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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido- (2, 3- - l, 4)-diazepinender allgemeinen Formel
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sitzen sie anxiolytische, krampflösende und sedative Eigenschaften. Zum Teil wirken sie auch antiphlogistisch und ulkusprotektiv. Bei anxiolytischer Wirksamkeit (Messung durch antikonvulsive Wirkung am Cardiazol-
Schock an der Maus) wird diese nicht durch unerwiinschte Nebenwirkungen wie insbesondere Ataxie (Test am rotierenden Stab) oder Sedierung (Evipanschlaf-Test gestört.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man eine Verbindung der
Formel (1), worin Y-Z die Gruppe : C=N- oder C=NO-ist und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen reduziert, in denen Y-Z dieGruppierung C=N-, CH-NH-oder CH-N (OH)- ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird beispielsweise in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethyl- formamid, Äther, Tetrahydrofuran, Chloroform, aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen mittels katalytischer Hydrierung (Edelmetall-oderNickelkatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, Platin, Palladium), mittels Metallhydriden, komplexen Alkalihydriden (z. B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Alkoxyderivate des Lithiumaluminiumhydrids), mittels nascierendem Wasserstoff CEisen/Eisessig, Zink/Salzsäu- re, Aluminium/KOH oder Aluminium/Quecksilber/Wasser), mittels reduzierend wirkender Verbindungen von Elementen der Gruppen (IV) oder (V) des Periodensystems (z.B.
Titantriohlorid, Phosphortriohlorid,Phosphorigsäureester, insbesondere die niederen Alkylester) oder mittels Dimethylsulfoxyd durchgeführt.
Die zuletzt genannten Reduktionsmittel eignen sich besonders zur Reduktion von N - Oxyden (Y-Z=C=N-0) in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin Y-Z die Gruppierung C=N-ist. Als Lösungsmittel kommen hier insbesondere Dioxan, Benzol oder Toluol, als Temperatur vorzugsweise 50 bis 1500C in Frage. Die Reduktion von N-Oxyden kannaberz. B. auch durch katalytische Hydrierung erfolgen.
Die Temperaturen für das erfindungsgemässe Verfahren liegen im allgemeinen zeischen 0 und 200 C,vorzugsweise bei 20 bis 1000C. Gegebenenfalls kann auch unterdruck (bis beispielsweise 50 asti) gearbeitet werden.
Geht man von einer Ausgangsverbindung aus, worin Y-Z die Gruppe"C=N (O)-ist, so können bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid bzw. mit Alkoxyderivaten des Lithiumaluminiumhydrids solche Ver- bindungen der Formel (I) erhalten werden, in denen Y - Z die Gruppe ; > CH-N (OH)- bedeutet.
Erhaltene basische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage. Beispiele für solche Säuren sind:H2SO4,Pheosphorsäure,Halogenwasserstoffsäure, Äthylendiamintetraessigsäure,Sulfaminsäure,benzosulfonsäure,p-Toluolsulfonsäure, Kamphersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glukonsäure, Benzoesäure, Citronensäure,Acetaminoesigsäure,Oxyäthansulfonsäure.
Enthalten die Verbindungen der Formel (I) saure Gruppen, so können sie auf die übliche Weise in ihre Alkali-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalze überführt werden. Als substituierte Ammoniumsalze kommen insbesondere in Betracht : Salze von tertiären Alkylaminen, niederen Aminoalkoholen sowie bis-und tris- (Hydroxyalkyl)-aminen (Alkylreste jeweils mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) wie Triäthylamin, Aminoäthanol und Di (hydroxyäthyl) amin.
Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.
Verbindungen der Formel (1) können auch in tautomeren Formen vorliegen, wobei sie dann ganz oder teilweise in einer der möglichen tautomeren Form vorliegen können. Im allgemeinen liegt unter den normalen Arbeits- und Aufbewahrungsbedingungen ein Gleichgewicht vor.
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Diejenigen Verbindungen der Formel (1), die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können eine oder mehrere der neuen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit andern pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Frage : Ölige oder wässerige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige und ölige Lösungen oder Suspensionen.
Beispielsweise kommen solche Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in Betracht, worin die Symbole Ei bis R5 sowie Y-Z und A-B die folgenden Bedeutungen haben.
R : NH 'niedere Dialkylamlnogruppe (Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome), Morpholinogruppe,
Piperidinogruppe, Pyrrolldinogruppe, Chlor, Brom, Fluor, Insbesondere Chlor, Me1hylmercapto oder Dimethylamino.
R2 : Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine
Acyloxygruppe, wobei sich die Acylgruppe von einer aliphatischen gesättigten, acyclischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ableitet, insbesondere Wasserstoff.
Rg : Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, wobei o-Stellung bevorzugt ist, insbesondere Wasserstoff,
Chlor oder Fluor.
E. : Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Koh- lenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe, Isopropylgruppe, Allylgruppe oder ButenyWZ)- - gruppe oder eine Oxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Oxyäthylgrup-
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eineDialkylaminoäthyl-, Dialkylaminopropyl-oderDialkylaminolsopropylgruppe,deutel bd Wasserstoff.
R5 : Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
R6 : Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Wasserstoff.
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propyl, Butyl, Isobutyl oder tertiäres Butyl ist) und Y-Z die Gruppierung'C=N-bedeutet
Die Ausgangsverbindungen sind teilweise bekannt oder können nach den Verfahren der DE-OS 2649116 erhalten werden.
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s pi e 1 1 : 6- (o-Chlorphenyl) -S-chlor-4H-s-triazolo- (4, 3-a) -pyrido- (2, 3-f) - (1, 4) -diazepineinem Gemisch von 200 ml Dioxan und 30 ml Phosphortrichlorid 3 h am Rückfluss gekocht.
Die Mischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Chloroform und verdünnter Natronlauge aufgenommen, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst, wobei er kristallisiert Das abgesaugte Produkt wird aus Hexanol umkristallisiert. Ausbeute 8 g ; Fp. 247 bis 2480C.
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2 : 6- (o-riuorphenyl)-8-ohlor-4H-s-triazolo-f4, 3-a)-pyrido-f2, 3-i)- (l, 4)-diazeplndiazepin-5-oxyd und 20 ml PCI, in 300 ml Dioxan. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird alkalisch gemacht, die Dioxan-Phase abgetrennt, eingeengt und der Rückstand mit Methanol verrührt, wobei Kristallisation erfolgt. Es wird aus Methanol+Kohle umkristallisiert.
Fp. 180 bis 1820C ; Ausbeute 5, 6 g.
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Beispiel4 :6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-5,6-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin
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Fp. 206 bis 2080C ; Ausbeute 10 g.
Beispiel 5 : 6-Phenyl-8-methylmercapto-4H-s-triazolo- (4, 3-a)-pyrido- (2, 3-4- (1, 4)-diazepin
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Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 aus 13 g 6-Phenyl-8-methylmercapto-4H-s-triazolo- (4, 3-a) - pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepin-5-oxyd und 10 ml PCl3 in 200 ml Dioxan. Aufarbeitung wie in Beispiel 3.
Fp. 190 bis 1920C ; Ausbeute 5 g.
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6 : 1-Keto-6-fo-ohlorphenyD-8-chlor-l, 2-dlhydro-4H-s-triazolo-f4, 3-a)-pyrido-t2, 3-f)-azepin-5-oxyd werden in 450 ml Dimethylformamid unter Zusatz von 15 g Raney-Nickel bei 60 bis 70 C und 50 attl (50 bar Überdruck hydriert. Nach dem Absaugen des Katalysators wird das Filtrat auf 100 ml eingeengt, dann mit Wasser bis zur Trübung versetzt, worauf das gewünschte Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es wird aus Alkohol und dann auch Essigester/Benzin umkristallisiert.
Ausbeute 8 g ; Fp. 222 bis 2240C.
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das durch weiteren Wasserzusatz und dann durch mehrfaches Umkristallisieren aus Methanol erhalten wer- den kann.
Ausbeute 3,5 g ; Fp. 180 bis 182 C.
Beispiel7 :1-Keto-2-methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido- - (2, 3-ss- (1, 4)-diazepin
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20 g 1-Keto-2-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)- - (1, 4) -diazepin-5-oxyd werden mit 330 ml Chloroform verrührt. Dann werden 35 ml Phosphortrichlorid zugetropft und danach 4 h unter Rühren am Rückfluss gekocht Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit Eiswasser, und anschliessend zweimal mit 5%iger Natronlauge geschüttelt. Die Chloroformsohloht wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird ausDioxan-Äther umkristallistiert,
Ausbeute 10,5 g ; Fp. 200 bis 2020C.
Beispiel 8:1-Keto-6-phenyl-8-chlor-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido- (2, 3 - t) - (1, 4) -di- azepin
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33 g l-Keto-6-phenyl-8-chlor-1, 2-dlhydro-4H-s-triazolo- (4, 3-a)-pyrido- (2, 3- - (1, 4)-diazepin-5- oxyd werden mit 15 g Raney-Nickel in 450 ml Dimethylformamid bei 50 aftil (50 bar Überdruck) und 60 bis 70 C hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung auf 100 ml eingeengt, dann mit Wasser bis zur Trübung versetzt, worauf das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Es wird aus Äthanol mehrmals umkristallisiert.
Ausbeute 15 g ; Fp. 222 bis 224 C.
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Beispiel 9 : 6- (o-Chlorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-5, 6-dihydro-4H-s-triazolo- (4, 3-a)-pyrido- (2, 3-J)- - (1, 4) -diazepin
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