DE2504790A1

DE2504790A1 - Neue phenoxyalkylamine

Info

Publication number: DE2504790A1
Application number: DE19752504790
Authority: DE
Inventors: Giancarlo Dr Fragnan; Elso Dr Manghisi; Aldo Dr Salimbeni
Original assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Current assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date: 1974-02-05
Filing date: 1975-02-05
Publication date: 1975-08-07
Also published as: GB1500734A; NL162062C; NL162062B; NL7501371A; JPS5412458B2; DE2504790C3; CA1052791A; FR2259594B1; JPS50112326A; AU7788875A; ES434421A1; FR2259594A1; DE2504790B2; US3988475A

Description

Patentanwälte E'i-it,—

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weιckmann, Dipl.-Chem. B. Huber

S MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22

Istituto Luso Parmaco d'ltalia S.r.l. Via Carnia, 26 - Mailand / Italien

Neue Phenoxyalkylamine

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I

^O-Alk-N/ ^

0-C-CO-R₁ (I)

CH-R₂

und ihre stereoisomeren und optisch aktiven Formen, worin die Gruppe O-Alk-N^ in orto- oder para-Stellung sein kann und wobei ^J

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R, eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw. oder eine monocarbozyklische Arylgruppe wie eine Phenylgruppe, welche ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Chlor oder Brom oder mit Methyloder Methoxylgruppen substituiert sein kann,

Rp eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl oder Äthyl, oder eine monocarbozyklische Arylgruppe wie Phenyl, die ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Chlor oder Brom, oder mit Methyl oder Methoxylgruppen substituiert sein kann,

Alk eine lineare oder verzweigte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Äthylen, Propylen, Isopropylen oder eine Hydroxyalkylenkette, wie 2-Hydroxypropylen, und

-N^p eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe, ■^ in der die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, die verzweigt oder linear sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, darstellen, bedeutet.

Die N-monosubstituierten Aminogruppen sind demnach N-Alkylaminogruppen, wie Methylamino-,Äthylamino-, Isopropylamino-, Terbutylaminogruppen usw.; die Ν,Ν-disubstituierten Aminogruppen sind hingegen Ν,Ν-Dialkylaminogruppen, wie N,N-Dimethylamino, Ν,Ν-Diäthylamino usw.; außerdem kann die N-R-Jl₂, Gruppe auch ein Ν,Ν-Alkyleniminorrest, in dem die Alkylengruppe 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält, sein, wie z.B. !-Pyrrolidino, 1-Piperidino, 4-Hydroxy-4-p-chlorophenyl-1-piperidino usw.; oder sie kann eine Ν,Ν-Oxoalkyleniminogruppe

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mit vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen sein, wie z.B.. Morpholino oder eine Ν,Ν-Azaalkyleniminogruppe, in der die Alkylengruppe 4 Kohlenstoffatome enthält und in der der Aza-Stickstoff beispielsweise mit einem niederen Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw. oder mit einem monocarbozyklischen Arylrest, der seinerseits unsubstituiert wie Phenyl, oder mit Halogenatomen, mit Methylgruppen oder Methoxylgruppen substituiert sein kann, wie Tolyl, Xylyl, Methoxyphenyl substituiert sein kann, beispielsweise Piperazino, 4-Methylpiperazino oder 4-Phenylpiperazino.

Gegenstand der Erfindung sind auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der oben genannten Verbindungen mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., sowie mit organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw. und mit organischen Sulfonsäuren, wie Methänsulfonsäure oder Äthansulfonsäure. Entsprechend den zur Salzbildung befähigten Gruppen im Molekül können Einfach- und Mehrfachsalze gebildet werden.

Die Erfindung umfaßt außerdem die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.. In der folgenden Beschreibung haben die Symbole R₁, R₃, R^, R₂^ und Alk die oben angegebene Bedeutung. Die Zwischenprodukte (II), (IV) und (VI) können nach dem in der italienischen Patentanmeldung Nr. 19858 A/74 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Ein erstes Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

2/1046

250A790

Cn)

0-C-CO-R₁
H 1
CH-R

in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol, Keton, aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff, Dimethylformamid in Gegenwart von Basen wie Ätznatron, Soda* Pottasche, Natriumhydrid, Natriumamid usw. gewöhnlich bei der Temperatur des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels mit einem Halogenalkylamin der allgemeinen Formel (III)

R₂

X-Alk-N( * (III)

in der X für Chlor oder Brom steht, umsetzt.

Ein anderes Verfahren zu deren Herstellung besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

0-AIk-X

(IV) 0-C-CO-R₁

Il 1

CH-R₂

in der X für Chlor oder Brom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)

(V)

_ 5 _ 509832/1046

umsetzt. Gewöhnlich arbeitet man in einem apolaren Lösungsmit tel wie Benzol, Toluol, Xylol. Die Umsetzung findet bei der Temperatur des Kochpunkts des eingesetzten Lösungsmittels statt. Gewöhnlich setzt man einen Überschuß des Amins ein. Man kann aber auch in einem hydroxylierten Lösungsmittel wie Butanol, in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Pottasche, zum Umsatz bringen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Alk eine Hydroxyalkylengruppe bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VT)

(VI)

ND-C-CO-R₁ Ii 1

in welcher A für eine -CH - OH- oder eine -CH-CH₀Cl-GrUpPe

\0^ - OH ² steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)

H-< ⁴ (V)

hergestellt werden.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Dioxan oder Alkohol. Man arbeitet bei der Temperatur des Kochpunkts des eingesetzten Lösungsmittels und setzt vorzugsweise einen Überschuß an Base ein.

Die Verbindungen, die den Gegenstand dieser Erfindung bilden, zeigen je nach der Art ihrer Substituenten lokalanesthetische,

- 6 509832/1046

antiarrhythmische,hypotensive, das Zentralnervensystem und die adrenergischen Rezeptoren beeinflussende und die Aggregation der Blutplättchen hemmende Eigenschaften.

Die genannten Substanzen können lokal, peroral, rektal-oder durch Injektion in Form geeigneter pharmazeutischer Formulierungen verabreicht werden, z.B. als Feststoffe, Suspensionen oder Flüssigkeiten (Salben, Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Tinkturen, Syrupen oder Injektionslösungen usw.).

In den nachstehenden Tabellen sind die charakteristischen pharmakologischen Eigenschaften einiger Verbindungen gemäß der Erfindung zusammengestellt. In diesen Tabellen werden für die Verbindungen die nachstehend aufgezählten Abkürzungen verwendet:

Verbindung 1: 3- [ o-(ß -N,N-diäthylaminoäthoxy)-phenoxy^ -4-phenyl-3-Buten-2-on-Zitrat

Verbindung 2: 3- [o-(ψ -piperidino-propoxy)-phenoxy] -4-pheny.l-3-Buten-2-on-Zitrat

Verbindung 3ϊ 3-[o-(ß -morpholinoäthoxy)-phenoxyJ -4-phenyl-3-Buten-2-on-Chlorhydrat

Verbindung 4: 3-£ o-(tr-N,N-diamethylaminopropoxy)-phenoxyy -4-phenyl-3-Buten-2-on-Zitrat

Verbindung 5: 3- [o-(ß -piperidinoäthoxy)-phenoxy_/ -4-phenyl 3-Buten-2-on-Chlorhydrat-Monohydrat

Verbindung 6: 3- [ o-(y~-N-terbutylamino-/3 -hydroxy-pxipoxy)-phenoxy^ -4-phenyl-3-Buten-2-on~Bromhydrat

- 7 509832/10A6

Verbindung 7: l,3-Diphenyl-2-/o-(/3 -Ν,Ν-diäthylaminoäthoxy) phenoxyj -2-Propen-l-on-Chlorhydrat

Verbindung 8: j5-£p-(ß -N,N-diäthylaminoäthoxy)-phenoxy/

-4-phenyl-3-Buten-2-on-Zitrat

Verbindung 9: 3-[_ o-(c/'-N-terbutylamino-propoxy)-phenoxy/

-4-phenyl-3-Buten-2-on-Chlorhydrat

Verbindung 10: 3-/. o-( y^-N-methylpiperazinopropoxy)-phenoxy^/

-4-4-phenyl-3-Buten-2-on-Dimaleat

- 7a -5 0 9 8 3 2/1046

Substanz

akute Toxizität Antiarrhythmische Aktivität

Maus

^DL50 rag/kg ip

cn	I	1	75,0
σ	2	62,0
co	3	180,0
co	4	110,0
co	5	62,5
NJ	6	80,0
_Λ	7	125,0
O	8	190,0
co	9	62,5
	10	125,0
	Chinidin	176,0

Ratte

^DL50 mg/kg iv

CaCl₂ Ratte anestetisiert DE₅₀ (3) mg/kg iv Elektrische
Stimulierung
des isolierten Vorhofs
von Hasen

30

mcg/ml

Hypotensive wirkung anestetisierte Katze

^DE30 mg/kg iv

Aggregation der Blutplätt chen hemmende Wirkung Hasen "in vitro"

^DE50 mg/ml

8,9	0,37	(24)
6,5	0,20	(32)
50,0	5,00	(10)
13,5	0,37	(36)
11,2	0,75	(15)
19,0	1,90	(10)
22,4	1,40	(16)
22,2	1,50	(15)
12,5	1,50	( 8)
23,9	2,50	(10)
48,0	4,70	(10)

0,68
1,60
6,00
3,00
3.00
0,50
2,80
2,30
2,30
1,30
5,10

2,00

1,90

10,00

1,25

5,00

1,30

10,00

5,00 5,00

10,00 5,00

0 0,10

0,03

0,30

0,03 ^n 0,20

(3e) Der therapeutische Index, der nach der Formel berechnet wurde, ist in Klammern angegeben

0 = inaktiv

Die antiarrhythmisehe Aktivität wurde nach der Technik von Malinow e.a. (Rev. Arg Cardiol. 1952, _1£, 120) an Ratten, nach Dawes (Brit. J. Pharmacol. 1946j -jL, 90) am isolierten Vorhof von Hasen und nach Johnson (Brit. J. Pharmacol 1954, 2* 3^1) am elektrisch stimulierten Herzen von Katzen gemessen.

Die Änderungen des systemischen Arterienblutdrucks nach- i.v. Verabreichung der zu prüfenden Substanz wurde an der mit Chloralose-Urethan anesthetisierten Katze dadurch gemessen, daß in blutiger Weise eine Arterie, meistens die Schlagader, direkt mit einem Druck-Meßinstrument, das imstande ist, nach entsprechender Verstärkung, die Signale schriftlich wiederzugeben, verbunden wird.

Die die Blutplättchen-Aggregation hemmende Wirkung wurde am Hasen nach folgender Methode ermittelt: das Blut, das wachen Hasen entnommen wird, wird in Gegenwart von Na-Zitrat (3,8%) 10 Minuten bei 350 Umdrehungen zentrifugiert. Dabei erreicht man, daß das mit Blutplättchen angereicherte Plasma (PRP) vom Rest abgetrennt wird. Die Aggregation der Blutplättchen erfolgt dadurch, daß das Plasma (PRP) in Gegenwart eines eventuellen Hemmers oder dessen Vehikels mit der angemessenen Menge Na-Adenosin-Diphosphat versetzt wird. Die Messung der Aggregation erfolgt auf kontinuierliche Weise nach der turbidimetrischen Methode.

Die Erfindung ist nachstehend anhand von bevorzugten Ausführungsbeispielen näher beschrieben. Die angegebenen Schmelz-

_ Q-509832/1046

JO

und Siedepunkte sind nicht korrigiert. Die Identität der Stoffe, sowie ihr Reinheitsgrad wurde durch C,H,N und eventuell Halogen-analyse, sowie durch IR-, NMR- und UV-Spektren sichergestellt.

Keine der angeführten Verbindungen wurde bisher in der Literatur beschrieben.

Beispiel 1

3- £Ό-(/3 -N,N-diäthylaminoäthoxy)-phenoxy_/ -4-phenyl-3-Baten-2-on

Einer Suspension von 35 g des Na-SaIzes des 3-o-hydroxyphenoxy-4-phenyl-3-Buten-2-ons in όΟΟ cc trockenem Aceton setzt man bei Zimmertemperatur tropfenweise 21 g DläthylaminoäthylChlorid zu.

Man hält dann 4 h am Rückfluß, filtriert das gebildete Na-Chlorid ab und engt die Lösung zur Trockene ein. Der Eindampfrückstand wird in Wasser aufgenommen und mehrfach mit Äther extrahiert. Der organische Auszug wird mit Na-SuIfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird durch Kugelrohr-Destillation gereinigt (Kp bei 0,6 mmHg 200-210⁰J.

Das erhaltene Öl wird in das Zitrat verwandelt. Schmelzpunkt desselben: 108-09°.

Desgleichen stellt man her:

3- [ o-(β -morpholinoäthoxy) -phenoxyJ -4-phenyl-3-Buten-2-on (Chlorhydrat Schmp 177-79°).

- 10 -

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3- [ο-(β -piperidinoäthoxy)-phenoxyJ -4-phenyl-3-Buten-2-on (Chlorhydrat Monohydrat Schmp 121-23°)

3- ι o-(ß-pyrrolidinoäthoxy)~phenoxyj -4-phenyl-3-Buten-2-on (Schmp 54-55°)

l,3-Diphenyl-2- [o-(ß -N, N-diäthyl aniinoäthoxy) -phenoxy -j -2-Propen-1-on (Chlorhydrat Schmp 170-72°)

3- FP-(ß -N,N-diäthylaminoäthoxy)-phenoxyj' -4-phenyl-3-Buten- -2-on (Zitrat Schmp 98-100°)

Beispiel 2

3- £o-(<T-piperidinopropoxy)-phenoxyJ -4-phenyl~3-Buten-2-on

37*5 g 3- [ o-(t/"-bromopropoxy)-phenoxy-J-4-phenyl-3-Buten-2-on und 17 g Piperidin werden in 350 cc Toluol 24 h am Rückfluß erwärmt. Dann kühlt man abj man engt auf etwa ein Drittel ein> setzt wasserfreien Äther zu und filtriert das abgeschiedene Salz.

Die organische Lösung wird zur Trockene eingeengt und der verbliebene Rückstand wird mit Hexan digeriert. Das erhaltene feste Produkt wird in das Zitrat verwandelt. Es hat einen Schmelzpunkt von 111-12° (aus Isopropanol/Äther).

Desgleichen stellt man her:

3~ L°"()T "^N*N-^dimethylaminopropoxy)-phenoxyJ -4-Phenyl-3-Buten-2-on (Zitrat Schmp 99-101°)

- 11 -

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3_ [o~{f -N-terbutylaminopropoxy)-phenoxy J -4-Phenyl-3-Buten 2-on (Chlorhydrat Schmp 175-77° aus Alkohol absolut)

[γ -N-methylpiperazinopropoxy)-phenoxyJ -4-Phenyl-3-Buten-2-on (Dlmaleat Schmp 187-89° aus Alkohol 95$)

^" E °~(T -N-phenylpiperazinopropoxy)-phenoxyJ -4-Phenyl-3-Buten-2-on (Dlchlorhydrat Schmp l60-6l° aus Alkohol absolut)

Bel Verwendung von 3- [ P-Cj/" -t)romopropoxy)-phenox^-4-phenyl-3-Buten-2-on als Ausgangsprodukt erhält man desgleichen:

3- £p-(^-N-methylaminopropoxy)-phenoxyJ -4-Phenyl-3-Buten-2-on(0xala"t. Sciimp. 105 - 107 aus Ieopropanol

3- L P- (j/" -N-4' -p-chlorophenyl-4¹ -hydroxy-piperidinopropoxy) phenoxy}-4-phenyl-3-Buten-2-on (Schmp 142-44° aus Alkohol absolut)

Beispiel 3
o- (^-N-terbutyl amino-ß -hydroxy-propoxy) -phenoxy] -4-Phenyl-3-Buten-2-on

10 g 3- Γο-(2,3-epoxy-propoxy)-phenoxyJ -4-Phenyl-3-Buten-2-on und 100 cc Terbutylamin werden 10 h am Rückfluß gehalten. Man entfernt dann den Überschuß an Amin im Vakuum und reinigt den öligen Rückstand durch Kugelrohrdestillation. Das erhaltene Produkt wird in das Bromhydrat verwandelt (Schmp 155-56° aus Alkohol/Äther).

- 12 -

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Beispiel 4

J5-[p- (ß-methyl-p-NjN-dimethylaniinoäthoxy) -phenoxyJ-4-Phenyl-3-Buten-2-on

Einem Gemisch von 5 g ^-p-hydroxyphenoxy^-phenyl-J-Buten^-on, 3,8 g K-Karbonat in 500 cc trockenem Aceton setzt man bei Zimmertemperatur 3,3 g ß-Methyl-ß-NjN-diäthylaminoäthyl-chlorid zu.· Man hält dann 24 h am Rückfluß.

Dann kühlt man ab. Man sammelt das gebildete Kristallisat und engt die Lösung zur Trockene ein» Der Eindampfrückstand wird in Äther aufgenommen. Die organische Lösung wird mit verd. Natronlauge gewaschen, mit Na-Sulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende öl wird durch Kugelrohrdestillation gereinigt. (Kp bei 0,5 mmHg 230-50°).

Desgleichen stellt man her:

3- [p-(ß -N,N-diäthylaminoäthoxy)-phenoxyj -4-p-chlorophenyl 3-Buten-2-on(Zitrat Schmp. 119 - 120 aus Alkohol-Äther).

Beispiel 5

3-|_p-(|(^r-N-terbutylamino-^-hydroxy-propoxy)-phenoxy-J-4-Phenyl-3-Buten-2-on

10 g 3- [ p-(2,3-epoxy-propoxy)-phenoxyy -4-Phenyl-3-Buten-2-on und 100 cc Terbutylazin werden 12 h am Rückfluß gehalten. Man entfernt dann den Überschluß an Amin und arbeitet den Rückstand wie bei Beispiel 3 auf (Oxalat Schmp. 149 - 151 aus Isopropanol).

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Claims

Patentansprüche

d\ ) Phenoxyalkylamin-derivate der allgemeinen Formel (I)

(D

und deren stereoisomeren und optisch aktiven Formen, wobei die Gruppe _R

O-Alk-rN^ ^

in orto und para-Stellung stehen kann;

R, eine Methyl oder eine monocarbozyklische Arylgruppe, wie Phenyl,

Rp eine monocarbozyklische Arylgruppe, die unsubstituiert oder mit Chlor substituiert sein kann, wie Phenyl oder p-Chlorophenyl, und

Alk eine lineare oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen, Isopropylen, oder eine hydroxylierte Alkylengruppe wie 2-Hydroxypropylen, 3-Hydroxybutylen bedeutet und die

N<^ Gruppe eine substituierte Aminogruppe darstellt, in welcher die Substituenten R,,R₁, gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe

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oder zusammen eine Ν,Ν-Alkyleniminogruppe, in der die Alkylenkette 4 bis 5 Kohlenstoff atome enthält wie !-Pyrrolidino, 1-Piperidino oder 4-Hydroxy-4-p-chlorophenyl~l-Piperidino; oder eine Ν,Ν-oxoalkyleniminogruppe mit vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen, wie 4-Morpholino oder eine Ν,Ν-azaalkyleniminogruppe mit vorzugsvjeise 4 Kohlenstoffatomen in welcher der Aza-Stickstoff mit einem niederen Alkyl, wie Methyl, oder einem monocarbozyklischen Aryl, wie Phenyl, substituiert sein kann, wie 4-Methyl-piperazin oder 4-Phenyl-piperazin bedeuten.
2. 3- Γ ο-(β -Ν,Ν-diäthylaminoäthoxy)-phenoxyJ -4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
3. 3- £o-(β -morpholinoäthoxy)-phenoxy/-4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
4. 3- [ o-(β -piperidinoäthoxy)-phenoxy /-4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
5· 3- I o-(ρ -pyrrolidinoäthoxy)-phenoxy J-4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
6. l,3-Diphenyl-2- £o-(/i -Ν,Ν-diäthylaminoäthoxy)-

phenoxyJ -2-Propen-l-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
7· 3-jT p-(ß -N,N-diäthylaminoäthoxy)-phenoxyJ -4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.

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8. 3- £ ο-(^-piperidinoppopoxy)-phenoxy _/ -4-phenyl

3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
9. 3- I o-(|j^/"-N,N-dimethylaminopropoxy)-phenoxyJ-4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
10. 3- [_ o- (^-N-1erbutylamino-β -hydroxypropoxy)-phenoxyl -4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
11. 3- [o-(^-N-terbutylaminopropoxy)-phenoxyJ -4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
12. 3- L °- (S^-N-methylpiperazinopropoxy)-phenoxy_/ -4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze
13. 3- L0-(^-N-phenylpiperazinopropoxy)-phenoxy 7 -4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
14. 3- [ P-(^ -N-methylaminopropoxy)-phenoxy_| -4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
15. 3- LP-( !Λ-Ν-4'-p-chlorophenyl-4'-hydroxy-piperidinopropoxy)-phenoxy J-4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharma zeutisch annehmbare Salze.
16. 3-£ P-(^ -methyl-ß -Ν,Ν-dimethylaminoäthoxy)-phenoxyj -4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.

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17. 3- jTp-($/"-N-terbutylamino-/3 -hydroxypropoxy)-phenoxyJ -4-phenyl-3-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch
annehmbare Salze. .
18. j5- £p-(/3 -N,N-diäthylaminoäthoxy)-phenoxyJ -kp-chlorophenyl-j5-Buten-2-on und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
19· Verfahren zur Herstellung von Phenoxy alkyl aminderivaten der allgemeinen Formel (i), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

^O-C-CO-R,

mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel (III)

X-Alk-N( ^ (HI)

worin die Substituenten R,, Rp, R-,, R^, und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X für Chlor oder Brom steht, umsetzt.
20. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylaminderivaten der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

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(IV)

mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)

H-N⁷ ^ (V)

worin die Substituenten R,, Rp, R.,, R₂, und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X für Chlor oder Brom steht, umsetzt.
21. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylaminderivaten der allgemeinen Formel (i), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (VE)

0-CH₂-A

(VE) · 0-C-CO-R₁

CH-R₂
in welcher A eine -CH—CH₂ oder eine -CH—CH₂Cl Gruppe

sein kann und die Substituenten R₁, R₂, R-,, R₁. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umsetzt.
22. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit lokalanesthetischer, antiarrhythmischer, hypotensiver, das Zentral-

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nervensystem und die adrenergischen Rezeptoren beeinflussender und die Aggregation der Blutplättchen hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen pharmazeutischen Zusatz- und Verdünnungsmitteln als aktiven Bestandteil eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 bis l8, sowohl als Basen als auch als deren pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten. .

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