및 직장투여) 및 비경구 투여하기 위한 것이며, 약리학적 활성 성분은 그 자체로 존재하거나 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 존재한다. 활성 성분의 1일용량은 연령, 개별적 조건 및 투여방법에 따라 다르다.
신규의 약제학적 제제는 예를 들어 약 10 내지 약 80%, 바람직하게는 약 20 내지 약 60%의 활성성분을 함유한다. 장내 또는 비경구 투여하기 위한 본 발명의 약제학적 제제는 예를 들어, 단위용량형태(예 : 당의정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 또한 앰플제)이다. 이들은 자체로 공지된 방법으로 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제화(confectioning), 용해 또는 동결건조 공정으로 제조한다. 예를 들어, 경구투여용 약제학적 제제는 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 임의로는 생성된 혼합물을 과립화한 다음, 혼합물 또는 과립을, 경우에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후에, 가공하에 정제 또는 당의정제 코어를 형성한다.
적절한 담체는 특히, 충진제[예 : 당류(예 : 락토오즈, 사카로오즈, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오즈 제제 및/또는 인산 칼슘(예 : 인산 3칼슘 또는 인산수소 칼슘)]이며, 결합제(예 : 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자전분을 사용한 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈)도 역시 적합하고, 경우에 따라서는 붕해제[예 : 상기에서 언급한 전분, 카복시 메틸전분, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 그의 염(예 : 알긴산 나트륨)]도 적합하다.
보조제는 특히, 유동조절제 및 윤활제[예 : 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘스테아레이트), 및/또는 폴리에틸렌 글리콜]이다. 당의정의 코어에는 위액에 견딜 수 있는 적절한 제피를 피복시키는데, 특히 아랍껌, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유할 수 있는 진한 당용액, 또는 적절한 유기용매 또는 용매 혼합물중의 락커 용액을 사용하거나, 위액에 견디는 제피를 제조하기 위하여 적절한 셀룰로오즈 제제(예 : 아세틸셀룰로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트)의 용액을 사용한다. 예를 들어 확인하거나 활성 성분의 상이한 용량을 지시하기 위하여 정제 또는 당의정 코어에 착색제 또는 안료를 가할 수 있다.
경구 투여할 수 있는 또 다른 약제학적 제제는 젤라틴으로 구성된 건식 충진된 캡슐제, 및 젤라틴과 가소제(예 : 글리세린 또는 솔비톨)로 구성된 연질 봉함 캡슐제이다. 건식 충진된 캡슐제는 과립 형태의 활성성분을 예를 들어 충진제(예 : 락토오즈), 결합제(예 : 전분) 및/또는 윤활제(예 : 활석 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 임의로는 안정화제와 함께 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 성분을 적절한 액체(예 : 지방오일, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌글리콜)에 용해 또는 현탁시키는 것이 바람직하며, 여기에 안정화제를 가할 수도 있다.
직장 투여할 수 있는 약제학적 제제로는, 예를 들어 활성 성분과 좌약기제의 결합물로 구성되는 좌제를 생각할 수 있다. 적절한 좌약기제는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파리핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 및 고급 알칸올이다. 또한, 활성 성분과 기제 물질과의 혼합물을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수도 있다. 기제 물질로는 예를 들어, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀 탄화수소를 생각할 수 있다.
경구 투여하기에 특히 적합한 제형은 수용성 형태(예 : 수용성 염형태)의 활성성분의 수용액, 및 활성성분의 현탁액[예를 들어, 상응하는 유성 주사현탁액{여기에는, 적절한 호지성 용매 또는 부형제(예 : 참깨유와 같은 지방오일, 또는 에틸 올레에이트와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 트리글리세리드)를 사용한다}, 또는 점도증강물질(예 : 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 솔비톨 및/또는 댁스트란) 및 임의로는 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액]이다.
활성성분의 용량은 온혈동물의 종류, 연령 및 개별적 조건에 따라 다르며, 투여 방법에도 의존한다. 정상적인 상황에서는, 체중이 약 75kg인 온혈동물에 대하여 경구투여의 경우에 약 150 내지 약 1500mg의 1일 용량을 유리하게는 동일한 부분 용량으로 수회에 걸쳐 투여하는 것이 바람직하다.
하기의 실시예는 상기에서 기술한 본 발명을 설명하는 것이지만, 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하지는 않는다. 온도는 섭씨온도로 주어진다.
[실시예 1]
8.3g(76mmol)의 6-아미노-2-하이드록시피리딘 및 20g(114mmol)의 N,N-디-n-프로필포름아미드 디메틸 아세탈을 아르곤하에서 70ml의 크실렌중에 넣는다. 전체를 100℃에서
Figure kpo00022
시간동안 가열하면서 교반한다. 이어서, 냉각시킨 다음, 수분출 진공하에서 증발 농축시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 10배량의 플로리실상에서 잔류물을 여과시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 농축시킨 다음, n-헥산으로부터 결정화시킨다. N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘(융점 : 102 내지 104℃)이 수득된다.
메탄설포네이트로 전환시키기 위하여, 유리 염기를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, pH3에 도달할 때까지 메탄설폰산을 가한다. 이어서, 에테르를 가하면서 교반하면, 생성물이 자발적으로 결정화된다. 결정을 흡인 여과시킨 다음, 에테르로 잘 세척하고, 이어서 고진공하에서 건조시킨다. N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'N'-디-n-프로필포름아미딘 메탄설포네이트 및 N-2(피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 메탄설포네이트(융점 : 160 내지 162℃)가 수득된다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
[실시예 2]
실시예 1과 유사하게, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디메틸포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디메틸포름아미딘(융점 : 159 내지 161℃)을 제조할 수 있는데, 3.3g(30mmol)의 6-아미노-2-하이드록시피리딘 및 5.4g(45mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 30ml의 크실렌에 넣어 출발한다.
[실시예 3]
실시예 1과 유사하게, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-메틸-N'-부틸포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N'-메틸-N'-부틸포름아미딘(융점 : 85 내지 86℃)을 수득할 수 있는데, 톨루엔 30ml 중의 6-아미노-2-하이드록시피리딘 및 3g(27mmol) 및 N-메틸-N-부틸포름아미드 디메틸 아세틸6.6g(41mmol)을 출발물질로 한다.
[실시예 4]
실시예 1과 유사하게, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-메틸-N'-(2-페닐에틸)-아세트아미딘 디하이드로클로라이드 및 N-(2-피리돈-6-일)-N'-메틸-N'-(2-페닐에틸)-아세트아미딘 디하이드로클로라이드(융점 : 177 내지 179℃)를 수득하는데, 크실렌(20ml)중의 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-아세트이미드산 메틸 에스테르 4g(24mmol) 및 메틸페닐에틸아민 4.9g(36mmol)을 출발물질로 한다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 : 4.4g(40mmol)의 6-아미노-2-하이드록시피리딘을 환류하에 30ml의 오르토-아세트산 트리메틸 에스테르중에서 12시간동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 농축시킨다. 에테르를 잔류물에 가하면서 교반하면, 생성물이 자발적으로 결정화된다. 생성물을 흡인여과시킨 다음, 고진공하에서 건조시킨다. N-(2-하이드록시-6-피리딜)-아세트이미드산 메틸에스테르(융점 : 128 내지 129℃)가 수득된다.
[실시예 5]
실시예 4와 유사하게, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-프로필아세트아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필아세트아미딘(융점 : 140 내지 141℃)을 수득할 수 있는데, 크실렌 20ml중의 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-아세트이미드산 메틸 에스테르 2g(12mmol) 및 디-n-프로필아민 1.8g(18mmol)을 출발물질로 한다.
[실시예 6]
무수 테트라하이드로푸란 15ml 중의 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 4.5g(20.3mmol) 용액을 실온하에 아르곤하에서 무수 테트라하이드로 30ml 중의 NaH(광유중의 50% 분산액) 1.1g(22.4mmol) 현탁액에 적가하면서 교반한다. 이 온도에서 15분동안 더 계속 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 5ml 중의 메틸 아이오다이드 1.4ml(22.4mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 이어서, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물로 1회 세척한다. 유기상을 분리, 건조 및 증발 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제한다. 에테르중의 푸마르산
Figure kpo00025
당량을 정제된 생성물에 가한 다음, 여기에 석유 에테르를 가하여 결정화시킨다. N-(1-메틸-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 헤미푸마레이트(융점 : 92 내지 94℃)가 수득된다.
[실시예 7]
-60℃에서 교반하면서, 1.2g(10mmol)의 BCl3를 메틸렌 클로라이드중의 N-(2-메톡시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 하이드로클로라이드 2.7g(10mmol) 용액에 서서히 가한다. 전체를 상기의 온도에서 30분동안 더 교반한다. 이어서, 이를 0℃까지로 가온한 다음, 1시간후에 15ml 무수 메탄올을 조심스럽게 가한다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 다음, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리화하고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기상을 혼합한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고, 이어서 플로리실층상에서 여과시킨 다음, 증발 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 에테르/석유 에테르로부터 결정화시킨다.
N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘(융점 : 102 내지 104℃)이 수득된다.
출발물질인 N-(2-메톡시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 하이드로클로라이드(융점 : 148 내지 149℃)는 크실렌 20ml 중의 2-아미노-6-메톡시피리딘 1.24g(10mmol) 및 N,N-디-n-프로필포름아미드 디메틸아세탈 2.63g(15mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조할 수 있다.
[실시예 8]
실시예 1 내지 7중의 어느 하나에 기술된 바와 유사한 방법으로, N-(1-메틸-2-피리돈-6-일)-N',N'-디프로필아세트아미딘, N-(1-벤질-2-피리돈-6-일)-N',N'-디프로필포름아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N'-프로필아세트아미딘 및 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-프로필아세트아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N'-에틸-N'-이소프로필포름아미딘 및 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-에틸-N'-이소프로필포름아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디프로필프로피온아미딘 및 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디프로필프로피온아미딘, N-(1-프로필-2-피리돈-6-일)-N',N'-디프로필포름아미딘을 제조할 수 있다.
[실시예 9]
실시예 6과 유사하게, N-(1-프로필-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘을 제조할 수 있다. 점성 오일, Rf=0.43(톨루엔/에탄올/진한 수성 NH3=90:20:1).
무수 테트라하이드로푸란 30ml 중의 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 3g(14mmol), 광유중의 50% 분산액 형태의 NaH 710mg(15mmol), 및 n-프로필 아이오다이드 1.5ml(15mmol)를 출발물질로서 사용한다. 실시예 6과 대조적으로, 반응은 환류하에서 56시간동안 수행한다.
[실시예 10]
실시예 6에서 기술한 바와 유사한 방법으로, N-(1-메틸-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필아세트아미딘을 제조할 수 있다. 이는 점성 오일의 형태로 수득된다. Rf=0.28(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수성 NH3=300:10:1).
무수 테트라하이드로푸란 10ml 중의 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필아세트아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필아세트아미딘 1g(4.4mmol), NaH(50% 분산액) 230mg(4.6mmol) 및 메틸 아이오다이드 290μl(4.6mmol)를 출발물질로서 사용한다.
[실시예 11]
실시예 6과 유사하게, N-(1-벤질-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘을 점성 오일의 형태로 제조할 수 있다. Rf=0.35(헥산/에틸 아세테이트=1:4). 무수 테트라하이드로푸란 30ml 중의 N-(2-하이드록시-6-피리딜-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 3g(14mmol), NaH(50% 분산액) 720mg(15mmol) 및 벤질 브로마이드 1.8ml(15mmol)를 출발물질로서 사용한다.
[실시예 12]
톨루엔중의 포스겐 1.9M 용액(37ml)을 0℃에서 교반하면서 무수 클로로포름 90ml 중의 N,N-디-n-프로필프로피온아미드 9.1g(58mmol)용액에 적가하는데, 이때 수분을 제거한다. 혼합물을 0℃에서 5시간동안 교반한 다음, 진공 농축시킨다. 잔류물을 40ml의 무수 클로로포름에 용해시킨 다음, 전체를 무수 클로로포름 50ml 중의 2-아미노-6-하이드록시피리딘 6.4g(58mmol) 현탁액에 적가한다. 이어서, 20ml(145mmol)의 트리에틸아민을 가한 다음, 전체를 실온에서 20시간동안 더 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 물로 2회 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제한 다음, 에테르/석유 에테르로부터 결정화시킨다.
N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필프로피온아미딘 및 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필프로피온아미딘(융점 : 112 내지 113℃)이 수득된다.
[실시예 13]
실시예 12와 유사하게 N-(2-피리돈-6-일)-N'-에틸-N'-이소프로필아세트아미딘 및 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-에틸-N'-이소프로필아세트아미딘(융점 : 110 내지 111℃)을 제조할 수 있는데, N-에틸-N-이소프로필아세트아미드 8.4g(65mmol), 톨루엔중의 포스겐 1.9M 용액 40ml, 2-아미노-6-하이드록시피리딘 7.2g(65mmol) 및 트리에틸아민 16.5g(163mmol)을 출발물질로 한다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 : 8.7g(100mmol)의 N-에틸-N-이소프로필아민을 50ml의 무수 아세트산과 조심스럽게 혼합한 다음, 환류하에서 1시간동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 수분출 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 2N 염산, 2N 수산화나트륨 용액 및 물로 각각 1회씩 세척한다. 유기상을 건조 및 농축시킨다. 잔류하는 오일을 고진공하에서 증류시킨다. 비점이 60 내지 62℃/0.08mmHg인 N-에틸-N-이소프로필아세트아미드가 수득된다.
[실시예 14]
2.3g(14mmol)의 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-시아노포름아미딘을 실온에서 20분동안에 걸쳐 물 8ml 중의 n-프로필아민 8.3ml(99mmol) 교반용액에 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 이를 클로로포름으로 3회 추출한다. 혼합 유기상을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 증발 농축시킨다. 생성된 조 생성물을(메틸렌 클로라이드를 사용하여) 실리카겔상에서 크로마토그라피한 다음, 에테르/n-헥산으로부터 결정화시킨다. N-(2-피리돈-6-일)-N'-프로필포름아미딘 및 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-프로필포름아미딘(융점 : 178 내지 179℃)이 수득된다.
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 : 11g(100mmol)의 2-아미노-6-하이드록시피리딘 및 9.8g(100mmol)의 에틸-n-시아노포름아미딘을 환류하에 100ml의 에탄올중에서 12시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 농축시킨 다음, 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제한다. 이와 같이하여 정제한 생성물을 클로로포름/메탄올에 용해시킨 다음, 에테르를 가함으로써 결정화시킨다. N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-시아노포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N'-시아노포름아미딘(융점 : 216 내지 218℃)이 수득된다.
[실시예 15]
실시예 14에서 기술한 바와 유사한 방법으로, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘(융점 : 102 내지 104℃)을 제조할 수 있는데, 물 10ml 중의 디-n-프로필아민 13.7ml(100mmol) 및 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-시아노포름아미딘 2.3g(14mmol)을 출발물질로 한다.
[실시예 16]
실시예 12와 유사하게, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘(융점 : 102 내지 104℃)을 수득할 수 있는데, N,N-디-n-프로필포름아미드 6.5g(50mmol), 톨루엔중의 포스겐 1.9M 용액 35ml, 2-아미노-6-하이드록시피리딘 5.5g(50mmol) 및 트리에틸아민 12.7g(125mmol)을 출발물질로 한다.
[실시예 17]
4.25g(50mmol)의 N-시아노아세트아미딘 및 6.9g(50mmol)의 N,N-디프로필아민 하이드로클로라이드를 100℃의 온도하에 40ml의 물중에서 3시간동안 교반하면서 가열한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시키면, 오일이 침전된다. 이 오일을 분리시킨 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 다시 한번 추출한다. 유기상을 혼합한 다음, 농축시킨다. 잔류물을 디옥산중에 용해시킨 다음, 크실렌 20ml 중의 2-아미노-6-하이드록시피리딘 4.9g(44mmol)현탁액에 가하고, 이어서 환류하에서 12시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제한다. 정제된 생성물을 클로로포름/에테르로부터 결정화시킨다. N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필아세트아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필아세트아미딘(융점 : 140 내지 141℃)이 수득된다.
[실시예 18]
3.3g(20mmol)의 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디메틸포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디메틸포름아미딘, 및 5.1g(50mmol)의 N,N-디-n-프로필아민을 환류하에 20ml의 크실렌중에서 12시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 농축시킨 다음, 디클로로메탄을 사용하여 10배량의 플로리실상에서 여과시킨다. 생성물-함유 분획을 혼합한 다음, 증발 농축시킨다. 디클로로메탄/n-헥산으로부터 결정화시키면, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘(융점 : 102 내지 104℃)이 수득된다.
[실시예 19]
1.8g(10mmol)의 N-(2-피리돈-6-일)-N'-프로필포름아미딘 및 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-프로필포름아미딘 1.9g(11mmol)의 프로필 아이오다이드, 및 1.5g(11mmol)의 탄산칼륨을 80℃의 온도하에 30ml의 무수 에탄올중에서 24시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 여과 및 증발 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 용해시킨 다음, 물로 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 증발 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 크로마토그라피로 정제한다. 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 결정화하면, N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘(융점 : 102 내지 104℃)이 수득된다.
[실시예 20]
실시예 14에서 기술한 바와 유사한 방법으로, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-포름아미딘 및 N-(2-피리돈-6-일)-포름아미딘을 제조할 수 있는데, 1.8g(10mmol)의 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-시아노포름아미딘 및 40ml의 암모니아-포화에탄올(60℃)을 출발물질로 한다.
[실시예 21]
실시예 1 내지 20중의 어느 하나에서 기술한 바와 유사한 방법으로 N-(2-하이드록시-3-메틸-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(3-메틸-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(5-트리플루오로메틸-2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(5-트리플루오로메틸-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(4-클로로-2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 및 N-(4-클로로-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘을 제조할 수 있다.
[실시예 22]
활성 성분, 예를 들어 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 메탄설포네이트 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 메탄설포네이트를 50mg씩 함유하는 정제는 하기와 같이 제조할 수 있다.
조성(10,000개의 정제)
활성 성분 500.0g
락토오즈 500.0g
감자전분 352.0g
젤라틴 8.0g
활석 60.0g
마그네슘 스테아레이트 10.0g
실리카(고도로 분산됨) 20.0g
에탄올 적량
활성 성분을 락토오즈 및 292g의 감자전분과 혼합한 다음, 혼합물을 젤라틴의 알콜용액으로 습윤시키고, 이어서 체를 통하여 과립화한다. 건조시킨 후, 남은 감자전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 고도로 분산된 실리카를 혼합하고, 이어서 혼합물을 압축시켜 각각의 중량이 145.0mg이고, 50.0mg 활성 성분을 함유하며, 경우에 따라 용량을 보다 잘 조정하기 위하여 분할금을 그을 수 있는 정제를 형성한다.
[실시예 23]
활성 성분, 예를 들어 N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 메탄설포네이트 및 N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘 메탄설포네이트를 100mg씩 함유하는 락커-제피 정제는 하기와 같이 제조할 수 있다:
조성(1000개의 정제)
활성 성분 100.00g
락토오즈 100.00g
옥수수전분 70.00g
활석 8.50g
칼슘 스테아레이트 1.50g
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 2.36g
쉘락 0.64g
물 적량
메틸렌 클로라이드 적량
활성 성분, 락토오즈 및 40g의 옥수수전분을 혼합한 다음, 15g의 옥수수전분과 물로부터 제조한 페이스트로(가열하면서) 습윤시키고, 이어서 과립화한다. 과립을 건조시킨 다음, 남은 옥수수전분, 활석 및 칼슘 스테아레이트를 가하여 과립과 혼합시킨다. 혼합물을 압축시켜 정제(중량 : 280mg)를 형성한 다음, 정제를 메틸렌 클로라이드중의 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 쉘락 용액으로 피복시킨다. 락커-제피 정제의 최종 중량은 238mg이다.
[실시예 24]
실시예 22 및 23에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 본 발명에 따른 화합물, 예를 들어 실시예 1 내지 21에 따른 화합물을 함유하는 정제 또는 락커-제피 정제를 제조할 수 있다.

Claims (21)

  1. 일반식(Ⅰ)의 피리딘 유도체, 이의 토오토머 및 염.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1은 수소 또는 C1-C7-알킬이고, R2및 R3은 그 중의 하나가 수소, C1-C7-알킬, 아릴-(C1-C7-알킬), C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알기닐이며, 다른 하나는 C1-C7-알킬, 아릴-(C1-C7-알킬), C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고, R4는 수소, C1-C7-알킬 또는 아릴-(C1-C7-알킬)이며, R5는 C1-C7-알킬, 할로겐 C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬티오, C1-C7-알칸설피닐, C1-C7-알칸설포닐, 카복시, C2-C8-알콕시 카보닐, 카바모일, C1-C7-알킬카바모일, 디-(C1-C7-알킬카바모일), 시아노 또는 트리플루오로메틸이고, n은 0,1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-C7-알킬이고 ; R2및 R3중의 하나가 수소, C1-C7-알킬 또는 아릴-(C1-C7-알킬)이며, 다른 하나는 C1-C7-알킬 또는 아릴-(C1-C7-알킬)이고 ; R4가 수소 또는 C1-C7-알킬이며 ; R5가 C1-C7-알킬이고 ; n이 0 또는 1인 일반식(Ⅰ)의 피리딘 유도체, 이의 토오토머 및 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-C7-알킬이고 : R2및 R3중의 하나가 수소, C1-C7-알킬 또는 아릴-(C1-C7-알킬)이며, 다른 하나는 C1-C7-알킬 또는 아릴-(C1-C7-알킬)이고 ; R4가 수소이며 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 피리딘 유도체, 이의 토오토머 및 염.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3중의 하나가 수소, C1-C7-알킬, 또는 페닐- 또는 나프틸-(C1-C7-알킬)이고, 다른 하나는 C1-C7-알킬, 또는 페닐- 또는 나프틸-(C1-C7-알킬)(여기에서, 각각의 페닐 및 나프틸은 비치환되거나, 할로겐 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 하이드록시 및/또는 C2-C8-알카노일옥시에 의해 모노- 또는 폴리-치환된다)인 일반식(Ⅰ)의 피리딘 유도체, 이의 토오토머 및 염.
  5. 제3항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이고 ; R2및 R3이 각각 C1-C4-알킬(예 : 프로필)이거나, R2가 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이며 ; R3이 페닐-(C1-C4-알킬)(예 : 2-페닐에틸)이고 ; R4가 수소이며 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 피리딘 유도체, 이의 토오토머 및 염.
  6. 제2항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이고 ; R2및 R3이 각각 C1-C4-알킬(예 : 프로필)이거나, R2가 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이며 ; R3이 페닐-(C1-C4-알킬)(예 : 2-페닐에틸)이고 ; R4가 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이며 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 피리딘 유도체, 이의 토오토머 및 염.
  7. 제3항에 있어서, R1및 R4가 수소이고 R2및 R3이 각각 C1-C4-알킬(예 : 프로필)이며 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 피리딘 유도체, 이의 토오토머 및 염.
  8. 제2항에 있어서, R1이 수소이고 ; R4가 C1-C4-알킬(예 : 메틸)이고 ; R2및 R3이 각각 C1-C4-알킬(예 : 프로필)이며 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 피리딘 유도체, 이의 토오토머 및 염.
  9. 제2항에 있어서, R1이 메틸이며 ; R4가 수소이고 ; R2및 R3이 각각 C1-C4-알킬(예 : 프로필)이며 ; n이 0인 일반식(Ⅰ)의 피리딘 유도체, 이의 토오토머 및 염.
  10. 제1항에 있어서, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, 또는 이들의 염.
  11. 제1항에 있어서, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필아세트아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필아세트아미딘, 또는 이들의 염.
  12. 제1항에 있어서, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디메틸포름아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디메틸포름아미딘, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-메틸-N'-부틸포름아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N'-메틸-N'-부틸포름아미딘, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-메틸-N'-(2-페닐에틸)-아세트아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N'-메틸-N'-(2-페닐에틸)-아세트아미딘, 또는 이들의 염.
  13. 제1항에 있어서, N-(1-메틸-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(1-메틸-2-피리돈-6-일)-N',N'-디프로필아세트아미딘, N-(1-벤질-2-피리돈-6-일)-N',N'-디프로필포름아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N'-프로필아세트아미딘, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-프로필아세트아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N'-에틸-N'-이소프로필포름아미딘, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-에틸-N'-이소프로필포름아미딘, N-(2-피리돈-6-일) N-(2-피리돈-6-일)-N',N'-디프로필프로피온아미딘, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디프로필프로피온아미딘, N-(1-프로필-2-피리돈-6-일)-N',N'-디프로필포름아미딘, 또는 이들의 염.
  14. 제1항에 있어서, N-(2-피리돈-6-일)-N'-에틸-N'-이소프로필아세트아미딘, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-에틸-N'-이소프로필아세트아미딘, N-(2-피리돈-6-일)-N'-프로필포름아미딘, N-(2-하이드록시-6-피리딜)-N'-프로필포름아미딘, N-(2-하이드록시-3-메틸-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(3-메틸-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(5-트리플루오로메틸-2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(5-트리플루오로메틸-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(4-클로로-2-하이드록시-6-피리딜)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, N-(4-클로로-2-피리돈-6-일)-N',N'-디-n-프로필포름아미딘, 또는 이들의 염.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 따른 화합물을 유리형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 포함하는 약제학적 제제.
  16. 제15항에 있어서, 향정신성 작용, 우울증 치료 작용 및 파킨슨씨 질환 치료 작용을 갖는 약제학적 제제.
  17. (a) 일반식(Ⅱa)의 화합물 또는 이의 토오토머를 일반식(Ⅱb)의 화합물, 이의 토오토머, 염 및/또는 아세탈과 반응시키거나, (b) 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 토오토머 및/또는 염에서 X3을
    Figure kpo00027
    으로 전환시키거나, (c) 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염에서 하이드록시-보호그룹을 제거하여 R4가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 토오토머 및 염을 제조하거나, (d) 일반식(Ⅴa)의 화합물, 이의 토오토머 또는 염을 일반식(Ⅴb)의 화합물, 이의 토오토머 또는 염과 반응시키고, 경우에 따라 본 공정 또는 기타 방법에 의해 수득할 수 있는 화합물을 상이한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 토오토머로 전환시키고/시키거나, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 이성체 혼합물을 그의 성분들로 분리시키고/시키거나, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 유리화합물 또는 이의 토오토머를 염으로 전환시키고/시키거나, 본 공정에 따라 수득할 수 있는 염을 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물, 이의 토오토머, 또는 상이한 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    상기 식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, X1및 X2는 그중의 하나가 일반식 -CO-R1의 그룹이며, 다른 하나는 수소 또는 일반식 -CO-Z1(여기에서, Z1는 제거가능한 라디칼이다)의 그룹이고, X3은
    Figure kpo00029
    으로 전환시킬 수 있는 라디칼이며, X4는 보호된 하이드록시이고, X6은 일반식 -N=CR1-NH-X5의 그룹이며, X7은 수소이거나 ; X6는 NH2이고, X7은 일반식 -CR1=N-X5의 그룹(여기에서, X5는 이탈그룹이다)이다.
  18. 유리형태 또는 약제학적으로 허용되는 염형태로 존재하는 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 따른 화합물을 임의로는 통상적인 보조제와 담체의 혼합물로 처리하여 약제학적 제제를 형성함을 특징으로 하여, 제17항 또는 제18항에 따른 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  19. 일반식(Ⅲ)의 화합물, 이의 토오토머 및 염.
    Figure kpo00030
    상기식에서, R1,R4,R5및 n은 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, X3은 아미노이다.
  20. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 21에서 언급한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 제17항의 공정에 따라 수득할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
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