NO179204B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av bifenylguanidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av bifenylguanidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO179204B
NO179204B NO924783A NO924783A NO179204B NO 179204 B NO179204 B NO 179204B NO 924783 A NO924783 A NO 924783A NO 924783 A NO924783 A NO 924783A NO 179204 B NO179204 B NO 179204B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
biphenylyl
mixture
Prior art date
Application number
NO924783A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924783L (no
NO924783D0 (no
NO179204C (no
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909014456A external-priority patent/GB9014456D0/en
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of NO924783D0 publication Critical patent/NO924783D0/no
Publication of NO924783L publication Critical patent/NO924783L/no
Publication of NO179204B publication Critical patent/NO179204B/no
Publication of NO179204C publication Critical patent/NO179204C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/16—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive fenylguanidinderivater med formel I:
og deres farmasøytisk akseptable salter, hvor
R^ er en fenylgruppe, eventuelt substituert med halogen, alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, alkanoyl med fra 2 til 4 karbonatomer, 3-metansulfonyl, 4-metansulfonyl, eller en gruppe med formelen S(0) RQ, hvor n = 0 eller 1, og R0 er en alkylgruppe med fra 1
no o
til 3 karbonatomer;
R2 er en gruppe med formel II
hvor Rg og R7, som kan være de samme eller forskjellige, er H eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
R3 er H eller en rett eller grenet alifatisk gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
R4 er (a) H, (b) en rett eller grenet alifatisk gruppe med fra
1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med hydroksy eller et acylert derivat av en slik gruppe, med en alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, med en alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, med en eventuelt alkylert aminogruppe, eller med pyridyl, (c) en fenylgruppe eventuelt substituert med hydroksy, under den forutsetning at R3, R4, Rg og R7 ikke alle er metyl når R^ er fenyl; eller gruppen R2 og gruppen R3 kan sammen med det karbon- og nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danner en heterocyklisk ring med formel IV hvor R4 . er som beskrevet ovenfor, ' bortsett fra at R4. ikke kan være H, og hvor R-^ er H eller en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer, og E er en alkylengruppe med fra 2 til 4 karbonatomer, eventuelt substituert med en eller flere alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatomer; eller R3 og R4 kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danne en heterocyklisk ring med formel V hvor G er en alkylengruppe med fra 4 til 6 karbonatomer, eventuelt avbrutt av oksygen, svovel, sulfinyl, sulfonyl eller nitrogen, eventuelt substituert med (a) en met ylsulfonyl-gruppe, eller (b) en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, og eventuelt substituert med hydroksy eller en alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, og hvor nevnte alkylengruppe eventuelt kan være substituert med (a) en eller flere alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatomer og eventuelt substituert med hydroksy, (b) med en eller flere hydroksygrupper, (c) med en eller flere alkoksygrupper, (d) med okso, et oksim eller en oksimeter; eller hvor G er en gruppe med formel -CH2~CH=CH-(CH2) 2"/" eller G er en gruppe med formel
-CH2)2CH(C0NMe2)(CH2)2-/ og
Rj. representerer H eller en eller flere eventuslle substitu-enter valgt fra halogen, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med 1 til 3 karbonatomer, eller grupper med formelen S(0) R_, hvor m er 0, 1 eller 2, Dg R. er en
my o alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer.
Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de tre forbindelser -
N-(2-bifenylyl)-4-hydroksypiperidin-l-karboksamidin, N-(4'-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroksypiperidin-l-karboksaminin og
N-(5-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroksypiperidin-l-karboksamidin.
Forbindelsene kan formuleres til farmasøytiske preparater, hvilke kan brukes mot diabetes, spesielt som hypoglykemiske midler.
Forbindelser med formel I kan eksistere som salter med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler på slike salter innbefatter hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater, nitrater, maleater, acetater, citrater, fumarater, tartrater, sukcinater, benzoater, pamoater og salter med sure aminosyrer såsom glutaminsyre. Forbindelser med formel I og deres salter kan eksistere i form av solvater (f.eks. hydrater).
Enkelte forbindelser med formel I inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor eksistere i forskjellige optisk aktive former. Når forbindelsene med formel I inneholder et chiralt senter, kan forbindelsene eksistere i to enantiomeriske former, og oppfinnelsen innbefatter både enantiomeriske former og blandinger av slike. Når forbindelser med formel I inneholder mer enn ett chiralt sentrum, så kan forbindelsene eksistere i diastereoisomeriske former. Den foreliggende oppfinnelsen innbefatter hver av slike diastereoisomeriske former og blandinger av slike.
Forbindelsene kan formuleres i farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff.
I terapeutisk bruk vil den aktive forbindelse bli tilført oralt, rektalt, parenteralt eller topikalt, fortrinnsvis oralt. Terapeutiske preparater basert på foreliggende oppfinnelse kan følgelig være i form av kjente farmasøytiske preparattyper, for oral, rektal, parenteral eller topital tilførsel eller anvendelse. Farmasøytisk akseptable bære-stoffer eller fortynningsmidler som kan brukes; i slike preparater er velkjente i den farmasøytiske ir.dustrien. Preparatene kan inneholde fra 0,1-90 vekt-% av den aktive forbindelse. Preparatene vil fortrinnsvis være fremstilt i en enhetsdoseringsform.
Sammensetninger eller preparater for oral tilførsel er de foretrukne former, og de kan være av den vanlige typen slik man kjenner det fra den farmasøytiske industrien, f.eks. tabletter, kapsler, siruper og vandige eller oljeaktige suspensjoner. De fortynnings-midler man bruker under fremstillingen av disse preparater er de velkjente typer. Tablettene kan fremstilles ved å blande den aktive forbindelsen med et inert fortynningsmiddel, f.eks. kalsium-fosfat i nærvær av nedbrytningsmidler, f.eks. nais-stivelse, og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, og vei å presse ut tabletter fra blandingen på kjent måte. Tablettene kan opparbeides på en velkjent måte slik at de gir en forsinket frigjøring av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike tabletter kan, hvis det er ønskelig, utstyres med et enterisk belegg ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. ved å bruke celluloseacetatftala:. På lignende måte kan kapslene, f.eks. harde eller myke gelatinkapsler, inneholde den aktive forbindelsen med eller ut sn tilsatte fortynningsmidler, og de kan fremstilles på vailig kjent måte, og hvis det er ønskelig, utstyres med enterisks belegg på vanlig kjent måte. Tablettene eller kapslene can hensikts-messig hver inneholde fra 50 til 500 mg av den aktive forbindelsen. Andre preparater for oral bruk Innbefatter f.eks. vandig oppløsninger inneholdende den ak:ive forbindelsen, vandige suspensjoner inneholdende d=n aktive forbindelsen i et vandig medium i nærvær av et ikce-toksisk suspenderingsmiddel, såsom natriumkarboksymetyLcellulose. Oljeaktige suspensjoner inneholdende en forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan være tilsa:t egnede vegetabilske oljer, f.eks. jordnøttolje.
I"visse preparater kan det være fordelaktig å bruke forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i form av partikler med meget liten størrelse, f.eks. av den type man kan fremstille ved væskeenergimaling.
I preparatene kan den aktive forbindelsen, hvis dette er ønskelig, settes sammen med andre forenelige farmakologisk aktive ingredienser.
De farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, kan brukes for å behandle hyperglykemi hos mennesker. Ved en slik behandling kan man bruke fra 50 til 3000 mg pr. døgn av forbindelsen med formel I. Den foretrukne tilførselsvei er oral tilførsel.
Det vil nå bli beskrevet fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I. Disse fremgangsmåtene inngår som en viktig del av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man reagerer en aminofenylforbindelse med formel VI
med et amid eller urea med formelen R2.C0.NR3R4 i nærvær av et kondenseringsmiddel såsom fosforoksyklorid, tionylklorid, fosgen, fosforpentaklorid eller benzensulfonylklorid. Forbindelser med formel I hvor gruppene R» og R^ sammen med det karbon- og nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danner en ring representert med formel IV, kan fremstilles ved at man reagerer en aminofenylforbindelse med formel VI med et urea med formel XI i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. fosforoksyklorid, tionylklorid, fosgen, fosforpentaklorid eller kenzensulfonyl-klorid. Forbindelser med formel I hvor gruppene R2 og R3 sammen med det karbon- og nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danner en ring med formel IV, kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man reagerer en forbindelse med formel XII eventuelt i form av et salt (f.eks. et hydrojocidsalt), og hvor R^4 og R^5 er H, med et diamin med formel XIII
Forbindelser med formel I hvor gruppen NR^R4 er NH2, kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man reagerer en forbindelse med formel VI eventuelt i form av et salt (f.eks. et hydrokloridsalt), med en cyanoforbindelse med formelen R2CN, eventuelt i nærvær av aluminiumklorid.
Forbindelser med formel I hvor gruppen R2 er NH2, kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man reagerer en forbindelse med formel VI, eventuelt i form av et salt (f.eks. et hydrokloridsalt), med en caynamidforbindelse med formelen
R-.R^NCN. Denne reaksjonen kan utføres i et flatende
3 4 J
reaksjonsmedium (f.eks. m-kresol), eller ved å oppvarme reaktantene i fravær av et flytende f or-tynnincfsmiddel.
Forbindelser med formel I hvor gruppen R2 ér NH2, kan også fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man reagerer forbindelser med formel XIV
med aminer med formelen NHR^I^, eventuelt i et flytende reaksonsmedium (f.eks. etanol). Forbindelser med formel I hvor R2 er en gruppe med formel II hvor Rg er alkyl og R7 er H eller alkyl, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel XII som forut vist, hvor R^4 er gruppen Rg og R-^5 er gruppen R7, med et amin med formelen HNR..R.. Reaksjonen kan utføres i et alkoholisk 3 4 J medium (f.eks. etanol eller n-butanol), eventuelt i nærvær av en base såsom pyridin eller trietylamin, eller i nærvær av kaliumhydroksyd og blyacetat. Når HNR^R^ er ammoniakk, så kan ammoniakken være oppløst i et alkoholisk medium, og reaksjonen kan da utføres under forhøyet trykk i et lukket reaksjonskar. Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved at man reduserer nitrogruppen i en forbindelse med formel XVII
f.eks. (a) ved å bruke hydrogen og en Raney-nikkelkatalysator, (b) ved hjelp av hydrogen og en palladium/karbonkatalysator, (c) natriumsulfid, (d) tinnkloriddihydrat i saltsyre, etylacetat eller etanol, eller (e) jern i nærvær av en syre.
Forbindelser med formel XII kan fremstilles ved å reagere metyljodid med tioureaer med formel XV.
Forbindelser med formel XIV kan fremstilles ved å reagere ka liumhydr oksyd med forbindelser med formel XII, hvor R-^4 og R^5 begge er H eller hvor R^4 er benzoyl og er H, i nærvær av blyacetat.
Forbindelser med formel XIV kan fremstilles ved å reagere tioureaforbindelser med formel XV, hvor R^4 og er H, (a) med natriumkloritt i nærvær av en base såsom natriumkarbonat og en kobberkatalysator såsom en blanding av en- og toverdige kobber-klorider, eller (b) med kaliumhydroksyd i nærvær av blyacetat.
Den hypoglykemiske aktiviteten for forbindelser med formel I, er gitt i de følgende eksempler og er påvist ved hjelp av den følgende prøve. Rotter som veide mellom 150 og 200 g ble fastet i 18 tider og så subkutanøst ;.njesert med glukose (800 mg/4 ml/kg) , fulgt av en oral dose; av den forbindelse som skulle undersøkes (x mg i enten 4 eller 5 ml av 0,2% Agar/kg). Etter 2 eller 4 timer ble rottene tappet for blod, og innholdet av plasmaglukose ble analysert ved hjelp av et Beckman-glukoseanalyseapparat idet man brukte den spesifikke glukoseoksydasemetoden (Kadish A. H., Little R.L. og Sternberg J.C., Clin. chem. 14 116 (1968)). Prosentvis reduksjon av plasmaglukose ble sammenlignet med kontrolldyr som ikke var gitt den forbindelse som skulle undersøkes, men som var gitt 0,2% Agar-homogenat. Man anså forbindelsene å ha hypoglykemisk aktivitet i denne prøven, hvis d«: viste en 15% eller større reduksjon i innholdet av plasmaglukose ved enhver verdi av x opp til 200, enten etter 2 eller 4 timer eller ved slutten av begge tidspunkter.
De resultater man så oppnådde for enhver verdi av x i de ovennevnte prøver, ble så satt sammen, og den hypoglykemiske aktiviteten for hver forbindelse ble så klassifisert ved hjelp av den følgende skala. Når flere enn ett sett resultater var tilgjengelig for en spesiell verdi av x, så brukte man den midlere verdien for prosentvis reduksjon for å klassifisere aktiviteten av de angjeldene forbindelser.
A. Mer enn 25% reduksjon både etter 2 og 4 timer.
B. Mer enn 25% reduksjon etter 2 timer, men mindre enn 25%
reduksjon etter 4 timer.
C. Reduksjon fra 15 til 25% etter 2 timer, m=n mer enn 25% reduksjon etter 4 timer.
D. Reduksjon fra 15 til 25% både etter 2 og 1 timer.
E. Reduksjon fra 15 til 25% etter 2 timer, men mindre enn 15% reduksjon etter 4 timer.
F. Mindre enn 15% reduksjon etter 2 timer, men mer enn 15%
reduksjon etter 4 timer.
Aktivitetene for sluttproduktene fra hver av de etter-følgende eksempler, er gitt nedenfor i Tabell A.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved hjelp av de etter-følgende eksempler. Hver av forbindelsene ble karakterisert ved hjelp av standard laboratorieteknikk, noe som blant annet innbefatter elementæranalyse og spektroskopi. Produktet fra hvert eksempel ble påvist å ha hypoglykemisk aktivitet i den prøve som er beskrevet ovenfor.
Eksempel 1
En blanding av TO, 2 g 2-aminobifenyl, 10,4 g tiofosgen, 50 ml dioksan og 100 ml vann ble fremstilt ved avkjøling på et isbad. Temperaturen ble hevet til 3 0°C og rørt i 3 timer ved samme temperatur, hvorved man fikk frmstilt 2-bifenylylisotiocyanat som en gul olje.
Behandling av 10,2 g 2-bifenylylisotiocyanat med en mettet oppløsning av ammoniakk i 100 ml etanol ved fra 10 til 30°C i 4 timer og så 30°C i 16 timer, ga N-(2-bifenylyl)tiourea (smeltepunkt 183-184°C).
En blanding av 9,6 g N-(2-bifenylyl)tiourea, 2,9 ml metyljodid og 100 ml aceton ble holdt på 55°C i 3 timer, hvorved man fikk fremstilt 1-(2-bifenylyl)-2-metyl-2-tio-pseudoureahydroj odid.
En blanding av 5,6 g 1-(2-bifenylyl)-2-metyl-2-tiopseudo-ureahydrojodid og 3,3 g N-metyletylendiamin i 70 n.l etanol ble kokt under tilbakeløp i 48 timer. Fjerning av oppløsnings-middelet ga en olje som ble oppløst i 25 ml metanol og behandlet med 1,7 g fumarsyre, noe som ga 2-(l-metyl-2-imidazolidinylidenamino)bifenylfumarat (smeltepunkt 168-169°C) som ble-omkrystallisert fra en l:l-blanding av metanol og
eter.
Eksempel 2
En blanding av 6,3 g 2-aminobifenyl, 3,8 g metylisotio-cyanat og 45 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i fire. døgn, noe som ga N-(2-bifenylyl)-N'-metyltiourea (smeltepunkt 152-153°C).
En blanding av 10,5 g N-(2-bifenylyl)-N'-metyltiourea, 6,8 g metyljodid og 75 ml aceton ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer, noe som ga 1-(2-bifenylyl)-2,3-dimetyl-2-tiopseudo-ureahydroj odid.
En blanding av 1-(2-bifenylyl)-2,3-dimetyl-2-tiopseudo-ureahydrojodid (7 g) og en 33% oppløsning av metylamin i 250 ml etanol ble rørt ved romtemperatur i 56 døgn, hvorved man fikk fremstilt N-(2-bifenylyl)-N',N''-dimetylguanidin (smeltepunkt 101-102°C) som ble omkrystallisert fra heksan. En prøve på 2,4 g ble oppløst i 25 ml metanol og behandlet med 1,16 g fumarsyre, noe som ga N-(2-bifenylyl)-N',N''-dimetylguanidin-fumarat (smeltepunkt 192-193°C) som ble omkrystallisert fra propan-2-ol.
Eksempel 3
En blanding av 9,2 g 2-aminobifenylhydroklorid og 4,8 g N,N-dimetylcyanamid i 30 ml m-kresol ble holdt på 90-95°C i 10 timer, hvorved man fikk en olje som ble oppløst i 60 ml metanol og behandlet med 4,5 g fumarsyre, hvorved man fikk N-(2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidinfumarat (smeltepunkt 175-176°C) som ble omkrystallisert fra en 2:3-blanding av metanol og eter.
Eksempel 4
En blanding av-7 g 2-amino-4-metoksybifenylhydroklorid og 3,1 g N,N-dimetylcyanamid i 40 ml m-kresol ble holdt på 90-95°C i 28 timer, hvorved man fikk N'-(4-metoksy-2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidin ( smeltepunkt 146-148°C) som ble omkrystallisert fra heksan. En prøve på 1,7 g ble oppløst i 10 ml metanol og behandlet med 0,7 g fumarsyre, noe som ga N-(4-metoksy-2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidinfumarat (smeltepunkt 170°C (dek)) som ble omkrystallisert fra en l:3-blanding av metanol og eter.
Eksempel 5
En blanding av 6,17 g 2-aminobifenylhydroklorid og 5,05 g 4- cyanomorfolin i 25 ml m-kresol ble holdt på 5'0-95°C i 15 timer, hvorved man fikk fremstilt N-(2-bifenylyl)-4-morfolin-karboksamidin (smeltepunkt 153-154°C) som ble omkrystallisert fra etylacetat. 3,5 g N-(2-bifenylyl)morfolin-4-karboksamidin ble oppløst i 15 ml metanol og behandlet med 1,45 g fumarsyre, hvorved man fikk N-(2-bifenylyl)morfolin-4-karboksamidin-fumarat (smeltepunkt 222-223°) som ble omkrystallisert fra en l:l-blanding av metanol og eter.
Eksempel 6
En blanding av 4,4 g 2-amino-4-metoksybifenylhydroklorid og 3,14 g 4-cyanomorfolin i 25 ml m-kresol ble holdt på 90-95°C i 20 timer, hvorved man fikk fremstilt N-(4-metoksy-2-bifenylyl)morfolin-4-karboksamidin (smeltepunkt 140-142°C) som ble omkrystallisert fra etylacetat. 1,2 g N-(4-metoksy-2-bifenylyl)morfolin-4-karboksamidin ble oppløst i 10 ml metanol og behandlet med 1,45" g fumarsyre, hvorved man fikk N-(4-metoksy-2-bif enylyl) morf olin-4-karboksamidinfuirarat (smeltepunkt 120°C (dek)) som ble omkrystallisert fra en l:l-blanding av metanol og eter.
Eksempel 7
En kald (5°C) suspensjon av 1,65 g N-acetvl-m-anisidin og 1,69 g sølv-nitrat i 10 ml triklormetan ble dråpevis tilsatt 5 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Etter omrøring -ved 5°C i 6 timer og 12 timer ved 23°C, ble reaksjonsblandingen helt over i isvann. Ekstraksjon av den klebrige resten i diklormetan ga et fast stoff som ble renset på en silisiumdioksydkolonne, idet man brukte etylacetat-heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk N-acetyl-2-nitro-5-metoksyanilin som cylne gule nåler (smeltepunkt 129°C). N-deacetylering ble utført ved å koke forbindelsen under tilbakeløp i 0,3 g etanolisk natriumhydroksyd i 10 ml etanol, hvorved man fikk fremstilt 2-nitro-5- metoksyanilin (smeltepunkt 115°C).
En suspensjon av 3,7 g 2-nitro-5-metoksyar..ilin i 25 ml vann ble. holdt på 80°C sammen med 7,7 ml 36% saltsyre i 30 minuttex. Reaksjonsblandingen ble så dråpevis tilsatt 1,8 g natriumnitritt i 5 ml vann ved 0°C. Etter 1 time ble blandingen filtrert, og filtratet ved 23°C ble tilsatt en oppløsning av dimetylamin (35% vandig oppløsning, 3,9 ml) og 8,2 g natriumkarbonat i 34 0 ml vann. Etter 12 timer ved 23°C, ble det faste produktet frafiltrert og oppløst i 100 ml benzen. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp og behandlet med 4,0 g p-toluensulfonsyre og så kokt under tilbakeløp i 4 timer med en Dean-Stark vannfelle. Reaksjonsblandingen ble så hensatt i 48 timer og delt mellom 10% vandig natriumhydroksyd-oppløsning og diklormetan. Fordampning av det organiske laget ga en olje som ble renset på silisiumdioksydgel, idet man brukte etylacetat:heksan som elueringsmiddel, noe som ga 5-metoksy-2-nitrobifenyl som ble oppløst i 30 ml etanol og kokt under tilbakeløp med 5,3 g natriumsulfid i 8 timer. Rensing av produktet på en silisiumdioksydkolonne ga 2-amino-5-metoksybifenyl som ble omdannet til sitt hydrokloridsalt (smeltepunkt 167°C).
0,9 g 2-amino-5-metoksybifenylhydroklorid ble oppvarmet med 0,45 g N-cyanopiperidin i 1 ml m-kresol ved 140°C i 8 timer, noe som ga N-(5-metoksy-2-bifenylyl)piperidin-l-karboksamidin som ble utkrystallisert fra en l:9-blanding av etylacetat og heksan, noe som ga N-(5-metoksy-2-bifenylyl)-piperidin-1-karboksamidin som blekbrune krystaller (smeltepunkt 155°C).
Eksempel 8
En blanding av 1,09 g 2-amino-3'-metylbifenylhydroklorid, 0,6 g N-cyanopiperidin og 0,5 ml m-kresol ble holdt på 100°C i 3 timer, noe som ga N-(3 '-metyl-2-bifenylyl)piperidin-1-karboksamidin (smeltepunkt 131°C).
Eksempel 9
En blanding av 18 g 4-metansulfonyljodbenzen, 12,7 g 2-bromnitrobenzen og 12 g kobberpulver ble holdt på 12 0°C i 3 0 timer, hvoretter produktet ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydkolonne og eluert suksessivt med en 5:95-blanding, en 10:90-blanding og en 25:75-blanding og så med en 40:60-bl-anding av etylacetat og heksan, hvorved man fikk 4'-metansulfonyl-2-nitrobifenyl (smeltepunkt 178°C). 5 g 4'-metansulfonyl-2-nitrobifenyl ble holdt på 90-95°C i 6 timer med 17,3 g hydratisert natriumsulfid og 100 ml etanol, hvorved man fikk fremstilt 2-amino-4'-metansulfonyl-bifenyl (smeltepunkt 164-165°C).
En blanding av 2,3 g 2-amino-4'-metansulfonylbifenyl-hydroklorid, 1,3 g N-cyanopiperidin og 10 ml m-kresol ble holdt på 90-95°C i 10 timer, hvorved man fikk frerrstilt N-(4'-metansulfonyl-2-bifenylyl)piperidin-1-karboksamidin (smeltepunkt 128-129°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 10
En blanding av 7,7 g 2-amino-4-metylbifenylhydroklorid og 5,9 g 4-cyanomorfolin i 45 ml m-kresol ble holdt på 90-95°C i 15 timer, hvorved man fikk N-(4-metyl-2-bifenylyl)-morfolin-4-karboksamidin (smeltepunkt 154-155°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 11
0,4 g 2-amino-5-metoksybifenylhydroklorid ble oppvarmet sammen med 0,3 ml N,N-dimetylcyanamid i 0,5 ml m-kresol ved 110°C i 8 timer, noe som ga et produkt som ble behandlet med eter og utkrystallisert fra en l:l-blanding av aceton og eter, hvorved man fikk N-(5-metoksy-2-bifenylyl)-N',N'-cmetyl-guanidinhydroklorid (smeltepunkt 160°C).
Eksempel 12
En oppløsning av 1,7 ml brom i 20 ml metanol ble mettet med kaliumbromid og over 1 time tilsatt en oppløsr.ing av 7,3 g kaliumtiocyanat og 5,07 g 2-bifenylamin i 80 ml meitanol ved -5°C. Etter 1 time ved 23°C ble blandingen helt over i en blanding av is og vann, hvoretter pH ble justert t.il 8 ved å tilsette fast natriumbikarbonat. Ekstraksjon med diklormetan ga 2-aminobifenyl-5-tiocyanat.
En oppløsning av 11,06 g 2-aminobifenyl-5-tiocyanat i 260 ml etanol, ble ved 15°C i løpet av 15 minutter tilsatt 3,0 g natriumborhydrid. Blandingen ble så kokt under t:.lbakeløp i 15 minutter. Man tilsatte så 3,2 g av en 85% vandig kalium-hydroksydoppløsning fortynnet med 60 ml etanol ved 10°C. En oppløsning av 3,4 ml metyljodid i 25 ml etanol ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 23°C i 2 timer. Kaldt vann ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med eter, noe som ga 2-amino-5-metyltiobifenyl.
Reaksjonen mellom 1,6 g 2-amino-5-metyltiobifenylhydro-klorid og 0,83 g N,N-dimetylcyanamid i 1 ml m-kresol ved 80°C i 6 timer, ga et fargeløst fast stoff som ble oppløst i 50 ml metanol og behandlet med en oppløsning av 0,61 g fumarsyre i 50 ml metanol. Man fikk fremstilt N,N-dimetyl-N'-(5-metyltio-2-bifenylyl)guanidinhemifumarat som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 207°C).
Eksempel 13
En rørt og avkjølt (0°C) oppløsning av 3 g 4'-acetyl-2-nitrobifenyl (fremstilt som beskrevet i J. Chem. Soc. C, 840, 1966) i 100 ml etylacetat, ble tilsatt 13,1 g tinnklorid i små porsjoner i løpet av 15 minutter. Etter røring ved romtemperatur i 10 timer, ble blandingen delt mellom 40 ml 20% vandig natriumhydroksydoppløsning og 100 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, hvoretTter oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning. Dette ga et produkt som ble omdannet til 4'-acetyl-2 -aminobifenylhydroklorid.
En reaksjon mellom 2,6 g tørt 4'-acetyl-2-aminobifenylhydroklorid og 2,5 ml N,N-dimetylcyanamid i 7 ml m-kresol ved 80°C, ga etter 5 timer N-(4'-acetyl-2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidin (2,3 g) som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 174-175°C), som deretter ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og heksan.
Reaksjon av 1,3 g av den frie basen i 5 ml metanol med 0,54 g fumarsyre i 2 ml metanol, ga N-(4 '-acetyl-2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidinfumarat som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 194-195°C), som ble omkrystallisert fra metanol. Eksempel 14 1 g 3-metyl-2-nitrobifenyl ble holdt på 90-95°C i 28 timer sammen med 4,5 g hydratisert natriumsulfid og 25 ml etanol, noe som ga 2-amino-3-metylbifenyl (smeltepunkt 66-67°C), som ble omkrystallisert fra heksan og omdannet til sitt hydrokloridsalt.
En" blanding av 2,65 g 2-amino-3-metylbifenylhydroklorid, 1,3 g N,N-dimetylcyanamid og 20 ml m-kresol ble holdt på 90-95°C i 18 timer, noe som ga N,N-dimetyl-N'-(3-metyl-2-bifenylyl)guanidin som et fargeløst stoff (smeltepunkt 144-145°C), som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 15
En blanding av 2,98 g 2-amino-6-metylbifenylnydroklorid, 1,46 g N,N-dimetylcyanamid og 25 ml m-kresol ble aoldt på 90-95°C i 6 timer, noe som ga N,N-dimetyl-N'-(6-metyl-2-bifenylyl)guanaidin (smeltepunkt 181-182°C) som bLe omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 16
En blanding av 3,6 g 2-amino-5-fluorbifenylhydroklorid, 1,68 g N,N-dimetylcyanamid og 25 ml m-kresol ble tioldt på 90-95°C i 8 timer, noe som ga N-(5-fluor-2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidin (smeltepunkt 160-161°C) som ble o.nkrystalli-sert fra heksan.
Eksempel 17
En blanding av 3\ 6 g 2-amino-3'-fluorbifenylhydroklorid, 1,7 g N,N-dimetylcyanamid og 25 ml m-kresol ble holdt på 90-95°C i 8 timer, noe som ga N-(3'-fluor-2-bifenylyl)-N',N'-dimetylguanidin (smeltepunkt 109-110°C) som et fargeløst fast stoff, som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 18
En blanding av 1 g 2-amino-3'-metylbifenylhydroklorid, 0,67 ml N,N-dimetylcyanamid i 1 ml m-kresol ble holdt på 100°C i 3 timer, noe som ga N,N-dimetyl-N'-(3'-metyl-2-bifenylyl)-guanidin (smeltepunkt 116°C) som ble utkrystallisert fra heksan.
Eksempel 19
En blanding av 3,3 g 2-amino-4'-metansulfonylbifenyl-hydroklorid, 1,55 ml N,N-dimetylcyanamid og 10 rn], m-kresol ble holdt på 90-95°C i 14 timer, noe som ga N,N-dimet:yl-N ' - (4 ' - metansulfonyl-2-bifenyl)guanidin (smeltepunkt 94-95°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 20
En_blanding av 5,3 g 2-amino-4'-metylbifenylhydroklorid, 2,55 g-N,N-dimetylcyanamid og 25 ml m-kresol ble holdt på 90-95°C i 10 timer, noe som ga N,N-dimetyl-N'-(4'-metyl-2-bifenylyl)guanidin (smeltepunkt 147-148°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 21
En oppløsning av 20,2 g kaliumhydroksyd i 250 ml etanol, ble under røring tilsatt en oppløsning av 50 g 4-nitrofenol i 250 ml etanol. 60,71 g benzylbromid ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og så hensatt over natten. Det utskilte produktet ble frafiltrert, vasket med etanol, suspendert i vann i 30 minutter og så frafiltrert og tørket i vakuum. Det faste produktet var 4-benzyloksynitrobenzen. 40 g natriumhydrogensulfidmonohydrat ble tilsatt en opp-løsning av 25 g 4-benzyloksynitrobenzen i 800 ml etanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsnings-middelet ble fjernet, og resten ble behanldet med vann og ekstrahert over eter. Eterekstraktet ble tørket og fordampet, noe som ga 4-benzyloksyanilin som ble renset ved ekstraksjon med heksan.
12,63 g tiofosgen ble tilsatt ved 0°C til en rørt suspensjon av 11,05 g kalisiumkarbonat i en blanding av 100 ml diklormetan og 100 ml vann. En oppløsning av 16,5 g p-benzyloksyanilin i 100 ml diklormetan, ble så dråpevis tilsatt ved 0°C i løpet av 30 minutter. Blandingen ble så rørt i 4 timer ved 15°C. Det organiske laget ble utskilt, tørket og opp-løsningsmiddelet fjernet ved fordampning, noe som ga en rest som ble ekstrahert over i kokende heksan, hvorved man fikk fremstilt 4-benzyloksyfenylisotiocyanat (smeltepunkt 69°C).
150 ml 25% vandig ammoniakkoppløsning ble tilsatt en oppløsning av 17,3 g 4-benzyloksyfenylisotiocyanat i 100 ml etanol ved 10°C, og blandingen ble rørt i 6 timer og lagret over natten. N-(4-benzyloksyfenyl)tiourea (smeltepunkt 184-185°C) ble frafiltrert og tørket ved hjelp av sug.
En varm oppløsning av 25,2 g kaliumhydroksyd i 70 ml vann ble tilsatt 11,34 g N-(4-benzyloksyfenyl)tiourea i 80 ml kokende-vann. En varm oppløsning av 71,5 g blyacetattrihydrat i 80 ml" vann ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time og filtrert i varm tilstand.. Filtratet ble avkjølt, surgjort til pH 7 med eddiksyre oc ekstrahert med diklormetan, noe som ga 4-benzyloksyf enylcyanan.id som et hvitt fast stoff, og dette ble renset ved kromatografi (som beskrevet av Still et al. i J. Org. Chem. , 197S , 43., 2923-2925) over silisiumdioksyd, idet man brukte heksan og kloro-form som elueringsmiddel, noe som tilslutt ga 4-benzyloksyfenylcyanamid (smeltepunkt 105°C).
9,6 g kaliumkarbonat ble tilsatt en oppløsning av 6,3 g 4-benzyloksyfenylcyanamid i 450 ml aceton under røring. En oppløsning av 9 g metyl-4-toluensulfonat i 50 tri aceton ble tilsatt, og blandingen ble så rørt i 7 timer. Oppløsnings-middelet ble fjernet ved fordampning, og resten ble suspendert i vann og ekstrahert over diklormetan. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning, noe som ga en rest som ble behandlet med en l:l-blanding av etylacetat og heksan, hvorved man fikk fremstilt N-metyl-4-benzyloksyfenylcyanamid (smeltepunkt 116°C).
3,6 g N-metyl-4-benzyloksyfenylcyanamid ble tilsatt en suspensjon av 3 g 2-aminobifenylhydroklorid i 8 ml m-kresol, og blandingen ble holdt på 90-95°C i 3 timer og så tilsatt vann. Det vandige laget ble gjort basisk med fast natriumbikarbonat og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmiddelet ble fjernet,, noe som ga en rest som ble ekstrahert over i kokende heksan, hvorved man fikk fremstilt N-(4-benzyloksyfenyl)-N'-(2-bifenylyl)-N-metylguanidin.
En reaksjon mellom 3 g N-(4-benzyloksyfenyl)-N'-(2-bifenylyl)-N-metylguanidin i 150 ml metanol med hydrogen ved et trykk på ca. 3,5 kg/cm 2 i nærvær av 1 g 10% palladium på trekull, ga i løpet av 8 timer N-(2-bifenyl)-N1 -(4-hydroksy-fenyl)-N'-metylguanidin som ble omdannet til sitt fumarat-salt (smeltepunkt 212°C), som som deretter ble utkrystallisert fra en l:l-blanding av metanol og eter.
Eksempel 22
En-blanding av 30 g 3-metyltiojodbenzen, 24 g 2-nitro-brombenzen og 23 g kobberpulver ble holdt på 12 0°C i 34 timer, noe som ga et produkt som ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydkolonne og eluert med heksan, hvorved man fikk fremstilt 3'-metyltio-2-nitrobifenyl (smeltepunkt 42-43°C). 8 g 3'-metyltio-2-nitrobifenyl ble i 5 timer holdt på 90-95°C sammen med 15,6 g hydratisert natriumsulfid og 200 ml etanol, noe som ga 2-amino-3'-metyltiobifenyl (smeltepunkt 114-115°C) som en brun olje, som deretter ble omdannet til sitt hydrokloridsalt.
En blanding av 3,3 g 2-amino-3'-metyltiobifenylhydro-klorid, 1,55 ml N,N-dimetylcyanamid og 10 ml m-kresol ble holdt på 90-95°C i 14 timer, hvorved man fikk fremstilt N,N-dimetyl-N'-(3'-metyltio-2-bifenylyl)guanidin (smeltepunkt 94-95°C) som ble deretter ble omkrystallisert fra heksan.
Eksemplene 23 til 57
En blanding av en forbindelse med formel XIV hvor er fenyl (A g fremstilt som beskrevet i det etterfølgende i de preparative metodene A til G), et amin med formel HNR3R4 (B g) og etanol (C ml) ble ""holdt på 90-95°C på et dampbad i D timer, hvorved man fikk de produkter som er angitt i Tabell 1. Tabell 1 har følgende noter:
(1) Den frie basen ble omkrystallisert fra etylacetat.
(2) Den frie basen ble omkrystallisert fra heksan.
(3) Den frie basen ble omdannet til sitt fumaratsalt som ble omkrystallisert fra metanol. Smeltepunktet for dette
saltet er gitt i Tabell 1.
(4) Den frie basen ble omkrystallisert fra en l:l-blanding av etylacetat og heksan. (5) Reaksjonen ga en olje som ble renset på en aluminiumoksydkolonne hvor man brukte heksan, en l:l-blanding av etylacetat og heksan og deretter etylacetat som elueringsmiddel, noe som ga den frie basen, som igjen ble omdannet til sitt fumaratsalt som ble utkrystallisert fra
en l:l-blanding av aceton og eter.
(6) Reaksjonsblandingen ble holdt på 55-60°C i 8 timer.
(7) Den frie basen ble omdannet til sitt fumaratsalt som ble omkrystallisert fra en l:2-blanding av metanol og eter. (8) Den frie basen ble omdannet til sitt fumaratsalt som ble omkrystallisert fra propan-2-ol og isolert som et hemihydrat.
(9) Produktet ble isolert som sitt 3/4 fumaratsalt.
(10) Produktet ble omdannet til sitt hemifumaratsalt som ble omkrystallisert fra en l:3-blanding av metanol og eter og
isolert som et hemihydrat.
(11) Reaksjonsblandingen ble holdt på 55-60°C :. 16 timer. (12) Etter at reaksjonsblandingen var holdt på 90-95°C i 2 timer, ble det tilsatt 80 mg 4-dimetylaminopyridin og
oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 4 timer.
(13) Den frie basen ble omkrystallisert fra en 3:2-blanding av etylacetat og heksan. (14) Reaksjonen ga et fast stoff som ble renset, ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne, idet trutn brukte diklormetan og så en 98:2-blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel og en utkrystallisering fra
etylacetat.
(15) Produktet ble ekstrahert med diklormetan og så med heksan, noe som ga fargeløse krystaller.
(16) Reaksjonen ble utført i dimetoksyetan.
(17) Den frie basen ble omdannet til sitt fumaratsalt som ble omkrystallisert fra en l:l-blanding av metanol og
eter.
(18) Den frie basen ble behandlet med 2 ekvival.enter fumarsyre, noe som ga et hygroskopisk fast stotf, hvor smeltepunktet ikke ble målt.
Preparativ fremgangsmåte A
10 g 2-aminobifenyl ble reagert med 10,2 g tiofosgen i en blanding av 15 ml dioksan og 50 ml vann ved 0-!>°C i 30 minutter og så ved romtemperatur i 2 timer. Etter røring fikk man fremstilt 2-bifenylylisotiocyanat som en gul olje.
9,1 g 2-bifenylylisotiocyanat i 25 ml etanol ble reagert med 50 ml 25% vandig ammoniakkoppløsning ved romtemperatur i 18 timer, noe som ga N-(2-bifenylyl)tiourea (sneltepunkt 187-188°C).
En suspensjon av 7,8 g N-(2-bifenylyl)tiourea i 60 ml vann ble reagert med en oppløsning av 19,15 g kaliumhydroksyd i 60 ml vann, hvoretter man tilsatte 12,96 g blyacetattrihydrat i 60 ml vann, og blandingen ble så holdi: på 90-95°C i 30 minutter og filtrert. Filtratet ble surgjo::t med eddiksyre under avkjøling, noe som ga 2-bifenylylcyanamid som et farge-løst fast stoff (smeltepunkt 85-87°C).
Preparativ fremgangsmåte B
En blanding av 8,78 g benzoylisotiocyanat, 9,85 g 2-amino-3-metylbifenyl og 75 ml diklormetan ble reagert ved romtemperatur i 2 timer, noe som ga N-benzoyl-'-(3-metyl-2-bifenylyl)tiourea (smeltepunkt 172-173°C).
En blanding av 16,2 g N-benzoyl-N'-(3-metyl-2-bifenylyl)-tiourea, 2 g natriumhydroksyd og etanol ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, noe som ga N-(3-metyl-2-bifenylyl)tiourea som et skumaktig fast stoff.
En blanding av 11,3 g N-(3-metyl-2-bifenylyl)tiourea, 17,7 g blyacetattrihydrat, 26,1 g kaliumhydroksyd og 50 ml vann ble holdt på 90-95°C i 30 minutter, noe som ga 3-metyl-2-bifenylylcyanamid som en gul olje.
Preparativ fremgangsmåte C
12 g 2-amino-4-fluorbifenyl ble reagert ned 9,6 g tiofosgen i en blanding av 20 ml dioksan og 100 ml vann ved 0-5°C i 30 minutter og så ved romtemperatur i 2 timer. "Man fikk fremstilt 4-fluor-2-bifenylylisotiocyanat som en blekgul olje. 12 g 4-fluor-2-bifenylylisotiocyanat i 1( ml etanol ble reagert, med 40 ml 25% vandig ammoniakkoppløsni.ng ved romtemperatur i 8 timer, noe som ga N-(4-fluor-2-bifenylyl)tio-
urea som et hvitt fast stoff (smeltepunkt 185-187°C).
En suspensjon av 11 g N-(4-fluor-2-bifenylyl)tiourea i 70 ml vann ble reagert med en oppløsning av 2 5,2 g kaliumhydroksyd i 70 ml vann. 17 g blyacetattrihydrat i 70 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble holdt på 90-95°C i 40 minutter, noe som ga 4-fluor-2-bifenylylcyanamid (smeltepunkt 68-70°C). Preparativ fremgangsmåte D
7,8 g 2-amino-5-fluorbifenyl ble reagert med 7,2 g tiofosgen i en blanding av 15 ml dioksan og 6 0 ml vann ved romtemperatur i 2 timer, noe som ga 5-fluor-2-bifenylylisotiocyanat som en brun olje.
9,3 g 5-fluor-2-bifenylylisotiocyanat i 40 ml etanol ble reagert med 80 ml av en 28% vandig ammoniakkoppløsning ved romtemperatur i 24 timer, noe som ga N-(5-fluor-2-bifenylyl)-tiourea som et gult fast stoff (smeltepunkt 188-190°C).
En suspensjon av 8 g N-(5-fluor-2-bifenylyl)tiourea i 40 ml vann, ble reagert med en oppløsning av 18,2 g kaliumhydroksyd i 40 ml varm, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 12,3 g blyacetattrihydrat i 70 ml vann. Reaksjonsblandingen ble holdt på 90-95°C i 1 time, noe som ga 5-fluor-2-bifenylylcyanamid som en gul olje.
Preparativ fremgangsmåte E
7 g 2-amino-5-metylbifenyl ble reagert med 5,7 g tiofosgen i en blanding av 20 ml dioksan og 50 ml vann ved 0-5°C i 3 0 minutter og så ved romtemperatur i 1 time, noe som ga 5-metyl-2-bifenylylisotiocyanat som en gul olje.
7,5 g 5-metyl-2-bifenylylisotiocyanat i 20 ml etanol ble reagert med 60 ml av en 25% vandig ammoniakkoppløsning ved romtemperatur i 2 timer, noe som ga N-(5-metyl-2-bifenylyl)-tiourea som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 175-177°C).
En suspensjon av 6,5 g N-(5-metyl-2-bifenylyl)tiourea i 50 ml vann ble reagert med en oppløsning av 15 g kaliumhydroksyd i 50 ml vann. 10,2 g blyacetattrihydrat i 50 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble holdt på 90-95°C i 1 time, noe som ga 5-metyl-2-bifenylylcyanamid som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 80°C).
Preparativ frem<g>angsmåte F
En blanding av 27,6 g 4-metyltio-2-nitroani.lin, 22,5 ml amylnitritt og 4,5 g kobberklorid i 250 ml tørr benzen, ble kokt under tilbakeløp i 9 timer, noe som ga 4-m€:tyltio-2-nitrobifenyl (smeltepunkt 5l-52°C). 15 g 4-metyltio-2-nitrobifenyl ble redusert, med 64 g hydratisert tinnklorid i 3 00 ml etylacetat ved romtemperatur i 15 timer, noe som ga 2-amino-4-metyltiobifenyl £iom en gul olje.
10,8 g 2-amino-4-metyltiobifenyl ble reagert med 4,6 ml tiofosgen i en blanding av 10 ml dioksan og 2 00 ml vann ved 10°C og så ved romtemperatur i 15 timer. Man fikk fremstilt 4-metyltio-2-bifenylylisotiocyanat som en gul olje.
11,5 g 4-metyltio-2-bifenylylisotiocyanat, 100 ml etanol og 2 0 ml 2 5% vandig ammoniakkoppløsning ble reagert ved romtemperatur i 15 timer, noe som ga N-(4-metyltio- 2-bifenylyl)-tiourea som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt; 166-167°C) .
En blanding av 9", 6 g N-(4-metyltio-2-bifenylyl) tiourea, 8,5 g kaliumhydroksyd, 12,5 g blyacetattrihydrat: og 165 ml vann ble holdt på 90-95°C i 30 minutter, noe son ga 4-metyltio-2-bifenylylcyanamid.
Preparativ fremgangsmåte G
9,44 g benzoylisotiocyanat ble tilsatt en oppløsning av 10,3 g 2-amino-5-metyltiobifenyl i 120 ml triklormetan ved 5°C. Blandingen ble holdt på romtemperatur i T. l timer, og oppløsningsmiddelet ble delvis fjernet. Det resulterende faste produkt ble suspendert i heksan, utskilt ved filtrering og tilsatt en kokende vandig natriumhydroksydoppløsning (24,5 g i 200 ml vann), noe som ga 5-metyltio-2-bifenylyltiourea.
En blanding av 9 g 5-metyltio-2-bifenylyltLourea og en vandig kaliumhydroksydoppløsning (9 g i 150 ml vann) ble oppvarmet til koking, og man tilsatte en oppløsning av 12,8 g blyacetattrihydrat i 85 ml vann. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time og filtrert. Filtratet ble nøytralisert ved å tilsette 4 ml iskald isedikk, noe som ga 5-metyltio-2-bifenylylcyanamid (smeltepunkt 85°C).
Eksempel 58
En blanding av 8,8 g N-benzylpiperazin, 4,3 ml metan-sulf onylklorid, 20 g vannfri kaliumkarbonat i 100 ml tørr acetonitril ble rørt ved romtemperatur i 5 timer, noe som ga N-benzyl-N'-metansulfonylpiperazin (smeltepunkt 115-116°C).
En blanding av 12,4 N-benzyl-N '-metansulfonylpiperazin, 5,1 ml cykloheksen, 2 g 10% Pd/C i 120 ml metanol, ble kokt under tilbakeløp i 7 timer, noe som ga 1-metansulfonylpiperazin (smeltepunkt 90-9l°C).
En blanding av 3,8 g 2-bifenylylcyanamid, 3,8 g 1-metan-sulf onylpiperazin og 60 ml etanol ble holdt på 90-95°C i 12 timer, noe som ga N-(2-bifenylyl)-4-metansulfonylpiperazin-1-karboksamidin (smeltepunkt 178-180°C) som ble omkrystallisert fra etanol.
Eksempel 5 9
En blanding av 2,5 g N-(2-bifenylyl)cyanamid, 5,8 g 4-piperidonhydroklorid, 4,4 g natriumbikarbonat og 3 0 ml etanol ble rørt ved romtemperatur i 4 døgn, noe som ga N-(2-bifenylyl)-4-piperidon-1-karboksamidin (smeltepunkt 139-140°C) som ble omkrystallisert fra en l:2-blanding av dimetoksyetan og heksan.
Eksempel 60
En blanding av 26,8 g 3-metansulfonyljodbenzen, 19,2 g 2-nitrobrombenzen og 18,2 g kobberpulver ble holdt på 120°C i 27 timer, noe som ga et produkt som ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksydkolonne, og først eluert med heksan og så med blandinger av etylacetat og heksan, hvor innholdet av etylacetat progressivt ble hevet til 60%. Man fikk fremstilt 3'-metansulfonyl-2-nitrobifenyl (smeltepunkt 124-125°C). 14 g 3'-metansulfonyl-2-nitrobifenyl ble holdt på 90-95°C i 10 timer sammen med 51 g hydratisert natriumsulfid og 400 ml etanol, noe som ga 2-amino-3'-metansulfonylbifenyl (smeltepunkt 114-115°C).
En blanding av 4 g benzoylisotiocyanat, 6,1 g 2-amino-3'-metansulfonylbifenyl og 3 0 ml diklormetan ble reagert ved romtemperatur i 2 timer, noe som ga N-benzoyl-N(3'-metan-sulf onyl-2-bifenylyl)tiourea (smeltepunkt 179-180°C).
En blanding av 8,2 g N-benzoyl-N'-(3'-metamsulfonyl-2-bifenylyl)tiourea, 0,9 g natriumhydroksyd og 20 ril etanol ble kokt under tilbakeløp i 1,5 time, noe som ga N- (:•; ' -metansulfonyl-2-bifenylyl) tiourea som et skumaktig fasst stoff.
En blanding av 6,1 g N-(3'-metansulfonyl-2-bifenylyl)-tiourea, 7,6 g blyacetattrihydrat, 11,2 g kaliumhydroksyd og 30 ml vann ble holdt på 90-95°C i 30 minutter, hvorved man fikk N-(3'-metansulfonyl-2-bifenylyl)cyanamid son et gul olje.
En blanding av 2,7 g N-(3'-metansulfonyl-2-bifenylyl)-cyanamid og 25 ml av en 33% etanolisk dimetylaminoppløsning ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, noe som ga N-^'-metan-sulf onyl-2 -bif enylyl ) -N ', N ' -dimetylguanidin (smeltepunkt 113-114°C) som ble omkrystallisert fra etylacetat.
Eksempel 61
8,7 g 2-amino-4'-klorbifenyl ble reagert med 7,4 g tiofosgen i en blanding av 10 ml dioksan og 10 ml vann ved 0-5°C i 2 minutter og så ved romtemperatur i 3 timer. Man fikk fremstilt 4'-klor-2-bifenylylisotiocyanat (smeltepunkt 63°C) som et gult fast stoff.
7,6 g 4'-klor-2-bifenylylisotiocyanat i 100 ml etanol ble reagert med 15 ml 25% vandig ammoniakkoppløsning i 18 timer ved romtemperatur, noe som ga N-(4'-klor-2-bifenylyl)tiourea (smeltepunkt 175-177°C).
En suspensjon av 7,1 g N-(4'-klor-2-bifenylyl)tiourea i 60 ml vann, ble reagert med 15,1 g kaliumhydroksyd i 60 ml vann. 10,3 g blyacetattrihydrat i 60 ml vann ble tilsatt, og blandingen holdt på 90-95°C i 1 time, noe som ga 4'-klor-2-bifenylylcyanamid (smeltepunkt 106-107°C).
En blanding av 2,2 g 4'-klor-2-bifenylylcyanamid og 5 ml av en 33% oppløsning av dimetylamin i etanol ble holdt på 90-95°C i 2 timer, noe som ga N,N-dimetyl-N'-(4'- klor-2-bifenylyl)guanidin (smeltepunkt 150-152°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 62
En blanding av 1,5 g 2-amino-4'-fluorbifenyl og 1,3 g benzoylisotiocyanat i 20 ml diklormetan ble kokt. under til-bakeløp i 6 timer, noe som ga N-benzoyl-N'-(4 '-J:luor-2-bifenylyl)tiourea som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 123-124°C).
En blanding av 2,8 g N-benzoyl-N'-(4'-fluor-2-bifenylyl)-tiourea og 0,4 g natriumhydroksyd i 10 ml vann, ble holdt på 90-95°C i 8 timer, noe som ga N-(4'-fluor-2-bifenylyl)tiourea som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 140-142°C).
En blanding av 1,4 g N-(4 '-fluor-2-bifenylyl)tiourea, 2,15 g blyacetattrihydrat og 3,18 g kaliumhydroksyd i 60 ml vann, ble holdt på 90-95°C i 1 time, noe som ga 4'-fluor-2-bifenylylcyanamid som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 95-96°C).
En blanding av 1 g 4'-fluor-2-bifenylylcyanamid og 0,6 g 4-hydroksypiperidin i 10 ml etanol, ble holdt på 90-95°C i 3 timer, noe som ga N-(4'-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroksypiperidin- 1 -karboksamidin som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 132-133°C) som ble omkrystallisert fra etylacetat.
Eksempel 63
5 g 2-amino-2'-fluorbifenyl ble reagert med 4,4 g benzoylisotiocyanat i 120 ml diklormetan ved romtemperatur i 8 timer, noe som ga N-benzoyl-N '-(2'-fluor-2-bifenylyl)tiourea (smeltepunkt 110-111°C).
En blanding av 9,5 g N-benzoyl-N'-(2'-fluor-2-bifenylyl)-tiourea, 1,14 g natriumhydroksyd og 80 ml vann ble holdt på 90-95°C i 8 timer, noe som ga N-(2 '-fluor-2-bifenylyl)tiourea som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 175-177°C).
En blanding av 6 g N-(2 '-fluor-2-bifenylyl)tiourea, 9,25 g blyacetattrihydrat, 13,65 g kaliumhydroksyd og 180 ml vann ble holdt på 90-95°C i 3 timer, noe som ga 2'-fluor-2-bifenylylcyanamid som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 68-69°C).
En blanding av 2,1 g 2'-fluor-2-bifenylylcyanamid og 1,5 g N-metylpiperazin i 25 ml etanol ble holdt på 90-95°C i 3 timer, noe som ga den frie basen som ble reagert med 1,78 g fumarsyre i 70 ml metanol, hvorved man fikk fremstilt N-(2'-f luor-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-l-karboksamidindifumarat (smeltepunkt 20l-202°C) som ble omkrystallisert fra en 2:3-blanding av metanol og eter.
Eksempel 64
En blanding av 2,5 g 2 '-fluor-2-bifenylylcyanamid og 1,4 g 4-hydroksypiperidin i 30 ml etanol ble kokt urder tilbakeløp på et dampbad i 2 timer, noe som ga et gult skurtaktig fast stoff som ble omsatt med 1,3 g fumarsyre i 10 ml metanol, hvorved man fikk fremstilt N-(2'-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroksypiperidin-l-karboksamidinfumarat som et fargeløst fast stoff (smeltepunkt 2l4-2l5°C) som ble omkrystallisert fra en l:2-blanding av metanol og eter.
Eksempel 65
10 g 2-amino-3'-fluorbifenyl og 9,2 g tiofosgen i en blanding av 15 ml dioksan og 70 ml vann, ble ree.gert ved romtemperatur i 1,5 time, noe som ga 3'-fluor-2-bilenylylisotio-cyanat som en brun olje.
11,2 g 3 '-fluor-2-bifenylylisotiocyanat i Ei0 ml etanol, ble reagert med 100 ml av en 28% vandig ammoniakkoppløsning i 24 timer ved romtemperatur. Man fikk fremstilt N-(3 '-fluor-2-bifenylyl)tiourea (smeltepunkt 157-159°C).
En suspensjon av 10 g N- (3 ' -f luor-2-bifeny!.) tiourea i 50 ml vann, ble reagert med en oppløsning av 22,8 g kaliumhydroksyd i 50 ml vann, hvoretter man tilsatt en opplosning av 15,4 ml blyacetattrihydrat i 50 ml vann. Reaksjonsblandingen ble holdt på 90-95°C i 1 time, noe som ga 3 '-fluor-:2-bifenylylcyanamid .
En blanding av 4,1 g 3'-fluor-2-bifenylylcyanamid og 1,95 g 4-hydroksypiperidin i 30 ml 1,2-dimetoksyetan, ble holdt på 90-95°C i 4 timer, noe som ga N-(3'-fluor-2-bifsnylyl)-4 - hydroksypiperidin-1-karboksamidin som et fargelast fast stoff (smeltepunkt 147-148°C), og denne forbindelsen ble omkrystallisert fra etylacetat.
Eksempel 66
En blanding av 4,1 g 3'-fluor-2-bifenylylcyanamid og 1,9 g N-metylpiperazin i 30 ml 1,2-dimetoksyetan, tie holdt på 90-95°C i 4 timer, noe som ga N-(3'-fluor-2-bifenylyl)-4-metylpiperazin-1-karboksamidin (smeltepunkt 117-118°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 67
En blanding av 4 g 2-bifenylylcyanamid, 2,5 g 3-hydroksypiperidin og 30 ml etanol ble holdt på 90-95°C i 8 timer, hvorved man fikk et brunt fast stoff som ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne som suksessivt ble eluert med heksan, 1:4-, 2:3-, 3:2- og 4:1-blandinger av diklormetan og heksan, og tilslutt med en 99:1-blanding av diklormetan og metanol. Man fikk et fast produkt som ble omkrystallisert fra etylacetat, noe som ga N-(2-bifenylyl)-3-hydroksypiperidin-1-karboksamidin (smeltepunkt 144-145°C).
Eksempel 68
En blanding av 3,9 g 2-bifenylylcyanamid, 4,5 g 4-piperidonoksim og 50 ml etanol ble rørt ved romtemperatur i 6 timer og så ved 50-60°C i 5 timer, noe som ga%et brunt fast stoff som ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne som suksessivt ble eluert med heksan, 1:4-, 2:3-, 3:2-og 4:1-blandinger av diklormetan og heksan, og så med en 99:1-blanding av diklormetan og metanol. Man fikk et fast produkt som ble omkrystallisert fra etylacetat, noe som ga N-(2-bifenylyl)-4-hydroksyiminopiperidin-l-karboksamidin (smeltepunkt 175-176°C).
Eksempel 69
En blanding av 4 g av produktet fra eksempel 46, 3,17 g natriummetaperjodat, 10 ml vann og 100 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 20 timer, noe som ga N-(2-bifenylyl)tio-morfolin-l-oksyd-4-karboksamidin (smeltepunkt 170-171°C) som ble omkrystallisert fra en 1:1-blanding av 1,2-dimetoksyetan og heksan.
Eksempel 70
En blanding av 10,4 g 4'-hydroksy-2-nitrobifenyl, 9,15 g dimetylsulfat i 350 ml aceton og 22 g vannfri kaliumkarbonat, ble kokt under tilbakeløp i 10 timer, noe som ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel (150 g, 100-200 mesh), og kolonnen ble så eluert med heksan. Man fikk fremstilt 4'-metoksy-2-nitrobifenyl (smeltepunkt 55-56°C) . -
9/5 g 4'-metoksy-2-nitrobifenyl i 250 ml etylacetat, ble
redusert med 47 g tinnkloriddihydrat ved romtemperatur i 16 timer, noe som ga 2-amino-4 '-metoksybifenyl (smeltepunkt 30°C). 10 g 2-amino-4 '-metoksybif enyl ble reagert tred 8,7 g tiofosgen i 25 ml dioksan og 80 ml vann ved 0°C i 3 timer, hvorved man fikk fremstilt 4 '-metoksy-2-bifenylylisotiocyanat som en blekgul olje.
12,7 g 4'-metoksy-2-bifenylylisotiocyanat i 30 ml etanol, ble reagert med 2 0 ml 28% vandig ammoniakk ved 0°C i 2 timer, noe som ga N-(4'-metoksy-2-bifenylyl)tiourea (smeltepunkt 158-159°C).
14,7 g N-(4'-metoksy-2-bifenylyl)tiourea ble reagert med 9,3 g metyljodid i 60 ml metanol og kokt forsiktig med tilbakeløp på et varmt vannbad i 3 timer. Man fikk fremstilt 1- (4'-metoksy-2-bifenylyl)-2-metyl-2-tiopseudoureahydrojodid som et semifast stoff. 8 g av dette hydrojodidet i 100 ml diklormetan, ble reagert med 25 ml 10% vandig natrium-hydroksydoppløsning ved 0°C, noe som ga 1-(4'-metoksy-2-bifenylyl) -2-metyl-2-tiopseudourea som et blekgult fast stoff (smeltepunkt 94-96°C).
En blanding av 5,6 g 1-(4 '-metoksy-2-bifenylyl)-2-metyl-2- tiopseudourea i 40 ml absolutt etanol og 25 ml av en 33% oppløsning av dimetylamin i etanol, ble lagret ved romtemperatur i 3 måneder, noe som ga N-(4'-metoksy-2-bifenylyl)-N', N '-dimetylguanidin (smeltepunkt 130-131°C) sotr ble omkrystallisert fra etylacetat.
En prøve på 1,5 g ble reagert med 0,6 g fumarsyre i 10 ml metanol, hvorved man fikk fremstilt N-(4'-metoksy-2-bifenylyl-N', N '-dimetylguanidinfumarat (smeltepunkt 190-191°C) som ble omkrystallisert fra en l:3-blanding av metanol oc eter.
Eksempel 71
Bruken av forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ved fremstillingen av farmasøytiske preparater, er illustrert i den etterfølgende beskrivelse. I de:nne beskrivelse betegner begrepet "aktiv forbindelse' enhver forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinr.else, men spesielt enhver forbindelse som er sluttproduktet, fra ett av
de foregående eksempler.
a) Kapsler
Ved fremstillingen av kapsler ble 10 vekt-deler av den
aktive forbindelsen og 240 vekt-deler laktose malt og blandet. Blandingen ble fylt i harde gelatinkapsler, og hver kapsel inneholdt en enhetsdose av den aktive forbindelsen.
b) Tabletter
Tabletter ble fremstilt fra de følgende ingredienser.
Den aktive forbindelsen, laktosen og noe av stivelsen ble malt, blandet og den resulterende blandingen ble granulert med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i etanol. De tørre granulatene ble blandet med magnesiumstearatet og resten av stivelsen. Blandingen ble så presset i en tablettmaskin til tabletter som hver inneholdt en enhetsdose eller en del av en enhetsdose av den aktive forbindelsen.
c) Enterisk belagte tabletter
Tablettene ble fremstilt ved den fremgangsmåten som er
beskrevet under avsnitt (b) ovenfor. Tablettene ble enterisk belagt på vanlig måte, idet man brukte en oppløsning av 2 0% celluloseacetatftalat og 3% dietylftalat i en etanol:diklor-metanblanding (1:1).
d) Suppositorier
Ved fremstillingen av suppositorier ble 100 vekt-deler av
den aktive forbindelsen blandet med 13 00 vekt-deler av en triglyceridsuppositoriebase, og blandingen ble opparbeidet til suppositorier som hver inneholdt en terapeutisk effektiv mengde av den aktive forbindelsen.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenylguanidinderivater med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter, hvor er en fenylgruppe, eventuelt substituert med halogen, alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, alkanoyl med fra 2 til 4 karbonatomer, 3-metansulfonyl, 4-metansulfonyl, eller en gruppe med formelen S(0)nRg, hvor n = 0 eller 1, og Rg er en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer; R2 er en gruppe med formel II hvor Rg og R7, som kan være like eller forskjellige, er H eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; R^ er H eller en rett eller grenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; R. er (a) H, (b) en rett eller grenet alifatisk gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med hydroksy eller et acylert derivat av denne gruppen, med en alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, med en alkyltiogruppe "med fra 1 til 3 karbonatomer, med en eventuelt alkylert aminogruppe eller med pyridyl eller, (c) en fenylgruppe eventuelt substituert med hydroksy, under den forutsetning at R3, R4, Rg og R7 ikke alle er metyl når R-^ er fenyl; eller gruppen R2 og gruppen R3 kan sammen med det karbon- og nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danner en heterocyklisk ring med formel IV hvor R4 er som beskrevet ovenfor, bortsett fra at R4 ikke kan være H, og hvor R, , er H eller en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer, og E er en alkylengruppe med fra 2 til 4 karbonatomer, eventuelt substituert med en eller flere alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatomer; eller R3 og R4 kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danne en heterocyklisk ring med formel V hvor G er en alkylengruppe med fra 4 til 6 karbonatomer, eventuelt avbrutt av oksygen, svovel, sulfinyl, sulfonyl eller nitrogen, eventuelt substituert med (a) en metylsulfonyl-gruppe, eller (b) en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, og eventuelt substituert med hydroksy eller en alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, og hvor nevnte alkylengruppe eventuelt kan være substituert med (a) en eller flere alkylgrupper med fra 1 til 3 karbonatomer og eventuelt substituert med hydroksy, (b) med en eller flere hydroksygrupper, (c) med en eller flere alkoksygrupper, (d) med okso, et oksim eller en oksimeter; eller hvor G er en gruppe med formel -CH2-CH=CH- (CH2) 2~ • ' eller G er en gruppe med formel -CH2)2CH(CONM<e>2)(CH2)2-, og R5 representerer H eller en eller flere eventuelle substitu-enter valgt fra halogen, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer; alkoksygrupper med 1 til 3 karbonatomer, eller grupper med formelen S(0) RQ, hvor m er 0, 1 eller 2, og FQ er en mo o alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer; karakterisert ved at man: A) omsetter en aminofenylforbindelse med formel VI med et amid eller urea med formelen R2.CO.NR3R4 i nærvær av et kondenseringsmiddel, B) omsetter en forbindelse med formel XII (eventuelt i form av et salt) hvori R14 og R15 er H, med et diamin med formel R1:1_NHENHR4, hvilket gir forbindelser med formel I, hvori R2 og R3 sammen med karbon- og niiirogenatomene de er bundet til, danner en ring med formel IV; C) omsetter en aminofenylforbindelse med formel VI (eventuelt i form av et salt) med en cyanoforbindelse med formelen R2CN, for derved å få fremstilt forbindelser med Eormel I hvor NR3R4 er NH2, D) omsetter en aminofenylforbindelse med formel VI (eventuelt i form av et salt) med en cyanamidforbindelse med formelen R3R4NCN, for derved å få fremstilt forbindelser med formel I hvor R2 er NH2, E) omsetter en forbindelse med formel XIV med et amin med formelen NHR3R4, for derved å få fremstilt forbindelser med formel I hvor R2 er NH2, eller F) i forbindelser med formel I, hvori Rg er alkyl, omsetter en forbindelse med formel XII hvor <R>^4 er gruppen Rg og R]_5 er gruppen R7, med et amin med formelen NHR3R4, for derved å få fremstilt forbindelser med formel I hvor R2 er gruppen NRgR7.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at fenylguanidinderivatet er valgt fra følgende gruppe: N-(2-bifenylyl)-4-hydroksypiperidin-1-karboksamidin, N-(4'-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroksypiperidin-l-karboksamidin og N-(5-fluor-2-bifenylyl)-4-hydroksypiperidin-l-karboksamidin.
NO924783A 1990-05-17 1992-12-10 Analogifremgangsmåte for fremstilling av bifenylguanidinderivater NO179204C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN126BO1990 IN172842B (no) 1990-05-17 1990-05-17
GB909014456A GB9014456D0 (en) 1990-06-28 1990-06-28 Therapeutic agents
PCT/EP1991/000911 WO1992000273A1 (en) 1990-05-17 1991-05-15 Orthosubstituted biphenyl amidine and biphenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO924783D0 NO924783D0 (no) 1992-12-10
NO924783L NO924783L (no) 1993-02-23
NO179204B true NO179204B (no) 1996-05-20
NO179204C NO179204C (no) 1996-08-28

Family

ID=26297257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924783A NO179204C (no) 1990-05-17 1992-12-10 Analogifremgangsmåte for fremstilling av bifenylguanidinderivater

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5302720A (no)
EP (1) EP0536151B1 (no)
JP (1) JPH089589B2 (no)
KR (1) KR920005714A (no)
CN (1) CN1028521C (no)
AT (1) ATE111445T1 (no)
AU (1) AU637695B2 (no)
BG (1) BG61260B1 (no)
CA (1) CA2041846A1 (no)
CZ (1) CZ280182B6 (no)
DE (1) DE69104041T4 (no)
DK (1) DK0536151T3 (no)
ES (1) ES2064103T3 (no)
FI (1) FI95566C (no)
GB (1) GB2244486B (no)
HR (1) HRP930699A2 (no)
HU (1) HU210200B (no)
IE (1) IE64485B1 (no)
IL (1) IL98029A (no)
IN (1) IN172842B (no)
MX (1) MX25770A (no)
NO (1) NO179204C (no)
NZ (1) NZ238119A (no)
PL (1) PL167657B1 (no)
PT (1) PT97700B (no)
RU (1) RU2099323C1 (no)
WO (1) WO1992000273A1 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2089261A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-01 John F.W. Keana Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5298657A (en) * 1992-03-20 1994-03-29 Cambridge Neuroscience Inc. Preparation of substituted guanidines
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
US5512596A (en) * 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds
AU4176396A (en) * 1994-12-08 1996-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
EP0805153B1 (en) * 1996-04-30 2001-11-14 Pfizer Inc. Novel muscarinic receptor agonists
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
WO1999063883A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 S.P.O. Medical Equipment Ltd. Physiological stress detector device and method
KR19990017013A (ko) * 1997-08-20 1999-03-15 윤종용 가변단속주기의 오디오신호 발생장치
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
EP1305292B1 (de) * 2000-07-24 2012-06-20 Bayer CropScience AG Biphenylcarboxamide
WO2002008195A1 (de) * 2000-07-24 2002-01-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylbiphenylcarboxamide und deren verwendung zur bekämpfung unerwünschter mikroorganismen
DE10258314A1 (de) * 2002-12-13 2004-06-24 Bayer Cropscience Ag Biphenyloximether
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
KR20080046714A (ko) 2005-09-13 2008-05-27 바이엘 크롭사이언스 아게 티아졸릴옥시 치환된 페닐아미딘 유도체 살충제
CN104945287B (zh) * 2015-06-12 2017-06-13 苏州大学张家港工业技术研究院 一种脒的磺酸内盐化合物的合成方法
AR101498A1 (es) * 2015-08-11 2016-12-21 Chemo Res S L Procedimiento para la preparación del compuesto n-(3,5-dimetilfenil)-n-(2-trifluorometilfenil)guanidina y su forma cristalina a
GB201809295D0 (en) 2018-06-06 2018-07-25 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
GB201818750D0 (en) 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1850682A (en) * 1927-01-10 1932-03-22 Ig Farbenindustrie Ag Substituted guanidines
GB614072A (en) * 1946-07-01 1948-12-09 Boots Pure Drug Co Ltd Manufacture of phenanthridine compounds
NL299929A (no) * 1962-10-30
US3252982A (en) * 1963-10-16 1966-05-24 Ciba Geigy Corp Benzhydryl compounds
US3669974A (en) * 1971-03-25 1972-06-13 Usv Pharma Corp N,n1-disubstituted benzamidines
BE788767A (fr) * 1971-09-13 1973-01-02 Richardson Merrell Inc Compositions hypoglycemiques contenant des derives de benzhydryllactamimide
FR2223361B1 (no) * 1973-03-27 1977-04-29 Philagro Sa
DE2417669A1 (de) * 1974-04-11 1975-10-16 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von n(halogenaryl)-n',n'-dialkylamidinen
US4061746A (en) * 1976-04-23 1977-12-06 Richardson-Merrell Inc. Lactamimide inhibitors of gastrointestinal hypersecretion
JPS604829B2 (ja) * 1977-03-28 1985-02-06 日本曹達株式会社 イミダゾール誘導体、その製造方法及び農園芸用殺菌剤
US4101659A (en) * 1977-08-29 1978-07-18 Mcneil Laboratories, Incorporated Benzhydryl guanidines
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
NL7810350A (nl) * 1978-10-16 1980-04-18 Duphar Int Res Preparaat met groeiregulerende werking en gebruik van dit preparaat in land- en tuinbouw.
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
AU538963B2 (en) * 1979-07-09 1984-09-06 Seth Thomas Shaw Jr. Drug for use with an iud
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3108564A1 (de) * 1981-03-06 1982-11-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-tert-butyl-phenyl-n'-cyclohexyl-quanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
EP0073971B1 (en) * 1981-08-24 1986-05-21 Merck & Co. Inc. Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents
DE3220828A1 (de) * 1982-06-03 1983-12-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Bisamidin-derivate von dephenyl, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IN158084B (no) * 1982-06-25 1986-08-30 Council Scient Ind Res
DE3343815A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue bisamidindiphenylderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als chemotherapeutika
US4680300A (en) * 1985-01-10 1987-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-inflammatory guanidines
US4781866A (en) * 1985-03-15 1988-11-01 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
DE3751742T3 (de) * 1986-01-13 2002-11-21 American Cyanamid Co., Wayne 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
US4709094A (en) * 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use
IE62023B1 (en) * 1989-01-02 1994-12-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3922232A1 (de) * 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
EP0418199A3 (en) * 1989-09-13 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU637695B2 (en) 1993-06-03
DE69104041T4 (de) 1995-07-27
NO924783L (no) 1993-02-23
JPH05507686A (ja) 1993-11-04
FI95566B (fi) 1995-11-15
IN172842B (no) 1993-12-11
IL98029A (en) 1995-10-31
ES2064103T3 (es) 1995-01-16
HU911650D0 (en) 1991-11-28
GB2244486A (en) 1991-12-04
PL167657B1 (pl) 1995-10-31
MX25770A (es) 1994-03-31
PT97700A (pt) 1992-02-28
CA2041846A1 (en) 1991-11-18
DK0536151T3 (da) 1995-02-20
IE911439A1 (en) 1991-11-20
DE69104041D1 (de) 1994-10-20
CN1072173A (zh) 1993-05-19
CN1028521C (zh) 1995-05-24
FI925871A0 (fi) 1992-12-23
RU2099323C1 (ru) 1997-12-20
HRP930699A2 (en) 1995-06-30
FI925871A (fi) 1992-12-23
GB9110306D0 (en) 1991-07-03
EP0536151B1 (en) 1994-09-14
CZ280182B6 (cs) 1995-11-15
AU7639491A (en) 1991-11-21
BG61260B1 (en) 1997-04-30
NZ238119A (en) 1993-07-27
NO924783D0 (no) 1992-12-10
PL297374A1 (no) 1992-07-13
PT97700B (pt) 1998-08-31
IE64485B1 (en) 1995-08-09
BG97221A (bg) 1993-12-24
WO1992000273A1 (en) 1992-01-09
CS133491A3 (en) 1992-02-19
EP0536151A1 (en) 1993-04-14
KR920005714A (ko) 1992-04-03
US5302720A (en) 1994-04-12
DE69104041T2 (de) 1995-02-02
HU210200B (en) 1995-02-28
HUT57710A (en) 1991-12-30
FI95566C (fi) 1996-02-26
ATE111445T1 (de) 1994-09-15
NO179204C (no) 1996-08-28
GB2244486B (en) 1994-01-26
JPH089589B2 (ja) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179204B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av bifenylguanidinderivater
US5998399A (en) Guanidine derivatives useful in therapy as inhibitors of nitric oxide synthetase
EP0779281A1 (en) Isoxazoles
AU2003257300B2 (en) Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity
EP0385038B1 (en) Ortho-substituted phenyl amidine and phenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
RU2378270C2 (ru) Бензилокси-производные в качестве ингибиторов моноаминоксидазы b
US3963735A (en) Acylated 2-aminothiazole derivatives
DK141287B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-nitro-imidazolcarbamater eller syreadditionssalte deraf.
NO162857B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amidin-derivater av 2-substituert 4-fenylimidazol.
HRP930669A2 (en) Transdermal terapheutic system with physostigmin as an active substance
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
NO162156B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tiadiazinonderivater
SK8652003A3 (en) Piperazinylcarbonylquinoline and piperazinylcarbonylisoquinoline derivative, process for the preparation thereof, use and pharmaceutical composition comprising same
US3637725A (en) Certain 5-nitro-4-thiazolin-2-ylideneurea compounds
RO111764B1 (ro) Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare
NO164845B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av indanylderivater.
NZ206317A (en) Acridanone derivatives and pharmaceutical compositions
DK148825B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmakologisk virksomme n-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamider
NO172984B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater samt mellomprodukt for anvendelse i fremgangsmaaten
CS273704B1 (en) Derivatives of trimethoprine