NO172984B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater samt mellomprodukt for anvendelse i fremgangsmaaten - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater samt mellomprodukt for anvendelse i fremgangsmaaten Download PDF

Info

Publication number
NO172984B
NO172984B NO871075A NO871075A NO172984B NO 172984 B NO172984 B NO 172984B NO 871075 A NO871075 A NO 871075A NO 871075 A NO871075 A NO 871075A NO 172984 B NO172984 B NO 172984B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
tautomer
compound
salt
Prior art date
Application number
NO871075A
Other languages
English (en)
Other versions
NO871075L (no
NO871075D0 (no
NO172984C (no
Inventor
Georg Von Sprecher
Peter Waldmeier
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO871075D0 publication Critical patent/NO871075D0/no
Publication of NO871075L publication Critical patent/NO871075L/no
Publication of NO172984B publication Critical patent/NO172984B/no
Publication of NO172984C publication Critical patent/NO172984C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater av formelen
eller deres tautomerer og/eller deres terapeutisk anvendbare salter,
hvor R^ er hydrogen eller C^-Cy-alkyl,
en av restene R2 og R3 betyr hydrogen, C^-C7-alkyl, fenyl-eller naftyl-Ci-Cy-alkyl og den andre betyr C^-Cy-alkyl, fenyl- eller naftyl-C^-Cy-alkyl,
R4 betyr hydrogen, C^-Cy-alkyl eller fenyl-Ci-C7-alkyl,
R5 betyr C^-Cy-alkyl, C^-Cy-alkoksy eller halogen og indeksen n betyr 0 eller 1.
Forbindelsene av formel (I) og deres salter kan stå i en dynamisk likevekt med tilsvarende tautomere former. 2-okso-dihydro-pyridinene av formel (I) kan, dersom R4 står for hydrogen hhv. R3 og R4 begge står for hydrogen, for eksempel foreligger som 2-hydroksy-pyridiner av formelen Videre kan forbindelsene av formel (I), dersom R3 er hydrogen, stå i likevekt med tautomerer av formelen
I det ovenstående og etterfølgende omfatter uttrykket tautomerer av formel (I) også tilsvarende forbindelser av formlene (Ia), (Ib) samt (Ic).
Forbindelsene av formel (I) kan foreligge som farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter. Disse dannes eksempelvis med sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, for eksempel svovelsyre, fosforsyre eller hydrogenhalogenider, med sterke organiske karboksylsyrer, som C1-C4-alkankarboksylsyrer, for eksempel eddiksyre, som eventuelt umettede dikarboksylsyrer, for eksempel oksal-, malon-, malein- eller fumarsyre, eller som hydroksykarboksylsyrer, for eksempel vinsyre eller sitronsyre, eller med sulfonsyrer, som C^-C^alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, for eksempel metan-eller p-toluensulfonsyre.
Tilsvarende syreaddisjonssalter kan dannes med det ene eller begge de basiske sentrene, hvor det tilsvarende for eksempel foreligger pyridinium- og/eller foretrukket amidiniumsalter.
Ci-Cyalkyl er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, heksyl- og heptylrester. Foretrukket er Ci-C4-alkyl.
Halogen er spesielt halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor og brom, videre jod.
Ci-Cy-alkoksy er for eksempel metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy og tert.-butyloksy. Foretrukket er C^-C^alkoksy.
Forbindelsene av formel (I) hhv. tilsvarende tautomere former derav og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. Følgelig kunne det for forbindelsesklassen med formel (I) påvises en ny virkningsprofil. Forbindelsene av formel (I), hhv. tilsvarende tautomere former derav og deres farma-søytisk anvendelige salter, er katekolamin-Ometyl-trans-ferase-(COMT-)hemmere. Disse egenskapene kan påvises i tre in vivo-forsøkssystemer, hvorved COMT-hemning in vivo kan påvises ved den observerte senkningen av homovanilinsyre i C. striatum hos rotte hhv. ved hemning av 3-metoksy-tyramin-akkumuleringen etter monoaminoksydasehemning i C. striatum hos rotte, begge deler fra en dose på 0,1 mg/kg etter i.p. tilførsel. Innenfor rammen av et encellederivat kan det videre i bedøvet rotte fra ca. 3 mg/kg observeres en forhøyelse av igangsettelsen ("firing") av locus-coerules-celler.
Forsøksbeskrivelser
Bestemmelse av homovanilinsyre (HVA) i C. striatum hos rotter.
Striata prepareres fra rottehjerne og lagres inntil analyse i dypfrosset tilstand ved -20°C. Disse homogeniseres parvis i 2 ml av den mobile fasen som er påkrevet for den nedenfor omtalte HPLC-adskillelsen. Denne mobile fasen inneholder per ekstrakt som internstandard 1000 ng vanilinsyre. Cellefragmenter fjernes ved sentrifuger ing. 50 til 200 \ il av supernatanten injiseres i et "BAS" væskekromatografisystem (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA), som er utstyrt med en "C^g jjBondapak" faseomvandlingssøyle (Waters Ass., Milford, USA) med en TL3 elektrokjemisk detektorcelle og et LC4 kontrollsystem. Detektorcellen inneholder cpw grafittpasta, og potensialet innstilles på + 0,85 V relativt til en Ag/AgCl-referanseelektrode. Den mobile fasen som inneholder 0,1 mol/l sitronsyre, 0,075 mol/l dinatriumhydrogenfosfat, 2,5 % tetrahydrofuran og 0,05 mol/l natriumoktylsulfat, innstilles med saltsyre på pH=3. Celletempera-turen bringes til 28 til 40°C og gjennomstrømningen til 1 til 1,3 ml/minutt for å oppnå en optimal adskillelse. Fem dyr anvendes i hver gruppe.
Bestemmelse av 3-metoksy-tyramin(3-MT)-anrikningen etter MAO-hemning med klorgylin.
Rotter som er tilført forsøksstoffet peroralt hhv. intraperi-tonalt 5 minutter før injeksjonen av 10 mg/kg klorgylin (s.c.) avlives 30 minutter senere ved bestråling med mikro-bølger (strømeffekt 10 kW, 2450 MHz, varighet 1,7 til 1,8 sekunder, Pueschner Mikrowellen-Energietechnik, Schwanewede/ Bremen). Etter avkjøling av dyrene fjernes striata og homogeniseres i en blanding av 2 ml 0,1 mol/l sitronsyre, 0,075 mol/l dinatriumhydrogenfosfat, 2,5 % tetrahydrofuran og 0,05 mmol/1 natriumoktylsulfat som er innstilt på pE=3 med saltsyre og som internstandard er tilsatt 1000 ng vanilinsyre. Cellefragmenter fraskilles ved sentrifugering. 50 til 200 jjI av supernatanten injiseres i et "BAS" væskekromatografisystem (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA) som er utstyrt med en "C18 jjBondapak" faseomvandlingssøyle (Waters Ass., Milford, USA) og en "5100A Coulometer"detektor, modell ESA med en detektorcelle "modell 5010" (ESA Inc., Bedford, Massachussets, USA); potensial for detektor 2: + 0,45 V, detektor 1 utkoblet). Den mobile fasen består av en citrat-fosfat-buffer (fremstilt ved blanding av 0,1 M sitronsyre og 0,1 M dinatriumhydrogenfosfat ved pH=3) som er tilsatt 10 % etanol og 1,55 mM/1 natriumoktylsulfat; pumpehastigheten utgjør 1,3 ml/minutt.
På grunn av COMT-inhiberingen hemmes den metaboliske ned-brytningen av det i neuronene dannede, og som en følge av nerveirritasjon frigitte katakolaminet, for eksempel dopamin, og det følger en konsentrasjonsforhøyelse av dette aminet i den synaptiske spalten. Dermed oppheves eksempelvis i stor grad årsaken til depressive tilstander og Parkinson-sykdom, for eksempel dopamin-mangel. Ved anvendelse av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen foregår samtidig med COMT-hemningen i neuronene en anrikning av det for metyleringen påkrevede S-adenosyl-methioninet. Etter vanlig oppfatning medfører en forhøyelse av S-adenosyl-metionin-konsentra-sjonen en forhøyelse av læreevnen.
Følgelig kan forbindelsen med formel (I), hhv. tilsvarende tautomerer derav og deres farmasøytisk anvendelige salter, anvendes som farmasøytiske midler, for eksempel som no-otropika, anti-depresjonsmidler og anti-Parkinsonmidler.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstilling av forbindelser av formel (I), tautomerer og salter derav, hvori R^ står for hydrogen eller C^-C^alkyl, som metyl, R2 og R3 er på den ene siden uavhengig av hverandre C^-C4-alkyl, som propyl eller på den annen side er R2 C^-C4-alkyl som metyl, og R3 er fenyl-C^-C^alkyl, som 2-fenyletyl, og R4 står for hydrogen og indeksen n er 0.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstilling av forbindelser av formel (I), tautomerer og salter derav, hvori R^ står for hydrogen eller Ci-C4-alkyl, som metyl, R2 og R3 er på den ene siden uavhengig av hverandre C^-C4-alkyl, som propyl, og på den andre siden er R2 C^-C4-alkyl, som metyl, og R3 er fenyl-C^-C4alkyl, som fenyletyl, R4 står for C]_-C4-alkyl, som metyl, og indeksen n er 0.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstilling av forbindelser av formel (I), tautomerer og salter derav,hvori R^ og R4 står for hydrogen og R 2 °6 R3 uavhengig av hverandre står for C^-C4-alkyl, som propyl, og indeksen n er 0.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstilling av forbindelser av formel (I), tautomerer og salter derav, hvori R^ står for hydrogen, R4 står for Cj-C^-alkyl, som metyl, og R2 og R3 står uavhengig av hverandre for C^-C4-alkyl, som propyl, og indeksen n er 0.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstilling av forbindelser av formel (I), tautomerer og salter derav, hvori R^ er metyl, R4 er hydrogen og R2 og R3 står uavhengig av hverandre for Ci-C4-alkyl, som propyl, og indeksen n er 0.
Gjenstand for oppfinnelsen er videre fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene med formel (I). Fremstillingen av forbindelser av formel (I), deres tautomerer og salter, foregår på i og for seg kjent måte og for eksempel kjenne-tegnet ved at man
a) omsetter en forbindelse av formelen
eller en tautomer derav med en forbindelse av formelen
hvori en av restene X^ og X2 står for en gruppe av formelen
-CO-Ri og den andre står for hydrogen eller en gruppe av formelen -CO-Z^ og Z^ står for en avspaltbar rest, eller tautomerer, salter og/eller et acetal derav, eller
b) at en forbindelse med formel
eller en tautomer eller et salt derav,
(i) der X3 betyr amino, alkyleres med et R2 og R3 tilgrunn-liggende alkyleringsmiddel, eller (ii) der X3 betyr en avspaltbar gruppe, omsettes med et amin med formelen eller c) for fremstilling av forbindelser hvor R4 står for hydrogen, i en forbindelse av formelen
eller et salt derav, hvori X4 står for beskyttet hydroksy, avspalter hydroksybeskyttelsesgruppen eller
d) omsetter en forbindelse av formelen
eller en tautomer eller et salt derav med en forbindelse av formelen en tautomer eller et salt derav, hvori X^, står for gruppen -N=CR1-NH-X5 og X7 står for hydrogen eller X^ står for -NH2 og X7 står for gruppen -CR^=N-X5 og X5 står for en avspaltbar gruppe, og om ønsket (i) overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse med formel I eller en tautomer derav, hvor R2 er hydrogen, ved N-alkylering til en annen forbindelse med formel I, henholdsvis en tautomer derav, hvor R2 er Ci-C7~alkyl; (ii) overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse med formel I eller en tautomer derav, hvor R2 og R3 begge betyr C^-C7-alkyl, ved omalkylering til en annen forbindelse med formel I, henholdsvis en tautomer derav, hvor R2 og R3 betyr forskjellige C^-C7-alkyl; (iii) overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse med formel I eller en tautomer derav, hvor R^ er hydrogen, ved N-alkylering til en annen forbindelse med formel I, henholdsvis en tautomer derav, hvor R4 er Ci-C7-alkyl eller fenyl-C1-C7-alkyl; (iv) og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse med formel I, henholdsvis en tautomer derav, i et salt, eller et ved fremgangsmåten oppnåelig salt til den frie forbindelsen med formel I, henholdsvis en tautomer derav, eller til et annet salt.
De ovenfor og i det følgende omtalte variantene av omsetning-ene gjennomføres på i og for seg kjent måte, for eksempel i fravær eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings-eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike, hvorved man etter behov arbeider under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, for eksempel i et temperaturområde fra -80°C til kokepunktet for reaksjonsmediet, fortrinnsvis fra -10 til +100"C og, om nødvendig arbeider i en lukket beholder, under trykk, i en inert gassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser.
De i det ovenstående og etterfølgende angitte utgangsmaterialene av formlene (Ila) og (Ilb), (IV) samt (Va) og (Vb), som er anvendt for fremstillingen av forbindelser av formel (I), deres tautomerer og salter, er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, for eksempel tilsvarende de ovenfor angitte fremgangsmåtevariantene. Forbindelsene med formel (III) er nye forbindelser.
Salter av utgangsmaterialene av formlene (Ila), (Ilb), (III), (IV), Va og Vb er først og fremst tilsvarende syreaddisjonssalter, idet disse utgangsforbindelsene oppviser minst ett basisk sentrum.
Egnede syrer for saltdannelsen er eksempelvis sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, for eksempel svovelsyre, fosforsyre eller halogenhydrogensyrer, sterke organiske karboksylsyrer, som Ci-C^-alkankarboksylsyrer, for eksempel iseddik, som eventuelt umettede dikarboksylsyrer, for eksempel oksal-, malon-, malein- eller fumarsyre, eller som hydroksykarboksylsyrer, for eksempel vinsyre eller sitronsyre eller sulfonsyrer, som C^-C^-alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, for eksempel metan- eller p-toluensulfonsyre.
2-okso-dihydro-pyridin-derivatene av formlene (Ila), (III) og (Va) kan for eksempel også foreligge i form av tilsvarende tautomere 2-hydroksy-pyridiner.
Acetaler av forbindelsene av formel (Ila) og (Ilb), hvori en av restene X^ og X2 står for gruppen av formel -CO-R^ og den andre for hydrogen, er forbindelser hvori karbonylfunksjonen er acetalisert, hhv. ketalisert med en en- eller toverdig alifatisk alkohol, som C^-Cy-alkanol eller C2-C5~alkandiol.
Variant a) :
En avspaltbar rest betyr eksempelvis reaktivt forestret hydroksy eller eventuelt foretret hydroksy henholdvis merkapto. Reaktivt forestret hydroksy er spesielt hydroksy som er forestret med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, for eksempel fluorsulfonyloksy, eventuelt, for eksempel med halogen, substituert C^-Cy-alkansulfonyloksy, for eksempel metan- eller trifluormetansulfonyloksy, Cs-Cy-cykloalkan-sulfonyloksy, for eksempel cykloheksansulfonyloksy, eller eventuelt, for eksempel C^-Cy-alkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, for eksempel p-bromfenyl- eller p-toluensulfonyloksy. Foretret hydroksy er for eksempel eventuelt, for eksempel med fenyl, substituert C^-C7-alkoksy, som metoksy, etoksy eller benzyloksy, mens som foretret merkapto for eksempel C^-Cy-alkyltio, som metyl- eller etyltio kommer på tale. Z^ betyr fortrinnsvis halogen, som klor, eller C^-C^-alkoksy, som metoksy eller etoksy.
Omsetningen av forbindelser av formlene (Ila) og (Ilb), hvori en av restene X^ og X2 står for en gruppe av formelen -CO-R^ og den andre for hydrogen, gjennomføres spesielt i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som et dehydratiseringsmiddel eller et anhydrid av en uorganisk syre.
Som dehydratiseringsmiddel kan det spesielt anvendes karbodi-imider, for eksempel N,N<*->di-C1-C4-alkyl- eller N,N'-di-C5-Cy-cykloalkyl-karbodiimid, som N,N'-dicykloheksyl-karbodi-imid, fordelaktig under tilsats av N-hydroksysuksinimid eller eventuelt, for eksempel med halogen, C^-Cy-alkyl eller C^-Cy-alkoksy, substituert N-hydroksy-benzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid, videre egnede karbonylforbindelser, for eksempel N,N-karbonyldiimidazol, egnede 1,2-oksazoliumforbindelser, for eksempel 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat eller 2-tert-butyl-5-metyl-isoksazolium-perklorat, egnede acylaminoforbindelser, for eksempel 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin, eller egnede fosforylcyanamider hhv. -acider, for eksempel dietyl-fosforylcyanamid eller difenylfosforylacid, videre trifenyl-fosfin-disulfid eller l-C^-C4-alkyl-2-halogenopyridinium-halogenider, for eksempel l-metyl-2-klor-pyridinium-jodid. ;Som eksempler på anhydrider av uorganiske syrer kan nevnes fosforpentoksyd, fosforoksyhalogenider, som fosforoksyklorid, fosgen eller tionylklorid. ;Fortrinnsvis anvendes slike forbindelser av formlene (Ila) og (Ilb) hvori en av restene X^ og X2 står for en i acetalisert hhv. ketalisert form foreliggende gruppe av formelen -CO-R^ og den andre står for hydrogen. ;Ved reaksjonen mellom forbindelser av formel (Ila) og (Ilb), hvori en av restene X^ og X2 står for en gruppe av formelen ;-CO-Ri og den andre for en gruppe av formelen -CO-Z^ og Z^ står for en avspaltbar rest, anvendes fortrinnsvis utgangs-materialer hvori Z^ står for halogen, som klor. Omsetningen gjennomføres spesielt under oppvarming, for eksempel i et temperaturområde fra 50°C til kokepunktet for reaksjonsmediet. Utgangsmaterialet av formlene (Ila) og (Ilb) er tildels kjente og kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved N-acylering av aminer av formlene ;Variant b) : ;Forbindelser av formel (III) kan eksempelvis alkyleres med et alkyleringsmiddel på grunnlag av E2 og R3, som et fra R2-0H og R3-OH eller et reaktivt forestret derivat derav eller en tilsvarende karbonylforbindelse avledet alkyleringsmiddel. Slike alkyleringsreagenser er eksempelvis tilsvarende halogenider, sulfater eller sulfonater, f.eks. av formelen R2-Z2 og R3~Z2, hvorved Z2 f.eks. betyr halogen eller sulfonyloksy, som C^-Cy-alkan- eller evt. substituert benzensulfonyloksy, f.eks. metan- eller p-toluensulfonyloksy. ;Alkyleringen av forbindelser av formel (III) gjennomføres spesielt i nærvær av en base. ;Som baser kommer eksempelvis alkalimetallhydroksyder, ;-hydrider, -amider, -alkanolater, -karbonater, -trifenyl-metylider, -di-Ci-Cy-alkylamider, -amino-C^-Cy-alkylamider eller -C^-Cy-alkylsilylamider, naftalinaminer, Ci-C7-alkyl-aminer, basiske heterocykliske forbindelser, ammoniumhydrok-syder samt karbocykliske aminer på tale. Eksempelvis kan nevnes litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, -hydrid, -amid, -etylat, kalium-tert-butylat, -karbonat, litiumtrifenyl-metylid, -diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetylsilyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di- eller trietylamin, pyridin, benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd, 1,5-diaza-bicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bi-cyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). ;Når det som alkyleringsmiddel f.eks. anvendes karbonylforbindelser kan reaksjonen f.eks. gjennomføres i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. med maursyre og formamid analogt Leuchart-Wallach-reaksj onen. ;X3 i formel (III) kan videre stå for en avspaltbar gruppe, som reaktivt forestret hydroksy eller evt. foretret hydroksy, hhv. merkapto. Reaktivt forestret hydroksy er spesielt hydroksy forestret med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, som f.eks. fluorsulfonyloksy evt. f.eks. med halogen, substituert C^-Cy-alkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller trifluormetansulfonyloksy, C5-Cy-cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cykloheksansulfonyloksy, eller evt. f.eks. med C^-Cy-alkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, f.eks. p-bromfenyl- eller p-toluensulfonyloksy. Foretret hydroksy er f.eks., evt. med fenyl, substituert C^-Cy-alkoksy, som metoksy, etoksy eller benzyloksy, mens som foretret merkapto f.eks. C^-Cy-alkyltio, som metyl eller etyltio kommer på tale. X3 betyr fortrinnsvis halogen, som klor, eller C^-C^alkoksy som metoksy eller etoksy. ;Tilsvarende forbindelser av formel (III) hvor X3 står for en ;avspaltbar gruppe omsettes med et amin av formelen ;;eller et salt derav. ;Utgangsmaterialet av formel (III), hvori X3 står for amino er f.eks. tilgjengelig ved omsetning av en forbindelse av formelen en tautomer eller et salt derav med ammoniakk. ;Utgangsforbindelsene av formel (III), hvori X3 står for en avspaltbar gruppe, kan f.eks. oppnås ved at man behandler en forbindelse av formel (Illa) først med en halogenerings-reagens, som fosgen, (X3=halogen) og omsetter den tilsvarende resulterende forbindelsen av formel (III) f.eks. med en ønsket alkohol, hhv. merkaptan. ;Variant c) : ;Som beskyttet hydroksy X4 kommer eksempelvis forestret, foretret eller acetalisert hydroksy i betraktning, som asyloksy, silyloksy, evt. substituert alkoksy eller tetra-hydropyranyloksy. Acylresten i acyloksy betyr eksempelvis, evt. med halogen, substituert C2~C5-alkanoyl, hhv. benzoyl, som acetyl, monokloracetyl eller benzoyl, eller evt. med en fenylrest substituert C2~C5-alkoksykarbonyl, som etoksy-, tert.-butyloksy-, benzyloksy-, 2-brombenzyloksy- eller 4-metoksybenzyloksy-karbonyl. Silyl i silyloksy er f.eks. tri-Ci-C^-alkyl-silyl, som trimetylsilyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl. Eventuelt substituert alkyl ifølge tilsvarende alkoksy står eksempelvis for eventuelt, f.eks. med en fenylrest, substituert Ci-C4-alkyl, som tert.-butyl, benzyl eller 3-brombenzyl. ;Avspaltningen av hydroksybeskyttelsesgruppen foregår på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved hydrolyse, acidolyse, reduksjon, hydrazinolyse eller behandling med tio-urinstoff. Følgelig avspaltes eksempelvis C^-Cs-acetyl-, C2-C5~alkan-oyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl-, benzoyloksykarbonyl-, tetrahydropyranyl- eller silylrester ved hydrolyse, spesielt i nærvær av en syre eller i første rekke en base, mens f.eks. 2- brombenzyloksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, 3- brombenzyl- eller tert.-butylrester avspaltes ved acidolyse, f.eks. ved behandling med en sterk syre som saltsyre, hydrogenbromid/iseddik, flussyre eller trifluoreddiksyre. Fra benzyloksy kan hydroksy også settes fri ved reduksjon, f.eks. ved katalytisk hydrering, fordelaktig i nærvær av en hydreringskatalysator, eller ved behandling av natrium i flytende ammoniakk. ;Forbindelsene av formel (IV) kan f.eks. oppnås ved omsetning av forbindelser av formelen ;eller et salt derav med en forbindelse av formelen ;eller en acetal hhv. ketal derav, hvorved det anvendes en fremgangsmåte analog fremgangsmåte variant a). ;Variant d) ; ;Som avspaltbar gruppe X5 kommer fortrinnsvis cyano på tale. ;Utgangsmaterialet av formel Vb, hvori X7 står for gruppen ;-CRi=N-X5 og X5 står for cyano kan f.eks. oppnås ved at man ;omsetter en forbindelse av formelen ;eller et salt derav med en forbindelse av formelen ;hvori ;Z2 står for en avspaltbar gruppe, f.eks. C^-C^j-alkoksy. ;En ifølge oppfinnelsen eller på annen måte fremstilt forbindelse av formel (I), en tautomer eller et salt derav kan på i og for seg kjent måte overføres til en annen forbindelse av formel (I) hhv. en tautomerform derav. ;Betyr en av restene R2°S ^3 hydrogen kan tilsvarende forbindelser av formel (I), deres tautomerer eller salter N-alkyleres på i og for seg kjent måte. ;Videre kan forbindelsene av formel (I), deres tautomerer eller salter, hvori minst en av restene Rg og R3 er forskjellige fra hydrogen, omamideres ved behandling av et tilsvarende amin. ;Salter av forbindelser av formel (I) eller deres tautomerer kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Følgelig oppnår man eksempelvis syreaddisjonssalter av forbindelser av formel (I) eller en tautomer derav ved behandling med en syre eller en egnet ionebyttereagens. Salter kan på vanlig måte overføres til frie forbindelser, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel. ;Alt etter fremgangsmåte hhv. reaksjonsbetingelser kan forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen oppnås med saltdannende, spesielt basiske egenskaper, i fri form eller foretrukket i form av salter. ;På grunn av det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter skal i det foregående og i det følgende med betegnelsen fri forbindelse eller dens salt også forstås det tilsvarende salt hhv. den frie forbindelsen . ;De nye forbindelsene innbefattet deres salter av saltdannende forbindelser kan også oppnås i form av hydrater eller innbefatte andre oppløsningsmidler som er anvendt for krystallisasjon. ;De nye forbindelsene kan, avhengig av valget av utgangs-materialer og fremgangsmåter, foreligge i form av de mulige isomerene eller som blandinger av disse, f.eks. avhengig av antallet asymmetriske karbonatomer, som rene optiske iso-merer, som antipoder eller isomerblandinger, som racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger. ;Oppnådde racematblandinger kan på grunnlag av fysikalsk-kjem-iske forskjeller for bestanddelene adskilles i de rene isomerene eller racematene, eksempelvis ved fraksjonert krystal1 i sasj on. ;Oppnådde racemater kan videre oppdeles i de optiske anti-podene ved kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved omkrystal-lisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi på chirale adsorpsjonsmidler ved hjelp av egnede mikro-organismer, ved spaltning med spesifikke, immobiliserte enzymer, via dannelsen av inneslutningsforbindelser, f.eks. under anvendelse av chiralkroneeter hvorved bare en av enantiomerene blir kompieksbundet, eller ved overføring til diastereomere salter, f.eks. ved omsetning av et basisk sluttstoffracemat med en optisk aktiv syre, som karboksyl-syre, f.eks. vin- eller eplesyre, eller sulfonsyre, f.eks. kamfersulfonsyre og adskillelse av den på denne måten oppnådde diastereomerblandingen, f.eks. på grunnlag av de forskjellige oppløselighetene til diastereomerene, hvorfra den ønskede enantiomeren kan settes fri ved innvirkning av et egnet middel. Fortrinnsvis isoleres den mest virksomme enantiomeren. ;Oppfinnelsen tilveiebringer videre en forbindelse, kjenne-tegent ved formelen ;;eller en tautomer og/eller et salt derav, hvor , R4, Rg og n har betydningen angitt ovenfor. ;Ved farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ;med formel (I) eller farmasøytisk anvendelige salter derav, dreier det seg om preparater for enteral, som oral, videre rektal, og parenteral administrering til varmblodige dyr, hvorved det farmakologisk virksomme stoffet opptrer alene eller samen med et farmasøytisk anvendelig bærermateriale. Den daglige doseringen av det virksomme stoffet avhenger av alderen og den individuelle tilstanden, samt av administrer-ingsmåten. De nye farmasøytiske preparatene inneholder f.eks. fra 10% til 80$6, fortrinnsvis fra 2056 til b0% av det virksomme stoffet. Farmasøytiske preparater for enteral hhv. parenteral administrering er f.eks. preparater i doseringsen-hetsformer som dragéer, tabletter, kapsler eller supposi-torier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragérings-, oppløsnings-, eller lyofili-seringsfremgangsmåter. Følgelig kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse ved at man blander det virksomme stoffet med faste bærerstoffer, evt. granulerer en oppnådd blanding og bearbeider blandingen, hhv. granulatet, ;om ønsket eller nødvendig, etter tilsats av egnede hjelpe-stoffer til tabletter eller dragékjerner. ;De følgende eksemplene illustrerer den ovenfor omtalte oppfinnelsen. ;Eksempel 1: ;8,3 g (76 mmol) 6-amino-2-hydroksypyridin og 20 g (114 mmol) N,N-di-n-propylformamid-dimetylacetal blandes i 70 ml xylen under argon. Det oppvarmes under omrøring i 1/2 time ved 100°C. Deretter får blandingen avkjøles, inndampes i vannstrålevakuum, og resten filtreres over den 10-dobbelte mengden "Florisil" ved hjelp av metylenklorid. Fraksjonene som inneholder produktet inndampes og utkrystalliseres deretter fra n-heksan. Det oppnås N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin med smeltepunkt 102-104°C. ;For overføring til metansulfonat oppløses den frie basen i metylenklorid og blandes så med metansulfonsyre inntil en pH på 3 oppnås. Deretter tilsettes eter under omrøring, hvoretter produktet spontant utkrystalliseres. Krystallene frasuges, vaskes godt med eter og tørkes i høyvakuum. Derved oppnås N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin-metansulfonat. hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin-metansulfonat ;av smeltepunkt 160-162°C. ;Eksempel 2: ;Analogt eksempel 1 kan N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-dimetyl-formamidin hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-dimetyl-formamidin av smeltepunkt 159-161°C fremstilles med utgangspunkt i 3,3 g (30 mmol) 6-amino-2-hydroksypyridin og 5,4 g (45 mmol) N,N-dimetyl-formamid-dimetylacetal i 30 ml xylen. ;Eksempel 3: ;Analogt eksempel 1 kan N-(2-hydroksy-6-pyridyl J-Jr-metyl-^I'-butyl-f ormamidin hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N'-metyl-N'-butyl-formamidin av smeltepunkt 85-86°C oppnås; med utgangspunkt i 3 g (27 mmol) 6-amino-2-hydroksypyridin og 6,6 g (41 mmol) N-metyl-N-butyl-formamid-dimetylacetal i 30 ml toluen. ;Eksempel 4; ;Analogt eksempel 1 oppnås N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N'-metyl-N'-(2-fenyletyl)-acetamidin-dihydroklorid hhv. N-(2-pyr i don-6-yl ) -N ' -metyl-N ' - (2-fenyletyl )-acetamidin-dihydro-klorid av smeltepunkt 177-179°C med utgangspunkt i 4 g (24 mmol) N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-acetimidsyremetylester og 4,9 g (36 mmol) metylfenyletylamin i 20 ml xylen. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: ;4,4 g (40 mmol) 6-amino-2-hydroksypyridin oppvarmes i 30 ml ortoeddiksyretrimetylester i 12 timer til tilbakestrømning. Deretter inndampes reaksjonsblandingen. Resten blandes med eter under omrøring, hvorved produktet spontant utkrystalliseres. Det frasuges og tørkes i høyvakuum. Derved oppnås N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-acetimidsyremetylester med smeltepunkt 128-129°C. ;Eksempel 5: ;Analogt eksempel 4 kan det oppnås N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin av smeltepunkt 140-141°C; med utgangspunkt fra 2 g (12 mmol) N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-acetimid-syremetylester og 1,8 g (18 mmol) di-n-propylamin 20 ml xylen. ;Eksempel 6: ;Til en suspensjon av 1,1 g (22,4 mmol) NaH (50$ dispersjon i mineralolje) i 30 ml abs. tetrahydrofuran tilsettes det dråpevis, ved romtemperatur under argon, en oppløsning av 4,5 g (20,3 mmol) N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin i 15 ml abs. tetrahydrofuran. Det omrøres i ytterligere 15 minutter ved denne temperaturen og deretter tilsettes en oppløsning av 1,4 ml (22,4 mmol) metyljodid i 5 ml tetrahydrofuran. Denne reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Deretter fortynnes med eddiksyre-etylester og vaskes en gang med vann. Den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes. Det derved oppnådde råproduktet renses kromatografisk på kiselgel. Det rensede produktet blandes med 1/2 ekvivalent fumarsyre i eter og utkrystalliseres ved etterfølgende tilsats av petroleumseter. Det oppnås N-(l-metyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin-hemifumarat av smeltepunkt 92-94°C. ;Eksempel 7: ;Til en oppløsning av 2,7 g (10 mmol) N-(2-metoksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidinhydroklorid i metylenklorid tilsettes det ved -60°C under omrøring langsomt 1,2 g (10 mmol) BCI3. Deretter omrøres i ytterligere 30 minutter ved denne temperaturen. Blandingen får deretter oppvarmes til 0°C og blandes i nok en time forsiktig med 15 ml absolutt metanol. Reaksjonsblandingen helles deretter på isvann innstilt alkalisk med 2N natronlut og ekstraheres 2 ganger med metylenklorid. De organiske fasene samles, tørkes over Na2S04, filtreres over et "Florisil"-sjikt og inndampes. Det derved oppnådde råproduktet krystalliseres fra eter/petroleumseter. Det oppnås N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidin, hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin av smeltepunkt 102-104°C. ;Utgangsmaterialet N-(2-metoksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin-hydroklorid av smeltepunkt 148-149°C kan fremstilles analogt eksempel 1; med utgangspunkt i 1,24 g (10 mmol) 2-amino-6-metoksypyridin og 2,63 g (15 mmol) N,N-di-n-propyl-formamid-dimetylacetal i 20 ml xylen. ;Eksempel 8: ;Analogt eksempel 6 kan det fremstilles N-(l-propyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin, en viskøs olje med Rf = 0,43 (toluen/etanol/konsentrert vandig NH3 = 90:20:1). Det tas utgangspunkt i 3 g (14 mmol) N-(2-hydroksy-6-pyri-dyl)-N',N'-di-n-propylformamidin, hhv. N-(2-pyridon-6-yl )-N',N'-di-n-propylformamidin, 710 mg (15 mmol) NaH som 50$ dispersjon i mineralolje og 1,5 ml (15 mmol) n-propyljodid i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Til forskjell fra eksempel 6 får blandingen reagere i 56 timer under tilbakestrømning. ;Eksempel 9: ;På tilsvarende måte som i eksempel 6 kan det fremstilles N-(l-metyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin. Den oppnås som viskøs olje, Rf=0,28 (metylenklorid/metanol/kon-sentrert vandig NH3 = 300:10:1). ;Det tas utgangspunkt i 1 g (4,4 mmol) N-(2-hydroksy-6-pyri-dyl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin, hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N' ,N'-di-n-propyl-acetamidin, 230 mg (4,6 mmol) NaH (50$ dispersjon) og 290 pl (4,6 mmol) metyljodid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran. ;Eksempel 10: ;Analogt eksempel 6 kan N-(l-benzyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin fremstilles som viskøs olje, Rf=0,35 (heksan/eddiksyreetylester = 1:4). Det tas utgangspunkt i 3 g (14 mmol) N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-forma-midin, 720 mg (15 mmol) NaH (50$ dispersjon) og 1,8 ml (15 mmol) benzylbromid i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. ;Eksempel 11: ;Til en oppløsning av 9,1 g (58 mmol) N,N-di-n-propylpropion-amid i 90 ml absolutt kloroform tilsettes det dråpevis ved 0°C under omrøring og utelukkelse av fuktighet 37 ml av en 1,9 molar oppløsning av fosgen i toluen. Denne blandingen omrøres i 5 t ved 0°C og inndampes deretter i vakuum. Resten opptas i 40 ml absolutt kloroform og tilsettes dråpevis til en suspensjon av 6,4 g (58 mmol) 2-amino-6-hydroksypyridin i 50 ml absolutt kloroform. Deretter blandes med ytterligere 20 ml (145 mmol) trietylamin og det omrøres videre i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med diklormetan og vaskes to ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over MgS04 og inndampes deretter i vakuum. Det resulterende råproduktet renses kromatografisk på kiselgel og krystalliseres deretter fra eter/petroleumseter. Det oppnås N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-propionamidin, hhv. N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-propionamidin av smeltepunkt 112-113°C. ;Eksempel 12: ;Analogt eksempel 11 kan man fremstille N-(2-pyridon-6-yl)-N'-etyl-N'-isopropyl-acetamidin, hhv. N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N'-etyl-N'-isopropyl-acetamidin av smeltepunkt 110-111°C; med utgangspunkt i 8,4 g (65 mmol) N-etyl-N-isopropyl-acetamid, 40 ml 1,9 molar oppløsning av fosgen i toluen, 7,2 g (65 mmol) 2-amino-6-hydroksypyridin og 16,5 g (163 mmol) trietylamin. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: ;8,7 g (100 mmol) N-etyl-N-isopropylamin blandes forsiktig med 50 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmes i 1 time under tilbakestrømning. Deretter inndampes i vannstrålevakuum. Resten opptas med diklormetan, vaskes 1 gang med 2N saltsyre, 2N natronlut og vann. Den organiske fasen tørkes og inndampes. Den tilbakeblivende oljen destilleres i høyvakuum. Det oppnås N-etyl-N-isopropyl-acetamid av kokepunkt 60-62°C/ 0,08 mm Eg. ;Eksempel 13: ;Til en omrørt oppløsning av 8,3 ml (99 mmol) n-propylamin i 8 ml vann tilsettes det ved romtemperatur innenfor et tidsrom på ca. 20 min. porsjonsvis 2,3 g (14 mmol) N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N'-cyano-formamidin. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ekstraheres 3 ganger med kloroform. De samlede organiske fasene tørkes over MgS04 og inndampes. Det derved oppnådde råproduktet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid og krystalliseres deretter fra eter/n-heksan. Det oppnås N-(2-pyridon-6-yl)-N'-propyl-formamidin, hhv. N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N'-propyl-forma-midin, av smeltepunkt 178-179°C. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: ;11 g (100 mmol) 2-amino-6-hydroksypyridin og 9,8 g (100 mmol) etyl-N-cyanoformamidin omrøres i 100 ml metanol i 12 timer under tilbakestrømning. Reaksjonsblandingen inndampes deretter i vakuum og renses kromatografisk på kiselgel. Det derved rensede produktet renses i kloroform/metanol og utkrystalliseres ved tilsats av eter. Det oppnås N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N'-cyano-formamidin, hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N'-cyano-formamidin, av smeltepunkt 216-218°C. ;Eksempel 14: ;Analogt eksempel 13 kan man fremstille N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin, hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N', N'-di-n-propyl-formamidin, av smeltepunkt 102-104°C; med utgangspunkt i 13,7 ml (100 mmol) di-n-propylamin og 2,3 g (14 mmol) N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N'-cyano-formamidin i 10 ml vann. ;Eksempel 15: ;Analogt eksempel 11 kan det fremstilles N-(2-hydroksy-6-pyridyl )-N',N'-di-n-propyl-formamidin, hhv. N-(2-pyridon-6-yl )-N',N'-di-n-propyl-formamidin, av smeltepunkt 102-104°C; med utgangspunkt fra 6,5 g (50 mmol) N,N-di-n-propylformamid, 35 ml av en 1,9 molar oppløsning av fosgen i toluen, 5,5 g (50 mmol) 2-amino-6-hydroksypyridin og 12,7 g (125 mmol) trietylamin. ;Eksempel 16: ;4,25 g (50 mmol) N-cyano-acetamidin og 6,9 g (50 mmol) N,N-dipropylamin-hydroklorid oppvarmes i 40 ml vann under omrøring i 3 timer til 100°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen innstilles alkalisk med 2N natronlut, derpå utskiller det seg en olje. Denne fraskilles og den vandige fasen ekstraheres nok en gang med diklormetan. De organiske fasene samles og inndampes. Resten opptas i dioksan og tilsettes til en suspensjon av 4,9 g (44 mmol) 2-amino-6-hydroksy-pyridin i 20 ml xylen og oppvarmes i 12 timer under tilbakestrømning. Reaksjonsblandingen inndampes og renses kromatografisk over kiselgel. Det derved rensede produktet utkrystalliseres fra kloroform/eter. Det oppnås N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin, hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin av smeltepunkt 140-141°C. ;Eksempel 17: ;3,3 g (20 mmol) N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N<*>,N'-dimetyl-formamidin, hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-dimetyl-formamidin og 5,1 g (50 mmol) N,N-di-n-propylamin omrøres i 20 ml xylen i 12 timer under tilbakestrømning. Reaksjonsblandingen inndampes og filtreres deretter over den tidoble mengden "florisil" ved hjelp av diklormetan. Fraksjonene som inneholder produktet samles og inndampes. Krystallisasjonen fra diklormetan/n-heksan gir N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidin hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin av smeltepunkt 102-104°C.
Eksempel 18:
1,8 g (10 mmol) N-(2-pyridon-6-yl)-N'-propyl-formamidin hhv. N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N'-propyl-formamidin, 1,9 g
(11 mmol) propyljodid og 1,5 g (11 mmol) kaliumkarbonat omrøres i 30 ml absolutt etanol ved 80° C i 24 timer.
Deretter filtreres reaksjonsblandingen og inndampes. Resten opptas i metylenklorid, vaskes med vann og tørkes deretter over Na2S04 og inndampes. Det derved oppnådde råproduktet renses kromatografisk. Krystallisasjon fra metylenklorid/ eter gir N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin hhv. N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin av smeltepunkt 102-104°C.
Eksempel 19:
Analogt eksempel 13 kan det fremstilles N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-formamidin hhv. N-(2-pyridon-6-yl)-formamidin; med utgangspunkt i 1,8 g (10 mmol) N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N'-cyano-formamidin og 40 ml amonlakk-mettet etanol ved 60°C.
Eksempel 20:
Som beskrevet i et av eksemplene 1-19 kan det fremstilles: N-(2-hydroksy-3-metyl-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin hhv. N-(3-metyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin, smeltepunkt 94-96°C, N - ( 4-mek toksy-2-hy dr ok sy-6-py r idyl )-N' ,N '-di-n-propyl-formamidin hhv. N-(4-metoksy-2-pyridon-6-yl )-<N>'^'-di-n-propyl-f ormamidin, smeltepunkt 113-114°C, N-( 4-klor-2-hydroksy-6-pyridyl )-N' ,N'di-n-propyl-formamidin hhv. N-(4-klor-2-pyridon-6-yl)-N',N'di-n-propyl-formamidin, smeltepunkt 117-118°C.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I eller deres tautomerer og/eller deres terapeutisk anvendbare salter, hvor Ri er hydrogen eller C^-Cy-alkyl, en av restene R2 og R3 betyr hydrogen, C^-Cy-alkyl, fenyl-eller naftyl-C^-Cy-alkyl og den andre betyr C^-Cy-alkyl, fenyl- eller naftyl-Ci-Cy-alkyl, R4 betyr hydrogen, C^-Cy-alkyl eller fenyl-Ci-Cy-alkyl, R5 betyr C^-Cy-alkyl, C^-Cy-alkoksy eller halogen og indeksen n betyr 0 eller 1, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel eller en tautomer derav med en forbindelse med formel der en av restene X^ og X2 betyr en gruppe med formelen -CO-Ri og den andre betyr hydrogen eller en gruppe med formelen -CO-Z^ der Z^ er en avspaltbar rest, eller en tautomer, et salt og/eller et acetal derav, eller b) at en forbindelse med formel eller en tautomer eller et salt derav, (i) der X3 betyr amino, alkyleres med et R2°S R3 tilgrunn-liggende alkyleringsmiddel, eller (ii) der X3 betyr en avspaltbar gruppe, omsettes med et amin med formelen eller c) for fremstilling av forbindelser hvor R4 betyr hydrogen, i en forbindelse med formelen eller et syreaddisjonssalt derav, der X4 betyr beskyttet hydroksy, spalter av hydroksybeskyttelsesgruppen, eller d) omsetter en forbindelse med formelen eller en tautomer eller salt derav med en forbindelse med formelen eller en tautomer eller et salt derav, hvorved X5 betyr gruppen -N=CR^-NH-X5 og X7 betyr hydrogen eller X5 betyr -NH2 og X7 betyr gruppen -CR^=N-X5 og X5 betyr cyano, og om ønsket (i) overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse med formel I eller en tautomer derav, hvor R2 er hydrogen, ved N-alkylering til en annen forbindelse med formel I, henholdsvis en tautomer derav, hvor R2 er C^-Cy-alkyl; (ii) overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse med formel I eller en tautomer derav, hvor R2 og R3 begge betyr C^-Cy-alkyl, ved omalkylering til en annen forbindelse med formel I, henholdsvis en tautomer derav, hvor R2 og R3 betyr forskjellige C^-Cy-alkyl; (iii) overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig forbindelse med formel I eller en tautomer derav, hvor R^ er hydrogen, ved N-alkylering til en annen forbindelse med formel I, henholdsvis en tautomer derav, hvor R4 er C^-Cy-alkyl eller fenyl-C^-Cy-alkyl; (iv) og/eller overfører en ved fremgangsmåten oppnåelig fri forbindelse med formel I, henholdsvis en tautomer derav, i et salt, eller et ved fremgangsmåten oppnåelig salt til den frie forbindelsen med formel I, henholdsvis en tautomer derav, eller til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin, henholdsvis N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin, eller et terapeutisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin, henholdsvis N-(2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin, eller et terapeutisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-hydroksy-6-pyridyl)-N'-metyl-N'(2-fenyletyl)-acetamidin, henholdsvis N-(2-pyridon-6-yl)-N'metyl-N'-(2-fenyletyl )-acetamidin, eller et terapeutisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(l-metyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin eller et terapeutisk anvendbart salt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
6. Forbindelse, karakterisert ved formelen eller en tautomer og/eller et salt derav, hvor R^, R4, R5 og n har betydningen angitt i krav 1.
NO871075A 1986-03-17 1987-03-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater samt mellomprodukt for anvendelse i fremgangsmaaten NO172984C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH108486 1986-03-17
CH226986 1986-06-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO871075D0 NO871075D0 (no) 1987-03-16
NO871075L NO871075L (no) 1987-09-18
NO172984B true NO172984B (no) 1993-06-28
NO172984C NO172984C (no) 1993-10-06

Family

ID=25686601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871075A NO172984C (no) 1986-03-17 1987-03-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater samt mellomprodukt for anvendelse i fremgangsmaaten

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4863938A (no)
EP (1) EP0239533B1 (no)
JP (1) JPH0662566B2 (no)
KR (1) KR910000658B1 (no)
AU (1) AU601401B2 (no)
CA (1) CA1312869C (no)
DE (1) DE3781705D1 (no)
DK (1) DK170334B1 (no)
ES (1) ES2052601T3 (no)
FI (1) FI86634C (no)
GR (1) GR3006476T3 (no)
HU (1) HU201913B (no)
IE (1) IE59812B1 (no)
IL (1) IL81903A0 (no)
NO (1) NO172984C (no)
NZ (1) NZ219629A (no)
PH (1) PH25903A (no)
PT (1) PT84490B (no)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3073851A (en) * 1957-12-04 1963-01-15 Hoffmann La Roche Formamidines of primary amines
NL253634A (no) * 1959-07-10
US3184482A (en) * 1961-11-20 1965-05-18 Hoffmann La Roche Anthraquinone formamidines of primary amines
US3182053A (en) * 1961-11-20 1965-05-04 Hoffmann La Roche Pyridine formamidines of primary amines
US3133078A (en) * 1961-11-20 1964-05-12 Hoffmann La Roche Oxazole formamidines of primary amines
GB1256714A (no) * 1968-06-27 1971-12-15
US4186264A (en) * 1976-04-20 1980-01-29 Pfizer Inc. Triazapentadienes as acaricides
US4128652A (en) * 1976-04-20 1978-12-05 Pfizer Inc. Triazapentadienes as acaricides

Also Published As

Publication number Publication date
DK133687A (da) 1987-09-18
KR870008850A (ko) 1987-10-21
ES2052601T3 (es) 1994-07-16
JPS62226959A (ja) 1987-10-05
JPH0662566B2 (ja) 1994-08-17
FI871126A0 (fi) 1987-03-13
EP0239533A1 (de) 1987-09-30
EP0239533B1 (de) 1992-09-16
DK170334B1 (da) 1995-08-07
US4863938A (en) 1989-09-05
DK133687D0 (da) 1987-03-16
HUT43823A (en) 1987-12-28
NO871075L (no) 1987-09-18
PT84490B (pt) 1989-11-10
AU7007087A (en) 1987-09-24
DE3781705D1 (de) 1992-10-22
NO871075D0 (no) 1987-03-16
FI86634C (fi) 1992-09-25
PT84490A (en) 1987-04-01
IE59812B1 (en) 1994-04-06
PH25903A (en) 1991-12-19
IE870687L (en) 1987-09-17
IL81903A0 (en) 1987-10-20
FI871126A (fi) 1987-09-18
NO172984C (no) 1993-10-06
FI86634B (fi) 1992-06-15
AU601401B2 (en) 1990-09-13
KR910000658B1 (ko) 1991-01-31
HU201913B (en) 1991-01-28
CA1312869C (en) 1993-01-19
NZ219629A (en) 1990-03-27
GR3006476T3 (no) 1993-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2690006B2 (ja) 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド
US5073648A (en) 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor
US6166013A (en) Glucocortiocoid-selective agents
AU2013215468A1 (en) Benzyl sulfonamide derivatives useful as MOGAT - 2 inhibitors
WO1998007718A1 (en) Non-peptide bombesin receptor antagonists
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
NO179204B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av bifenylguanidinderivater
JP2002541141A (ja) Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途
KR100794955B1 (ko) 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법
NZ225430A (en) N-aminobutyl-n-phenyl arylamides and pharmaceutical compositions
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
JP4676061B2 (ja) グルココルチコイド選択性薬剤
NO169961B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperaziner
NO180230B (no) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivater med kardiovaskulær aktivitet samt farmasöytiske preparater inneholdende slike
JP3140494B2 (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
NO172984B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater samt mellomprodukt for anvendelse i fremgangsmaaten
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
US2970147A (en) 3-hydroxy-nu-(heterocyclic-ethyl)-morphinans
CS207750B2 (en) Method of making the n&#39;-cyano-n&#39;-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines
US4731369A (en) Amides and esters of 2-(N-(hydroxypiperidinoalkyl) and (hydroxypyrrolidinoalkyl)-aminosulfonyl)-6-nitrobenzoic acids useful as adjuncts to radiation therapy
NO170012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider
NO168103B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater
CA1276151C (en) Amides and esters of 2-¬-n-(hydroxypiperidinoalkyl) and (hydroxypyrrolidinoalkyl)-aminosulfonyl|-6-nitrobenzoic acids useful as adjuncts to radiation therapy
EP0079740B1 (en) Anthraniloyloxyalkanoates
NO122649B (no)