DE3220828A1 - Bisamidin-derivate von dephenyl, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Bisamidin-derivate von dephenyl, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE3220828A1 DE19823220828 DE3220828A DE3220828A1 DE 3220828 A1 DE3220828 A1 DE 3220828A1 DE 19823220828 DE19823220828 DE 19823220828 DE 3220828 A DE3220828 A DE 3220828A DE 3220828 A1 DE3220828 A1 DE 3220828A1
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Balbir Singh Dr. 400080 Mulund Bombay Bajwa
Dipak Kumar Dr. 400065 Goregaon Bombay Chatterjee
Bimal Naresh Dr. 400077 Ghatkopar Bombay Ganguli
Jürgen Dr. 400026 Comballa Hill Bombay Reden
Noel John de Dr. 400054 Santacruz Bombay Souza
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Description

  • Bisamidin-Derivate von Diphenyl, Verfahren zu ihrer Her-
  • stellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bisamidin-Derivate von Biphenyl entsprechend der Formel 1 in der X eine elektronenanziehende Gruppe, Z C1-C4-Alkyl oder -Alkoxy, oder Halogen, und A die Gruppe C(R1)NR2R3 bedeutet, worin R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder eine substituierte Alkylgruppe der Formel -(CI12)nYR4 ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 - 3, Y 0 oder S und Rd Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkanoyl bedeuten, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkanoyl, C2-C5-Carbalkoxy oder eine substituierte Alkylgruppe der Formel (CH2)nYR4 bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • L3evol-zuc3te elektronenanziehende Gruppen für X sind NO2, CN, Ci3 und (,03l-I.
  • z ist bc-vorzugt Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Chlor oder Brom.
  • Wenn R1, R2, R3 und R4 eine Alkylgruppe bedeuten, so werden solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • Wenn R4 eine Alkanoylgruppe ist, sind Acetyl, Propionyl und Pivaloyl bevorzugt.
  • Als stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen kommen gegebenenfalls durch C1-C3 -Alkyl substituierte Pyrrolidin-, Piperidin-, Imidazolin-, Pyrimidin-Gruppen infrage. Geeignete Gruppen R3 für den Fall, daß R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, sind geradkettige und verzweigte C1-C4-Alkanoyl gruppen wie Acetyl, Pivaloyl, oder eine C2-C5-Carbalkoxygruppe wie Carbäthoxy.
  • Als Salze der erfindungsgemäßen Bisamidin-Derivate seien beispielsweise die von anorganischen und organischen Säuren genannt, wie Hydrochloride, Hydrojodide, Hydrofluoride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Citrate, Maleinate, Fumarate oder Methansulfonate.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Bisamidin-Derivat von Biphenyl entsprechend der Formel II in der X und Z die Bedeutung von Formel I haben tun Phosphors,*v.yffnhlorid und einem Amid der Formel III in der R1 bis R3 die Bedeutung von Formel 1 haben, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und diese gegebenenfalls in ihr pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit Phosphoroxychlorid und einem entsprechenden Amid der Formel R1CONR2R3 wird durch Erhitzen der Reaktionsmischung auf 60-800C beschleunigt oder beendet. Gegebenenfalls kann die Reaktion auch in Lösungsmitteln, z.B. in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in Athern wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
  • Das Reaktionsprodukt, d.h. eine Verbindung der Formel I, wird aus der Reaktionsmischung erhalten durch Verdünnen mit Aceton, Abtrennen des ausgefallenen Feststoffs und dessen Lösen in Wasser, Basischstellen der wäßrigen Lösung, anschließend Filtrieren, Reinigung und schließlich Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel wie z.B. einer Mischung aus Chloroform/Methanol (1:4). Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel I mit einer Säure wie Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure in ihr Säureadditionssalz umgesetzt und dieses aus Lösungsmitteln wie Athlanol/Ather uinkristallisiert werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle chernotherapcutische Eigenschaften, z.B.
  • antiamöbische und Anti-Trichomonas-Wirkung.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 4,4' -Bi-samidinc von 3,3'-Dinitrophcnyl der Formel ia in der R1 H oder gegebenenfalls substituiertes Ca -Alkyl, R2 und R3 jeweils C1-C4-Alkyl bedeuten oder usammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbin.dungen sind 1. 4,4'-Di-(N',N'-dimethylaminomethylenamino.)-3,3'-dinitrodiphenyl-dihydrochlorid-tetrahydrat 2. 4,4'-Di-(N',N'-diäthylaminoäthylidenamino)-3,3'-dinitrodiphenyl-dihydrochlorid-dihydrat.
  • 3. 4,4'-Di-(N-äthylpyrrolidin-2-ylidenamino)-3,3'-dinitrodiphenyl.
  • 4. 4,4'-Di-(N-äthylpyrrolidin-2-yl.idenamino);-3,3'-dinitrodiphenyl-dihydrochlorid.
  • 5. 3,3'-Dinitro-4,4'-di-(piperidinomethylenamino)-diphenyl-dihydrochlorid-dihydrat.
  • 6. 4,4'-Di-(N-methylpyrrol.idin-2-ylidenamino,)-3,3'-dinitrodiphenyl.
  • In der folgenden Tabelle sind einige der neuen Bisamidir- Derivate von 3,3'-Dinitrophenyl der Formel Ia aufgeführt, rt. Tabelle:
    R2 R2 R3 Salz Fp. (0C)
    H
    H O3 3 + 184 - 85
    H CH3 W3 2HC1.4H20 ; 251 - 3 (Zers.)
    H C2H5 C2H5 - t 185 -
    H 5 C2H5 C25 2SCl.4H2O S 239 - 42(Zers . )
    CTI3 CH3 CH3 - T 206 - 10
    ai 244 - 2HC1.4H2O 46 (Zers.)
    CH3 CT3 3 36 2HC1.4H20
    CH C2'I:
    5 C2E5 C2H5 - 135 135 2 5
    C H
    CH3 2 5 C2H5 2HCI. 2H20 240 - 42 (Zers.)
    C2H5 CH3 CH3 t 174 - 75
    c2HS CH3 ai 2HC1. ç 222 - 4 (Zers.)
    r.5
    H (cm2) 4 - g 219 - 20
    H (CH2)4 2HC1.2H20 i 246 - 48(Zers.)
    H (CH2)5 203 - 4
    ii (CES2)5 2HCl 2Ei) O t 2HC1.2r120 252 - 53 (Zers.)
    H 3 } 222 - 24
    (cm2)3 H 2Il } 263 - 65 (Zers.)
    (CH2)3 3 CES3 - 257 - 60
    (CM2)3 CO3 T 222 - 226
    CH3 2UCl. 2tIC1.2EI2O t- 249 - 51 (Zers . )
    (a12)3 CS2COOCzEl5 - 111 - 113
    (CHZ)3 C2H5 1 220 - 22
    (cm13)3 C2H5 2HCl ( 240 - 42 (Zers.)
    240 - 42
    cf 4 CI3 - 228 - 30
    ( 2) 4 C;J3 2FICl. 21120 250 (Zers.)
    Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
  • Beispiel 1 4,4'-Di-IN'N'-dimethylaminomethylenamino)-3,3'-dinitrodiphenyl-dihydrochlorid-tetrahydrat Eine Aufschlämmung von 3,3'-Dinitrobenzidin (500 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde zu einer Mischung von Phosphoroxychlorid (1.5 ml) in N,NeDimethylformamid (5 ml), die auf 50C gehalten wurde, gegeben. Die nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur erhaltene Reaktionsmischung wurde 1 Stunde. lang auf 70-80°C erhitzt, danach abgekühlt und mit Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und in Wasser gelöst. Der pH-Wert der klaren Lösung wurde mit Ammoniaklauge auf 9 gestellt. Der sich abscheidende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und über eine Tonerdekolonne mit Benzol als Elutionstaittel gereinigt.
  • Der erhaltene Feststoff wurde durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung in Äthanol in das Hydrochlorid umgesetzt, welches dann aus Äthanol/Äther kristallisierte.
  • Ausbeute 62 %, Fp. 251 - 2530C (Zers.).
  • Beispiel 2 4,4'-Di-;(N'N' -diäthyLaminoäthylidenamino) -3,3'-dinitrodiphenyl-dihydrochlorid-dihydrat Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wurde im wesentli.chen beibehalten, wobei N,N-DiAthylacetamid anstelle vbn N,N-Dimethylformamid eingesetzt wurde. Ausbeute: 84 %, Fpt. 240 - 2420C (Zers.) (Methanol/Ather).
  • Beispiel 3 4,4'-Di-'(N-äthyl.pyrrolidin-2-ylidenamino)-3,3'-dinitrodiphenyl Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wurde im wesentltchen beibehalten, wobei jedoch N-Äthyl-2-pyrrolidon anstelle von N,N-Dimethylfoririamid eingesetzt wurde und die erhaltene Verbindung nicht weiter in das Hydrochlorid umgesetzt wurde. Ausbeute: 65 %, Fp. 220 - 2220C (CHCl3/Metha.nol).
  • Beispiel 4 Die Verbindung aus Beispiel 3 wurde gemäß der Verfahrensr weise aus dem 2. Abschnitt von Beispiel 1 in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute: 80 %, Fp. 240 - 24200 (Zers.) (Methanol/Äther).
  • Beispiel 5 3,3'-Dinitro-4,4'-(piperidinomethylenamino)diphenyldihydrochlorid-dihydrat Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wurde im wesentlichen beibehalten, wobei N-Formylpiperidin anstelle von N,N-Dimethylformamid eingesetzt wurde. Ausbeute: 54 Fp. 252-2530C (Zers.) (Methanol/Ather).
  • Beispiel 6 4,4'-Di-(N-methylpyrrolidin-2-yl.idenamino)-3,3'-dinitrodiphenyl Eine Aufschlämmung von 3,3'-Dinitrodiphenyl (500 mg) in Dioxan (5 ml) wurde zu einer Mischung von phosphoroxychlorid (0,75 ml) in N-Methyl-2-pyrrolidon (2,5 ml) und Dioxan (5 ml), die auf 50C gehalten wurde, gegeben. Die nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang auf 800C erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung wie im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute: 72 %, Fp. 257-260°C (CHCl3/Methanol).

Claims (16)

  1. Patentansprüche: S Verbindungen der Formel I in der X eine elektronenanziehende Gruppe, Z C1 -C4-Alkyl oder -Alkoxy, oder Halogen, und A die Gruppe C(R1)NR2R3 bedeutet, worin R1 Wasserstoff, C1 -C4-Alkyl oder eine substituierte Alkylgruppe der Formel -(CH2)nYR4 ist, wobei n eine ganze Zahl Von 1-3, Y 0 oder S und R4 Wasserstoff, C-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkanoyl bedeuten, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkanoyl, C2-C5-Carbalkoxy oder eine substituierte Alkylgruppe der Formel (CH2)nY'R4 bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß X -NO2, -CN, -CF3 oder -SO3H bedeutet.
  3. 3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß Z Wasserstoff ist.
  4. 4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß X -NO2 ist.
  5. 5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die -N02-Gruppen in 3- und 3'-Stellung und die -N=A-Gruppen in 4- und 4'-Stellung stehen.
  6. 6. Eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, nämlich 4,4'-Di-(N',N'-dimethylaminomethylenamino)-3,3'-dinitrodiphenyl-dihydrochlorid-tetrahydrat.
  7. 7. 4,4'-Di-(N',N'-diäthylaminoäthylidenamino)-3,3'-dinitrodiphenyl-dihydrochlorid-dihydrat.
  8. 8. 4,4'-Di-(N-Nthylpyrrolidin-2-ylidenamino)-3,3'-dinitrodiphenyl.
  9. 9. 4,4 1-Di-(N-äthylpyrrolidin-2-ylidenamino)-3,3'-dinitrodiphenyl-dihydrochlorid.
  10. 10. 3,3'-Dinitro-4,4'-di-(piperidinomPthylenamino)-diphenyldihydrochlorid-dihydrat.
  11. 11. 4,4'-Di-(N-methylpyrrolidin-2-ylidenamino)-3,3'-dinitrodiphenyl.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein flisamidin-Derivat von Biphenyl entsprechend der Formel II in der X und! Z die Bedeutung von Formel 1 haben, mit Phosphoroxyclorid und einem Amid der Formel III in der R1 bis R3 die Bedeutung von Formel I haben, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und diese gegebenenfalls in ihr pharmazeutisch verträgliches Säureadpi.-tionssalz umwandelt.
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmischung auf 60 - 800C erhitzt wird.
  14. 14. Verfahren gemäß Ansprüchen 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem halogenierten Kohlen wasserstoff oder einem Äther durchgeführt wird.
  15. 15..Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch vertrBgliches Säureadditionssalz in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Stabilisator enthält.
  16. 16. Verbindung der Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0144892A2 (de) * 1983-12-03 1985-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft Bisamidindiphenylderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als chemotherapeutika
US5302720A (en) * 1990-05-17 1994-04-12 The Boots Company Biphenyl-substituted guanidine derivatives useful as hypoglycaemic agents

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