JPS62226959A - ピリジン誘導体、それらの製法および向意識、抗うつ、抗パーキンソン病剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式： （式中、ＲＬは水素またはＣ１〜Ｃ７−アルキルを表し
：Ｒ２およびＲ３の−は水素、０１〜Ｃ７−アルキル、
アリール−０１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケ
ニルまたはＣ３〜Ｃ６−アルキニルを表し、かつ、他は
０１〜Ｃ７−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニルまたはＣ３〜Ｃ６−アルキ
ニルを表し；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたは
アリール−Ｃ１〜Ｃ７一アルキルを表し；Ｒ５はＣ１〜
Ｃ７−アルキル、ハロゲン、０１〜Ｃ７−アルコキシ、
０１〜Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ７−アルカンスル
フィニル、Ｃ１〜Ｃ２−アルカンスルホニル、カルボキ
シ、０２〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、カルバモイル
、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルバモイル、ジーＣ，−０７
−アルキルカルバモイル、シアンまたはトリフルオロメ
チルを表し；ｎｌＬ：０，１または２を表す）で示され
るピリジン誘導体、それらの互変異性体およびそれらの
塩ならびに、それらの製造および使用ならびに式（Ｉ）
の化合物、互変異性体またはその塩を含有する薬剤およ
びそれらの製造に関するものである。

アリールは、特に炭素環のアリール、より好ましくはフ
ェニルまたはナフチルを表し、それらは非置換であって
も、例えば、ハロゲン、０１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜
Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシおよび／またはＣ２〜Ｃ
８−アルカノイル。

オキシで一置換（モノ置換）または−または三一置換の
ような多置換されていてもよい。ナフチルは、例えば１
−または２−ナフチルである。

好ましいアリール−ＣＬ−Ｃ７−アルキルは、例えばフ
ェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、特にベンジルま
たは２−フェニルエチルが好ましい。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、対応する互変異
性の形と力学的平衡状態にあってもよい。式（Ｉ）の２
−オキソ−ジヒドロピリジンは例えば、Ｒ４が水素を表
すかまたは、Ｒ３およびＲ４がそれぞれに水素を表す場
合には、次式二または次式： で示される２−ヒドロキシ−ピリジンとして存在する。

同様に、式（Ｉ）の化合物はＲ３が水素を表す場合には
、次式： で示される互変異性体と平衡状態にあってもよい。

前述および後述の“式（Ｉ）の互変異性体パなる表現は
、また式（Ｉ　ａ）　　、　（Ｉ　ｂ）ならびに（Ｉｃ
）に対応する化合物も包含する。

ｎが２を表すとき、Ｒ５は同一でもまたは異った意味を
有していてもよい。ｎがＯ以外の場合にはＲ５は好まし
くはｃｌ−Ｃ７−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルを表す。

式（Ｉ）の化合物は酸付加塩、特に薬学的に使用される
酸付加塩の形であってもよい。これらは例えば強い無機
酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化
水素酸類を用いて、また、強い有機カルボン酸、例えば
０１〜Ｃ４−アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例え
ば場合により不飽和のジカルボン酸、例えばしゅう酸、
マロン醜、マレイン酸またはフマル酸、もしくはヒドロ
キシカルボン酸１例えば酒石酸またはクエン酸を用いて
、あるいはスルホン酸、例えばＣ１〜Ｃ４−アルカンス
ルホン酸もしくは場合により置換されているベンゼンス
ルホン酸、例えばメタン−もしくはｐ−）ルエンスルホ
ン酸を用いて形成される。

対応する酸付加塩は一方または両方の塩基性の中心に形
成され、その際、それに応じた、例えばピリジニウム−
および／または好ましくはアミジニウム塩が得られる。

さらに、薬学的用途としては不適切な塩も包含されるが
、これらは例えば、本発明による遊離の化合物またはそ
れらの薬学的に使用される塩の単離もしくは精製のため
に使用できる。

前述および後述の一般的な定義は、他に定義されない限
り、特に次の意味を有する。

０１〜０７−アルキルは、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　５ｅ
Ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、さらに対応する
ペンチル−、ヘキシル−ならびにヘプチルを包含する。

Ｃ】〜Ｃ７−アルキルが好ましい。

ハロゲンは特に原子番号３５以下のハロゲン、例えばフ
ッ素、塩素および臭素であるが、さらにはヨウ素も含む
。

０１〜０７−アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ　−ブトキシ、イン
ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである。０１〜０
４−アルコキシが好ましい。

Ｃ，−Ｃ，−アルキルチオは、例えばメチル−、エチル
−、プロピル−、インプロピル−１ｎ−ブチル−１Ｓｅ
Ｃ−ブチル−およびｔｅｒｔ−ブチルチオであり、さら
に対応するペンチルー、ヘキシル、ヘプチルチオ基を含
む。Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオが好ましい。

Ｃ，−Ｃ７アルカンスルフィニルまたは−スルホニルは
特にＣ１〜Ｃ４−アルカンスルフィニルまたは−スルホ
ニル、例えばメタン−、エタン−、プロパン−、イソプ
ロパン−１ｎ−ブタン−１５ｅｅ−フタンーおよびｔｅ
ｒｔ−ブタンスルフィニルまたは−スルホニルである。

Ｃ３〜Ｃ６−アルケニルまたは−アルキこルにおいては
、多重結合はα位よりも高位の位置に存在する。Ｃ３〜
Ｃ４−アルケニルまたは−アルキニル、例えばアリルお
よびメタリルまたはプロパルギルが好ましい。

０２〜Ｃ８−アルコキシカルボニルにおいては、アルコ
キシは先に述べた意味を有する。

０１〜Ｃ７−アルキル−またはジー０１〜Ｃ７−アルキ
ル−カルバモイルにおいてアルキルは先に述べた意味を
有する。

Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイルは、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、インブチリルまた゛はピバロイルで
ある。Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、が好ましい。

式（Ｉ）の化合物またはその対応する互変異性体および
それらの薬学的に使用される酸付加塩は、例えば貴重な
薬理学的特性を示す。即ち、本発明にかかわる化合物類
が、新規な作用側面を有することが立証された。式（Ｉ
）の化合物またはその対応する互変異性体およびそれら
の薬学的に使用される塩はカテコールアミン−〇−メチ
ルートランスフェラーゼー（ＣＯＭＴ−）阻害剤である
ことが見出された。この特性は３つの生体内（０堕）の
試験系で証明することができるが、生体内のＣＯＭＴ−
阻害は、ラットの線条体（Ｇ、　Ｓｔｒｉａｔｕｍ　）
において観察されるホモバニリン酸の減少により、また
は、ラフトの線条体におけるモノアミンオキシダーゼ阻
害の後の３−メトキシ−チラミンの蓄積阻害によりそれ
ぞれ、腹腔内投与後、その都度０　、１　ｍｇ／　ｋｇ
以上の投与量によって立証された。さらに、麻酔された
ラットにおいて、単一細胞誘導の範囲内では約３ｍｇ／
ｋｇ以゛上の服用で、青斑（ｆｏｃｕｓ　ｃａｅｒｕｌ
ｅｕｓ）細胞の発現（ｆｉｒｉｎｇ）の増大が観察され
た。

Δ皿淀γ 線条体（Ｓｔｒｉａｔａ）をラットの脳から採取し、分
析に用いるまで約−２０°Ｃの急速冷凍状態で貯蔵する
。線条体（Ｓｔｒｉａｔａ）は移動相を２−ずつ対にし
て均質化されるが、これは後述のＨＰＬＣ分離のために
必要とされる。この移動相は抽出物につき内部標準とし
て１１０００ｎのバニリン酸を含有する。細胞断片は遠
心分離により除去する。上澄を５０ないし２００　ｐ、
ｌ、Ｃ１５ｊＬポンダパツク（Ｂｏｎｄａｐａｋ）逆相
力ラム（ウォーターズ　アソシエーツ、ミルフォード、
米国（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓｓ。

Ｍｉｌｆｏｒｄ、　ＵＳＡ））、ＴＬ３電気化学的検出
器セルおよびＬＣ４制御系を備えているＢＡＳ液体液体
クロマトラグラフイー系イオアナリティカルシステムズ
、ダブリュー・ラフアイエツト、インディアナ、米国（
Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、　Ｗ、
　Ｌａｆａｙｅｔｔｅ。

Ｉｎｄ、、　ＵＳＡ））に注入する。その検出器セルは
ｃｐｗ黒鉛ペーストを含有し、Ａｇ／Ａｇ−０Ｍ参照電
極に対して＋〇、８５Ｖの電位差を生ずるようにしであ
る。移動相は０．１モル／文のクエン酸、０．０７５モ
ル／文のリン酸水素二すトリウム、２．５％テトラヒド
ロフランおよび０．０５モル／文の硫酸ナトリウム８水
塩を含有しており、塩酸でｐＨ３に調整されている。最
適な分離を行うために、カラム温度は２８ないし４０°
Ｃ１流出（速度）は工ないし１．３ｍＪ／分とした。１
グループにつき動物５匹が使用された。

定 ラットは、１０　ｍｇ／　ｋｇグロルギリン（Ｇｌｏｒ
ｇｙｌｉｎｅ（Ｓ、Ｃ，））の注入５分前に試験物質を
経口または腹腔内投与され、３０分後にマイクロ波（１
０ｋｗの電力、２４５０ＭＨｚ、１．７ないし１．８秒
継続、ブエシュネル　ミクロウ゛エーレン　エネルギー
テクニーク、シュヴアネヴエーデ／ブレーメン、ドイツ
連邦共和国（Ｐｕｅｓｃｈｎｅｒ　Ｍｉｋｒｏｗｅｌｌ
ｅｎ−Ｅｎｅｒｇｉｅｔｅｃｈｎｉｋ、Ｓｃｈｗａｎｅ
ｗｅｄｅ／Ｂｒｅｍｅｎ、ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌ
ｉｃ　ｏｆ　Ｇｅｒｍａｎｙ）を放射して殺される。動
物を冷却し、線条体（Ｓｔｒｉａｔａ）を採取し、０．
１モル／文のクエン酸、０．０７５モル／文のリン酸水
素二ナトリウム、２．５％テトラヒドロフランおよび０
．０５ミリモル／ｆＬの硫酸ナトリウム８水塩の２−の
混合物を塩酸でｐＨ３に調整し、内部標準として１００
０ｎＨのバニリン酸を加えたものの中で、均質化する。

細胞断片は遠心分離により分離する。５０ないし２００
ｐＬＪｌの上澄をＣ１ｇｇＢｏｎｄａｐａｋ逆相カラム
（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓｓ、、　Ｍｉｌｆｏｒｄ。

ＵＳＡ）および５１００Ａクーロメーター検出器（ＥＳ
Ａ型）、検出用セル（５０１０型）（イーニスニー　イ
ンコーホレイテッド、ベッドフォード、マサチューセッ
ツ、米国（ＥＳＡ　Ｉｎｃ、、　Ｂｅｄｆｏｒｄ。

Ｍａｓｓ、、　ＵＳＡ））、検出器２の電位は検出器１
のスイッチを切った状態で＋〇、４５Ｖのものを装備し
ている、ＲＡＳ液体クロマトグラフィー系（Ｂｉｏａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、　Ｗ、　Ｉ、ａｆ
ａｙｅｔｔｅ、　Ｉｎｄ、。

ＵＳＡ）に注入する。移動相は１０％エタノールと１．
５５ミリモル／文の硫酸ナトリウム８水塩が添加されて
いるクエン酸−リン酸緩衝液（０，１Ｍクエン酸および
０．１Ｍリン酸酸水素ナナトリウム混合し、ｐＨ３に調
製されている）から成り；ポンプ速度（流出速度）は１
．３Ｊ／分である。

ＣＯＭＴ阻害の結果として、カテコールアミンの代謝的
分解は、例えばニューロン（神経単位）において形成さ
れ、神経刺激の結果として放出されるドパミンが阻害さ
れ、シナプス間隙におけるこれらのアミンの濃度が増加
する。このようにして、例えばうつ現象およびパーキン
ソン病の原因、例えばドパミン欠乏が大いに排除される
。本発明による化合物が用いられた場合、メチル化に必
要なＳ−アデノシル−メチオニンの蓄積が、ＣＯＭＴ阻
害と同時にニューロンにおいて生じる。Ｓ−アデノシル
−メチオニン濃度の増加が学習能力の増加をもたらすと
通常考えられている。

したがって、式（Ｉ）の化合物または対応するその互変
異性体および薬学的に使用されるそれらの塩が、例えば
向意識、抗うつおよび抗パーキンソン剤のような薬剤と
して使用されうる。

本発明はまた薬剤、特に向意識、抗うつおよび抗パーキ
ンソン剤の製造および治療または予防的処置のための本
発明による化合物の使用にも関する。活性成分の市版品
の製法もまた包含される。

本発明は特に式（１）（式中、Ｒ□が水素またはＣ１〜
Ｃ７−アルキルを表し；Ｒ２およびＲ３の一が水素、Ｃ
１〜Ｃ７−アルキル、またはアリール−Ｃ１〜Ｃ７−ア
ルキルであって、他がＣ１〜Ｃ７−アルキルまたはアリ
ール−〇１−Ｃ７−アルキルを表し；Ｒ４が水素または
０１〜Ｃ７−アルキル；Ｒ５がＣ３〜Ｃ７−アルキル；
かつ、ｎが０または１を表す）の化合物、それらの互変
異性体およびそれらの塩に関する。

本発明は特に式（１）（式中、Ｒ１が水素または０１〜
Ｃ７−アルキルを表し；Ｒ２およびＲ３の一が水素、Ｃ
，−＝Ｃ，−アルキルまたはアリ−２フ ルー０１〜Ｃ７−アルキルで他が０１〜Ｃ７−アルキル
またはアリール−Ｃ，−Ｃ７−アルキルを表し；Ｒ４が
水素を表し；かつ、ｎがＯを表す）の化合物、それらの
互変異性体およびそれらの塩に関する。

本発明は特に、式（１）（式中、Ｒ２およびＲ３の一が
水素、Ｃ１〜Ｃ，−アルキル、フェニル−もしくはナフ
チル−０１〜Ｃ７−アルキルであって、他がＣ１−Ｃ７
−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−００〜Ｃ７
−アルキルであり、その際フェニルまたはナフチルはそ
れぞれ非置換であるか、あるいは、ハロゲン、０１〜Ｃ
７−アルキル、Ｃ，−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシお
よび／またはＣ２〜Ｃ８−アルカノイルオキシで一置換
（モノ置換）もしくは多置換されている）の化合物、そ
れらの互変異性体およびそれらの塩に関する。

本発明は特に好ましくは、式（■）（式中、Ｒ１が水素
またはメチルのような０１〜Ｃ４−アルキルを表し；Ｒ
２およびＲ３が一方では、互いに独立してプロピルのよ
うなＣＬ−０４−アルキルを表すか、他方では、Ｒ２が
メチルのような０１〜Ｃ４−アルキルを表し、かつ、Ｒ
３が２−フェニルエチルのようなフェニル−Ｃ１〜Ｃ４
−アルキルを表し；Ｒ４が水素を表し；かつ、ｎが０を
表す）の化合物、それらの互変異性体およびそれらの塩
に関する。

本発明はとりわけ、式（１）（式中、Ｒ□が水素または
メチルのようなＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し；Ｒ２′８
よびＲ３が一方では、互いに独立してプロピルのような
０１〜Ｃ４−アルキルを表すか、他方では、Ｒ２がメチ
ルのような０１〜Ｃ４−アルキルを表し、かつ、Ｒ３が
２−フェニルエチルのようなフェニル−（ＩＮＣ４−ア
ルキルを表し、Ｒ４がメチルのような０１〜Ｃ４−アル
キルを表し；かつ、ｎがＯを表す）の化合物、それらの
互変異性体およびそれらの塩に関する。

本発明はとりわけ、式（１）（式中、Ｒ□およびＲ４が
水素を表し、Ｒ２およびＲ３が互いに独立してプロピル
のようなＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し；ｎがＯを表す）
の化合物、それらの互変異性体およびそれらの塩に関す
る。

本発明はとりわけ、式（１）（式中、Ｒ□が水素を表し
ＪＲ４がメチルのようなＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ２およびＲ３が互いに独立してプロピルのような０１
〜Ｃ４アルキルを表し；ｎが０を表す）の化合物、それ
らの互変異性体およびそれらの塩に関する。

本発明はとりわけ、式（１）（式中、Ｒ１がメチルを表
し；Ｒ４が水素を表し、Ｒ２およびＲ３が互いに独立し
てプロピルのようなＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し；ｎが
０である）の化合物、それらの互変異性体およびそれら
の塩に関する。

本発明は特に、実施例において示される新規化合物およ
びそれらの製造方法に関する。

さらに、本発明は、本発明による化合物の製造方法に関
する。式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体およびそ
れらの塩の製造はそれ自体公知の方法で行なわれ、例え
ば、 ａ）次式： で示される化合物またはその互変異性体を、次式 で示される化合物、 ［上記式中、Ｘｌおよびｘ２は一方が式−ＣＯ−Ｒ，の
基を意味し、他方が水素または式−Ｃｏ　　Ｚｌ　（式
中、Ｚ□は脱離可能な基を表す）の基を表す］ またはその互変異性体、塩および／またはアセタールと
反応させるか、または ｂ）次式： （式中、ｘ３は−Ｎ　　　に変換しうる基を表す） で示される化合物、その互変異性体および／または塩に
おいて、ｘ３を−Ｎ　　　に変換させるか、または Ｃ）式（１）（式中、Ｒ４が水素を表す）の化合物、そ
の互変異性体および塩の製造については、次式： （式中、ｘ４は保護されたヒドロキシを意味する） で示される化合物またはその塩のヒドロキシの保護基を
脱離させるか、または、 ｄ）次式： で示される化合物、その互変異性体または塩を次式： で示される化合物、 ［上記式中、ｘ６は基−Ｎ＝ＣＲ，−ＮＨ−ｘ５を、ｘ
７は水素意味するかまたは、ｘ６は−ＮＨ２を、ｘ）は
基−ＣＲｓ　＝Ｎ　　Ｘｓ　　Ｃ式中、ｘ５は脱離基を
意味する）を表す］その互変異性体または塩と反応させ
、かつ所望ならば本方法または他の方法により得られた
化合物を式（Ｉ）の他の化合物またはその互変異性体に
変換し、本方法により得られた異性体混合物をその成分
に分離し、本方法により得られた遊離の式（Ｉ）の化合
物またはその互変異性体を塩に変換し、および／または
本方法により得られた塩を遊離の式（Ｉ）の化合物もし
くはその互変異性体に、あるいは他の塩に変換すること
を特徴とするものである。

前述およびその変法における後述の反応は、それ自体公
知の方法で、例えば、適切な溶媒もしくは希釈剤または
それらの混合物の不存在または、通常は存在下で行われ
、その際、必要に応じ。

て、冷却下、室温でまたは加温下、例えば、約−８０°
Ｃから反応媒体の佛点まで、好ましくは約−１０℃から
約＋１００℃までの温度範囲で、かつ所望ならば、密閉
容器中で、加圧下、不活性ガス雰囲気中および／または
水を含まない条件下で行う。

式（’Ｉ）の化合物、その互変異性体およびその塩の製
造のために展開された、前述および後述の式（ＩＩａ）
および（Ｉｌｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）ならびに（Ｖ
　ａ）および（ｖ　ｂ）の出発物質は、ある場合には公
知でありまたは同様にそれ自体公知の方法、例えば前述
の変法と同様の方法により調製される。

式（Ｉｌａ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ［［）、（ＩＶ）、（
Ｖ　ａ）および（ｖ　ｂ）の出発化合物は、少くとも−
の塩基性中心を有しているのでこれらの出発物質の塩は
、特に対応する准付加塩である。

塩形成に好適な酸は例えば強い無機酸、例えば鉱酸、例
えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸；強い有機カ
ルボン酸、例えばＣ１〜Ｃ４−７ルカンカルポン酸、例
えば氷酢酸；場合により不飽和のジカルボン酸、例えば
しゅう酸、マロン酸、マレイン酸またはフマル酸；もし
くはヒドロキシカルボン酸、例えば酒石酸またはクエン
酸；あるいはスルホン酸、例えばＣ１−ｃ４−アルカン
スルホン酸もしくは場合により置換されているベンゼン
スルホン酸、例えばメタン−もしくはｐ−トルエンスル
ホン酸である。

式（Ｉｌａ）、（ｍ）および（Ｖａ）の２−オキソ−ジ
ヒドロ−ピリジン誘導体は、例えば同様に対応する互変
異性体２−ヒドロキシ−ピリジンの形であってもよい。

式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）（式中、ｘｌおよびＸ２
の一方が式−〇〇−Ｈ□の基を、他方が水素を意味する
）の化合物のアセタールは、ｃｌ〜Ｃ７−アルカノール
または０２〜ｃ５−フルカンジオールのような１価また
は２価の脂肪族アルコールを用いてカルボニルがアセタ
ール化もしくはケタール化された化合物である。

支抜３γ 脱塵可能な基Ｚｌは、例えば反応性のニスチル化された
ヒドロキシまたは場合により、エーテル化されたヒドロ
キシもしくは場合によりエーテル化されたメルカプトを
表す。反応性のエステル化されたヒドロキシとは、特に
、強い無機酸または有機スルホン酸でエステル化された
ヒドロキシであり、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素
またはヨウ素、あるいはスルホニルオキシ、例えばヒト
゛ロキシスルホニルオキシ、ハロゲンスルホニルオキシ
、例えばフルオロスルホニルオキシ、場合によっては、
置換された、例えばハロゲンで置換された、Ｃ１〜Ｃ，
−アルカンスルホニルオキシ、例えばメタン−またはト
リフルオロメタンスルボニルオキシ基、０５〜Ｃ７のシ
クロアルカンスルホニルオキシ、例えば、シクロヘキサ
ンスルホニルオキシ、あるいは場合によっては、例えば
０１〜Ｃ７のアルキルまたはハロゲンで置換されたベン
ゼンスルホニルオキシ、例えばｐ−プロモフェこルーま
たはｐ−トルエンスルホニルオキシである。

エーテル化されたヒドロキシとは、例えば、場合によっ
ては置換された、例えばフェニルで置換されたＣ１”Ｃ
７−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはベン
ジルオキシであるが、一方、例えば、Ｃ□〜ｃ７−アル
キルチオ基、例えばメチル−またはエチルチオ基がエー
テル化されたメルカプトとして好適である。Ｚ□は、好
ましくは、ハロゲン、例えば塩素あるいはＣ□〜ｃ４の
アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシを表す。

式（ＩＩａ）および（Ｉｌｂ）（式中、ｘｌおよびｘ２
は一方が式−〇〇−Ｒ１の基を、他方が水素を意味する
）の化合物の反応は、特に、例えば脱水剤または無機酸
の無水物のような縮合剤の存在下で、行なわれる。

脱水剤としては特に、カルボジイミド、例えばＮ、Ｎ”
−ジーＣ工〜ｃ４−アルキル−またはＮ、Ｎ”−ジ〜ｃ
５〜ｃ７−シクロアルキル−カルボジイミド、例えばＮ
、Ｎ’−ジシクロへキシル−カルボジイミドが用いられ
、有利には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドあるいは場
合によっては置換された、例えばハロゲン、Ｃ１〜Ｃ７
−アルキルまたは０１〜Ｃ７−アルコキシで置換された
Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２゜３−ジカルポキサミド、
また適切なカルボニル化合物、例えば、Ｎ、Ｎ−カルボ
ニルジイミダゾール、適切な１．２−オキサシリウム化
合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキ
サシリウム−３′〜スルホネートまたは２−　ｔｅｒｔ
−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム−バークロ
レート、適切なアシルアミノ化合物、例えば２−二トキ
シ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリ
ンあるいは適切なホスホリルシアンアミドまたはホスホ
リルアジド、例えばジエチルホスホリルシアンアミドま
たはジフェニルホスホリルアジド、さらにトリフェニル
ホスフィン−ジスルフィドあるいは１−０１〜Ｃ４−ア
ルキル−２−ハローピリジニウム−ハロゲン化物、例え
ば１−メチル−２−クロローピリンニウムーヨウ化物が
添加される。

無機酸の無水物の例としては、五酸化リン、オキシハロ
ゲン化リン、例えばオキシ塩化リン、ホスゲンまたは塩
化チオニルが挙げられる。

式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）（式中、Ｘｌおよびｘ２
は一方がアセタール化またはケタール化された形である
式−〇〇−Ｒ１の基を、他方が水素を意味する）の化合
物を使用することが好ましい。

式（Ｉｌａ）および（ＩＩｂ）［式中、Ｘ１８よびｘ２
は一方が式−〇〇−ＲＪの基を意味し、他方が式−Ｃｏ
　　Ｚｌ　（Ｚｉは、脱離可能な基を表す）の基を意味
する］の化合物の反応の場合には、Ｚｌがハロゲン、例
えば塩素を表すような出発物質を使用するのが好ましい
。反応は、特に加温下、例えば５０°Ｃから反応媒体の
固点までの温度範囲で行なわれる。

式（ｒＩａ）および（ＩＩｂ）の出発物質は一部は公知
であり、かつそれ自体公知の方法で製造され、例えば次
式 で示されるアミンのＮ−アシル化を経て製造される。

変法ｂ） −Ｎ　　　へ変換可能なｘ３は例えばアミンである。

式（ｍ）の対応する化合物は、例えばＲ２およびＲ３に
基づいたアルキル化剤により、例えばＲ２−ＯＨおよび
Ｒ３−ＯＨが誘導された、または反応性のエステル化さ
れたその誘導体により、あるいは対応するカルボニル化
合物が誘導されたアルキル化剤により、アルキル化を行
うことができる。かかるアルキル化試薬は、例えば対応
するハロゲン化物、硫化物またはスルホン化物、例えば
式Ｒ２−Ｚ２およびＲ３Ｚ２（式中、Ｚ２は例えばハロ
ゲンまたはスルホニルオキシ、例えばＣ］〜Ｃ７−アル
カンスルホニルオキシまたは場合により置換されている
ベンゼンスルホニルオキシ、例えばメタン−またはｐ−
トルエンスルホニルオキシを表す）で示されるものであ
る。

式（ｍ）の対応する化合物のアルキル化は、特に塩基の
存在下で行なわれる。

好適な塩基としては例えばアルカリ金属水酸化物、−水
素化物、−アミド、−アルコキシド、カルボン酸塩、−
トリフェニルメチル化物、−ジー０１〜Ｃ７−アルキル
アミド、−アミノ−ｃエル０７〜アルキルアミドまたは
−Ｃ，−Ｃ７−Ｃルールシリルアミド、ナフタリンアミ
ン、０１〜Ｃ７−アルキルアミン、塩基性の複素環、水
酸化アンモニウムならびに炭素環式アミンが挙げられる
。実例を挙げると、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリ
ウム、リチウムトリフェニルメチリド、リチウムジイソ
プロピルアミド、カルラム３−（アミノプロピル）−ア
ミド、カリウムビス−（トリメチルシリル）−アミド、
ジメチルアミノナフタリン、ジーまたはトリエチルアミ
ン、ピリジン、ベンジル−トリメチル−水酸化アンモニ
ウム、１，５−ジアザ−ビシクロ［４゜３．０］ノン−
５−エン（Ｄ　Ｂ　Ｎ）ならびに１゜８−ジアザ−ビシ
クロ［５、４、０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）であ
る。

アルキル化剤としては、例えばカルボニル化合物が用い
られると、反応は、例えば還元剤の存在下で、例えばギ
酩およびホルムアミドを用いて、ロイカルト−ワーラｙ
　ハ（Ｌｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ）反応と同様
にして行なわれる。

式（ｍ）のｘ３はさらに、脱離基例えば反応性のエステ
ル化されたヒドロキシあるいは、場合によりエーテル化
されたヒドロキシまたはメルカプトを意味しうる。反応
性のエステル化されたヒドロキシは特に、強い無機酸ま
たは有機スルホン酸でエステル化されたヒドロキシであ
り、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、
あるいはスルホニルオキシ、例えばヒドロキシスルホニ
ルオキシ、ハロゲンスルホニルオキシ、例えばフルオロ
スルホニルオキシ、場合により置換された、例えばハロ
ゲンで置換されているＣ１〜Ｃ７−アルカンスルホニル
オキシ、例えばメタン−またはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、０５〜Ｃ７−シクロアルカンスルホニル
オキシ、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシもしく
は場合により、例えば０１〜Ｃ７−アルキルまたはハロ
ゲンで置換されたベンゼンスルホニルオキシ、例えばｐ
−ブロモフェニル−またはｐ−）ルエンスルホニルオキ
シである。エーテル化されたヒドロキシは、例えば場合
により置換された、例えばフェニルで置換されたＣ１〜
Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはベ
ンジルオキシであり、一方、エーテル化されたメルカプ
トとしては、例えば０１〜Ｃ７−アルキルチオ、例えば
メチル−またはエチルチオが好適である。Ｘ３は好まし
くは塩素のようなハロゲンもしくはメトキシまたはエト
キシのような０１〜Ｃ４−アルコキシを表す。

式（■）（式中、ｘ３は脱離基を意味する）の対応する
化合物は、式Ｈ−Ｎ（Ｉｌｃ）のアミンまたはその塩で
反応が行われる。

式（■）（式中、ｘ３はアミノを表す）の出発物質は、
例えば次式： で示される化合物、その互変異性体または塩をアンモニ
アと反応させることにより得ることができる。

式（■）（式中、Ｘ３は脱離基を意味する）の出発化合
物は、例えば、式（ｍ　ａ）の化合物を最゛初にハロゲ
ン化試薬、例えばホスゲンで処理しくｘ３＝ハロゲン）
、かつ式（ＩＩＩ）の対応する最終化合物を望ましいア
ルコールまたはメルカプタンと反応させることにより、
得ることができる。

変Ｊ辷艷１ 保護されたヒドロキシとして、ｘ４は例えばエステル化
、エーテル化またはアセタール化されたヒドロキシ、例
えばアシルオキシ、シリルオキシ、場合により置換され
たアルコキシまたはテトラヒドロピラニルオキシが考え
られる。アシルオキシにおけるアシル基は例えば、場合
により置換された、例えばハロゲンで置換されたＣ２〜
Ｃ５のアルカノイルもしくはベンゾイル、例えばアセチ
ル、モノクロロアセチルまたはベンゾイル；あるいは場
合によりフェニル基で置換された０２〜Ｃ５のアルコキ
シカルボニル、例えばエトキシ−１ｔｅｒｔ−ブトキシ
−、ベンジルオキシ−１２−プロモベンジルオキシー、
または４−メトキシベンジルオキシ−カルボニルである
。シリルオキシ。

におけるシリルは、例えばトリー０１〜Ｃ４−アルキル
−シリル、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブ
チル−ジメチルシリルである。対応するアルコキシの場
合のように、場合により置換されたアルキルは１例えば
場合により、例えばフェニル基で置換されたＣ１〜Ｃ４
−アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたは
３−ブロモベンジルである。

ヒドロキシ保護基の脱離はその都度、それ自体公知の方
法で、例えば加水分解、酸分解、還元、ヒドラジン分解
またはチオ尿素処理により行なわれる。

そのように、例えば０２〜Ｃ５−アセチル−１０２〜Ｃ
５−アルカノイル−、ベンゾイル−、エトキシカルボニ
ル、ベンゾイルオキシカルボニル−、テトラヒドロピラ
ニル−またはシリル基は加水分解、特に酸の存在下で、
またはより好ましくは塩基の存在下での加水分解を経て
脱離されるが、−方、例えば２−ブロモベンジルオキシ
カルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−、ベンジ。

ルー、３−ブロモベンジル−またはｔ８ｒｔ−フチ４フ ル基は酸分解、例えば塩酸、臭化水素酸／氷酢酸、フッ
酸またはトリフルオロ酢酸のような強酸による処理によ
り、脱離される。ベンジルオキシから還元により、例え
ば触媒的水素化、有利には水素化触媒の存在下で、また
は液体アンモニア中でナトリウムを用いた処理により、
ヒドロキシを遊離せしめることもまた可能である。

式（ＩＶ）の化合物は例えば次式： の化合物またはその塩と、式Ｒ１〜Ｃｏ−Ｎ（ｒｖｂ）
の化合物もしくはそのアセタールまたはケタールとの反
応により得ることができ、その際、変法ａ）の操作と同
様に行なう。

支迭１γ 脱＃基ｘ５として、適切なものは好ましくはシアノであ
る。

式（ｖｂ）ｃ式中、ｘ７は基−ＣＲ□＝Ｎ−ｘ５を意味
し、ｘ５はシアノを表す）の出発物質は、例えば弐ＨＮ
　　　　（ＩＩｃ）またはその塩を式ＮＣ−Ｎ＝Ｃ−Ｚ
２　　（Ｖｃ）（式中、Ｚ２は脱離基、例えば０１〜Ｃ
４−アルコキシを表す）の化合物と反応させることによ
り、得ることができる。

式（Ｖａ）（式中、ｘ６は−Ｎ＝ＣＲ，−ＮＨ−ｘ５を
意味し、ｘ５はシアノを表す）の化合物の製造のために
は、出発物質として例えば式（Ｉ［Ｉａ）の化合物を式
Ｘｓ　　Ｎ＝ＣＲＩ　　ＮＨ２（Ｖｄ）の化合物と、場
合により加熱して反応せしめたものを用いる。

本発明はまた、前述の変法により入手可能な新゛規化合
物にも関する。

本発明または他の方法により入手可能な式（Ｉ）の化合
物、その互変異性体あるいはその塩は、それ自体公知の
方法で、式（Ｉ）の他の化合物あるいはその互変異性体
の形に変換せしめることができる。

Ｒ２およびＲ３が水素で表される場合、式（Ｉ）の対応
する化合物、それらの互変異性体または塩はそれ自体公
知の方法でＮ−アルキル化され、カルバモイルであるＲ
５も同様にＮ−アルキル化される。（アリール−）Ｃ１
〜Ｃ７−アルキル化は、例えば（アリール−）Ｃｔ〜Ｃ
７−アルキルハロゲン化物、例えば臭化物またはヨウ化
物の反応性エステル、（アリール−）Ｃ１〜Ｃ７−アル
キルスルホン酸エステル、例えば−メタンスルホン酸エ
ステルまたは−Ｐ−）ルエンスルホン酸エステル、ある
いはジーＣ１〜Ｃ７−アルキルスルホン酸エステル、例
えばジメチルスルホン酸エステルのような反応性エステ
ルを、好ましくは水酸化ナトリウム溶液または水酸化カ
リウム溶液の存在下のような塩基性条件下で、かつ、有
利にはテトラブチルアンモニウムプロミドまたはベンジ
ルトリメチルアンモニウムクロリドのような相間移動−
触媒の存在下で行なわれ、その際にはアルカリ金属アミ
ド、−水素化物または−アルコラ−１・例えばナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウムまたはすトリウムメトキシ
ドのような強塩基性縮合剤が必要となりうる。

同様に、式（１）（式中、Ｒ２とＲ３の少なくとも一方
が水素とは異なる）の化合物、それらの互変異性体また
は塩は、対応するアミンとの処理によりアミド交換反応
することができる。

式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素を表す）の化合物、その互
変異性体または塩は適切なアルキル化剤の助けによりア
ルキル化され、式（１）（式中、Ｒ４は、（アリール）
−０１〜Ｃ７−アルキルを表す）の化合物を形成する。

さらに、場合により存在する水酸基をエステル化できる
。例えば０２〜Ｃ７−アルカンカルボン酸無水物ないし
−ハロゲン化物との処理により、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノ
イルオキシに変換するかあるいは、反応性のエステル、
特にＣ１〜Ｃフーアルカノールの臭化−または塩化水素
酸エステルとの反応により、対応するエーテル化された
ヒドロキシに変換することができる。逆に、Ｃ２〜Ｃ８
−アルカノイルオキシまたは０１〜Ｃ７−アルコキシの
ようなエステル化またはエーテル化された水酸基におい
ては、好ましくは酸性条件下で、水酸基を加溶媒分解に
より遊離させることが可能である。同様の方法で、アシ
ル化されたヒドロキシをヒドロキシに加水分解すること
も可能である。

Ｃ□〜０７−アルキルチオ（Ｒ５）におけるチオは例え
ば通常の方法で酸化せしめ、対応するスルフィニルない
しスルホニルに形成することができる。スルホキシド段
階に酸化するための適切な醇化剤としては、例えば鉱酸
の過酸のような無機過酸、例えば過ヨウ素酸または過硫
酸；対応する過カルボン酸または過スルホン酸のような
有機過酸、例えば過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸
、ｐ−二トロ過安息香酸、ｍ−クロ口過安息香酸ないし
過安息香酸またはＰ−）ルエン過スルホン酸；あるいは
過酸化水素と酸からなる混合物、例えば過酸化水素と酢
酸の混合物が考えられる。

酸化は多くの場合、適切な触媒存在下に行ない、その際
触媒として、場合により置換Ｓれたカルボン酸のような
適切な酸、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸、あるい
は第ＶまたはＶＩＢ（サブグループ）族元素の酸化物の
ような遷移金属酸化物、例えばバナジウム−、モリブデ
ン−またはタングステン酸化物が挙げられる。酸化は、
緩やかな条件下で有利に、行なわれる。スルホン段階へ
の酸化は、触媒として四酸化二窒素を用いて、酸素の条
件下で、低い温度で同様の方法て行なうこともでき、チ
オからスルホニルへの直接酸化も同様にして行なえる。

しかし、その際に通常、過剰の酸化剤が用いられる。

シアン基（Ｒ５）は例えば加水分解により、好ましくは
酸性または塩基性条件下に、例えばアルカリ金属水酸化
物の存在下で、かつ所望ならば含水アルコール性溶媒中
過酸化水素の条件下で、カルバモイル基に変換される。

同様に、置換されたシアンは、例えばＣ１〜Ｃ７−アル
カノールとの処理により、例えば塩酸のような酸の存在
下で、０２〜Ｃ８−アルコキシカルボニル（Ｒ５）に変
換できる。

置換基として、エステル化またはアミド化されたカルボ
キシ基（Ｒ５）を有する式（Ｉ）の化合物においては、
そのような基は例えば加水分解により、例えば塩基性剤
または鉱酸のような酸性剤の存在下で、遊離のカルボキ
シ基に変換せしめることかできる拳 さらに、置換基としてカルボキシ基（Ｒ５）を有する式
（Ｉ）の化合物においては、このような基は例えば酸性
試薬例えば無機酸または有機酸あるいはルイス酸１例え
ば塩化亜鉛のような適切なエステル化剤、もしくは水結
合性の縮合剤、例えばＮ、Ｎ”−ジシクロへキシル−カ
ルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下で低級ア
ルカノールのようなアルコールとの処理によりまたはジ
アゾ低級アルカン、例えばジアゾメタンのようなジアゾ
試薬との処理により、エステル化されたカルボキシ基（
Ｒ５）に変換せしめることができる。エステル化された
カルボキシ基（Ｒ５）は、また、式（１）（式中、カル
ボキシ基（Ｒ５）はｍ離の形あるいは、アンモニウム塩
もしくは金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩
の形のようなアルカリ金属の塩の形である）の化合物を
０１〜Ｃフーアルキルハロゲン化物の反応性のエステル
、例えば塩化メチルまたは塩化エチル、臭化メチルまた
は臭化エチル、沃化メチル又は沃化エチル、あるいは対
応するＣ１〜Ｃ７−アルキルエステルのような有機スル
ホン酸エステル、例えばメタンスルホン酸−もしくはｐ
−トルエンスルホン酸メチルエステルまたは一エチルエ
ステルと処理することにより得られる。

置換基としてエステル化されたカルボキシ基（Ｒ５）を
有する式（Ｉ）の化合物は、エステル交換、例えば、ア
ルコールを用いて、通常、出発物質におけるエステル化
されたカルボキシ基に対応するものより高級なアルコー
ルとの処理により塩基性試薬例えばアルカリ金属−〇□
〜ｃ７−アルカン酸塩、−０１〜ｃ７−アルコキシドま
たは一シアニド、例えば酢酸すｌ・リウム、ナトリウム
メトキシド、−エトキシド、−ｔａｒｔ−ブトキシまた
はシアニドもしくは適切な酸性試薬のような適切なエス
テル交換剤の存在下で、場合により、発生するアルコー
ルの除去、例えば蒸留を行なって、式（Ｉ）の他のエス
テル化合物に変換せしめることができる。また、対応す
る、いわゆる活性化された式（Ｉ）のエステルからも出
発し得るが、その置換基として活性化された、エステル
化されたカルボキシ基を含有しく下記参照）、この基を
Ｃ１〜Ｃ，−アルカノールと処理することにより、他の
エステルに変換せしめることができる。

置換基としてアミド化されたカルボキシ基を含有する式
（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ）の、置換基として場合
によりエステル化されたカルボキシ基を有する、対応す
る酸−およびエステル化合物からも有利に得られる。例
えば、遊離のカルポキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は
尿素と高温下で；ホルムアミド、例えばジメチルホルム
アミドと五酸化リンのような適切な縮合剤の存在下で、
高温下で；あるいはアミンと、カルボジイミド例えばＮ
、Ｎ”−ジエチル−カルボジイミドのような適切な縮合
剤の存在下で、さらにトリフェニルホスフィンのような
ホスフィン（例えばビス−２−ピリジル−ジスルフィド
と共に）またはトリクロロシランのようなシラン（例え
ばピリジンと共に）と反応せしめ、置換基としてアミド
化されたカルボキシ基（Ｒ５）を含有する、式（１）の
対応するアミド化合物が得られる。それらはまた、置換
基として塩の形になっているカルボキシ基（Ｒ５）を有
する式（Ｉ）の化合物からも得られ、例えば対応するア
ンモニウム塩を、例えば五酸化リンのような脱水剤と処
理することによって脱水させるか、あるいは、対応する
アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩とアミンとを好ま
しくはフェニルホスホン酸ジクロリドのような適当な縮
合剤の存在下で反応せしめることによっても得られる。

置換基としてカルボキシ基（Ｒ５）を有する式（Ｉ）の
化合物においては、混合した無水物を含む、酸ハロゲン
化物のような無水物、例えば酸塩化物（例えばハロゲン
化チオニル、例えば塩化チオニルで処理して）、もしく
はギ酸エステル、例えば一０１〜Ｃ７−アルキルエステ
ル（例えばアンモニウム塩またはアルカリ金属塩のよう
な塩をＣ１〜Ｃ７−アルキルエステル例えばクロロギ酸
エステルのようなハロギ酸との処理により）を用いた無
水物のような反応性誘導体にその基をまず変換せしめた
りあるいはシアンメチル−、ニトロフェニル−例えば４
−ニトロ−フェニル−１またはポリハロゲンフェニル−
例えばペンタクロロフェニルエステル（例えばＮ、Ｎ”
−ジシクロへキシル−カルボジイミドのような適切な縮
合剤の存在下で対応するヒドロキシ化合物と処理して）
のような活性化されたエステルに変換せしめることもで
きる。そして、かかる反応性誘導体をその後アミンと反
応せしめ、置換基としてアミド化されたカルボキシ基を
有する式（Ｉ）のアミド化合物を生成する。これらの化
合物は、直接または中間化合物を経て得ることができ、
例えば、カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の、４
−二トロフェニルエステルのような活性化されたエステ
ルを最初に１−非置換イミダゾールと反応させることが
でき、かくして生成した１−イミダゾリルカルボニル化
合物はアミンと反応せしめることができる。しかしなが
ら、置換基として例えば０２〜Ｃ８−アルコキシカルボ
ニル（Ｒ５）を有する式（Ｉ）の化合物の０１〜Ｃ７−
アルキルエステルのような活性化されていない他のエス
テルもアミンと反応せしめることが可能である。

式（Ｉ）の化合物がＣ３〜ｃ６−アルケニル−またはＣ
３〜Ｃ６−アルキニル基を有する際には、これらをそれ
自体公知の方法で、対応する飽和された基に変換できる
。例えば多重結合の水素化が、水素化触媒の存在下に触
媒的水素化を経て行なわれ、その際、このためには例え
ば貴金属ないしその誘導体、例えばニッケル、ラネーニ
ラケル、パラジウムや酸化白金のような酸化物が適して
おり、これらは場合により、担体物質上に、例えば炭素
または炭酸カルシウム上に保持されていてもよい。水素
化は、好ましくは１から約１００気圧の圧力で行なわれ
る。

式（Ｉ）の化合物の塩またはその互変異性体はそれ自体
公知の方法で精製できる。例えば、式（Ｉ）の化合物の
酸イ１加塩またはその互変異性体は酸または適切なイオ
ン交換試薬を用いた処理により得られる。塩は通常の方
法で、遊離の化合物に変換でき、酸付加塩は例えば適切
な塩基性剤を用いた処理により変換できる。

反応方法または反応条件により、塩形成性の、特に塩基
性の特性を有する、本発明の化合物は、遊離の形または
好ましくは塩の形で得られる。

新規化合物の遊離の形と塩の形との間には密接な関係が
あるので、以上および以下において遊離化合物またはそ
の塩は、意味が同じでかつ目的が合うものとして場合に
より対応する塩または遊離化合物をも意味するものとす
る。

塩形成化合物のそれらの塩を含めて新規化合物は、その
水和物の形でも得られ、また他のものは結晶化に使用し
た溶媒を含む。

新規化合物は、出発原料および処理方法の選択に応じて
、可能な異性体の形でまたはそれらの混合物として、例
えば、不整炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体、
例えば、対常体、または異性体混合物、例えば、ラセミ
化合物、ジアステレオ異性体混合物もしくはラセミ化合
物の混合物として存在しうる。

得られたラセミ化合物の混合物は成分の物理化学的差異
に基づいて公知方法で、純粋な異性体またはラセミ化合
物に、例えば分別結晶によって分離することができる。

得られたラセミ化合物はまた公知の方法により、例えば
、光学活性溶媒からの再結晶によって、キラールな吸着
体上でのクロマトグラフィ、適切な微生物の助けによっ
て、特異的に固定化された酵素での開裂により、包接化
合物の形成により、例えば、キラールなりラウンエーテ
ルを使用して（その際、１つのエナンチオマーだけが複
合体を形成する）、またはジアステレオマー塩に変換す
ることにより、例えば、塩基性最終物質ラセミ化合物の
、光学活性酸、例えば、カルボン酸、例えば、酒石酸も
しくはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えば、しょうの
うスルホン酸との反応により光学的対掌体に分離し、こ
れらの方法で得られたジアステレオマー混合物を、例え
ば、それらの溶解度の相違に基づいてジアステレオマー
に分離し、それから所望のエナンチオマーを適切な媒体
の作用により遊離させることができる。より活性なエナ
ンチオマーを単離するのが有利である。

本発明は、方法の任意の段階で中間体として得られ′る
化合物から出発して、残りの工程を実施するかまたは出
発原料を誘導体もしくは塩、および／またはそのラセミ
化合物もしくは対掌体の形で使用するかまたは特に反応
条件下で形成させる実施態様にも関する。

本発明の方法の際には、特に有用として初めに記載した
化合物を生じるような出発原料を使用するのが好ましい
。本発明の化合物の製造のために特別に開発された新規
な出発原料、それらの使用およびそれらの製造方法もま
た同様に本発明の対象となり、その際変化物（置換基）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ好まし
い式（Ｉ）の化合物群またはその互変異性体に対して与
えられた意味を有する。式（■）（式中、ｘ３はアミノ
を表す）の化合物、それらの互変異性体および塩が出発
物質として特に好ましい。

本発明はまた、式（１）の化合物またはその互変異性体
の使用、もしくは塩形成性のそのような化合物の薬学的
に使用しうる塩の使用、特に薬理的活物質として、特に
、向意識、抗うつおよび抗パーキンソン作用を有する活
物質としての使用に関する。それ故に、それらは好まし
くは薬学的に使用しうる薬剤の形で、動物もしくは人間
の身体の予防的および／または治療的処置方法において
、特に向意識剤、抗うつ剤およびパーキンソン−症候群
の治療剤として使用することができる。

本発明は同様に、本発明の化合物または薬学的に使用し
うるそれらの塩を有効物質として含有する薬剤、ならび
にそれらの製造方法に関する。

本発明の化合物または薬学的に使用しうるそれらの塩を
含む本発明の薬剤の場合には、温血動物に腸管内、例え
ば、経口または直腸内投与、および腸管外投与のための
ものが挙げられ、この際、薬理的有効物質は単独でまた
は薬学的に使用しうる担体物質と共に含まれる。有効物
質の一日の投与量は年令および個々の症状、および投与
方法に左右される。

新規な薬剤は、有効物質を例えば、約１０％から約８０
％、好ましくは約２０％から約６０％含有する。直腸内
または直腸外投与のための本発明の薬剤は、例えば、糖
衣錠、錠剤、カプセルまたは生薬、更にアンプルのよう
な投与単位形のものである。これらは、それ自体公知の
方法で、例えば、従来の混合−１顆粒−１糖衣−１溶解
−または凍結乾燥法により製造される。すなわち、有効
物質を固相担体物質と合せ、得られた混合物を、場合に
より顆粒化し、ついで、所望ならばまたは必要により、
混合物もしくは顆粒物を、適切な補助物質を添加した後
に錠剤または糖衣錠−核に加工することにより、経口使
用のための薬剤を得ることができる。

適切な担体物質は、特に充填物質、例えば、糖類、例え
ば乳糖、蔗糖、マンニットまたはソルビット、セルロー
ス製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン
酸三石灰またはリン酸水素カルシウム、更に結合剤、例
えば、デン粉糊（例えば、トウモロコシ−１小麦−１米
−２またはジャガイモデン粉を用いて）、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニ
ルピロリドン、所望ならば、崩壊剤、例えば、前述のデ
ン粉、更にカルポキシメチルデン粉、架橋ポリビニルピ
ロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアル
ギン酸ナトリウムである。助剤は、先ず第一に流動性調
整剤および滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン
酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムも
しくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエ
チレングリコールである。糖衣錠核には、耐胃液性の適
当な皮膜を施こすが、この際、特に、アテビャゴム、タ
ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
および／または二酸化チタンを含有する濃縮砂糖溶液、
または適切な有機溶媒または溶媒混合物中のラッカー溶
液、または耐胃液性被膜を製造するために適切なセルロ
ース製剤液、例えば、アセチルセルロースフタレートも
しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
の溶液を使用する。例えば、種々の有効成分の鑑別また
は特徴をあられすために、錠剤または糖衣錠被膜には着
色剤または顔料を添加してもよい。

更に経口的に使用することが可能な医薬製剤はゼラチン
製の入れ子穴（硬質）カプセル、並びにゼラチンおよび
軟化剤、例えば、グリセリンまたはンルビット製の軟質
密閉カプセル剤である。

入れ子犬（硬質）カプセルは有効成分を、例えば、充填
物質、例えば、乳糖、結合剤、例えば、ド粉および／ま
たは滑剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネ
シウムとの、かつ場合により安定剤との混合物として顆
粒体の形で、含有していてもよい。軟質カプセルの中で
は有効成分は適切な液体、例えば、脂肪油、パラフィン
油または液状ポリエチレングリコール中に溶解または懸
濁されているのが好ましく、この際同様に安定剤を添加
しておいてもよい。

直腸内に使用可能な薬剤としては、例えば、坐薬が考え
られるが、この坐薬は作用物質と坐薬基剤物質との組み
合せからなっている。坐薬基剤物質としては、例えば、
天然または合成トリグリセリド、パラフィン系炭化水素
、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールが適
切である。更にまたゼラチン直腸カプセルも使用できる
が、これは有効成分と基剤物質とを組み合せたものを含
有する。この基剤物質としては、例えば、液状トリグリ
セリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭
化水素が挙げられる。

腸管外投与には、特に水溶性の形での有効成分の水性液
、例えば、水溶性塩の水溶液、更に作用物質の懸濁液、
例えば、対応する油性注射用懸濁液が適切であるが、こ
の際適切な親油性溶媒またはビヒクル（賦形剤）、例え
ば、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステ
ル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド
が使用されるか、または増粘剤、例えば、ナトリウム−
カルボキシメチルセルロ−ス よび／またはデキストランおよび場合により安定剤を含
有する水性注射用懸濁液がある。

有効物質の投与量は温血動物の種、年令および個々の症
状並びに投与方法により左右される。普通の場合、７５
ｋｇの体重の温血動物については、おおよその１日の投
与量は経口で約１５０ｍｇから約１５００ｍｇであって
、同量ずつ数回に分けて投与するのが有利である。

次の実施例は前記の発明を説明するものであるが、発明
の範囲を制限するものではない。温度は摂氏で与えられ
ている。

実施例１ ６−アミノ−２−ヒドロキシピリジン　８．３ｇ　（　
７　６ｍＭｏｌ　（ミリモル））とＮ，Ｎ−ジーｎ　−
プロピルホルムアミド−ジメチルアセタール２　０　ｇ
　（Ｉ　１　４ｍＮｏｌ）をアルゴン雰囲気下でキシレ
ン７０−に加えた。続いて、混合物全体を攪拌下に局時
間１００’に加熱した。その後冷却し、水流ポンプによ
る減圧下で蒸留濃縮し、塩化メチレンを用いて１０倍量
の７０リシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）で残渣をろ過した。

生成物含有フラクションを蒸留濃縮し、最後に、ｎ−へ
キサンから結晶させると、融点１０２〜１０４°のＮ−
（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′，Ｎ”−ジ−
ｎ−プロピル−ネルアミジン、ないしはＮ−（２−ピリ
ドン−６ーイル）−Ｎ′，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホ
ルムアミジンが得られた。

メタンスルホン酸塩に変換するために、塩化メチレンに
遊離の塩基を溶解させた後、メタンスルホン酸と混合し
、ｐＨ３とした。その後、攪拌下にエーテルを加えると
、生成物が自然に結晶した。

結晶を吸引ろ過し、エーテルでよく洗い、高減圧下で乾
燥させると、融点１６０〜１６２６のＮ−（２−ヒドロ
キシ−６−ピリジル）−Ｎ′，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル
−ホルムアミジン−メタンスルホン耐塩、 ないしはＮ−（２−ピリドン−６ーイル）−Ｎ′。

Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン−メタンスル
ホン酸塩 が得られた。

実施例２ 実施例１と同様にして、キシレン３０＋Ｊ中（７）　６
−アミノ−２−ヒドロキシピリジン　３．３ｇ（３０ｍ
ｅａｌ）とＮ、Ｎ−ジメチル−ホルムアミド−ジメチル
アセクール５　、４　ｇ　（４、５ｍＭｏｌ）から出発
すると、融点１５９〜１６１°のＮ−（２−ヒドロキシ
−６−ピリジル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−ホルムアミジ
ン、ないしはＮ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ，Ｎ
′−ジメチル−ホルムアミジンが製造できる。

実施例３ 実施例１と同様にして、トルエン３０−中の６＝アミノ
−２−ヒドロキシピリジン　３ｇ（２７ＩｎＭｏｌ）と
Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−ホルムアミド−ジメチルアセ
クール　６　、６　ｇ　（４ｌｍＭｏ１）から出発する
と、融点８５〜８６°のＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピ
リジル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−ブチル−ホルムアミジ
ン、ないしはＮ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′−
メチル−Ｎ′−ブチル−ホルムアミジンが得られる。

実施例４ 実施例１と同様にして、キシレン２０＋ｙＪ中のＮ−（
２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−アセトイミド酸メチ
ルエステル　４　ｇ　　（２４ｍＮｏ＋）　　とメチル
−フェニルエチルアミン　４．９ｇ（３６ｍＭｏｌ）か
ら出発すると、融点１７７〜１７９°のＮ−（２−ヒド
ロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−
フェニルエチル）−アセトアミジンニ塩酸塩、ないしは
Ｎ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′−メチル−Ｎ”
−（２−フェニルエチル）−アセトアミジンニ塩酸塩が
得られる。

出発物質は、次のようにして製造することができる： ６−アミノー２−ヒドロキシピリジン４．４ｇ　（４０
ｍＭｏ１）をオルト酢酸トリメチルエステル３０ｍ／中
で、１２時間加熱還流させた。その後、反応混合物を革
留濃縮し、攪拌下に残渣にエーテルを加えると、生成物
が自然に結晶し７ま た。生成物を吸引ろ過し、高減圧下で乾燥すると、融点
１２８〜１２９°のＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジ
ル）−アセトイミド酸メチルエステルが得られた。

実施例５ 実施例４と同様にしてキシレン２〇−中のＮ−（２−ヒ
ドロキシ−６−ピリジル）−アセトイミド酸メチルエス
テル　２　ｇ　（１２ｍＭｏ＋）とジ−ｎ−プロピルア
ミン　１　、８　ｇ　（１８ｍＭｏｌ）から出発すると
、融点１４０〜１４１°のＮ−（２−ヒドロキシ−６−
ピリジル）−Ｎ，Ｎ’−ジ−ｎ−プロピル−アセトアミ
ジン、ないしはＮ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ，
Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−アセトアミジンが得られる。

実施例６ ＮａＨ（鉱油中５０％分散液）１．１ｇ（２２、４ｍＭ
ｏｌ）の無水テトラヒドロフラン３０ｄ懸蜀液に、室温
、アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ピリ
ジル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピルホルムアミジン　
４．５ｇ（２０、３ｍＭｏｌ）の無水テトラヒドロフラ
ン（１５ｍ／）溶液を攪拌下で滴下した。この温度でさ
らに１５分攪拌した後、ヨウ化メチル１．４４（２２、
４ｍＭｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍ／）溶液を加
えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。その
後、酢酸エチルで希釈し、１度水洗した。有機相を分離
し、乾燥し、蒸留濃縮した。摺られた粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した。手当量のフマ
ル酸のエーテル溶液を精製した生成物に加え、次に石油
エーテルを追加することにより結晶させると融点９２〜
９４°のＮ−（１−メチル−２−ピリドン−６−イル）
−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピルホルムアミジンのフマル
酸半塩が得られた。

実施例７ Ｎ−（２−メトキシ−６−ピリジル）−Ｎ’。

Ｎ′−ジ−ｎ−プロピルホルムアミジン塩酸塩２　、７
　ｇ　（１０ｍＭｏｌ）の塩化メチレン溶液に、−６０
’−ｃｆｆｌ拌下に、ＢＣｌ２　　１　、２ｇ　（１０
ｍＭｏりをゆっくりと加えた。混合物全体をさらに３０
分この温度で攪拌した。その後ｏ″に暖め、さらに１時
間後、無水メタノール１５＋ｎｌを慎重に加えた。この
反応混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性にし、塩化メチレンで２回抽出した。有機
相を合せ、Ｎａ、、Ｓ０４で乾燥し、フロリシル（Ｆｌ
ｏｒｉｓｉｌ）層でろ過した後蒸留濃縮した。得られた
粗生成物をエーテル／石油エーテルから結晶させると、
融点１０２〜１０４６のＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピ
リジル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピルホルムアミジン
、ないしはＮ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ
′−ジ−ｎ−プロピルホルムアミジンが得られた。

キシレン２０ｍ／中の２−アミノ−６−メドキシピリジ
ン　１　、２４　ｇ　（１０ｍＭｏｌ）とＮ、Ｎ−ジ−
ｎ−プロピル−ホルムアミド−ジメチルアセクール　２
．６３ｇ　（１５ｍＭｏｌ）から出発すると、出発物質
である融点１４８〜１４９°のＮ−（２−メトキシ−６
−ピリジル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムア
ミジン塩酸塩が、実施例１と同様にして製造できる。

実施例８ 実施例１〜７のいずれか−に記載されているものと同様
の方法で、 Ｎ−（１−メチル−２−ピリドン−６−イル）−Ｎ”、
Ｎ′−ジプロピル−アセトアミジン、Ｎ−（１−ベンジ
ル−２−ピリドン−６−イル）−Ｎ”、Ｎ′−ジプロピ
ル−ホルムアミジン、Ｎ−（２−ピリドン−６−イル）
−Ｎ′−プロピル−アセトアミジンないしはＮ−（２−
ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′−プロピル−アセト
アミジン、 Ｎ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′−エチル−Ｎ′
−イソプロピル−ホルムアミジンないしはＮ−（２−ヒ
ドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′−エチル−Ｎ′−イソ
プロピル−ホルムアミジン、 Ｎ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ，Ｎ′−ジプロピ
ル−プロピオンアミジンないしはＮ−（２−ヒドロキシ
−６−ピリジル−Ｎ’、Ｎ′一ジプロビループロピオン
アミジン、 Ｎ−（１−プロピル−２−ピリドン−６−イル）−Ｎ，
Ｎ′−ジプロピル−ホルムアミジンが製造できる。

実施例９ 実施例６と同様にして、Ｎ−（１−プロピル−２−ピリ
ドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ホル
ムアミジンが粘稠なオイルの形で製造できる。Ｒｆ＝０
．４３０ルエン／エタノール／濃アンモニア水＝９０　
：　２０　：　１）。

出発物質として、無水テトラヒドロフラン３０−中のＮ
−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−
ｎ−プロピルホルムアミジン、ないしはＮ−（２−ピリ
ドン−６−イル）−Ｎ，Ｎ”−ジ−ｎ−プロピルホルム
アミジン３　ｇ　（１４ｍＭｏｌ）　、鉱油中に５０％
の分散状態のＮａＨ７１０ｍｇ（１５ｍＭｏｌ）および
ヨウ化−ｎ−プロピル　１　、５ｍ／　（１５ｒＢＭｏ
ｌ）を使用した。

実施例６とは異なり、還流下で５６時間反応が行われた
。

実施例１０ 実施例６に記載されているものと同様の方法で、Ｎ−（
１−メチル−２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ′−
ジ−ｎ−プロピル−アセトアミジンが製造できる。それ
は粘稠なオイルの形で得られた。Ｒｆ＝０．２８（塩化
メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝３００：１０
：１）。

これは、無水テトラヒドロフランＩｏｎ／中の、Ｎ−（
２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′。

Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−アセトアミジン、ないしはＮ
−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′。

Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−アセトアミジン　１ｇ（４、
４ｍＭｏｌ）　、　Ｎ　ａＨ（５０％分散液）２３０Ｉ
Ｉ１ｇ　（４、６ｍＭｏｌ）およびヨウ化メチル２９０
ｐｕ（４、６ｍＭｏ１）を出発物質として使用する。

実施例１１ 実施例６と同様にして、Ｎ−（１−ベンジル−２−ピリ
ドン−６−イル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピルホルム
アミジンが粘稠なオイルの形で製造できる。Ｒｆ＝０．
３５　（ヘキサン／酢酸エチル−１：４）。無水テトラ
ヒドロフラン３０ｄ中の、Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−
ピリジル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−Ｎ−プロピルホルムアミジ
ン、ないしはＮ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ，Ｎ
′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン　３　ｇ　（１
４ｍＭｏｌ）　、　ＮａＨ（５０％分散液）７２０ｍｇ
（１５ｍＭｏｌ）および臭化ベンジル１．８、Ｊ　（１
５ｍＭｏ１）を出発物質として使用する。

実施例１２ Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−プロピオンアミド　９　、
１　ｇ　（５８ｍＭｏｌ）の無水クロロポルム溶液９〇
−中にＯｏで攪拌下に無水の状態で、ホスゲンの１．９
モルトルエン溶液３７−を滴下した。この混合物をＯｏ
で５時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を無水
クロロホルム４ｏｒｎｌ中に溶かし、その全体を無水ク
ロロホルム５０ｍ／中の２−アミノ−６−ヒドロキシピ
リジン６．４ｇ　（５８ｍｅａｌ）の懸濁液に滴下した
。引き続き、トリエチルアミン２０ｍ／　（１４５ｍＭ
ｏｌ）を混合し、混合物全体を室温でさらに２０時間攪
拌した。その後、この反応混合物をジクロロメタンで希
釈し、２度水洗した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減
圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、さらに、エーテル／石油エーテ
ルから結晶させると、融点１１２〜１１３°のＮ−（２
−ピリドン−６−イル）−Ｎ，Ｎ”−ジ−ｎ−プロピル
−プロピオンアミジン、ないしはＮ−（２−ヒドロキシ
−６−ピリジル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−プロ
ピオンアミジンが得られた。

実施例１３ 実施例１２と同様にして、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピ
ル−アセトアミド　８．４ｇ（６５ｍｅａｌ）　、ホス
ゲンの１．９モルトルエン溶液４０ｍ７．２−アミノ−
６−ヒドロキシピリジン７　、２　ｇ　（６５ｍＭｏｌ
）およびトリエチルアミン１６　、５　ｇ　（１６３ｍ
Ｍｏｌ）から出発すると、融点１１０〜１１１’のＮ−
（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′−エチル＝Ｎ′−イ
ソプロピルーアセトアミジン、ないしはＮ−（２−ヒド
ロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′−エチル−Ｎ′−イソプ
ロピル−アセトアミジンが製造できる。

出発物質は以下のように製造することができる： Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミン　８．７ｇ　（１
００ｍＭｏｌ）を無水酢酸５０ｍ／と慎重に混合し、１
時間加熱還流させる。得られた混合物を水流ポンプによ
る減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンにとり、２Ｎ
−塩酸、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液および水で各１回
洗う。有機相を乾燥し、濃縮する。残留したオイルを高
減圧下で蒸留すると、沸点６０〜６２°　（０、０８ｍ
ｍＨｇ）のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−アセトアミ
ドが得られた。

実施例１４ 木８−中、ｎ−プロピルアミン　８．３−（９９ｍＭｏ
１）の攪拌溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジ
ル）−Ｎ’−シアノ−ホルムアミジン　２　、３　ｇ　
（１４ｍＭｏｌ）を室温で２０分間かけて、少量ずつ加
えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、クロロホ
ルムで３回抽出した。

合せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留濃縮した。か
くして得られた粗生成物を塩化メチレンを用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、続いてエーテル／ｎ−
へキサンから結晶させると、融点１７８〜１７９°のＮ
−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′−プロピル−ホル
ムアミジン、ないしはＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピリ
ジル）−Ｎ′−プロピル−ホルムアミジンが得られた。

出発物質は以下のように製造することができる： ２−アミノ−６−ヒドロキシピリジン　ｌ１ｇ（１００
ｍＭａｌ）とエチル−Ｎ−シアノホルムアミジン　９．
８　ｇ　（１００ｍＭｏｌ）をエタノール１０〇−中で
１２時間、還流させて攪拌する。

その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製した。精製した生成物をクロロ
ホルム／メタノールに溶解シ、エーテルを加えて結晶さ
せると、融点２１６〜２１８’のＮ−（２−ヒドロキシ
−６−ピリジル）−Ｎ′−シアノ−ホルムアミジン、な
いしはＮ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′−シアノ
−ホルムアミジンが得られた。

実施例１５ 実施例１４に記載の方法と同様にして、水ｉｏ、ｙ中の
ジ−ｎ−プロピルアミン　１３．７／（１００ｍｅａｌ
）とＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′−シ
アノ−ホルムアミジン２　、３　ｇ　（１４ｍＭｏｌ）
から出発して、融点１０２〜１０４’のＮ−（２−ヒド
ロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピ
ル−ホルムアミジン、ないしはＮ−（２−ピリドン−６
−イル）−Ｎ”、Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミ
ジンが製造できる。

実施例１６ 実施例１２と同様にして、Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルホ
ルムアミド　６　、５　ｇ　（５０ｍＭｏｌ）、ホスゲ
ンの１．９モルトルエン溶液　３５．ａ／、２−アミノ
−６−ヒドロキシピリジン　５．５ｇ（５０ｍＭｏ１）
およびトリエチルアミン１２．７ｇ　（１２５ｍＭｏｌ
）から出発して、融点１０２〜１０４°のＮ−（２−ヒ
ドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピ
ル−ホルムアミジン、ないしはＮ−（２−ピリドン−６
−イル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピルホルムアミジン
が得られる。

実施例１７ Ｎ−シアノ−アセトアミジン　４．２５ｇ（５０ｍＭｏ
１）とＮ、Ｎ−ジプロピルアミン塩酸塩　６　、９　ｇ
　（５０ｍＭｏｌ）を水４ＯｍＪ中で攪拌下に３時間１
００°に加熱した。冷却した反応混合物を２Ｎ−水酸化
ナトリウム溶液でアルカリ性にすると、オイルが分離し
た。これを分取し、水相をジクロロメタンでもう１度抽
出した。有機相を合せ、濃縮した。残渣をジオキサンに
溶かし、２−アミノ−６−ヒドロキシピリジン　４．９
ｇ（４４ｍＭｏ１）のキシレン（２０＋ａ／）懸濁液に
加え、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィーで精製した。

精製した生成物をクロロホルム／エーテルから結晶させ
ると、融点１４０〜１４１°のＮ−（２−ヒドロキシ−
６−ピリジル）−Ｎ′，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−アセ
トアミジン、ないしはＮ−（２−ピリドン−６−イル）
−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−アセトアミジンが得ら
れた。

実施例１８ Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′。

Ｎ′−ジメチル−ホルムアミジン、ないしはＮ−（２−
ピリドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ホルム
アミジン　３　、３　ｇ　（２０ｍＭｏｌ）およびＮ、
Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン　５．１ｇ　（５０ｍＭｏ
１）をキジ９フ２０ 還流下に攪拌した。反応混合物を蒸留濃縮した後、１０
倍量のフロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）で、ジクロロメ
タンを用いてろ過した。生成物含有フラクションを合せ
、蒸留濃縮した。ジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから結
晶させると、融点１０２〜１０４’のＮ−（２−ヒドロ
キシ−６−ピリジル）−Ｎ”、Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル
ホルムアミジン、ないしはＮ−（２−ピリドン−６ーイ
ル）−Ｎ′，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピルホルムアミジンが
得られた。

実施例１９ Ｎ−（２−ピリドン−６ーイル）−Ｎ′−プロピル−ホ
ルムアミジン、ないしはＮ−　（２−ヒドロキシ−６−
ピリジル）−Ｎ′−プロピル−ホルムアミジン　１　、
８ｇ　（１０ｍＭｏ＋）　、　ｍｌつ化プロピル１　、
　９　ｇ　（１　ｌｍＭｏ１）および炭酸カリウム１　
、　５　ｇ　（１　ｌｍＭｏ１）を無水エタノール３〇
−中で、８０”で２４時間攪拌した。その後、反応混合
物をろ過し、蒸留濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り
、水洗した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸留濃縮した。

得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。塩
化メチレン／エーテルから結晶させると，融点１０２〜
１０４”のＮ−（２−ピリドン−６ーイル）−Ｎ′，Ｎ
’−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン、ないしはＮ−
（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′。

Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジンが得られた。

実施例２０ 実施例１４に記載の方法と同様にして、６０’でＮ−（
２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′−シアノ−ホル
ムアミジン　１　、８　ｇ　（１０ｍＭｏｌ）およびア
ンモニア飽和エタノール４０Ｊから出発してＮ−（２−
ヒドロキシ−６−ピリジル）−ボルムアミジン、ないし
はＮ−（２−ピリドン−６−イル）−ホルムアミジンが
製造できる。

実施例２１ 実施例１〜２０において記載された方法と同様にして、 Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチル−６−ピリジル）−
Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン、ないし
はＮ−（３−メチル−２−ピリドン−６−イル）−Ｎ，
Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン、 Ｎ−（５〜トリフルオロメチル−２−ヒドロキシ−６−
ピリジル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミ
ジン、ないしはＮ−（５−１リフルオロメチル−２−ピ
リドン−６−イル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホ
ルムアミジン、 Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−
Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン、ないし
はＮ−（４−クロロ−２−ピリドン−６−イル）−Ｎ”
、Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン を製造することが可能である。

実施例２２ 有効成分として、例えばＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピ
リジル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジ
ン−メタンスルホン酸塩、ないしはＮ−（２−ピリドン
−６−イル）−Ｎ′。

Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン−メタンスル
ホン酸塩を一錠当り５０ｍｇ含有する錠剤は次のように
して製造することができるニア 紅虞（１００００錠あたり） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　５００．０ｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　５ｏｏ、ｏｇじゃ
がいもでん粉　　　　　　　　　　３５２．０ｇゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇタルク　　　
　　　　　　　　　　　　　　６０．Ｃ１ｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　１０．０ｇシリカ（高分
散状）　　　　　　　　　　　２０．０ｇエタノール　
　　　　　　　　　　　　適　量有効成分を、ラクトー
スとじキがいもでん粉２９２ｇと混合し、その混合物を
ゼラチンのアルコール性溶液で湿らせ、ふるいで粒状化
した。乾燥後、じゃがいもでんぷんの残り、タルク、ス
テアリン酸マグネシウムおよび高分散状シリカをそれに
混合し、混合物をプレスして、１錠当り、１４５．０ｍ
ｇ（７）重量で、有効成分を５０．０ｍｇ含有する錠剤
を形成し、それは所望ならば、より少ない量の投薬のた
めの分割用の切れ目を備えてもよい。

実施例２３ 有効成分として例えばＮ−（２〜ヒドロキシ−６−ピリ
ジル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン
−メタンスルホン酸塩、ないしはＮ−（２−ピリドン−
６−イル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミ
ジン−メタンスルホン酸塩を一錠当り１００ｍｇ含有す
るラッカーコーティング錠剤は次のようにして製造する
ことができる： 紅城（１０００錠あたり） 有効成分　　　　　　　　　　　　　１００．ＯＯｇ乳
ａ！１１００．００ｇ とうもろこしでん粉　　　　　　　　　７０．００５タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　８．５０ｇステ
アリン酸カルシウム　　　　　　　　１．５０ｇヒドロ
キシプロピル−メチルセルロース２．３６ｇシェラツク
　　　　　　　　　　　　　０．６４ｇ木　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　　置場化
メチレン　　　　　　　　　　　適　量有効成分は乳糖
ととうもろこしでん粉４０ｇとを混合し、とうもろこし
でん粉１５ｇと水（暖めである）から作ったペーストで
湿らせ、粒状化した。この粒状物を乾燥し、とうもろこ
しでん粉の残り、タルクおよびステアリン酸カルシウム
を加えて、粒状物と混合した。この混合物をプレスして
錠剤（ｆｆｉ量：２８０ｍｇ）を形成し、これにヒドロ
キシプロピルメチルセルロースとシェラツクの塩化メチ
レン溶液を塗布した。ラッカーコーティング錠剤の最終
重量：２８３ｍｇ。

実施例２４ 例えば実施例２２および２３に記載の方法と同様にして
、例えば実施例１〜２１に従い本発明の化合物を含有す
る錠剤または糖衣錠剤を製造することも可能である。

化合物３０Ｂ／ｋｇの投与の１時間後に測定したラット
の線条体における３−メトキシチラミン−蓄積（カッコ
内に示す）の阻害データ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−
ピリジル）−Ｎ’。

Ｎ′−ジー■−プロピルーホルムアミジン−メタンスル
ホネート（１９５％）、 Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′メチル−
Ｎ”−（２−フェネチル）−アセトアミジン−ジヒドロ
クロリド（１８７％）、 Ｎ−（１−メチル−２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−
Ｎ”、Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−アセトアミジン（１４
９％）、 Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−６−ピリジル）
−Ｎ，Ｎ”−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン（１２
０％）。

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素またはＣ＿１−Ｃ＿７−アルキル
   を表し；Ｒ＿２およびＲ＿３の一は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７−アルキル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキル、
   Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニルまたはＣ＿３〜Ｃ＿６−ア
   ルキニルを表し、かつ、他はＣ＿１〜Ｃ＿７−アルキル
   、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ６−アルケニルまたはＣ＿３〜Ｃ＿６−アルキニルを表
   し；Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルまたはア
   リール−Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルを表し；Ｒ＿５はＣ
   ＿１〜Ｃ＿７−アルキル、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−
   アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルチオ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７−アルカンスルフィニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アル
   カンスルホニル、カルボキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿８−アルコ
   キシカルボニル、カルバモイル、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アル
   キルカルバモイル、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルカル
   バモイル、シアノまたはトリフルオロメチルを表し；ｎ
   は０、１または２を表す） で示されるピリジン誘導体、それらの互変異性体および
   それらの塩。
2. （２）Ｒ＿１が水素またはＣ＿１−Ｃ＿７−アルキルを
   表し；Ｒ＿２およびＲ＿３の一が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   −アルキルまたはアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキル
   であって、他がＣ＿１〜Ｃ＿７−アルキルまたはアリー
   ル−Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルを表し；Ｒ＿４が水素ま
   たはＣ＿１−Ｃ＿７−アルキル；Ｒ＿５がＣ＿１〜Ｃ＿
   ７−アルキル；かつ、ｎが０または１を表す特許請求の
   範囲第１項記載の式（ I ）で示される化合物、それら
   の互変異性体およびそれらの塩。
3. （３）Ｒ＿１が水素またはＣ＿１〜Ｃ＿７−アルキルを
   表し；Ｒ＿２およびＲ＿３の一が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   −アルキルまたはアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキル
   基、他が、Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルまたはアリール−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７−アルキルを表し；Ｒ＿４が水素を表し
   ；かつ、ｎが０を表す特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）で示される化合物、それらの互変異性体およびそ
   れらの塩。
4. （４）Ｒ＿２およびＲ＿３の一が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿７
   −アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿７−アルキルであって、他がＣ＿１〜Ｃ＿７−アルキ
   ル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ＿１〜Ｃ＿７−ア
   ルキルであり、その際フェニルまたはナフチルは、それ
   ぞれ非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿７−アルコキシ、ヒドロキ
   シおよび／またはＣ＿２〜Ｃ＿５−アルカノイルオキシ
   で一置換（モノ置換）もしくは多置換されている特許請
   求の範囲第１、２または３項のいずれか１項に記載の式
   （ I ）で示される化合物、それらの互変異性体および
   それらの塩。
5. （５）Ｒ＿１が水素またはメチルのようなＣ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキルを表し；Ｒ＿２およびＲ＿３が一方では、
   互いに独立してプロピルのようなＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キルを表すか、他方では、Ｒ＿２がメチルのようなＣ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキルを表し、かつ、Ｒ＿３が２−フェ
   ニルエチルのようなフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキ
   ルを表し；Ｒ＿４が水素を表し；かつ、ｎが０を表す特
   許請求の範囲第３項記載の式（ I ）で示される化合物
   、それらの互変異性体およびそれらの塩。
6. （６）Ｒ＿１が水素またはメチルのようなＣ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキルを表し；Ｒ＿２およびＲ＿３が一方では、
   互いに独立して、プロピルのようなＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキルを表すか、他方では、Ｒ＿２がメチルのようなＣ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表し、かつ、Ｒ＿３が２−フ
   ェニルエチルのようなフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キルを表し；Ｒ＿４がメチルのようなＣ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキルを表し；かつ、ｎが０を表す特許請求の範囲第
   ２項記載の式（ I ）で示される化合物、それらの互変
   異性体およびそれらの塩。
7. （７）Ｒ＿１およびＲ＿４が水素を表し；Ｒ＿２および
   Ｒ＿３が、互いに独立して、プロピルのようなＣ＿１〜
   Ｃ＿４−アルキルを表し；ｎが０を表す特許請求の範囲
   第３項記載の式（ I ）で示される化合物、それらの互
   変異性体およびそれらの塩。
8. （８）Ｒ＿１が水素を表し；Ｒ＿４がメチルのようなＣ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表し；Ｒ＿２およびＲ＿３が
   、互いに独立して、プロピルのようなＣ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキルを表し；ｎが０を表す特許請求の範囲第２項記
   載の式（ I ）で示される化合物、それらの互変異性体
   およびそれらの塩。
9. （９）Ｒ＿１がメチルであり；Ｒ＿４が水素を表し；Ｒ
   ＿２およびＲ＿３が互いに独立してプロピルのようなＣ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表し；ｎが０である特許請求
   の範囲第２項記載の式（ I ）で示される化合物、それ
   らの互変異性体およびそれらの塩。
10. （１０）化合物がＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル
    ）−Ｎ′，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン、
    ないしＮ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ′−
    ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物またはその塩。
11. （１１）化合物がＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル
    ）−Ｎ′，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−アセトアミジン、
    ないしＮ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ′−
    ジ−ｎ−プロピル−アセトアミジンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物またはその塩。
12. （１２）化合物が、Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジ
    ル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ホルムアミジン、ないし
    Ｎ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチ
    ル−ホルムアミジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ピリ
    ジル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−ブチル−ホルムアミジン
    、ないしＮ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′−メチ
    ル−Ｎ′−ブチル−ホルムアミジンまたはＮ−（２−ヒ
    ドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２
    −フェニルエチル）−アセトアミジン、ないしＮ−（２
    −ピリドン−６−イル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−
    フェニルエチル）−アセトアミジンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物またはそれらの塩。
13. （１３）化合物が、Ｎ−（１−メチル−２−ピリドン−
    ６−イル）−Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピルホルムアミジ
    ン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′，Ｎ
    −ジ−ｎ−プロピルホルムアミジン、ないしＮ−（２−
    ピリドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル
    ホルムアミジン、Ｎ−（１−メチル−２−ピリドン−６
    −イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジプロピル−アセトアミジン、
    Ｎ−（１−ベンジル−２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′
    ，Ｎ′−ジプロピル−ホルムアミジン、Ｎ−（２−ピリ
    ドン−６−イル）−Ｎ′−プロピル−アセトアミジン、
    ないしＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′−
    プロピル−アセトアミジン、Ｎ−（２−ピリドン−６−
    イル）−Ｎ′−エチル−Ｎ′−イソプロピル−ホルムア
    ミジン、ないしＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）
    −Ｎ′−エチル−Ｎ′イソプロピル−ホルムアミジン、
    Ｎ−（２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジプロ
    ピル−プロピオンアミジン、ないしＮ−（２−ヒドロキ
    シ−６−ピリジル）−Ｎ′，Ｎ′−ジプロピル−プロピ
    オンアミジン、Ｎ−（１−プロピル−２−ピリドン−６
    −イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジプロピル−ホルムアミジンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそれらの
    塩。
14. （１４）化合物が、Ｎ−（２−ピリドン−６−イル）−
    Ｎ′−エチル−Ｎ′−イソプロピル−アセトアミジン、
    ないしＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′−
    エチル−Ｎ′−イソプロピル−アセトアミジン、Ｎ−（
    ２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′−プロピル−ホルムア
    ミジン、ないしＮ−（２−ヒドロキシ−６−ピリジル）
    −Ｎ′−プロピル−ホルムアミジン、Ｎ−（２−ヒドロ
    キシ−３−メチル−６−ピリジル）−Ｎ′，Ｎ′−ジ−
    ｎ−プロピル−ホルムアミジン、ないしＮ−（３−メチ
    ル−２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジ−ｎ−
    プロピル−ホルムアミジン、Ｎ−（５−トリフルオロメ
    チル−２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′，Ｎ′−
    ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン、ないしＮ−（５−
    トリフルオロメチル−２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′
    ，Ｎ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン、Ｎ−（４
    −クロロ−２−ヒドロキシ−６−ピリジル）−Ｎ′，Ｎ
    ′−ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジン、ないしＮ−（
    ４−クロロ−２−ピリドン−６−イル）−Ｎ′，Ｎ′−
    ジ−ｎ−プロピル−ホルムアミジンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物またはそれらの塩。
15. （１５）人間または動物の身体の治療あるいは予防的処
    置のための方法において使用される特許請求の範囲第１
    〜１４項のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に
    使用されるその塩。
16. （１６）向意識（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）、抗うつおよび
    抗−パーキンソン薬として使用するための特許請求の範
    囲第１〜１５項のいずれか１項に記載の化合物または薬
    学的に使用されるその塩。
17. （１７）遊離の形または薬学的に使用される塩の形であ
    る特許請求の範囲第１〜１６項のいずれか１項に記載の
    化合物を含む薬剤。
18. （１８）向意識（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）、抗うつおよび
    抗パーキンソン活性の薬学的調剤である特許請求の範囲
    第１７項記載の薬剤。
19. （１９）向意識（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）、抗うつおよび
    抗−パーキンソン薬の製造のための特許請求の範囲第１
    〜１６項のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に
    使用されるその塩の使用。
20. （２０）記憶障害、うつ病およびパーキンソン症候群の
    治療方法であって、特許請求の範囲第１７または１８項
    記載の薬剤を投与することを特徴とする方法。
21. （２１）ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） で示される化合物またはその互変異性体を、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） で示される化合物、 ［上記式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は、一方が式−ＣＯ−
    Ｒ＿１の基を意味し、他方が水素または式−ＣＯ−Ｚ＿
    １（式中、Ｚ＿１は脱離可能な基を表す）の基を表す］ またはその互変異性体、塩および／またはアセタールと
    反応させるか、または ｂ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼に
    変換しうる基を表す） で示される化合物、その互変異性体および／または塩に
    おいて、Ｘ＿３を▲数式、化学式、表等があります▼に
    変換させるか、または ｃ）式（ I ）（式中、Ｒ＿４が水素を表す）の化合物
    、その互変異性体および塩の製造については、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ＿４は保護されたヒドロキシを意味する） で示される化合物またはその塩のヒドロキシ基の保護基
    を脱離させるか、または、 ｄ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） で示される化合物、その互変異性体または塩を次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｂ） で示される化合物、 ［上記式中、Ｘ＿６は、基−Ｎ＝ＣＲ＿１−ＮＨ−Ｘ＿
    ５を、Ｘ＿７は、水素を意味するかまたは、Ｘ＿６は−
    ＮＨ＿２を、Ｘ＿７は基−ＣＲ＿１＝Ｎ−Ｘ＿５（式中
    、Ｘ＿５は脱離基を意味する）を表す］ その互変異性体または塩と反応させ、かつ所望ならば本
    方法または他の方法により得られた化合物を式（ I ）
    の他の化合物またはその互変異性体に変換し、本方法に
    より得られた異性体混合物をその成分に分離し、本方法
    により得られた遊離の式（ I ）の化合物またはその互
    変異性体を塩に変換し、および／または本方法により得
    られた塩を遊離の式（ I ）の化合物もしくはその互変
    異性体に、あるいは他の塩に変換することを特徴とする
    、特許請求の範囲第１〜１４項記載の化合物の製造方法
    。
22. （２２）遊離の状態または薬学的に使用できる塩の形の
    特許請求の範囲第１〜１６項記載の化合物を、場合によ
    り、通常の補助剤および担体物質と混合して、薬剤に加
    工することを特徴とする特許請求の範囲第１７または１
    ８項記載の薬剤の製造方法。
23. （２３）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは特許請求の
    範囲第１〜９項において示された意味を有し、Ｘ＿３は
    アミノを表す） で示される化合物、その互変異性体および塩。