HU210200B - Process for preparing biphenyl compounds and pharmaceutical compn. contg. them - Google Patents

Process for preparing biphenyl compounds and pharmaceutical compn. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU210200B
HU210200B HU911650A HU165091A HU210200B HU 210200 B HU210200 B HU 210200B HU 911650 A HU911650 A HU 911650A HU 165091 A HU165091 A HU 165091A HU 210200 B HU210200 B HU 210200B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
guanidino
compound
methyl
pentamethylene
Prior art date
Application number
HU911650A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57710A (en
HU911650D0 (en
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909014456A external-priority patent/GB9014456D0/en
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of HU911650D0 publication Critical patent/HU911650D0/hu
Publication of HUT57710A publication Critical patent/HUT57710A/hu
Publication of HU210200B publication Critical patent/HU210200B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/16—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatilag hatásos bifenil-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek antidiabetikus, elsősorban hipoglikémiás szerekként használhatók.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat állítjuk elő. A képletben
R, jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy egy -S(O)R8 általános képletű csoporttal szubsztituált, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2 és R8 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése egy (II) általános képletű csoport, amelyben Rg és R7 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R4 jelentése a) hidrogénatom, b) 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituált, c) fenilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy R3, R4, R6 és R7 legalább egyike metilcsoporttól eltérő, ha Rj fenilcsoport, vagy R2 és R3 a szén- és nitrogénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy (IV) általános képletű heterociklusos gyűrűt képeznek, amelyben R4 a fenti jelentésű a hidrogénatom kivételével, R,, hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és E 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (V) általános képletű gyűrűt képeznek, amelyben G jelentése 4-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal, szulfinil- vagy szulfonilcsoporttal van megszakítva, és a nitrogénatom adott esetben a) egy metilszulfonilcsoporttal vagy b) adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, és az alkiléncsoport adott esetben a) hidroxicsoporttal adott esetben szubsztituált egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, b) egy vagy több hidroxicsoporttal, c) egy vagy több 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, d) oxocsoporttal, e) hidroxi-iminocsoporttal és/vagy f) 1-3 szénatomos alkoxi-iminocsoporttal szubsztituált, vagy
G jelentése -CH2-CH=CH-(CH2)2- vagy -(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2- csoport és
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilcsoport vagy -SRg általános képletű csoport, amelyben R8 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletben R, előnyösen fenil-, 2fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-metil-fenil-, 4-metil-fenil-, 3-(meúltio)-fenil-, 3-metánszulfonil)-fenil-, 4-metánszulfonilfenil- vagy 4-acetil-fenilcsoport.
G előnyösen -(CH2)2-C(OH)(CH3)(CH2)2-.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben, amelyek képletében R2 egy (II) általános képletű csoport, R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport (például R2 amino- vagy metil-aminocsoport).
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben. amelyek képletében R3 és R4 nem képezik egy heterociklusos gyűrű részét, R3 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport) és R4 a) hidrogénatom; b) 1-3 szénatomos alkilcsoport (például etilcsoport), adott esetben szubsztituálva metoxi- vagy piridilcsoporttal (például R4 2-metoxi-etil-, vagy 2-piridil-etilcsoport; vagy c) fenilcsoport, szubsztituálva hidroxicsoporttal.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek egy csoportjában - amelyekben az R2 és R3 csoportok a szén- és nitrogénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy (IV) általános képletű heterociklusos gyűrűt képeznek -, E jelentése -CH2CH2-, Rh hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 metil-, n-butil- vagy 2-hidroxietilcsoport. A kiváltképpen előnyös vegyületekben a (IV) általános képletű gyűrű jelentése l-metil-2-imidazolidinilidén-, l-(n-butil)-2-imidazolidinilidén-, l-(2hidroxi-etil)-2-imidazolidinilidén- vagy l,3-dimetil-3imidazolidinilidéncsoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben R3 és R( a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (V) általános képletű heterociklusos gyűrűt képeznek, G jelentése a következő:
-(CH2)4-, ~(CH2)5-,
-CH2-CH=CH-(CH2)2-,
-(CH2)2O(CH2)2-(CH2)2OCHMeCH2-,
-CMe2CH2O(CH2)2-,
-(CH2)2S(CH2)2-,
-(CH2)2SO(CH2)2-,
-(CH2)2SO2(CH2)2-,
-(CH2)2NMe(CH2)2-,
-(CH2)2NEt(CH2)2-,
-(CH2)2N(SO2Me)(CH2)2-,
-(CH2)2N(CH2OH)(CH2)2-,
-(CH2)2CHMe(CH2)2-,
-CH2CH(OH)(CH2)2-,
-CH2CH(OH)(CH2)3-,
-CH2CH(CH2OH)(CH2)3-,
-(CH2)2CH2(OH)(CH2)2-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-,
-(CH2)2C(OH)(Me)(CH2)2-,
-(CH2)2CH(OMe)(CH2)2-,
-CH2CH(OMe)(CH2)3-(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2-,
-(CH2)2CO(CH2)2-,
-(CH2)2C=NOH(CH2)2-,
-(CH2)2C=NOMe(CH2)2A kiváltképpen előnyös (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben R3 és R4 egy (V) általános képle2
HU 210 200 Β tű heterociklusos gyűrűt képeznek, az -NR3R4 csoport jelentése 3-hidroxi-l-pirrolidinil-, piperidino-, 1,2,5,6tetrahidropiridíl-, 4-metil-piperidino-, 3-hidroxi-piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, 4-hidroxi-4-metil-piperidino-, 3-metoxi-piperidino-, 4-metoxi-piperidino-3hidroxi-metil-piperidino-, 4-hidroxi-metil-piperidino-, 4-dimetil-karbamoil-piperidino-, 4-piperidinon-1 -il-, 4-piperidinon-1 -il-oxim-, 4-piperidinon-1 -il-oxim-0metil-éter-, morfolino-, 2-metil-morfolino-, 3,3-dimetil-morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-l-oxid-, tiomorfolino-l,l-dioxid-, 4-metil-l-piperazinil-, 4-etil-lpiperazinil-, 4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil- vagy 4metil-szulfonil-l-piperazinilcsoport.
A kiváltképpen előnyös (I) általános képletű vegyületekben az -N=C(R2)NR3R4 csoport jelentése a következő:
Ν,Ν-dimetil-guanidino-,
Ν,Ν'-dimetil-guanidino-,
N-metil-N-(2-piridil-etil)-guanidino-,
N-etil-N-(2-metoxi-etil)-guanidino-,
N-metil-N-(2-dimetil-amino-etil)-guanidino-,
N-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-guanidino-,
N,N-(3-oxa-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(2-metil-3-oxa-pentametilén)-guanidino-,
N,N-( 1, l-dimetil-3-oxa-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-tia-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-tia-pentametilén)-guanidino-S-oxid-,
N,N-(3-tia-pentametilén)-guanidino-S,S-dioxid-,
N,N-(3-metil-3-aza-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-etil-3-aza-pentametilén)-guanidino-,
N,N-[3-(3-hidroxi-etil)-3-aza-pentametilén]-guanidino-,
N,N-(3-metil-szulfonil-3-aza-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(2-hidroxi-tetrametilén)-guanidino-,
Ν,Ν-pentametilén-guanidino-,
N,N-(2-pentenilén)-guanidino-,
N,N-(3-metil-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(2-hidroxi-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-hidroxi-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-hidroxi-3-metil-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(2-hidroxi-metil-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-hidroxi-metil-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-dimetil-karbamoil-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(2-metoxi-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-metoxi-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-oxo-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-hidroxi-imino-pentametilén)-guanidino-,
N,N-(3-metoxi-imino-pentametilén)-guanidinocsoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületekben R5 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több szubsztituens (előnyösen egy vagy két szubsztituens), így fluoratom, metil-, metoxi- vagy metil-tiocsoport. Ha egynél több szubsztituens van jelen, akkor ezek azonosak vagy különbözőek lehetnek. Specifikus (I) általános képletű vegyületek a következők:
2-( 1,3-dimetil-2-imidazolidinilidén-amino)-bifenil
N-(2-bifenilil)-ciklohexán-l-karboxamidin
2-(l-metil-2-imidazolidinilidén-amino)-bifenil
2-( 1 -n-butil-2-imidazolidinilidén-amino)-bifenil
2-[l-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinilidén-amino]-bifenil
N-(2-bifenilil)-N',N-dimetil-guanidin
N-(2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidin
N-(4-metoxi-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidin
N-(2-bifenilil)-morfoIin-4-karboxamidin
N-(4-metoxi-2-bifenilil)-morfoIin-4-karboxamidin
N-(5-metoxi-2-bifenilil)-piperidin-1 -karboxamidin
N-(3'-metiI-2-bifenilil)-piperidin-l-karboxamidin
N-(4'-metán-szufonil-2-bifenilil)-piperidin-1 -karboxamidin
N-(4-metil-2-bifenilil)-morfolin-4-karboxamidin
N-(5-metoxi-2-bÍfenilil)-N',N'-dimetil-guanidin
N,N-dimetil-N'-(5-metil-tio-2-bifenilil)-guanidin
N-(4'-acetil-2-bifeniIil)-N',N'-dimetil-guanidin
N,N-dimetil-N'-(3-metil-2-bifenilil)-guanidin
N,N-dimetil-N'-(6-metil-2-bifenilil)-guanidin
N-(5-fluor-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidin
N-(3'-fluor-2-bifeniIil)-N',N'-dimetil-guanidin
N,N-dimetil-N'-(3'-metil-2-bifenilil)-guanidin
N,N-dimetil-N'-(4'-metán-szulfonil-2-bifenil)-guanidin
N,N-dimetil-N'-(4/-metil-2-bifenilil)-guanidin
N-(2-bifenilil)-N'-(4-hidroxi-fenil)-N'-metil-guanidin
N,N-dimetil-N'-(3'-metil-tio-2-bifenil)-guanidin
N-(2-bifeni li l)-piperi di η-1 -karboxamidin
N-(2-bifenilil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-1 -karboxamidin
N-(2-bifenilil)-4-metil-piperidin-1 -karboxamidin
N-(2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-1 -karboxamidin
N-(4-fluor-2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-l-karboxamidin
N-(5-fluor-2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-l -karboxamidin
N-(3-metil-2-bifenilil)4-hidroxi-piperidin-l-karboxamidin N-(5-metil-2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-l-karboxamidin N-(4-metil-tio-2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-1 -karboxamidin
N-(5-metil-tio-2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-l-karboxamidin
N-(2-bifenilil)-4-metoxi-piperidin-1 -karboxamidin N-(2-bifenilil)-3-metoxi-piperidin-1 -karboxamidin N-(2-bifenilil)-3-hidroxi-metil-piperidin-1 -karboxamidin N-(2-bifeniIil)-4-hidroxi-metil-piperidin-l-karboxamidin N-(2-bifenilil)-4-metoxi-imino-piperidin-1 -karboxamidin N-(2-bifenilil)-4-hidroxi-4-metil-piperidin-1 -karboxamidin N-(2-bifenilil)-4-dimetil-karbamoil-piperidin-1 -karboxamidin
N-(5-metil-tio-2-bifenilil)-morfolino-4-karboxamidin N-(2-bifenilil)-2-metil-morfolino-4-karboxamidin N-(2-bifenilil)-3,3-dimetil-morfoIino-4-karboxamidin N-(2-bifenilil)-tiomorfolino-4-karboxamidin N-(2-bifenilil)-tiomorfolino-1,1 -dioxid-4-karboxamidin N-(2-bifenilil)-3-hidroxi-pirrolidin-l-karboxamidin N-(2-bifenilil)-4-metil-piperazin-l-karboxamidin N-(4-fluor-2-bifenilil)-4-metil-piperazin-1 -karboxamidin N-(5-fluor-2-bifenilil)-4-metil-piperazin-l-karboxamidin N-(3-metil-2-bifenilil)-4-metil-piperazin-1 -karboxamidin N-(5-metil-2-bifenilil)-4-metil-piperazin-1 -karboxamidin N-(4-metil-tio-2-bifenilil)-4-metil-piperazin-1 -karboxamidin
N-(5-metil-tio-2-bifenilil)-4-metil-piperazin-l-karboxamidin
N-(2-bifenilil)-4-etil-piperazin-l-karboxamidin
N-(2-bifenilil)-4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-karboxamidin
N-(2-bifenilil)-N'-metil-N'-[2-(2-piridil)-etil]-guanidin
HU 210 200 Β
N-(2-bifenilil)-N'-etil-N'-(2-metoxi-etil)-guanidin N-(2-bifenilil)-4-metán-szulfonil-piperazin-1 -karboxamidin
N-(2-bifenilil)-4-piperidon-1 -karboxamidin N-(3'-metánszulfonil-2-bifenilil)-N',N/-dimetil-guanidin N-(4'-kIór-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidin N-(4'-fluor-2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-l-karboxamidin
N-(2'-fluor-2-bifenilil)-4-metil-piperazin-1 -karboxamidin N-(2'-fluor-2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-1 -karboxamidin
N-(3'-fluor-2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-1 -karboxamidin
N-(3'-fluor-2-bifenil)-4-metil-piperazin-1 -karboxamidin N-(2-bifenilil)-3-hidroxi-piperidin-1 -karboxamidin N-(2-bifenilil)-4-hidroxi-imino-piperidin-1 -karboxamidin N-(2-bifenilil)-tiomorfolin-l-oxid-4-karboxamidin N-(4/-metoxi-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidin és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képezett sók formáján. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrogén-bromidok, hidrogén-jodidok, szulfátok, nitrátok, maleátok, acetátok, citrátok, fumarátok, tartarátok, szukcinátok, benzoátok, pamoátok, és az aminosavakkal, így a glutaminsavval képezett sók. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik lehetnek szolvátok, például hidrátok formájában.
Némely (I) általános képletű vegyület egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaz és így különböző optikailag aktív formában létezhet. Ha az (I) általános képletű vegyületek egy királis központot tartalmaznak, akkor a vegyületek két enantiomer formában léteznek, és a találmány mindkét enantiomer fonna és keverékeik előállítására vonatkozik. Ha az (I) általános képletű vegyületek egynél több királis központot tartalmaznak, akkor a vegyületek diasztereoizomer formákban létezhetnek. A találmány valamennyi ilyen diasztereomer forma és ezek keverékei előállítására is vonatkozik.
A találmány tárgyát képezi gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hígítókkal vagy hordozókkal tartalmazzák.
A gyógyászati felhasználásra a hatóanyagok beadhatók orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg, előnyösen orálisan. így a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az ismert orális, rektális, parenterális vagy helyi beadásra alkalmas bármely készítmény formájában lehetnek.
Az ilyen készítményekben való felhasználásra megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a gyógyszerészetben jól ismertek. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények 0,1-90 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítményeket általában egységdózis formájában készítjük el.
Az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények az előnyös találmány szerinti készítmények, és ezek az ilyen beadásra alkalmas ismert gyógyszerészeti formák, például tabletták, kapszulák, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók. A készítmények előállításához használt kötőanyagok a gyógyszerészetben ismert kötőanyagok. A tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hígítóval, így kalcium-foszfáttal keveijük, a szétesést elősegítő anyagok, például kukoricakeményítő és síkosító szerek, például magnéziumsztearát jelenlétében, és a keverékből ismert módon tablettákat préselünk. A tablettákat elkészíthetjük a szakember számára ismert módon úgy, hogy ezek a találmány szerinti hatóanyagot késleltetve adják be. Az ilyen tablettákat kívánt esetben, ismert módon enterális bevonattal látjuk el, például cellulóz-acetát-ftalát alkalmazásával. Hasonlóképpen, ismert módon állíthatunk elő kapszulákat, például kemény vagy lágy zselatinkapszulákat, amelyek a hatóanyagot kötőanyagok hozzáadásával vagy enélkül tartalmazzák, és kívánt esetben ezeket is ismert módon enterális bevonattal láthatjuk el. A tabletták és kapszulák egyenként célszerűen 50-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Más, orális beadásra alkalmas készítmények például a hatóanyagot tartalmazó vizes oldatok, vizes szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot vizes közegben tartalmazzák egy nemtoxikus szuszpendáló szer, így nátrium-karboxi-metilcellulóz jelenlétében, továbbá az olajos szuszpenziók, amelyek egy találmány szerint előállított vegyületet megfelelő növényi olajban, például földidió-olajban tartalmaznak.
Némely készítményben célszerű lehet a találmány szerint előállított vegyületeket igen kisméretű szemcsék alakjában használni, például fluid energiával aprítva.
A találmány szerint előállított készítményekben a hatóanyag kívánt esetben más, kompatibilis, gyógyszerészeti hatóanyagokkal lehet keverve.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmények embereknél hiperglikémia kezelésére használhatók. Az ilyen kezelésnél az (I) általános képletű vegyület beadott mennyisége napi 50-3000 mg. Az előnyös beadási mód az orális beadás.
A következőkben ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű amino-fenil-származékot - a képletben R) és R5 a fenti jelentésűek kondenzálószer, így foszfor-triklorid-oxid, szulfinilklorid, foszgén, foszfor-pentaklorid vagy benzolszulfonil-klorid jelenlétében egy R2-CO-NR3R4 általános képletű amiddal vagy karbamiddal - a képletben R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek - reagáltatunk (a, eljárás).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R2 és R3 csoportok a szén- és nitrogénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy (IV) általános képletű gyűrűt képeznek, értelemszerűen úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű amino-fenil-származékot kondenzálószer, így foszfor-triklorid-oxid, szulfinil-klorid, foszgén, foszfor-pentaklorid vagy benzolszulfonil-klorid jelenlétében egy (XI) általános képletű karbamiddal - a képletben R4, Rn és E a fenti jelentésűek - reagáltatunk.
HU 210 200 Β
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az -NR3R4 csoport aminocsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet adott esetben só (például hidroklorid só) formájában, adott esetben alumínium-klorid jelenlétében egy R2CN általános képletű cianovegyülettel - a képletben R2 a fenti jelentésű - reagáltatunk (b, eljárás).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R2 csoport jelentése aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet adott esetben só (például hidroklorid só) formájában egy R3R4NCN általános képletű ciánamiddal - a képletben R3 és R4 a fenti jelentésűek - reagáltatunk (c, eljárás).
A reakciót végezhetjük folyékony reakcióközegben (például m-krezolban) vagy a reagenseket folyékony hordozó nélkül melegítve.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R2 csoport jelentése aminocsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R! és Rs a fenti jelentésűek egy NHR'3R4 általános képletű aminnal - a képletben R3 és R4 a fenti jelentésűek - adott esetben folyékony reakcióközegben (például etanolban) reagáltatunk (d, eljárás).
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 egy (II) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R6 alkilcsoport és R7 hidrogénatom vagy alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R5 Rg és R7 a fenti jelentésűek - egy HNR3R4 általános képletű aminnal - a képletben R3 és R4 a fenti jelentésűek reagáltatunk. A reakciót végezhetjük alkoholos közegben (például etanolban vagy n-butanolban), adott esetben bázis, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében vagy kálium-hidroxid és ólom-acetát jelenlétében. Ha HNR3R4 jelentése ammónia, akkor az ammóniát feloldhatjuk az alkoholos közegben és a reakciót megnövelt nyomáson, zárt reaktorban végezzük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R2 és R3 csoportok a szén- és nitrogénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak egy (IV) általános képletű gyűrűt képeznek, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R5 a fenti jelentésűek és Rg és R8 hidrogénatom - adott esetben só (például hidrogén-jodid só) formájában egy (XIII) általános képletű diaminnal - a képletben R4, R], és E a fenti jelentésűek reagáltatunk (c, eljárás).
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű vegyület nitrocsoportját redukáljuk, például a) hidrogént és Raneynikkel katalizátort, b) hidrogént és palládium/szén katalizátort, c) nátrium-szulfidot, d) ón(II)-klorid-dihidrátot sósavban, etil-acetátban vagy etanolban vagy e) vasat sav jelenlétében használva. A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy metil-jodidot reagáltatunk egy (XV) általános képletű tiokarbamiddal. A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy kálium-hidroxidot ólom-acetát jelenlétében egy olyan (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Rg és R7 hidrogénatom vagy Rg benzoilcsoport és R7 hidrogénatom.
A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XV) általános képletű tiokarbamidot - a képletben Rg és R7 hidrogénatom - reagáltatunk a) nátrium-klorittal bázis, így nátrium-karbonát és egy rézkatalizátor, így réz(I)-klorid és réz(II)-klorid keveréke jelenlétében; vagy b) kálium-hidroxiddal ólom-acetát jelenlétében.
A (XV) általános képletű tiokarbamidokat, amelyek képletében Rg és R7 hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy ammóniát reagáltatunk egy (XVIII) általános képletű izotiocianáttal.
Azokat a (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 alkilcsoport és R7 hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű amino-fenolt egy RgNCS általános képletű alkilizotiocianáttal reagáltatunk.
A (XVni) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet folyékony reakcióközegben, például dioxánban, tiofoszgénnel reagáltatunk.
Az alábbi példák szerinti (I) általános képletű vegyületek hipoglikémiás hatását a következő kísérlettel igazoltuk.
150-200 g-os patkányokat 18 órán át koplaltattunk, majd szubkután injekcióban beadtunk az állatoknak glükózt (800 mg/4 ml/kg) és ezután kapták vizsgált vegyület orális dózisát (x mg, 4 vagy 5 ml 0,2%-os agarban/kg). Kettő és négy óra múlva orbitális érvágással vért vettünk, és a plazma-glükózt Beckman-féle glükóz-analizátoron mértük, a specifikus glükóz-oxidáz módszert használva [Kadish A. H., Little R. L. és Stemberg J. C.: Clin. chem. 14, 116 (1968)]. A plazma-glükóz százalékos redukcióját a kontrollállatoknál kapott értékkel összehasonlítva számítottuk ki. A kontrollállatok vizsgálandó vegyületet nem kaptak, csak 0,2%-os agar-homogenizátumot. Úgy tekintettük, hogy a vegyületek hipoglikémiás hatásúak ebben a kísérletben, ha a plazma-glükózt 15%kal vagy ennél nagyobb mértékben csökkentik bármely x értéknél 200-ig, 2 vagy 4 óra múlva vagy mindkét időpontban.
A fenti kísérletben az összes x értéknél kapott eredményeket ezután kiértékeltük és minden egyes vegyület hipoglikémiás hatását az alábbi skála szerint osztályoztuk. Ha egynél több eredmény állt rendelkezésre egy bizonyos x értéknél, akkor a vegyület hatásának osztályozásához a százalékos csökkenés középértékét használtuk.
A skála a következő:
A. 25%-nál nagyobb csökkenés mind kettő, mind négy óra múlva;
B. 25%-nál nagyobb csökkenés két óra múlva, de
25%-nál kisebb csökkenés 4 óra múlva;
C. 15-25%-os csökkenés két óra múlva, de 25%-nál nagyobb csökkenés négy óra múlva;
D. 15-25%-os csökkenés mind két óra, mind négy óra múlva;
HU 210 200 Β
E. 15-20%-os csökkenés két óra múlva, de 15%-nál kisebb csökkenés négy óra múlva;
F. 15%-nál kisebb csökkenés két óra múlva, de 15%nál nagyobb csökkenés négy óra múlva.
Az egyes példák szerinti végtermékek hatását az A. táblázat szemlélteti.
A. táblázat
Példa X Hatás Példa X Hatás
1. 25 A
2. 37 A 3. 35 B
4. 35 B 5. 37 A
6. 37 B 7. 36 D
8. 35 B 9. 34 B
10. 200 E 11. 200 D
12. 200 E 13. 200 A
14. 80 D 15. 200 E
16. 200 D 17. 25 D
18. 25 D 19. 25 B
20. 25 D 21. 200 E
22. 200 A 23. 200 E
24. 200 D 25. 200 A
26. 25 B 27. 25 B
28. 25 A 29. 35 A
30. 200 A 31. 25 B
32. 200 A 33. 25 C
34. 200 E 35. 35 B
36. 25 D 37. 25 B
38. 34 B 39. 35 B
40. 25 F 41. 25 A
42. 200 B 43. 32 E
44. 25 B 45. 200 E
46. 26 A 47. 200 B
48. 200 A 49. 25 B
53. 200 A 54. 25 B
52, 25 C 53. 25 A
54. 25 D 55. 25 B
56. 160 D 57. 200 B
58. 25 D 59. 200 B
60. 200 D
61. 25 A 62. 200 C
63. 25 D 64. 25 A
65. 44 B 66. 34 A
67. 25 B 68. 25 B
69. 25 B 70. 25 D
71. 25 B 72. 200 B
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját az alábbi példákkal szemléltetjük. Valamennyi vegyületet standard laboratóriumi módszerekkel vizsgáltunk meg, beleértve az elemanalízist és a spektroszkópiát. Valamennyi példa szerint előállított termék hipoglikémiás hatásúnak bizonyult a fent ismertetett kísérletben.
7. példa ml benzolban oldott 5,5 g 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, 20 ml benzolban oldott 5,1 g 2-amino-bifenil és 4,4 ml foszfor-triklorid-oxid keverékét 20 órán át 80-85 °C-on melegítjük, így kapjuk a 2-(l,3-dimetil-2imidazolidinilidén-amino)-bifenilt. amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 90-91 ’C.
2. példa
10,2 g 2-amino-bifenil, 10,4 g tiofoszgén, 50 ml dioxán és 100 ml víz keverékét előkészítjük, jeges fürdőben hűtve. Ezután a keverék hőmérsékletét 30 ’C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten 3 órán át keveijük, így 2-bifenilil-izotiocianátot kapunk sárga olaj alakjában.
10,2 g 2-bifenilil-izotiocianátot 100 ml telített etanolos ammónia-oldattal kezelünk 10-30 ’C-on 4 órán át, majd 30 ’C-on 16 órán át. így kapjuk az N-(2-bifenilil)-tiokarbamidot, olvadáspontja 183-184 ’C.
9,6 g N-(2-bifenilil)-tiokarbamid, 2,9 metil-jodid és 100 ml aceton keverékét 55 ’C-on hevítjük 3 órán át. így kapjuk az l-(2-bifenilil)-2-metil-2-tiopszeudokarbamid-hidrogén-jodidot. 5,6 g l-(2-bifenilil)-2-metil2-tiopszeudokarbamid-hidrogén-jodod és 3,3 g N-metil-etilén-diamin keverékét 70 ml etanolban 48 órán át visszafolyatással melegítjük. Az oldószert eltávolítva olajat kapunk, amit 25 ml metanolban feloldunk, és az oldatot 1,7 g fumársav val kezeljük. így 2-(l-metil-2imidazolidinilidén-aminoj-bifenil-fumarátot kapunk, amit metanol/éter 1:1 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 168-169 ’C.
3. példa
A 2. példa szerint előállított 6,5 g 1 -(2-bifenilil)2-metil-2-tiopszeudokarbamid-hidrogén-jodid és
6,1 g N-(n-butil)-etilén-diamin keverékét 75 ml etanolban 75 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldószert eltávolítva olajat kapunk, amit ledesztillálunk (forráspontja 2,66 mbar nyomáson 183 ’C). A desztillátumot metanolban feloldjuk és fumársavval kezeljük, így kapjuk a 2-(l-n-butil-2-imidazolidinilidénamino)-bifenil-fumarátot, amit propan-2-oI/éter 1:1 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 120-121 ’C.
4. példa
A 2. példa szerint előállított 12 g l-(2-bifenilil)-2metil-2-tiopszeudokarbamid-hidrogén-jodid és 10 g N-(2-hidroxi-etil)-etilén-diamin keverékét 145 ml etanolban 165 órán át visszafolyatással melegítjük. Az oldószert eltávolítva olajat kapunk, amit metanolban feloldunk, és az oldatot fumársavval kezeljük, így 2-[l-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinilidén]-amino-bifenil-fumarátot kapunk, amit metanol/éter 1:2 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 165-166 ’C.
HU 210 200 Β
5. példa
6,3 g 2-amino-bifenil, 3,8 g metil-izotiocianát és 45 ml metilén-diklorid keverékét szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. így kapjuk az N-(2-bifenilil)-N'-metil-tiokarbamidot, olvadáspontja 152-153 °C.
10,5 g N-(2-bifenilil)-N'-metil-tio-karbamid, 6,8 g metil-jodid és 75 ml aceton keverékét 2,5 órán át viszszafolyatással melegítjük. így kapjuk az l-(2-bifenilil)2,3-dimetil-2-tiopszeudokarbamid-hidrogén-jodidot.
g l-(2-bifenilil)-2,3-dimetil-2-tiopszeudokarbamid-hidrogén-jodid és 250 ml 33%-os etanolos metilamin-oldat keverékét 250 ml etanolban szobahőmérsékleten 56 napig keverjük. így kapjuk az N-(2-bifenilil)-N',N-dimetil-guanidint (olvadáspontja 101— 102 ’C), amit hexánból átkristályosítunk. 2,4 g mintát 25 ml metanilban feloldunk és 1,16 g fumársavval kezeljük. így kapjuk az N-(2-bifenilil)-N',N-dimetil-guanidin-fumarátot, amit propan-2-olból átkristályosítunk. Olvadáspontja 192-193 ’C.
6. példa
9,2 g 2-amino-bifenil-hidroklorid és 4,8 g N,N-dimetil-ciánamid keverékét 30 ml m-krezolban 10 órán át 90-95 °C-on melegítjük, így olajat kapunk, amit 60 ml metanolban feloldunk, és az oldatot 4,5 g fumársavval kezeljük. így N-(2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidin-fumarátot kapunk, amit metanol/éter 2:3 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 175— 176 °C.
7. példa g 2-amino-4-metoxi-bifenil-hidroklorid és
3,1 g Ν,Ν-dimetil-ciánamid keverékét 40 ml m-krezolban 28 órán át 90-95 °C-on melegítjük. így kapjuk az N'-(4-metoxi-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidint (olvadáspontja 146-148 ’C), amit hexánból átkristályosítunk. 1,7 g mintát 10 ml metanolban feloldunk, és az oldatot 0,7 g fumársavval kezeljük, így kapjuk az N-(4-metoxi-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidinfumarátot, amit metanol/éter 1:3 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja bomlás közben 170 °C.
8. példa
6,17 g 2-amino-bifenil-hidroklorid és 5,05 g 4-ciano-morfolin keverékét 25 ml m-krezolban 90-95 °C-on melegítjük 15 órán át. így N-(2-bifenilil)-4-morfolinkarboxamidint (olvadáspontja 153-154 ’C) kapunk, amit etil-acetátból átkristályosítunk. 3,5 g N-(2-bifenilil)-morfolin-4-karboxamidint 15 ml metanolban feloldunk, és az oldatot 1,45 g fumársavval kezeljük. így kapjuk az N-(2-bifenilil)-morfolin-4-karboxamidin-fumarátot, amit metanol/éter 1:1 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 222-223 °C.
9. példa
4,4 g 2-amino-4-metoxi-bifenil-hidroklorid és 3,14 g 4-ciano-morfolin keverékét 25 ml m-krezolban 90-95 °C-on melegítjük 20 órán át. így kapjuk az N(4-metoxi-2-bifenilil)-morfolin-4-karboxamidint, amit etil-acetátból átkristályosítunk. Olvadáspontja 140— 142 °C. 1,2 g N-(4-metoxi-2-bifenilil)-morfolin-4-karboxamidint 10 ml metanolban feloldunk, és az oldatot 1,45 g fumársavval kezeljük, így kapjuk az N-(4-metoxi-2-bifenilil)-morfolin-4-karboxamidin-fumarátot, amit metanol/éter 1:1 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja bomlás közben 120 ’C.
10. példa
1,65 g N-acetil-m-anizidin és 1,69 g ezüst-nitrát 10 ml triklór-metánnal készített hideg (5 ’C) szuszpenziójához 5 ml trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 ’C-on 6 órán át és 23 ’C-on 12 órán át keverjük, majd jég/víz keverékébe öntjük. A ragacsos anyagot metilén-dikloriddal extrahálva szilárd anyagot kapunk, amit kovasavgél-oszlopon, etil-acetát/hexán eluenssel kromatografálva tisztítunk. így kapjuk az N-acetil-2-nitro-5-metoxi-anilint aranysárga tűk alakjában, az olvadáspont 129 ’C. A terméket Ndezacilezzük, úgy, hogy 0,3 g nátrium-hidroxiddal 10 ml etanolban visszafolyatással melegítjük. így kapjuk a 2-nitro-5-metoxi-anilint, olvadáspontja 115 ’C.
3,7 g 2-nitro-5-metoxi-anilint 25 ml vízben 7,7 ml 36%-os sósavval 30 percig 80 °C-on melegítünk. Ezután a keverékhez 0 ’C-on 5 ml vízben oldott 1,8 g nátrium-nitritet csepegtetünk. Egy óra múlva a keveréket megszüljük, és a szűrletet 23 ’C-on 3,9 ml 35%-os vizes dimetil-amin-oldat és 8,2 g nátrium-karbonát 340 ml vízzel készített oldatának keverékéhez adjuk. A reakcióelegyet 12 órán át 23 ’C-on tartjuk, a kivált szilárd anyagot kiszűqük és 100 ml benzolban oldjuk. Az oldatot visszafolyatással melegítjük, 4,0 g p-toluolszulfonil-kloriddal kezeljük és Dean-Stark vízleválasztó készülékben 4 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 48 órán át állni hagyjuk, majd hideg 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és metilén-diklorid között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, így olaj marad vissza, amit kovasavgéloszlopon, etil-acetát/hexán eluenssel tisztítunk. így kapjuk az 5-metoxi-2-nitro-bifenilt, amit 30 ml etanolban feloldunk és 5,3 nátrium-szulfiddal visszafolyatással melegítünk 8 órán át. A terméket kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, így kapjuk a 2-amino-5-metoxi-bifenilt, amit hidroklorid sójává alakítunk, olvadáspontja 167 ’C.
0,9 g 2-amino-5-metoxi-bifenil-hidrokloridot 0,45 g N-ciano-piperidinnel 1 ml m-krezolban 140 ’Con 8 órán át melegítünk. így kapjuk az N-(5-metoxi-2bifenilil)-piperidin-l-karboxamidint, amit etil-acetát/hexán 1:9 arányú keverékéből átkristályosítunk. Az N-(5-metoxi-2-bifenilil)-piperidin-1 -karboxamidint halványbarna kristályok alakjában kapjuk, olvadáspontja 155 ’C.
//. példa
1,09 g 2-amino-3'-metil-bifenil-hidroklorid, 0,6 g N-ciano-piperidin és 0,5 ml m-krezol keverékét 100 ’C-on 3 órán át melegítjük, így N-(3'-metil-2-bifenilil)-piperidin-l-karboxamidint kapunk, olvadáspontja 131 ’C.
HU 210 200 Β
12. példa g 4-metánszulfonil-jód-benzol, 12,7 g 2-brómnitrobenzol és 12 g rézpor keverékét 120 °C-on 30 órán át melegítjük. Az így kapott terméket kovasavgél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást egymás után 5:95, 10:90, 25:75 és 40:60 arányú etil-acetát/hexán keverékekkel végezve. így kapjuk a 4'-metánszulfonil-2-nitro-bifenilt, olvadáspontja 178 °C.
g 4'-metánszulfonil-2-nitro-bifeniIt 17,3 g hidratált nátrium-szulfiddal és 100 ml etanollal 6 órán át 90-95 C-on melegítünk. így kapjuk a 2-amino-4'-metán-szulfonil-bifenilt, amelynek olvadáspontja 164— 165 ’C.
2,3 g 2-amino-4'-metánszulfoniI-bifenil-hidroklorid, 1,3 g N-ciano-piperidin és 10 ml m-krezol keverékét 10 órán át 90-95 °C hőmérsékleten melegítjük. így kapjuk az N-(4'-metánszulfonil-2-bifenilil)-piperidin1-karboxamidint, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 128-129 ’C.
13. példa
7.7 g 2-amino-4-metil-bifenil-hidrokIorid és 5,9 g 4-ciano-morfolin keverékét 45 ml m-krezolban 15 órán át 90-95 ’C-on keverjük. így kapjuk az N-(4-metil-2bifenilil)-morfolin-4-karboxamidint, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 154-155 °C.
14. példa
0,4 g 2-amino-5-metoxi-bifeni]-hidrokloridot 0,3 ml Ν,Ν-dimetil-ciánamiddal 0,5 ml m-krezolban 110 ’C-on 8 órán át melegítünk. Az így kapott terméket éterrel eldörzsöljük és aceton/éter 1:1 arányú keverékéből kristályosítjuk. így kapjuk az N-(5-metoxi-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidin-hidrokloridot, olvadáspontja 160 °C.
15. példa
1.7 ml bróm 20 ml metanollal készített oldatát kálium-bromiddal telítjük, és az elegyet 1 óra alatt, -5 ’Con 7,3 g kálium-tiocianát és 5,07 g 2-bifenil-amin 80 ml metanollal készített oldatához adagoljuk. A reakciókeveréket 1 órán át 23 °C-on tartjuk, majd jég és víz keverékébe öntjük, és a keverék pH-értékét szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8-ra beállítjuk. A reakciókeveréket metilén-dikloriddal extraháljuk, így kapjuk a 2-amino-bifenil-5-tiocianátot.
11,06 g 2-amino-bifenil-5-tiocianát 260 ml etanoilal készített oldatához 15 °C-on 15 perc alatt 3,0 g nátrium-bór-hidridet adagolunk. A keveréket 15 percig visszafolyatással forraljuk, majd 3,2 g 85%-os káliumhidroxid vizes oldatát 60 ml etanollal hígítva 10 °C-on hozzácsepegtetjük. Ezután a reakciókeverékhez adjuk
3,4 ml metil-jodid 25 ml etanollal készített oldatát, és a reakcióelegyet 23 °C-on keverjük 2 órán át, majd hideg vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk, így kapjuk a 2-ami no-5-metil-tio-bifenilt.
1,6 g 2-amino-5-metil-tio-bifenil-hidrokloridot 1 ml krezolban 80 °C-on, 6 órán át 0,83 g Ν,Ν-dimetilciánamiddal reagáltatunk. így színtelen szilárd anyagot kapunk, amit 50 ml metanolban feloldunk, és az oldatot 50 ml metanolban oldott 0,61 g fumársavval kezeljük. így színtelen szilárd termék alakjában kapjuk az N,N-dimetil-N'-(5-metil-tio-2-bifenil)-guanidin-hemifumarátot, olvadáspontja 207 °C.
16. példa g 4'-acetil-2-nitro-bifenilt [előállítva a J. Chem. Soc. C 840 (1966) szerint] 100 ml etil-acetátban feloldunk, és a 0 °C-ra lehűtött oldathoz keverés közben, 15 perc alatt, kis részletekben 13,1 g ón (Il)-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 10 órán át, majd 40 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxidoldat és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott maradékot 4'-acetil-2-amino-bifenil-hidrokloriddá alakítjuk.
2.6 g vízmentes 4'-acetil-2-amino-bifenil-hidrokloridot 7 ml m-krezolban 80 ’C-on 5 órán át 2,5 ml Ν,Νdimetil-ciánamiddal reagáltatunk. így színtelen szilárd termék alakjában 2,3 g N-(4'-acetil-2-bifenilil)-N/,N'dimetil-guanidint kapunk, amit aceton és hexán keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 174-175 °C.
ml metanolban oldott 1,3 g fenti szabad bázist 2 ml metanolban oldott 0,54 g fumársavval reagáltatunk. így kapjuk az N-(4'-acetil-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidin-fumarátot színtelen szilárd anyag alakjában, amit metanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja 194-195 ’C.
17. példa g 3-metil-2-nitro-bifenilt 4,5 g hidratált nátriumszulfiddal és 25 ml etanollal 2-8 órán át 90-95 ’C-on melegítünk. így kapjuk a 2-amino-3-metil-bifenilt, amit hexánból átkristályosítunk (olvadáspontja 6667 ’C) és hidroklorid sójává alakítunk.
2,65 g 2-amino-3-metil-bifenil-hidroklorid, 1,3 g Ν,Ν-dimetiI-ciánamid és 20 ml m-krezol keverékét 18 órán át 90-95 ’C-on melegítjük. így kapjuk az N,N-dimetil-N'-(3-metil-2-bifeniliI)-guanidint színtelen szilárd anyag alakjában, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 144-145 ’C.
18. példa
2,98 g 2-amino-6-metil-bifenil-hidroklorid, 1,46 g N,N-dimetil-ciánamid és 25 ml m-krezol keverékét 6 órán át 90-95 ’C-on melegítjük. így kapjuk a N,N-dimetil-N'-(6-metil-2-bifenilil)-guanidint, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 181-182 ’C.
19. példa
3.6 g 2-amino-5-fluor-bifenil-hidroklorid, 1,68 g Ν,Ν-dimetil-ciánamid és 25 ml m-krezol keverékét 8 órán át 90-95 ’C-on melegítjük. így kapjuk az N-(5fluor-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidint, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 160-161 ’C.
20. példa
3,6 g 2-amino-3'-fluor-bifenil-hidroklorid, 1,7 g Ν,Ν-dimetil-ciánamid és 25 ml m-krezol keverékét 8
HU 210 200 Β órán át 90-95 °C-on melegítjük. így kapjuk az N-(3'fluor-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidint színtelen szilárd termék alakjában, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 109-110 ’C.
27. példa g 2-amino-3'-metil-bifenil-hidroklorid és 0,67 ml Ν,Ν-dimetil-ciánamid keverékét 1 ml m-krezolban 100 °C-on 3 órán át melegítjük, így kapjuk az N,N-dimetil-N'-(3'-metil-2-bifenilil)-guanidint, amit hexánból kristályosítunk. Olvadáspontja 116 ’C.
22. példa
3.3 g 2-amino-4'-metánszulfonil-bifenil-hidroklorid, 1,55 ml Ν,Ν-dimetil-ciánamid és 10 ml m-krezol keverékét 14 órán át 90-95 °C-on melegítjük, így kapjuk az N,N-dimetil-N'-(4'-metánszulfonil-2-bifenil)guanidint, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 94-95 °C.
23. példa
5.3 g 2-amino-4'-metil-bifenil-hidroklorid, 2,55 g Ν,Ν-dimetil-ciánamid és 25 ml m-krezol keverékét 90-95 °C-on 10 órán át melegítjük. így kapjuk az N,Ndimetil-N'-(4'-metil-2-bifenilil)-guanidint, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 147-148 ’C.
24. példa g 4-nitro-fenil 250 ml etanollal készített oldatához
20,2 g kálium-hidroxid 250 ml etanollal készített oldatát adjuk keverés közben. Ezután a keverékhez 60,71 g benzil-bromidot csepegtetünk, a keveréket 3 órán át visszafolyatással melegítjük és éjszakán át állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűqük, etanollal mossuk, 30 percig vízben szuszpendáljuk, kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. A szilárd termék 4-benzil-oxi-nitrobenzol.
g 4-benzil-oxi-nitrobenzolt 800 ml etanolban feloldunk, és az oldatban 40 g nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot adunk. A reakciókeveréket négy órán át visszafolyatással melegítjük, ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel kezeljük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk a 4-benzil-oxi-anilint, amit hexánnal extrahálva tisztítunk.
11,05 g kalcium-karbonát 100 ml metilén-diklorid és 100 ml víz keverékével készített szuszpenziójához keverés közben 0 °C-on 12,63 g tiofoszfént adunk. Az elegyhez 0 °C-on, 30 perc alatt 16,5 g p-benzil-oxi-anilin 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet négy órán át 15 °C-on keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott maradékot forrásban lévő hexánnal extraháljuk, így kapjuk a 4-benzil-oxifenil-izotiocianátot. Olvadáspontja 69 °C.
100 ml etanolban oldott 17,3 g 4-benzil-oxi-fenilizotiocianáthoz 10 ’C-on 150 ml 25%-os vizes ammónia-oldatot adunk, az eleget 6 órán át keverjük és éjszakán át állni hagyjuk. Az N-(4-benzil-oxi-fenil)-tiokarbamidot kiszűrjük és szívatással szárítjuk. Olvadáspontja 184-185 ’C.
ml forrásban lévő vízben szuszpendált 11,34 g N-(4-benzil-oxi-fenil)-tiokarbamidhoz 25,2 g káliumhidroxid 70 ml vízzel készített, forró oldatát adjuk. A reakcióelegyhez 71,5 g ólom-acetát-trihidrát 80 ml vízzel készített, forró oldatát adjuk, a keveréket 1 órán át visszafolyatással forraljuk és forrón szűrjük. A szűrletet lehűtjük, ecetsavval 8 pH-értékre megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. így kapjuk a 4-benzil-oxi-fenil-ciánamidot fehér szilárd anyag alakjában, ezt flash-kromatográfiával (Still és munkatársai: J. Or. Chem., 43, 2923-2925) kovasavgélen tisztítjuk, eluensként hexánt és kloroformot használva. így kapjuk a 4-benzil-oxi-fenil-ciánamidot, olvadáspontja 105 ’C.
450 ml acetonban oldott 6,3 g 4-benzil-oxi-fenil-ciánamidhoz keverés közben 9,6 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyhez 50 ml acetonban oldott 9 g metil4-toluol-szulfonátot adunk és 7 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk és metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Az így kapott maradékot etil-acetát/hexán 1:1 arányú keverékével eldörzsöljük, így kapjuk az N-metil-4-benzil-oxi-fenil-ciánamidot. Olvadáspontja 116’C.
g 2-amino-bifenil-hidroklorid 8 ml m-krezollal készített szuszpenziójához 3,6 g N-metil-N-benzil-oxifenil-ciánamidot adunk, és a reakciókeveréket 3 órán át 90-95 ’C-on melegítjük, majd vízhez adjuk. A vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott maradékot forrásban lévő hexánnal extraháljuk, így kapjuk az N-(4-benzil-oxi-fenil)-N'(2-bifenilil)-N-metil-guanidint.
g N-(4-benzil-oxi-fenil)-N'-(2-bifenilil)-N-metilguanidint 150 ml metanolban, 1 g 10%-os palládium/szén jelenlétében 8 órán át hidrogénezünk. így kapjuk az N-(2-bifenil)-N'-(4-hidroxi-fenil)-N'-metil-guanidint, amit fumarát-sóvá alakítunk és metanil/éter 1:1 arányú keverékéből kristályosítunk. Olvadáspontja 212 ’C.
25. példa g 3-metil-tio-jódbenzol, 24 g 2-nitro-bróm-benzol és 23 g rézpor keverékét 34 órán át 120 ’C-on melegítjük. Az így kapott terméket kovasavgél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexánnal eluálva. így kapjuk a 3'-metil-tio-2-nitro-bifenilt, olvadáspontja 42-43 ’C.
g 3'-metil-tio-2-nitro-bifenilt 15,6 g hidratált nátrium-szulfiddal és 200 ml etanollal 5 órán át 90-95 ’Con melegítünk. így kapjuk a 2-amino-3'-metil-tio-bifenilt (olvadáspontja 114-115 ’C), mint barna olajat, amit hidroklorid sójává alakítunk.
3,3 g 2-amino-3'-metil-tio-bifenil-hidroklorid, 1,55 ml Ν,Ν-dimetil-ciánamid és 10 ml m-krezol keverékét 14 órán át 90-95 ’C-on melegítjük. így kapjuk az N,N-dimetil-N'-(3-metil-tio-2-bifenilil)-guanidint, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 9495 ’C.
HU 210 200 Β
59. példa
Egy (XIV) általános képletű vegyület - a képletben
R] fenilcsoport - (,A” g, előállítva az A-G preparatív eljárások szerint), egy HNR3R4 általános képletű amin (B g) és etanol C ml) keverékét gőzfürdőn, 90-95 ’Con D órán át melegítjük. így kapjuk az 1. táblázatban feltüntetett vegyületeket. Az 1. táblázatban az megjegyzések jelentése:
(1) A szabad bázis átkristályosítva etil-acetátból.
(2) A szabad bázis átkristályosítva hexánból.
(3) A szabad bázis átalakítva fumarát-sóvá, és ez metanolból átkristályosítva. Az 1. táblázatban ennek a sónak az olvadáspontja van megadva.
(4) A szabad bázis etil-acetát/hexán 1:1 arányú keverékből átkristályosítva.
(5) A reakciótermék olaj, amit alumínium-oxid oszlopon tisztítunk hexánnal, etil-acetát és hexán 1:1 arányú keverékével, majd etil-acetáttal eluálva, így kapjuk a szabad bázist, amit fumarát-sóvá alakítunk, és ezt aceton/éter 1:1 arányú keverékéből kristályosítunk.
(6) A reakciókeveréket 8 órán át 55-60 ’C-on melegítjük.
(7) A szabad bázist íumarát-sóvá alakítjuk, amit metanol/éter 1:2 arányú keverékéből átkristályosítunk.
(8) A szabad bázist fumarát sóvá alakítjuk, amit propan-2-olból átkristályosítunk és mint hemihidrátot izoláljuk.
(9) A terméket mint 3/4 fumarát sóját izoláljuk.
(10) A terméket hemifumarát sójává alakítjuk, amit metanol/éter 1:3 arányú keverékéből átkristályosítunk és mint hemihidrátot izolálunk.
(11) A reakciókeveréket 16 órán át 55-60 ’C-on melegítjük.
(12) Miután a reakciókeveréket 2 órán át 90-95 C hőmérsékleten melegítettük, 80 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá és még 4 órán át melegítjük.
(13) A szabad bázist etil-acetát/hexán 3:2 arányú keverékéből átkristályosítjuk.
(14) A reakciótermék szilárd, amit alumínium-oxid oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, eluensként metilén-dikloridot, majd metilén-diklorid/metanol 98:2 arányú keverékét használva, és etil-acetátból kristályosítva.
(15) A terméket metílén-dikloriddal, majd hexánnal extraháljuk, így színtelen kristályokat kapunk.
(16) A reakciót dimetoxi-etánban végezzük.
(17) A szabad bázist fumarát sójává alakítjuk, amit metanol/éter 1:1 arányú keverékéből átkristályosítunk.
1. táblázat
NH2 n;
R, 'Λ (I.a)
Példa r5 HNR3R4 A B C D Op. (’C) Megjegy- zés
26. H piperidin 4 2,1 30 6 123-124 (1)
27. H 1,2,5,6-tetrahidropiridin 3 1,54 30 2 111-112 (2)
28. H 4-metil-piperidin 3 2,3 40 10 110-112 (2)
29. H 4-hidroxi-piperidin 5,3 3,4 30 8 218-219 (3)
30. 4-F 4-hidroxi-piperidin 3 1,7 30 2 150-152 (1)
31. 5-F 4-hidroxi-piperidin 2,8 1,5 25 5 146-147 (1)(16)
32. 3-Me 4-hidroxi-piperidin 3 1 30 15 186-187 (1)(16)
33. 5-Me 4-hidroxi-piperidin 3 1,75 30 1 144-145 (4)
34. 4-SMe 4-hidroxi-piperidin 2,4 1,2 30 1 128-129 (1)
35 5-SMe 4-hidroxi-piperidin 1,2 1,5 2 6 100 (boml.) (5)
36. H 4-metoxi-piperidin 1,7 2 20 1 133-134 (2)
37. H 3-metoxi-piperidin 2,8 2 20 116-118 (2) (6)
38. H 3-hidroxi-metil-piperidin 1,5 2 20 0,75 202-204 (7)
39. H 4-hidroxi-metil-piperidin 2,8 2 25 1 160-162 (8)
40. H 4-metoxi-imino-piperidin 1,5 2 20 168-169 (2)(11)
41. H 4-hidroxi-4-metil-piperidin 2,3 1,5 25 2 134-136 (1)
42. H 4-dimetil-karbonil-piperidin 3 2,9 30 3 159-160 (1)
HU 210 200 Β
Példa r5 HNR3R4 A B C D Op. (’C) Megjegy- zés
43. 5-SMe morfolin 1,8 1 25 6 95 (9)
44. H 2-metil-morfolin 3 2 25 2 140-142 (4)
45. H 3,3-dimetil-morfolin 3,9 4,6 40 2 185-186 (10)
46. H tiomorfolin 4 2,6 30 5 148-149 (1)
47. H tiomorfolin-1,1 -dioxid 2,4 2 20 218-220 (1)(2)
48. H 3-hidroxi-pirrolidin 3,7 2 20 2 90-92 (13)
49. H 1-metil-piperazin 3 3 40 6 128-130 (2)
50. 4-F 1-metil-piperazin 3 3 30 3 143-145 (2)
51. 5-F 1-metil-piperazin 2,7 1,4 25 5 112-113 (2)(16)
52. 3-Me 1-metil-piperayin 3 1,4 30 18,5 115-115 (15)(15)
53. 5-Me 1-metil-piperazin 1,7 1,8 20 1 118-120 (2)
54. 4-SMe 1-metil-piperazin 3 2,5 30 1 152-153 (1)
55. 5-SMe 1-metil-piperazin 2 1,8 25 5 89 (15)
56. H 1-etil-piperazin 3,5 2,5 30 8 145-147 (2)
57. H 1 -(2-hidroxi-etil)-piperazin 1,5 2 20 2 136-137 (1)
58. H 2-(2-metil-amino-etil)-piridin 3 2,7 25 4 102-104 (2)
59. H N-etiI-2-metoxi-etil-amin 2,88 2 30 2,5 71-72 (16)(17)
„A ” preparatív eljárás g 2-amino-bifenilt 15 ml dioxán és 50 ml víz keverékében 0-5 °C-on 30 percig és szobahőmérsékle- 30 ten 2 órán át keverés közben 10,2 g tiofoszgénnel reagáltatjuk. így kapjuk a 2-bifenilil-izotiocianátot, mint sárga olajat.
9,1 g 2-bifenilil-izotiocianátot 25 ml etanolban 50 ml 25%-os vizes ammónia-oldattal szobahőmérsékleten 18 35 órán át reagáltatunk, így kapjuk az N-(2-bifenilil)-tiokarbamidot, amelynek olvadáspontja 187-188 °C.
7,8 g N-(2-bifenilil)-tiokarbamid 60 ml vízzel készített szuszpenzióját 60 ml vízben oldott 19,15 g kálium-hidroxiddal reagáltatjuk, a keverékhez 60 ml víz- 40 ben 12,96 g ólom-acetát-trihidrátot adunk, a reakciókeveréket 90-95 °C-on tartjuk 30 percig és megszűrjük.
A szűrletet hűtés közben ecetsavval megsavanyítjuk, így kapjuk a 2-bifenilil-ciánamidot színtelen szilárd termék alakjában, olvadáspontja 85-87 °C.
„B” preparatív eljárás
8,87 g benzoil-izotiocianát, 9,85 g 2-amino-3-metil-bifenil és 75 ml metilén-diklorid keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk, így kapjuk az Nbenzoil-N'-(3-metil-2-bifenilil)-tiokarbamidot, olva- 50 dáspontja 172-173 °C.
16.2 g N-benzoil-N'-(3-metil-2-bifenilil)-tiokarbamid, 2 g nátrium-hidroxid és etanol keverékét 2 órán át visszafolyatással melegítjük. így kapjuk az N-(3-metil-2bifenililj-tiokarbamidot, mint habszerű szilárd anyagot.
11.3 g N-(3-metil-2-bifenilil)-tiokarbamid, 17,7 g ólom-acetát-trihidrát, 26,1 g kálium-hidroxid és 50 ml víz keverékét 90-95 °C-on 30 percig melegítjük. így kapjuk a 3-metil-2-bifenilil-ciánamidot, mint sárga olajat.
„ C” preparatív eljárás g 2-amino-4-fluor-bifenilt 20 ml dioxán és 10 ml víz keverékében 0-5 °C-on 30 percig és szobahőmérsékleten 2 órán át 9,6 g tiofoszfénnel reagáltatunk. így kapjuk a 4-fluor-2-bifenilil-izotiocianátot, mint halványsárga olajat.
g 4-fluor-2-bifenilil-izotiocianátot 10 ml etanolban 40 ml 25%-os vizes ammónia-oldattal reagáltatunk szobahőmérsékleten 8 órán át. így kapjuk az N-(4-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamidot, mint fehér szilárd anyagot, olvadáspontja 185-187 °C.
g N-(4-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamid 70 ml vízzel készített szuszpenzióját 70 ml vízben oldott 25,2 g kálium-hidroxiddal reagáltatjuk. A reakciókeverékhez 70 ml vízben 17 g ólom-acetát-trihidrátot adunk, és a reakciókeveréket 40 percig 90-95 ’C-on melegítjük, így kapjuk a 4-fluor-2-bifenilil-ciánamidot, olvadáspontja 68-70 °C.
„D” preparatív eljárás
7,8 g 2-amino-4-fluor-bifenilt 15 ml dioxán és 60 ml víz keverékében 7,2 g tiofoszgénnel reagáltatunk szobahőmérsékleten 2 órán át. így kapjuk az 5-fluor-2bifenilil-izotiocianátot, mint barna olajat.
9,3 g 5-fluor-2-bifenilil-izotiocianátot 40 ml etanolban 80 ml 28%-os vizes ammónia-oldattal reagáltatunk szobahőmérsékleten 24 órán át. így kapjuk az N-(5-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamidot, mint sárga színű szilárd 55 anyagot, olvadáspontja 188-190 ’C.
g N-(5-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamid 40 ml vízzel készített szuszpenzióját 40 ml vízben oldott 18,2 g kálium-hidroxiddal reagáltatjuk, és az elegyhez 70 ml vízben oldott 12,3 g ólom-acetát-trihidrátot adunk. A 60 reakciókeveréket 1 órán át 90-95 °C-on tartjuk, így
1.1
HU 210 200 Β kapjuk az 5-fluor-2-bifenilil-ciánamidot, mint sárga olajat.
„E” preparatív eljárás g 2-amino-5-metil-bifenilt 20 ml dioxán és 50 ml víz keverékében 0-5 °C-on 30 percig és szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatunk 5,7 g tiofoszgénnel, így kapjuk az 5-metil-2-bifenilil-izotiocianátot, mint sárga olajat.
7.5 g 5-metil-2-bifenilil-izotiocianátot 20 ml etanolban 60 ml 25%-os vizes ammónia-oldattal reagáltatunk szobahőmérsékleten 2 órán át. így kapjuk az N(5-metil-2-bifenilil)-tiokarbamidot, mint színtelen szilárd anyagot, olvadáspontja 175-177 ’C.
6.5 g N-(5-metil-2-bifenilil)-tiokarbamid 50 ml vízzel készített szuszpenzióját 50 ml vízben oldott 15 g kálium-hidroxiddal reagáltatjuk. A keverékhez 50 ml vízben 10,2 g ólom-acetát trihidrátot adunk, és a keveréket 1 órán át 90-95 °C-on melegítjük. így kapjuk az 5-metil-2-bifeniIil-ciánamidot, mint színtelen szilárd anyagot. Olvadáspontja 80 °C.
„F preparatív eljárás
27.6 g 4-metil-tio-2-nitro-anilin, 22,5 ml amil-nitrit és 4,5 g réz(II)-klorid keverékét 250 ml vízmentes benzolban 9 órán át visszafolyatással melegítjük, így kapjuk a 4-metil-tio-2-nitro-bifenilt, olvadáspontja 51-52 °C.
g 4-metil-tio-2-nitro-bifenilt 300 ml etil-acetátban 64 g ón(II)-klorid-hidráttal redukálunk szobahőmérsékleten 15 órán át. így kapjuk a 2-amino-4-metiltio-bifenilt, mint sárga olajat.
10,8 g 2-amino-4-metil-tio-bifenilt 10 ml dioxán és 200 ml víz keverékében 4,6 ml tiofoszgénnel reagáltatunk 10 °C-on, majd szobahőmérsékleten 15 órán át. Sárga olaj alakjában kapjuk a 4-metil-tio-2-bifenililizotiocanátot.
11.5 g 4-metil-tio-2-bifenilil-izotiocianát, 100 ml etanol és 20 ml 25%-os vizes ammónia-oldat keverékét szobahőmérsékleten 15 órán át reagáltatjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk az N-(4-metil-tio-2-bifenilil)-tiokarbamidot. Olvadáspontja 166-167 °C.
9.6 g N-(4-metil-tio-2-bifeniIil)-tiokarbamid, 8,5 g kálium-hidroxid, 12,5 g ólom-acetát-trihidrát és 165 ml víz keverékét 30 percig 90-95 °C-on melegítjük, így kapjuk a 4-metil-tio-2-bifenilil-ciánamidot.
„G preparatív eljárás
10,3 g 2-amino-5-metil-tiobifenil 120 ml triklórmetánnal készített oldatához 5 °C-on 9,44 g benzoilizotiocianátot adunk. A keveréket 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, és az oldószert részben eltávolítjuk. Az így kapott szilárd anyagot hexánban szuszpendáljuk, kiszűrjük és forrásban lévő vizes nátrium-hidroxid-oldathoz (24,5 g 200 ml vízben) adjuk. így kapjuk az 5-metil-tio-2-bifenil-tiokarbamidot.
g 5-metil-tio-2-bifeniliI-karbamid és 150 ml vízben oldott 9 g kálium-hidroxid keverékét forrásig melegítjük, és a keverékhez 85 ml vízben oldott 12,8 g ólom-acetát-trihidrátot adunk. A reakciókeveréket 1 órán át visszafolyatással melegítjük és megszűrjük. A szűrletet 4 ml hideg jégecet hozzáadásával semlegesítjük, s így kapjuk az 5-metil-tio-2-bifenilil-ciánamidot, olvadáspontja 85 ’C.
60. példa
8.8 g N-benzil-piperazin. 4,3 ml metánszulfonilklorid és 20 g vízmentes kálium-karbonát keverékét 100 ml vízmentes acetonitrilben szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. így kapjuk az N-benzil-N'-metánszulfonil-piperazint. Olvadáspontja 115-116 ’C.
12,4 g N-benzil-N'-metánszulfonil-piperazin,
5,1 ml ciklohexén, 2 g 10%-os palládium/szén és 120 ml metanil keverékét 7 órán át visszafolyatással melegítjük, így kapjuk az 1-metánszulfonil-piperazint, olvadáspontja 90-91 ’C.
3.8 g 2-bifenilil-ciánamid, 3,8 g 1-metánszulfonilpiperazin és 60 ml etanol keverékét 12 órán át 9095 °C-on melegítjük. így kapjuk az N-(2-bifenilil)-4metánszulfonil-piperazin-l-karboxamidint, amit etanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja 178-180 ’C.
61. példa
2,5 g N-(2-bifenilil)-ciánamid, 5,8 g 4-piperidonhidroklorid, 4,4 g nátrium-hidrogén-karbonát és 30 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 4 napig keverjük, így kapjuk az N-(2-bifenilil)-4-piperidon-l-karboxamidint, amit dimetoxi-etán és hexán 1:2 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 139-140 ’C.
62. példa
26.8 g 3-metánszulfonil-jód-benzol, 19,2 g 2-nitrobróm-benzol és 18,2 g rézpor keverékét 120 ’C-on 27 órán át melegítjük. Az így kapott terméket kovasavgéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, először hexánnal, majd etil-acetát/hexán keverékekkel eluálva, amelyekben az etil-acetát tartalmat fokozatosan 60%-ra növeljük. így kapjuk a 3'-metánszulfonil-2-nitro-bifenilt, olvadáspontja 124-125 ’C.
g 3'-metánszulfonil-2-nitro-bifenilt 10 órán át 90-95 ’C-on melegítünk 51 g hidratált nátriumszulfiddal és 400 ml etanollal, így kapjuk a 2-amino-3'-metánszulfonil-bifenilt, olvadáspontja 114— 115 ’C.
g benzoil-izotiocianát, 6,1 g 2-amino-3'-metánszulfonil-bifenil és 30 ml metilén-dikloríd keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk, így kapjuk az N-benzoil-N'-(3'-metánszulfonil-2-bifenilil)-tiokarbamidot, olvadáspontja 179-180 ’C.
8,2 g N-benzoil-N'-(3'-metánszulfonil-2-bifenil)-tiokarbamid, 0,9 g nátrium-hidroxid és 20 ml etanol keverékét 1,5 órán át visszafolyatással forraljuk. így kapjuk az N-(3'-metánszulfonil-2-bifenilil)-tiokarbamidot, mint habszerű anyagot.
6,1 g N-(3'-metánszulfonil-2-bifenilil)-tiokarbamid, 7,6 g ólom-acetát-trihidrát, 11,2 g kálium-hidroxid és 30 ml víz keverékét 30 percig 90-95 ’C-on melegítjük, így kapjuk az N-(3'-metánszulfonil-2-bifenilil)-ciánamidot, mint sárga olajat.
2,7 g N-(3'-metánszulfonil-2-bifenilil)-ciánamid és 25 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldat keverékét 3 órán át visszafolyatással melegítjük. így kapjuk az N(3'-metánszuIfonil-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-guanidint, amit etil-acetátból átkristályosítunk. Olvadáspontja 113-114’C.
HU 210 200 Β
63. példa
8.7 g 2-amino-4'-klór-bifenilt 10 ml dioxán és 10 ml víz keverékében 7,4 g tiofoszgénnel reagáltatunk, először 0-5 ’C-on 20 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át. így kapjuk a 4'-klór-2-bifenilil-izotiocianátot, mint sárga szilárd anyagot. Olvadáspontja 63 ’C.
7,6 g 4'-klór-2-bifenilil-izotiocianátot 100 ml etanolban 15 ml 25%-os vizes ammónia-oldattal reagáltatunk 18 órán át. így kapjuk az N-(4é-klór-2-bifenilil)-tiokarbamidot, olvadáspontja 175-177 ’C,
7.2 g N-(4'-klór-2-bifenilil)-tiokarbamid 60 ml vízzel készített szuszpenzióját 60 ml vízben oldott 115,1 g kálium-hidroxiddal reagáltatjuk. A keverékhez 10,3 g ólom-acetát-trihidrátot adunk, és a keveréket 1 órán át 90-95 ’C-on melegítjük. így kapjuk a 4'-klór-2-bifenilil-ciánamidot, olvadáspontja 106-107 ’C.
2.2 g 4'-klór-2-bifenilil-ciánamid és 5 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldat keverékét 2 órán át 9095 °C-on melegítjük. így kapjuk az N,N-dimetil-N'(4'-klór-2-bifenilil)-guanidint, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 150-152 ’C.
64. példa
1,5 g 2-amino-4'-fluor-bifenil és 1,3 g benzoil-izotiocianát keverékét 20 ml metilén-dikloridban 6 órán át visszafolyatással melegítjük. Színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk az N-benzoil-N'-(4'-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamidot, amelynek olvadáspontja 123124 ’C.
2.8 g N-benzoil-N'-(4'-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamid, 0,4 g nátrium-hidroxid és 10 ml víz keverékét 8 órán át 90-95 ’C-on melegítjük. Színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk az N-(4'-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamidot, olvadáspontja 140-142 ’C.
1.4 g N-(4'-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamid, 2,15 g ólom-acetát-trihidrát és 3,18 kálium-hidroxid keverékét 60 ml vízben 1 órán át 60—95 ’C-on melegítjük. Színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk a 4'-fluor-2bifenilil-ciánamidot, amelynek olvadáspontja 9596 ’C.
g 4'-fluor-2-bifenilil-ciánamid és 0,6 g 4-hidroxipiperidin keverékét 10 ml etanolban 3 órán át 9095 °C-on melegítjük. így kapjuk az N-(4'-fluor-2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-l-karboxamidint, mint színtelen szilárd anyagot, amit etil-acetátból átkristályosítunk. Olvadáspontja 132-133 ’C.
65. példa g 2-amino-2'-fluor-bifenilt 120 ml metilén-dikloridban 4,4 g benzoil-izotiocianáttal reagáltatunk szobahőmérsékleten 8 órán át. Az így kapott termék az N-benzoil-N'-(2'-f]uor-2-bifenilil)-tiokarbamid, olvadáspontja 110-111 ’C.
9.5 g N-benzoil-N'-(2'-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamid, 1,14 g nátrium-hidroxid és 80 ml víz keverékét 8 órán át 90-95 ’C-on melegítjük, így kapjuk az N-(2'fluor-2-bifenilil)-tiokarbamidot, mint színtelen szilárd anyagot. Olvadáspontja 175-177 ’C.
g N-(2'-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamid, 9,25 g ólom-acetát-trihidrát, 13,65 g kálium-hidroxid és
180 ml víz keverékét 3 órán át 90-95 C-on melegítjük. így kapjuk a 2/-fluor-2-bifenilil-ciánamidot, mint színtelen szilárd anyagot, olvadáspontja 68-69 ’C.
2.1 g 2'-fluor-2-bifenilil-ciánamid és 1,5 g N-metilpiperazin keverékét 25 ml etanolban 3 órán át 90— 95 ’C-on melegítjük. így a szabad bázist kapjuk, amit 70 ml metanolban 1,78 g fumársavval reagáltatunk. Az így kapott N-(2'-fluor-2-bifenilil)-4-metil-piperazin-lkarboxamidin-difumarátot metanol/éter 2:3 arányú keverékéből átkristályosítjuk, olvadáspontja 201-202 ’C.
66. példa
2,5 g 2'-fluor-2-bifenilil-ciánamid és 1,4 g 4-hidroxi-piperidin keverékét 30 ml etanolban gőzfürdőn 2 órán át visszafolyatással melegítjük. így sárga, habszerű szilárd anyagot kapunk, amit 10 ml metanolban
1,3 g fumársavval reagáltatunk. Az N-(2'-fluor-2-bifenilil)-4-hidroxi-piperidin-1 -karboxamidin-fumarátot színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk, amit metanol/éter 1:2 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 214-215 ’C.
67. példa g 2-amino-3'-fluor-bifenilt és 9,2 g tiofoszgént 15 ml dioxán és 70 ml víz keverékében szobahőmérsékleten 1,5 órán át reagáltatunk. így kapjuk a 3'-fluor2-bifenilil-izotiocianátot, mint barna olajat.
11,2 g 3'-fluor-2-bifenilil-izotiocianátot 50 ml etanolban 100 ml 28%-os vizes ammónia-oldattal 24 órán át szobahőmérsékleten reagáltatunk, így kapjuk az N(3'-fluor-2-bifenilil)-tiokarbamidot, olvadáspontja 157-159 ’C.
g N-(3'-fluor-2-bifenil)-tiokarbamid 50 ml vízzel készített szuszpenzióját 50 ml vízben oldott 22,8 g kálium-hidroxiddal és 50 ml vízben oldott 15,4 g ólom-acetát-trihidráttal reagáltatjuk. A reakciókeveréket 1 órán át 90-95 ’C-on melegítjük, így kapjuk a 3'-fluor-2-bifenilil-ciánamidot.
4.1 g 3'-fluor-2-bifenilil-ciánamid és 1,95 g 4-hidroxi-piperidin keverékét 30 ml 1,2-dimetoxi-etánban 4 órán át 90-95 ’C-on melegítjük. Színtelen szilárd anyag alakjában kapjuk az N-(3'-fluor-2-bifenilil)-4hidroxi-piperidin-l-karboxamidint, amit etil-acetátból átkristályosítunk, olvadáspontja 147-148 ’C.
98. példa
4,1 g 3'-fluor-2-bifenilil-ciánamid és 1,9 g N-metilpiperazin keverékét 30 ml 1,2-dimetoxi-etánban 4 órán át 90-95 ’C-on melegítjük. így kapjuk az N-(3'-fluor2-bifenilil)-4-metil-piperazin-1 -karboxamidint, amit hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja 117-118 ’C.
69. példa g 2-bifenilil-ciánamid, 2,5 g 3-hidroxi-piperidin és 30 ml etanol keverékét 8 órán át 90-95 ’C-on melegítjük, így barna szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást egymás után hexánnal, majd metiléndiklorid/hexán 1:4, 2:3,3:2 és 4:1 arányú keverékekkel és végül metilén-diklorid/metanol 99:1 arányú keveré13
HU 210200 Β kével végezzük. Szilárd terméket kapunk, amit etilacetátból átkristályosítunk. így kapjuk az N-(2-bifenilil)-3-hidroxi-piperidiη-1 -karboxamidint, olvadáspontja 144-145 ’C.
70. példa
3,9 g 2-bifenilil-ciánamid, 4,5 g 4-piperidon-oxim és 50 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 6 órán át, majd 50-60 ’C-on 5 órán át keverjük. így barna szilárd anyagot kapunk, amit alumínium-oxid oszlopon kromatografálva tisztítunk, az eluálást egymást után hexánnal, metilén-diklorid/hexán 1:4, 2:3, 3:2 és 4:1 arányú keverékekkel, majd metilén-diklorid/metanol 99:1 arányú keverékével végezzük. Szilárd terméket kapunk, amit etil-acetátból átkristályosítunk. így kapjuk az N-(2-bifenilil)-4-hidroxi-imino-piperidin-l-karboxamidint, amelynek olvadáspontja 175-176 ’C.
71. példa g 46. példa szerinti termék, 3,17 g nátrium-metaperjodát, 10 ml víz és 100 ml metanol keverékét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. így kapjuk az N-(2bifenililj-tiomorfolin-1 -oxid-4-karboxamidint, amit 1,2-dimetoxi-etán és hexán 1:1 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 170-171 ’C.
72. példa
10,4 g 4'-hidroxi-2-nitro-bifenil, 350 ml acetonban oldott 9,15 g dimetil-szulfát és 22 g vízmentes káliumkarbonát keverékét 10 órán át visszafolyatással forraljuk. így olajat kapunk, amit kovasavgél-oszlopon (150 g, 100-200 mesh) kromatografálva tisztítunk, hexánnal eluálva. így kapjuk a 4'-metoxi-2-nitro-bifenilt, olvadáspontja 55-56 ’C.
9,5 g 4'-metoxi-2-nitro-bifenilt 250 ml etil-acetátban 47 g ón(II)-klorid-dihidráttal szobahőmérsékleten 16 órán át redukálunk. így 30 ’C olvadásponttal kapjuk a 2-amino-4'-metoxi-bifenilt.
g 2-amino-4'-metoxi-bifenilt 8,7 g tiofoszgénnel reagáltatunk 25 ml dioxán és 80 ml víz keverékében 0 ’C-on 3 órán át. így kapjuk a 4'-metoxi-2-bifenililizotiocianátot, mint halvány sárga olajat.
12.7 g 4'-metoxi-2-bifenilil-izotiocianátot 30 ml etanolban 20 ml 28 %-os vizes ammónia-oldattal reagáltatunk 0 ’C-on 2 órán át. így kapjuk az N-(4'-metoxi-2-bifenilil)-tiokarbamidot, olvadáspontja 158-159 ’C.
14.7 g N-(4'-metoxi-2-bÍfenilil-tiokarbamidot 60 ml metanolban 9,3 g metil-jodiddal gyenge visszafolyatással reagáltatunk forró vízfürdőn 3 órán át. így kapjuk az l-(4'-metoxi-2-bifenilil)-2-metil-2-tio-pszeudokarbamid-hidrogén-jodidot, mint félig szilárd anyagot. 8 g fenti hidrogén-jodidot 100 ml metilén-dikloridban 25 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatunk 0 ’C-on. így kapjuk az l-(4'-metoxi-2-bifeniIil)-2-metil-2-tio-pszeudokarbamidot, mint halványsárga szilárd anyagot, olvadáspontja 94-96 ’C.
ml vízmentes etanolban oldott 5,6 g l-(4'-metoxi-2-bifenilil)-2-metil-2-tio-pszeudokarbamid és 25 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldat keverékét szobahőmérsékleten 3 hónapig állni hagyjuk, így kapjuk az
N-(4'-metoxi-2-bifenilil)-N',N'-dimetil-gudanidint, amit etil-acetátból átkristályosítunk. Olvadáspontja 130-131 ’C.
1,5 g mintát 10 ml metanolban 0,6 g fumársavval reagáltatunk, így kapjuk az N-(4'-metoxi-2-bifenilil)Ν',Ν'-dimetil-guanidin-fumarátot, amit metanol/éter 1:3 arányú keverékéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 190-191 ’C.
73. példa
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazását gyógyszerkészítmények előállításához a következő példák szemléltetik. A példákban a „hatóanyag” kifejezés bármely találmány szerint előállított vegyületet jelenthet, de elsősorban az előző példák szerint valamely végtermékre vonatkozik.
a) Kapszulák
A kapszulák előállításához 10 tömegrész hatóanyagot és 240 tömegrész laktózt aprítunk és összekeverünk. A keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, minden egyes kapszula az egységdózist vagy az egységdózis egy részét tartalmazza a hatóanyagból.
b) Tabletták
A tablettákat a következő komponensekből állítjuk össze:
Tömegrész hatóanyag 10 laktóz 190 kukoricakeményítő 22 polivinilpirrolidon 10 magnézium-sztearát 3
A hatóanyagot, a laktózt és a keményítő egy részét aprítjuk, összekeverjük, és az így kapott keveréket a polivinilpirrolidon alkoholos oldatával granuláljuk. A száraz granulátumot elkeveijük a magnézium-sztearáttal és a keményítő maradékával. A keverékből tablettázó gépen tablettákat préselünk, így olyan tablettákat kapunk, amelyek a hatóanyag egységdózisát vagy az egységdózis egy részét tartalmazzák.
c) Enterális bevonatú tabletták
Tablettákat készítünk a b) fejezetben leírt módon. A tablettákat enterális bevonattal látjuk el a szokásos módon, 20%-os cellulóz-acetát-ftalát és 3%-os dietil-ftalát-oldatot használva etanol/metilén-diklorid 1:1 arányú keverékben.
d) Kúpok
A kúpok készítéséhez 100 tömegrész hatóanyagot bekeverünk 1300 tömegrész triglicerid kúpalapanyagba, és a keverékbők kúpokat formázunk, amelyek mindegyike a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására - a képletben
    R, jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos
    HU 210 200 Β alkoxi-, 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy egy -S(O)nR8 általános képletű csoporttal szubsztituált, amelyben N értéke 0,1 vagy 2 és
    R8 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése egy (Π) általános képletű csoport, amelyben
    R^ és R7 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    R4 jelentése a) hidrogénatom, b) 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituált, c) fenilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy R3, R,, R6 és R7 legalább egyike metilcsoporttól eltérő, ha R] fenilcsoport, vagy R2 és R3 a szén- és nitrogénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy (IV) általános képletű heterociklusos gyűrűt képeznek, amelyben R4 a fenti jelentésű a hidrogénatom kivételével, Rh hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és E 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy
    R3 és R4 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (V) általános képletű heterociklusos gyűrűt képeznek, amelyben
    G jelentése 4-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal, szulfinil- vagy szulfonilcsoporttal van megszakítva, és a nitrogénatom adott esetben a) egy metilénszulfonilcsoporttal vagy b) adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkiléncsoporttal szubsztituált, és az alkiléncsoport adott esetben a) hidroxicsoporttal adott esetben szubsztituált egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, b) egy vagy több hidroxicsoporttal, c) egy vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, d) oxocsoporttal, e) hidoxi-iminocsoporttal és/vagy f) 1-3 szénatomos alkoχί-iminocsoporttal szubsztituált, vagy
    G jelentése -CH2-CH=CH-(CH2)2- vagy -(CH2)2CH(CONMe2)2- csoport és
    R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1^4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilcsoport vagy SR8 általános képletű csoport, amelyben R8 1-3 szénatomos alkilcsoport-, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (VI) általános képletű amino-fenil-származékot - a képletben R] és R5 a tárgyi körben megadottak kondenzálószer jelenlétében egy R2CONR3R4 általános képletű amiddal vagy karbamiddal - a képletben R2, R3 és R4 a tárgyi kör szerinti jelentésűek - reagáltatunk;
    b) egy (VI) általános képletű amino-fenil-származékot - a képletben R! és R5 a fenti jelentésű - adott esetben sóformában egy R2CN általános képletű cianovegyülettel - a képletben R2 a tárgyi kör szerinti jelentésű - reagáltatunk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében -NR3R4 jelentése aminocsoport;
    c) egy (VI) általános képletű amino-fenil-származékot - a képletben R, és R5 a fenti jelentésűek - adott esetben sóformában egy R3R4NCN általános képletű ciánamiddal - a képletben R3 és Rj a fenti jelentésű adott esetben védett alakban reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk s így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R2 aminocsoport;
    d) egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R5 a fenti jelentésűek - egy NHR3R4 általános képletű aminnal - a képletben R3 és R) a fenti jelentésűek - reagáltatunk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R2 aminocsoport; vagy
    e) egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R5, és R7 a fenti jelentésűek - egy NHR3R4 általános képletű aminnal - R3 és R4 a fenti jelentésűek
    - reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2-NR6R7 általános képletű csoport, vagy egy RhNHENHR4 általános képletű diaminnal - R4, Rn és E a fenti jelentésűek
    - reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 és R3 a szénés nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy (IV) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G szulfinil- vagy szulfonilcsoporttal megszakított alkiléncsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében G kénatommal megszakított alkiléncsoport, egy vagy két egyenérték oxidálószemei, előnyösen nátrium-metaperjodáttal oxidálunk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1991.05. 16.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj fenil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-metil-fenil-, 4metil-fenil-, 3-metil-tiofenil-, 3-metánszulfonil-fenil-, 4-metánszulfonil-fenil- vagy 4-acetil-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 05. 16.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 egy (II) általános képletű csoport, amelyben Rg és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.05. 16.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és R4 a) hidrogénatom, b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituálva metoxi-, piridil- vagy aminocsoporttal vagy c) fenilcsoport, szubsztituálva hidroxicsoportttal, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.05. 16.)
    HU 210 200 Β
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében E -(CH2)2-, Ru hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 metil·, n-butil- vagy 2-hidroxietilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 05. 16.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerint eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a (IV) általános képletű csoport jelentése l-metil-2-imidazolidinilidén-, l-(n-butil-2-imidazolidinilidén-, l-(2hidroxi-etil)-2-imidazolidinilidén- vagy l,3-dimetil-2imidazolidinilidéncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.05. 16.)
  7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G jelentése:
    -(CH2)4-,
    -(CH2)5-,
    -CH2-CH=CH-(CH2)2-,
    -(CH2)2O(CH2)2-,
    -(CH2)2OCHMeCH2-,
    -CMe2CH2O(CH2)2-(CH2)2S(CH2)2-,
    -(CH^SOÍCH,),-,
    -(CH2)2SO2(CH2)2~,
    -(CH2)2NMe(CH2)2-,
    -(CH2)2NEt(CH2)2-,
    -(CH2)2N(SO2Me)(CH2)2-(CH2)2N(CH2OH)(CH2)2-,
    -(CH2)2CHMe(CH2)2-,
    -CH2CH(OH)(CH2)2-,
    -CH2CH(OH)(CH2)3-CH2CH(CH2OH)(CH2)3-,
    -(CH2)2CH2(OH)(CH2)2-,
    -(CH2)2CH(OH)(CH2)2-,
    -(CH2)2C(OH)(Me)(CH2)2-,
    -(CH2)2CH(OMe)(CH2)2-,
    -CH2CH(OMe)(CH2)3-,
    -(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2-(CH2)2CO(CH2)2-(CHa^NOH^H^j-,
    -(CH2)2C=NOMe(CH2)2-, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.05.16.)
  8. 8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az -NR3R4 csoport jelentése 3hidroxí-l-pirrolidinil-, píperidino-, 1,2,5,6-tetrahidropirid-l-il-, 4-metil-piperidino-, 3-hidroxi-piperidino-, 4-hidroxi-piperidino, 4-hidroxi-4-metil-piperidino-, 3metoxi-piperidino-, 4-metoxi-piperidino-, 3-hidroximetil-piperidino-, 4-hidroxi-metil-piperidino-, 4-dimetil-karbamoil-piperidino-, 4-piperidinon-l-il-oxim-, 4piperidinon-l-il-oxim-O-metil-éter-, morfolino-, 2-metil-morfolino-, 3,3-dimetil-morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-l-oxid-, tiomorfolino-1,1-dioxid-, 4-metil-1 -piperazinil-,4-etil-1 -piperazinil-, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil-, 4-metilszulfonil-l-piperazinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.05. 16.)
  9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az -N=C(R2)NR3R4 csoport jelentése Ν,Ν-dimetil-guanidino-,
    Ν,Ν'-dimetil-guanidino-,
    N-metil-N-(2-piridil-etil)-guanidino-,
    N-etil-N-(2-metoxi-etil)-guanidino-,
    N-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-guanidino-,
    N,N-(3-oxa-pentametilén)-guanidino-,
    N,N-(2-metil-3-oxa-pentametilén)-guanidino-,
    N,N-( 1 -1 -dimetil-3-oxa-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-tia-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-tia-pentametílén)-guanidino-S-oxid-, N,N-(3-tia-pentametilén)-guanidino-S,S-dioxid-, N,N-(3-metil-3-aza-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-etil-3-aza-pentametilén)-guanidino-, N,N-[3-(3-hidroxi-etil)-3-aza-pentametilén]-guanidino-, N,N-(3-metil-szulfonil-3-aza-pentametilén)-guanidino-, N,N-(2-hidroxi-tetrametilén)-guanidino-, Ν,Ν-pentametilén-guanidino-, N,N-(2-pentenilén)-guanidino-, N,N-(3-metil-pentametilén)-guanidino-, N,N-(2-hidroxi-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-hidroxi-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-hidroxi-3-metil-pentametiIén)-guanidino-, N,N-(2-hidroxi-metil-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-hidroxi-metiI-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-dimetil-karbamoil-pentametilén)-guanidino-, N,N-(2-metoxi-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-metoxi-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-oxo-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-hidroxi-imino-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-metoxi-imino-pentametilén)-guanidinocsoport. azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 05. 16.)
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 fluor-, metil-, metoxi- vagy metil-tio-szubsztituenst jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.05. 16.)
  11. 11. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat - R1-R5 az 1. igénypontban megadott - hatóanyagként tartalmazó, antidiabetikus gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1991.05. 16.)
  12. 12. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására - a képletben
    Rí jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, vagy egy -S(O)nRg általános képletű csoporttal szubsztituált, amelyben n értéke 0 vagy 1 és Rg 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    HU 210 200 Β
    R2 jelentése egy (Π) általános képletű csoport, amelyben
    Rg és R7 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    R4 jelentése a) hidrogénatom, b) 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált, c) fenilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy R3, R4, Rg és R7 legalább egyike metilcsoporttól eltérő, ha Rí fenilcsoport, vagy R2 és R3 a szén- és nitrogénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy (IV) általános képletű heterociklusos gyűrűt képeznek, amelyben R4 a fenti jelentésű a hidrogénatom kivételével, Rn hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és E 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy
    R3 és R4 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (V) általános képletű heterociklusos gyűrűt képeznek, amelyben
    G jelentése 4-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal, szulfinil- vagy szulfonilcsoporttal van megszakítva, és a nitrogénatom adott esetben a) egy metilszulfonilcsoporttal vagy b) adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, és az alkiléncsoport adott esetben a) hidroxicsoporttal adott esetben szubsztituált egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, b) egy vagy több hidroxicsoporttal, c) egy vagy több 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, d) oxocsoporttal, e) hidroxi-iminocsoporttal és/vagy f) 1-3 szénatomos alkoxi-iminocsoporttal szubsztituált,
    R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilcsoport vagy -SRg általános képletű csoport, amelyben R8 1-3 szénatomos alkilcsoport-, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (VI) általános képletű amino-fenil-származékot - a képletben R] és R5 a tárgyi körben megadottak kondenzálószer jelenlétében egy R2CONR3R4 általános képletű amiddal vagy karbamiddal - a képletben R2, R3 és R4 a tárgyi kör szerinti jelentésűek - reagáltatunk;
    b) egy (VI) általános képletű amino-fenil-származékot - a képletben R] és R5 a fenti jelentésű - adott esetben sóformában egy R2CN általános képletű cianovegyülettel - a képletben R2 a tárgyi kör szerinti jelentésű - reagáltatunk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében -NR3R4 jelentése aminocsoport;
    c) egy (VI) általános képletű amino-fenil-származékot - a képletben R, és R5 a fenti jelentésűek - adott esetben sóformában egy R3R4NCN általános képletű ciánamiddal - a képletben R3 és R4 a fenti jelentésű adott esetben védett alakban reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk s így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R2 aminocsoport;
    d) egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R] és R5 a fenti jelentésűek - egy NHR3R4 általános képletű aminnal - a képletben R3 és R4 a fenti jelentésűek - reagáltatunk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R2 aminocsoport; vagy
    e) egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R5, R6 és R7 a fenti jelentésűek - egy NHR^ általános képletű aminnal - R3 és R4 a fenti jelentésűek
    - reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 -NR6R7 általános képletű csoport, vagy egy RnNHENHR4 általános képletű diaminnal - Kj, Ru és E a fenti jelentésűek
    - reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 és R3 a szenes nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy (IV) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G szulfinil- vagy szulfonilcsoporttal megszakított alkiléncsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében G kénatommal megszakított alkiléncsoport, egy vagy két egyenérték oxidálószerrel, előnyösen nátrium-metaperjodáttal oxidálunk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.05.17.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj fenil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-metil-fenil-, 4metil-fenil-, 3-metil-tiofenil-, metánszulfinil-fenilvagy 4-metánszulfinil-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 17.)
  14. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 egy (II) általános képletű csoport, amelyben R^ és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 17.)
  15. 15. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és R4 a) hidrogénatom, b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituálva metoxi- vagy aminocsoporttal vagy c) fenilcsoport, szubsztituálva hidroxicsoporttal, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 17.)
  16. 16. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében E -(CH2)2-, R,, hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 metil-, n-butil- vagy 2-hidroxi-etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990.05. 17.)
    HU 210 200 Β
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a (IV) általános képletű csoport jelentése 1-metil2- imidazolidinilidén-, 1 -(n-butil)-2-imidazolidinilidén-, l-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinilidén- vagy 1,3-dimetil-2-ímidazolidinilidéncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 17.)
  18. 18. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében G jelentése:
    -(CH2)4-(CH2)54CH2)2O(CH2)2~(CH2)2OCHMeCH2-,
    -CMe2CH2O(CH2)2-,
    -(CH2)2S(CH2)2-, ~(CH2)2SO(CH2)2~(CH2)2SO2(CH2)2-,
    -(CH2)2NMe(CH2)2-, ~(CH2)2NEt(CH2)2-(CH2)2N(SO2Me)(CH2)2-,
    -(CH2)2N(CH2OH)(CH2)2-, ~(CH2)2CHMe(CH2)2-,
    -CH2CH(OH)(CH2)2-,
    -CH2CH(OH)(CH2)3-,
    -CHzCHíCHzOHXCH^-, ~(CH2)2CH2(OH)(CH2)2-,
    -(CH2)2CH(OH)(CH2)2-,
    -(CH2)2C(OH)(Me)(CH2)2-, ~(CH2)2CH(OMe)(CH2)2-,
    -CH2CH(OMe)(CH2)3-,
    -(CH2)2CO(CH2)2-,
    -(CH2)2C=NOH(CH2)2-, ~(CH2)2C=NOMe(CH2)2-, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990.05. 17.)
  19. 19. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az -NR3R4 csoport jelentése 3hidroxi-l-pirrolidinil-, piperidino-, 4-metil-piperidino-,
    3- hidroxi-piperidino-, 4-hidroxi-piperidino, 4-hidroxi4- metil-piperidino-, 4-hidroxi-piperidino, 4-hidroxi-4metil-piperidino-, 3-metoxi-piperidino-, 4-metoxi-piperidino-, 3-hidroxi-metil-piperidino-, 4-hidroxi-metilpiperidino-, 4-piperidinon-l-il-oxim-, 4-piperidinon-lil-oxim-O-metil-éter-, morfolino-, 2-metil-morfolino-, 3,3-dimetil-morfolino-, tiomorfolino-, tiomorfolino-1oxid-, tiomorfolino-l,l-dioxid-, 4-metil-l-piperazinil-, 4-etil-1 -piperazinil-, 4-(2-hidroxi-e ti 1)-1 -piperazinil-, 4-metilszulfonil-l-piperazinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 17.)
  20. 20. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az -N=C(R2)NR3R4 csoport jelentése Ν,Ν-dimetil-guanidino-,
    Ν,Ν'-dimetil-guanidino-,
    N-etil-N-(2-metoxi-etil)-guanidino-,
    N-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-guanidino-,
    N,N-(3-oxa-pentametilén)-guanidino-,
    N,N-(2-metil-3-oxapentametilén)-guanidino-,
    N,N-( 1 -1 -dimetil-3-oxapentametilén)-guanidino-, N,N-(3-tiapentametilén)-guanidino-, N,N-(3-tiapentametilén)-guanidino-S-oxid-, N,N-(3-tiapentametiIén)-guanidino-S,S-dioxid-, N,N-(3-metil-3-azapentametilén)-guanidino-, N,N-(3-etil-3-azapentametilén)-guanidino-, N,N-[3-(3-hidroxi-etil)-3-azapentametilén]-guanidino-, N,N-(3-metil-szulfonil-3-azapentametilén)-guanidino-, N,N-(2-hidroxi-tetrametilén)-guanidino-, Ν,Ν-pentametilén-guanidino-, N,N-(2-pentenilén)-guanidino-, N,N-(3-metil-pentametilén)-guanidino-, N,N-(2-hidroxi-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-hidroxi-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-hidroxi-3-metil-pentametilén)-guanidino-, N,N-(2-hidroxi-metil-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-hidroxi-metil-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-dimetil-karbamoil-pentametilén)-guanidino-, N,N-(2-metoxi-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-metoxi-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-oxo-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-hidroxi-imino-pentametilén)-guanidino-, N,N-(3-metoxi-imino-pentametilén)-guanidinocsoport. azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990.05. 17.)
  21. 21. A 12-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 fluor-, metil-, metoxi- vagy metil-tio-szubsztituenst jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990.05. 17.)
  22. 22. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat - R,-Rj a
    12. igénypontban megadott - hatóanyagként tartalmazó, antidiabetikus gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 12. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 17.)
HU911650A 1990-05-17 1991-05-16 Process for preparing biphenyl compounds and pharmaceutical compn. contg. them HU210200B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN126BO1990 IN172842B (hu) 1990-05-17 1990-05-17
GB909014456A GB9014456D0 (en) 1990-06-28 1990-06-28 Therapeutic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU911650D0 HU911650D0 (en) 1991-11-28
HUT57710A HUT57710A (en) 1991-12-30
HU210200B true HU210200B (en) 1995-02-28

Family

ID=26297257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911650A HU210200B (en) 1990-05-17 1991-05-16 Process for preparing biphenyl compounds and pharmaceutical compn. contg. them

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5302720A (hu)
EP (1) EP0536151B1 (hu)
JP (1) JPH089589B2 (hu)
KR (1) KR920005714A (hu)
CN (1) CN1028521C (hu)
AT (1) ATE111445T1 (hu)
AU (1) AU637695B2 (hu)
BG (1) BG61260B1 (hu)
CA (1) CA2041846A1 (hu)
CZ (1) CZ280182B6 (hu)
DE (1) DE69104041T4 (hu)
DK (1) DK0536151T3 (hu)
ES (1) ES2064103T3 (hu)
FI (1) FI95566C (hu)
GB (1) GB2244486B (hu)
HR (1) HRP930699A2 (hu)
HU (1) HU210200B (hu)
IE (1) IE64485B1 (hu)
IL (1) IL98029A (hu)
IN (1) IN172842B (hu)
MX (1) MX25770A (hu)
NO (1) NO179204C (hu)
NZ (1) NZ238119A (hu)
PL (1) PL167657B1 (hu)
PT (1) PT97700B (hu)
RU (1) RU2099323C1 (hu)
WO (1) WO1992000273A1 (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004054A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-19 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITY, PORTLAND, OREGON, and THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE, OREGON, Johnson Hall, University of Oregon Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5298657A (en) * 1992-03-20 1994-03-29 Cambridge Neuroscience Inc. Preparation of substituted guanidines
ATE180255T1 (de) * 1993-03-23 1999-06-15 Astra Ab Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung
US5512596A (en) * 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
ES2164990T3 (es) * 1996-04-30 2002-03-01 Pfizer Agonistas de receptores muscarinicos.
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
KR19990017013A (ko) * 1997-08-20 1999-03-15 윤종용 가변단속주기의 오디오신호 발생장치
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
EP1083822A4 (en) 1998-06-11 2005-10-12 S P O Medical Equipment Ltd DEVICE FOR DETECTING PHYSIOLOGICAL STRESS AND RELATED METHOD
US7176228B2 (en) * 2000-07-24 2007-02-13 Bayer Cropscience Ag Pyrazole biphenylcarboxamides
IL153929A0 (en) 2000-07-24 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolyl biphenyl carboxamides and the use thereof for controlling undesired microorganisms
DE10258314A1 (de) * 2002-12-13 2004-06-24 Bayer Cropscience Ag Biphenyloximether
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
JP5213711B2 (ja) 2005-09-13 2013-06-19 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺有害生物剤チアゾリルオキシ置換フェニルアミジン誘導体
CN104945287B (zh) * 2015-06-12 2017-06-13 苏州大学张家港工业技术研究院 一种脒的磺酸内盐化合物的合成方法
AR101498A1 (es) * 2015-08-11 2016-12-21 Chemo Res S L Procedimiento para la preparación del compuesto n-(3,5-dimetilfenil)-n-(2-trifluorometilfenil)guanidina y su forma cristalina a
GB201809295D0 (en) 2018-06-06 2018-07-25 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
GB201818750D0 (en) 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1850682A (en) * 1927-01-10 1932-03-22 Ig Farbenindustrie Ag Substituted guanidines
GB614072A (en) * 1946-07-01 1948-12-09 Boots Pure Drug Co Ltd Manufacture of phenanthridine compounds
NL299929A (hu) * 1962-10-30
US3252982A (en) * 1963-10-16 1966-05-24 Ciba Geigy Corp Benzhydryl compounds
US3669974A (en) * 1971-03-25 1972-06-13 Usv Pharma Corp N,n1-disubstituted benzamidines
BE788767A (fr) * 1971-09-13 1973-01-02 Richardson Merrell Inc Compositions hypoglycemiques contenant des derives de benzhydryllactamimide
FR2223361B1 (hu) * 1973-03-27 1977-04-29 Philagro Sa
DE2417669A1 (de) * 1974-04-11 1975-10-16 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von n(halogenaryl)-n',n'-dialkylamidinen
US4061746A (en) * 1976-04-23 1977-12-06 Richardson-Merrell Inc. Lactamimide inhibitors of gastrointestinal hypersecretion
JPS604829B2 (ja) * 1977-03-28 1985-02-06 日本曹達株式会社 イミダゾール誘導体、その製造方法及び農園芸用殺菌剤
US4101659A (en) * 1977-08-29 1978-07-18 Mcneil Laboratories, Incorporated Benzhydryl guanidines
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
NL7810350A (nl) * 1978-10-16 1980-04-18 Duphar Int Res Preparaat met groeiregulerende werking en gebruik van dit preparaat in land- en tuinbouw.
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
AU538963B2 (en) * 1979-07-09 1984-09-06 Seth Thomas Shaw Jr. Drug for use with an iud
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3108564A1 (de) * 1981-03-06 1982-11-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-tert-butyl-phenyl-n'-cyclohexyl-quanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
ATE19880T1 (de) * 1981-08-24 1986-06-15 Merck & Co Inc Thiadiazole oxyde mit antisekretorischer wirkung.
DE3220828A1 (de) * 1982-06-03 1983-12-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Bisamidin-derivate von dephenyl, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IN158084B (hu) * 1982-06-25 1986-08-30 Council Scient Ind Res
DE3343815A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue bisamidindiphenylderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als chemotherapeutika
US4680300A (en) * 1985-01-10 1987-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-inflammatory guanidines
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
US4781866A (en) * 1985-03-15 1988-11-01 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
US4709094A (en) * 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE62023B1 (en) * 1989-01-02 1994-12-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3922232A1 (de) * 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
EP0418199A3 (en) * 1989-09-13 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU637695B2 (en) 1993-06-03
FI925871A0 (fi) 1992-12-23
DE69104041T4 (de) 1995-07-27
NO924783L (no) 1993-02-23
PL167657B1 (pl) 1995-10-31
MX25770A (es) 1994-03-31
DE69104041T2 (de) 1995-02-02
GB2244486A (en) 1991-12-04
IL98029A (en) 1995-10-31
HRP930699A2 (en) 1995-06-30
FI925871A (fi) 1992-12-23
US5302720A (en) 1994-04-12
CA2041846A1 (en) 1991-11-18
GB2244486B (en) 1994-01-26
NO179204C (no) 1996-08-28
ATE111445T1 (de) 1994-09-15
CS133491A3 (en) 1992-02-19
EP0536151A1 (en) 1993-04-14
CN1028521C (zh) 1995-05-24
FI95566B (fi) 1995-11-15
DK0536151T3 (da) 1995-02-20
DE69104041D1 (de) 1994-10-20
WO1992000273A1 (en) 1992-01-09
IE911439A1 (en) 1991-11-20
NO924783D0 (no) 1992-12-10
PL297374A1 (hu) 1992-07-13
JPH089589B2 (ja) 1996-01-31
RU2099323C1 (ru) 1997-12-20
HUT57710A (en) 1991-12-30
PT97700A (pt) 1992-02-28
HU911650D0 (en) 1991-11-28
KR920005714A (ko) 1992-04-03
BG61260B1 (en) 1997-04-30
GB9110306D0 (en) 1991-07-03
EP0536151B1 (en) 1994-09-14
IN172842B (hu) 1993-12-11
AU7639491A (en) 1991-11-21
NO179204B (no) 1996-05-20
ES2064103T3 (es) 1995-01-16
JPH05507686A (ja) 1993-11-04
PT97700B (pt) 1998-08-31
IE64485B1 (en) 1995-08-09
FI95566C (fi) 1996-02-26
NZ238119A (en) 1993-07-27
CZ280182B6 (cs) 1995-11-15
CN1072173A (zh) 1993-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210200B (en) Process for preparing biphenyl compounds and pharmaceutical compn. contg. them
RU2114114C1 (ru) Пиразолопиримидиноновые соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения
US4101659A (en) Benzhydryl guanidines
DK155367B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater
JPH0311059A (ja) ピペラジン誘導体類
NZ223845A (en) Thiazole derivatives as medicaments
US4539322A (en) Dihydropyridine derivatives and their use in treating heart conditions and hypertension
US20040044049A1 (en) Compounds for inhibiting insulin secretion and methods related thereto
US3102115A (en) Sulfonylurea compounds
HU208111B (en) Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU210057B (en) Process for the preparation of acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
US4048314A (en) Morpholino containing 4-arylpiperidine derivatives
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
US4647557A (en) Novel heterocyclic derivatives bearing an amino radical, processes for their production and the pharmaceutical compositions containing them
CA1215981A (en) Piperidine derivatives, the preparation and use thereof
US4902799A (en) Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
US4711889A (en) Schistosomicidal acridanone hydrazones
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
US4736031A (en) 2-(piperazinylalkyl)-1-benzothiepin, 1-benzoxepin, and 1,5-benzodioxepin derivatives
EP0223124B1 (en) Substituted aminosulfonyl 6-nitrobenzoic-esters or amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RO111764B1 (ro) Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare
EP0171977A1 (en) Phthalimide derivatives, compositions containing them and a process for preparing them
CS209542B2 (en) Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee