PL167657B1 - Sposób wytwarzania nowych ortopodstawionych pochodnych bifenyloguanidyny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych ortopodstawionych pochodnych bifenyloguanidyny PL PL

Info

Publication number
PL167657B1
PL167657B1 PL91297374A PL29737491A PL167657B1 PL 167657 B1 PL167657 B1 PL 167657B1 PL 91297374 A PL91297374 A PL 91297374A PL 29737491 A PL29737491 A PL 29737491A PL 167657 B1 PL167657 B1 PL 167657B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amine
group
carbon atoms
formula
biphenylyl
Prior art date
Application number
PL91297374A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297374A1 (pl
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909014456A external-priority patent/GB9014456D0/en
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of PL297374A1 publication Critical patent/PL297374A1/xx
Publication of PL167657B1 publication Critical patent/PL167657B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/16—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Sposób w ytw arzania nowych ortopodstaw ionych pochodnych bifenyloguanidyny o wzorze I, I, w którym R 1 oznacza fenyl ew entualnie podstaw iony atom em chlorow ca, alkilem o 1 do 3 atom ach wegla, alkoksylem o 1 do 3 atom ach wegla, alkanoilem o 2 do 4 atom ów wegla lub grupa o w zorze S(O)nR5, w której n = 0, 1 lub 2 , a R 5 oznacza grupe alkilow a o 1 do 3 atom ach wegla; R 2 oznacza atom w odoru albo prosta lub rozgaleziona grupe alkilow a o 1 do 4 atom ach wegla; R 3 oznacza (a) atom w odoru, (b) p rosta lub rozgaleziona grupe alkilow a o 1 do 6 atom ach wegla ew entualnie podstaw iona hydroksylem lub jego acylow ana pochodna, grupa alkoksylow a o 1 do 3 atom ach wegla, grupa alkilo- tio o 1 do 3 atom ach wegla, ew entualnie alkilow ana grupa am inow a, grupa karbocykliczna zaw ierajaca 3 do 7 atom ów wegla, pirydylem lub grupa cyjanowa, (c) pierscien karbocykliczny o 3 do 7 atom ach wegla ewen- tualnie podstaw iony hydroksylem , z tym , ze jezeli R 1 oznacza fenyl, R 2 i R 3 m aja z w yjatkiem jednoczesnego oznaczania grupy metylowej wyzej podane znaczenie; R 2 i R 3 razem z atom em azotu, do którego sa przylaczone, tw orza pierscien heterocykliczny o wzorze II II, w którym G oznacza grupe alkilenow a o 4 do 6 atom ach wegla, ew entualnie przeryw ana atom em tlenu, siarki, sul- finylem , sulfonylem lub atom em azotu ew entualnie po d - staw ionym (a) pierscieniem karbocyklicznym zaw iera- jacym 3 do 7 atom ów wegla, (b) grupa m etylosulfony- low a lub (c) grupa alkilow a zawierajaca 1 do 3 atom ów wegla i ew entualnie podstaw iona grupa hydroksylow a lub alkoksylow a 1 do 3 atom ów wegla, przy czym w ym ieniona grupa alkilenow a moze byc ew entualnie podstaw iona (a) jedna lub wieksza liczba grup alkilo- wych zaw ierajacych 1 do 3 atom ów wegla i ew entualnie podstaw ionych hydroksylem , (b) jedna lub wieksza liczba grup hydroksylow ych lub ich grup estrow ych, (c) jed n a lub wieksza liczba grup alkoksylow ych, (d) grupa okso lub jej pochodna (np. oksym em lub eterem oksym u) lub (e) jed n a lub wieksza liczbe grup o w zorze S(O)mR 5, w którym m = 0 lub 1 , a R5 oznacza grupe alkilow a o 1 do 3 atom ach wegla; albo w którym G oznacza grupe alke- nylow a o w zorze -C H 2-C H = C H -(C H 2)2; lub G oznacza g ru p e o w zorze -(C H 2)2-C (O H )(M e)(C H 2)2- lu b -(C H 2)2C H (C O N M e 2)(C H 2)2-, a R 4 oznacza ato m w odoru albo jeden lub wieksza liczbe ew entualnych p o d - staw ników w ybranych z grupy obejm ujacej atom chlo- row ca, grupy alkilow e zawierajace 1 do 4 atom ów wegla ... PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych ortopodstawionych pochodnych bifenyloguanidyny, które wykazują działanie przeciwcukrzycowe, a w szczególności hipoglikemiczne.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze I
w którym Ri oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkilem o Ido 3 atomach węgla, alkoksylem o Ido 3 atomach węgla, alkanoilem o 2 do 4 atomach węgla lub grupą o wzorze S(O)nRs, w której n = 0,1 lub 2, a R5 oznacza grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla;
R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o Ido 4 atomach węgla;
R3 oznacza (a) atom wodoru, (b) prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla ewentualnie podstawioną hydroksylem lub jego acylowaną pochodną, grupą alkoksylową o 1 do 3 atomach węgla, grupą alkilotio o 1 do 3 atomach węgla, ewentualnie alkilowaną grupą aminową, grupą karbocykliczną zawierającą 3 do 7 atomów węgla, pirydylem lub grupą cyjanową, (c) pierścień karbocykliczny zawierający 3 do 7 atomów węgla i ewentualnie podstawiony hydroksylem, z tym, że jeżeli Ri oznacza fenyl, R2 i R3 mają z wyjątkiem jednoczesnego oznaczania grupy metylowej, wyżej podane znaczenie; lub R2 i R3 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień heterocykliczny o wzorze II ii, w którym G oznacza grupę alkilenową o 4 do 6 atomach węgla, ewentualnie przerywaną atomem tlenu, siarki, sulfinylem, sulfonylem lub atomem azotu ewentualnie podstawionym (a) pierścieniem karbocyklicznym zawierającym 3 do 7 atomów węgla, (b) grupą metylosulfonylową lub (c) grupą alkilową zawierającą Ido 3 atomów węgla i ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub alkoksylową zawierającą Ido 3 atomów węgla, przy czym wymieniona grupa alkilenowa może być ewentualnie podstawiona (a) jedną lub większą liczbą grup alkilowych zawierających 1 do 3 atomów węgla i ewentualnie podstawiony hydroksylem, (b) jedną lub większą liczbę grup hydroksylowych lub ich grup estrowych, (c) jedną lub większą liczbą grup alkoksylowych, (d) grupą okso lub jej pochodną (np. oksymem lub eterem oksymu) lub (e) jedną lub większą liczbą grup o wzorze S(O)mRs, w której m = 0 lub 1 i R5 jest grupą alkilową o 1 do 3 atomów węgla; albo w którym G oznacza grupę alkenylową o wzorze -CH2-CH = CH-(CH2)2-; lub G oznacza grupę o wzorze -(CH2)2-C(OH)(Me)(CH2)2- lub -(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2-, a R4 oznacza atom wodoru albo jeden lub większą liczbę ewentualnych podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupy alkilowe zawierające Ido 4 atomów węgla, grupy alkoksylowe zawierające 1 do 3 atomów węgla, trifluorometyl lub grupy o wzorze S(O)mRs, w którym m = 0,1 lub 2, a R5 oznacza grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla i ich farmakologicznie dopuszczalne w sole tych związków.
W zalecanych związkach o wzorze I Ri oznacza fenyl, 2-fluorofenyl, 3-fluorofenyl, 4fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 3-metylofenyl, 4-metylofenyl, 3-metylotiofenyl, 3metanosulfonylofenyl, 4-metanosulfonylofenyl lub 4-acetylofenyl
W zalecanych związkach o wzorze I, w których grupy R2 i R3 nie są częścią pierścienia heterocyklicznego, grupa R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą ido 3 atomów węgla (np. metyl lub etyl), a grupa R3oznacza (a) atom wodoru, (b) grupę alkilową mającą ido 3
167 657 atomów węgla (np. etyl) podstawioną ewentualnie metoksylem, pirydylem lub grupą dimetyloaminową (np. R3 oznacza 2-metoksyetyl, 2-pirydyloetyl, lub 2-dimetyloaminoetylen) lub (c) grupę fenylową podstawioną hydroksylem.
W zalecanych związkach o wzorze I, w którym grupy R2 i R3 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień heterocykliczny o wzorze II, G oznacza grupę wybraną spośród: -(CH2)4-, -(CH)S-, -CH2-CH = CH-(CH2)2-, -(CH2)20(CH2)2-, -(CH2)2OCHMeCH2-, -CMe2CH2O(CH2)2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -(CH2)2SO(CH2)2-, -(CH2)2SO2(CH2)2-, -(CH2)2NMe(CH2)2-, -(CH2)2NEt(CH2)2-, -(CH2)2N(SO2MrXCH2)2-, -(CH2)2N(CH2CH20H)(CH2)2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2, -CH2CH(0H)(CH2)2-, -CH2CH(OH)(CH2)3-, -CH2CH(CH20HXCH2)3-, -(CH2)2CH(CH20HXCH)2-,-(CH2)2CH(0HXCH2>,<CH2)2C(0H)(MeXCH2)2,-(CH2)2CH(0Me)(CH2)2-, -CH2CH(0Me)(CH2)3-, -(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2-, -(CH2)2CO(CH2)2-, -(CH2)2C = NOH(CH2)2-, -(CH2)2C = NOMr(CH2)2-.
W szczególnie zalecanych związkach o wzorze I, w których R2 I R 3 tworzą razem pierścień heterocykliczny o wzorze II, grupa NR2R3 jest grupą 3-hydroksy-l-pirolidynylową, piperydynową, 1,2,5,6-tetrahydropirydylową, 4-metylopiperydynową, 3-hydroksypiperydynową, 4-hydroksypiperydynową, 4-hydroksy-4-metylopiperydynową, 3-metoksypiperydynową, 4-metoksypiperydynową, 3-hydroksymetylopiperydynową, 4-hydroksymetylopiperydynową, 4-dimetylokarbamoilopiperydynową, 4-piperydynon-l-ylową, oksymem grupy 4-piperydynon-l-ylowej, O-metylowym eterem oksymu grupy 4-piperydynon-l-ylowej, grupą morfolinową, 2-metylomorfolinową, 3,3dimetylomorfolinową, tiomorfolinową, 1-tlenkiem grupy tiomorfolinowej, 1,1-ditlenkiem grupy tiomorfolinowej, 1,1-ditlenkirm grupy tiomorfolinowej, grupą 4-metylo-l-piperyzynylową, 4etylo- 1-piperazynylową, 4-(2-hydroksy)-1 -piperazynylową, 4-metylosulfonylo-1 -piperazynylową.
W szczególnie zalecanych związkach o wzorze I grupa -NC(NH2)NR2R3 jest grupą: N,Ndimetyloguanidynową, N-metylo-N-(2-pirydyloetylo)guanidynową, N-etylo-N-(2-metoksyetylo)guanidynową, N-metylo-N-(2-dimetyloaminoetylo)guanidynową, N-(4-hydroksyfenylo)-Nguanidynową, N,N-(3-oksapentametyleno)guanidynową, N,N-(2-metylo-3-oksapentametyleno)guanidynową, N,N-(1,1-dimetylo-3-oksaprntamrtyleno)guanidynową, N,N-(3-tiaprntamrtyleno)guanidynową, S-okso-N,N-(3-tiapentametyleno)guanidynową, S,S-diokso-N,N-(3-tiaprntametyleno)guanidynową, N,N-(3-metylo-3-a:zapentametyleno)guanidYnową, N,N-(3-etylo-3-azapentametyleno)guanidynową, N,N-(3-(2-hydroksyetylo)-3-azapentametyleno)guanidynową, N,N-(3-metylosulfonylo-3-azapentametyleno)guanidynową, N,N-(2-hydroksytetrametyleno)guanidynową, N,N-pentametylenoguanidynową, N,N-(2-pentenyleno)guanidynową, N,N-(3metylopentametyleno)guanidynową, N,N-(2-hydroksypentametyleno)guanidynową, N,N-(3-hydroksypentametyleno)guanidynową, N,N-(3-hydroksy-3-metylopentametyleno)guanidynową, N,N-(2-hydroksymetylopentametyleno)guanidynową, N,N-(3-hydroksymetylopentametyleno)guanidynową, N,N-(3-dimetylokarbamoilopentametyleno)guanidynową, N,N-(2-metoksypentametyleno)guanidynową, N,N-(3-metoksypentametyleno)guanidynową, N,N-(3-oksopentametyleno)guanidynową, N,N-(3-hydroksyiminopentametyleno)guanidynową, N,N-(3-metoksyiminopentametyleno)guanidynową.
W zalecanych związkach o wzorze IR4 oznacza atom wodoru albo jeden lub kilka podstawników (najlepiej jeden lub dwa) wybrane spośród atomu fluoru, grupy metylowej, metoksylowej lub grupy metylotio. Jeśli występuje więcej podstawników, mogą być one takie same lub różne.
Konkretnymi związkami o wzorze I są: N-(2-bifenyllio)piperydyno-1-karboksyamidyna, N(2-bifenylilo)-1,:2,5,6-tetrahydropiperydyno-1 -karboksyamidyna N-(2-bifenylilo)-4-metylopiperydyno-l-karboksyamidyna N-(2-bifenylilo)--4hydroksypiperydyno-1-karbQksyamidyna N-(4-fluoro-2-bifenylilo)--4hydroksypiperydyno-1-karboksyamidynaN((5-f!uoro-2-bifenylilo)-4-hydroksypiperydyno-l-karboksyamidyna N-(3-metylo-2-bifenyllio)--4hydroksypiperydyno-1-karbQksyamidyna N-(5-metylo-2-bi:fenyllioQ-4-hyyroksypippryYyyo---karbQksyamidynaN-(4-metylQtio-2bifenylilo)--4hydroksypiperydyno-l-karboksyamidyna N-(5-mrtYlotio-2bi-rnYlilQ)-4-hYdrQksY6
167 657 piperydyno-l-karboksyamidyna N-(2-bifenylilo)-4-metoksypiperydyno-l-karboksyamidyna N-(2bifenylilo)-3-metoksypiperydyno-l-karboksyamidyna N-(2-bifenyliIo)-3-hydroksymetylopiperydyno-l-karboksyamidyna N-(2-bifenylilo)-4-hydroksymetylopiperydyno-l-karboksyamidyna N(2-bifenylilo)-4-metoksyiminopiperydyno-l-karboksyamidynaN-(2-bifenylilo)-4-hydroksy-4-metylopiperydyno-l-karboksyamidyna N-(2-bifenylilo)-4-dimetylokarbamoilopiperydyno-l-karboksyamidynaN-(5-metylotio-2-bifenylilo)morfolino-4-karboksyamidynaN-(2-bifenylilo)-2-metylomorfolino-4-karboksyamidyna N-(2-bifenylilo)-3,3-dimetylomorfolino-4-karboksyamidyna N-(2-bifenylilo)tiomorfolino-4-karboksy amidyna N-(2-bifenylilo)tiomorfolino-1,1 -ditlenek-4-karboksyamidyny N-(2-bifenylilo)-3-hydroksypirolidyno-l-karboksyamidyna N-(2-bifenylilo)-4-metylopiperazyno-1 -karboksyamidyna N-(4-fluoro-2-bifenyoksyamidyna N-(3-metylo-2-bifenylilo)-4-metylopiperazyno-l-karboksyamidyna N-(5-metylo-2-bifenylilo)-4-metylopiperazyno-l-karboksyamidyna N-(4-metylotio-2-bifenylilo)-4-metylopiperazyno-1 -karboksyamidyna, N-(5-metylotio-2bifenylilo)-4-metylopiperazyno-l-karboksyamidyna, N-(2-bifenylilo)-4-etylopiperazyno-l-karboksyamidynaN-(2-bifenylilo)-4-(2-hydroksyetylo)piperazyno-l-karboksyamidyna,N-(2-bifenylilo)N'-metylo-N'-[2-(2-pirydylo)etylo]guanidynową, N-(2-bifenylilo)-N'-etylo-N'-(2-metoksyetylo)guanidyna N-(2-bifenylilo)-N'-metylo-N'-(2-dimetyloaminoetylo)guanidyna N-(2-bifenyłilo)-4metanosulfonylopiperazyno-1-karboksyamidyna N-(2-bifenylilo)-4-piperydyno-l-karboksyamidyna N-(3'-metanosulfonylo-2-bifenylilo)-N', N'-dimetyloguanidyna N-(4'-chloro-2-bifenyliio)Ν',Ν'-dimetyloguanidyna N-(4'-fluoro-2-bifenylilo)-4-hydroksypiperydyno-l-karboksyamidyna N-(2'-fluoro-2-bifenylilo)-4-metylopiperazyno-l-karboksyamidyna N-(2'-fluoro-2-bifenylilo)-4hydroksypiperydyno-1 -karboksyamidyna, N-(3'-fluoro-2-bifenylilo)-4-hydroksypiperydyno-1 -karboksyamidyna, N-(3'-fluoro-2-bifenylilo)-4-metylopiperazyno-1 -karboksyamidyna N-(2-bifenylilo)-3-hydroksypiperydyno-l-karboksyamidynaN-(2-bifenylilo)-4-hydroksypiperydyno-l-karboksyamidyna i farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków. _____
Związki o wzorze I mogą występować jako sole farmakologicznie dopuszczalnych kwasów. Przykłady takich soli obejmują chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany, bursztyniany, benzoesany i sole kwasowych aminokwasów, takich jak kwas glutaminowy. Związki o wzorze I i ich sole mogą występować w postaci solwatów (np. hydratów).
Niektóre związki o wzorze I zawierają jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla i występują w różnych optycznie aktywnych postaciach. Gdy związki o wzorze I zawierają jedno centrum chiralne, występują w dwu enancjomerycznych formach i ich mieszaninach. Gdy związki o wzorze I zawierają więcej niż jedno centrum chiralne, mogą występować w postaciach diastereoizomerycznych. Sposobem według wynalazku można wytwarzać wszystkie takie formy diastereoizomeryczne i ich mieszaniny.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze III
NHCN
III, w którym Ri i R4 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z aminą o wzorze NHR2R3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w ciekłym środowisku reakcyjnym (np. w etanolu).
Sposób według wynalazku polega na tym, że:
— w przypadku wytwarzania N-(2-bifenylilo)-4-hydroksypiperydynokarboksyamidyny 4-hydroksypiperydynę poddaje się reakcji z 2-bifenylilocyjanamidem;
167 657
Ί — w p^podku wotnarzania N-^-fluoro-Z-bifenyllioy-Lhydroksypipeiydynokaryokspamidonp 4-CphΓoksopiperohonę poddaje się reakcji z 4'-fluoro-2-tifenplilocojanamidem; i — w przppahku wpltwarzania N-(5-fłuoro-2-bifenylilo)-4-hydroksypiperydynokaryokso4-Cpdroksopiperohpnę poddaje się reakcji z 5-fluoro-2-tifenplilocpjanamidem. Związki o wzorze III można wptnarzać poddając reakcji związek o wzorze IV
N=C
SMe
IV, w którpm otphwa R6 i R7 oznaczają atom wodoru, lut w którpm Re oznacza Benzoil, a R7 oznacza atom wodoru z wodorotlenkiem potasowpm w otecności ontanu ołowiowego.
Związki o wzorze IV można wptwarzać poddając reakcji jodek metplu z tiomocznikiem o wzorze V
V, nh.cs.n:
w którpm Re i R7 mają wpżej podane znaczenie.
Związki o wzorze Ili można wotwarzać poddając reakcji tiomocznik o wzorze V, w którpm Re i R7 oznaczają atom wohoru (a) z cClorpnem sodowym w otecnośni zasadp, takiej jak węglan sohowp i katalizatora miedziowego, takiego jak mieszanina cClorków miedziowego i miedziawego alto (t) z wodorotlenkiem potasowom w oternośni octanu ołowiawego.
Tiomoczniki o wzorze V, w Re i R7 oznaczają atom wohoru można wptwarzać poddając reakcji amoniak z izotiocojanianem o wzorze VI
VI,
NCS
Związki o wzorze VI można wywarzać poddając reakcji związek o wzorze VII
VII, z tiofozgenem w ciekłpm środowisku reakrojnom, takim jak dioksan.
Związki o wzorze Vll można nptnarzać za pomocą redukcji grupp nitrowej w związku o wzorze VIII
VIII,
NO na przpkład stosując, (a) wodór i nikiel Ranepa jako katalizator, (t) wodór i katalizator paHahowo-węglowp, (c) siarczek sohowp, (d) hwuwohzian cClorku cpnawego w kwasie solnpm, octanie etylu lut etanolu, względnie (e) żelazo w otecności kwasu.
167 657
Hipoglikemiczną aktywność związków o wzorze I opisanych w poniższych przykładach zbadano przy pomocy poniższego testu. Szczury o masach ciała od 150 do 200 g głodzono przez 18 godzin, a następnie wstrzyknięto im podskórnie glukozę (800 mg/4 ml/kg) i podano doustnie dawkę badanego związku (x mg w 4 lub 5 ml 0,2% agar-agaru/kg). Po upływie 2 do 4 godzin pobrano krew oczodołową i oceniano ilość glukozy w osoczu analizatorem glukozy Beckmanna stosując specyficzną na glukozę metodę oksydazową (A. H. Kadish, R. L. Little i J. C. Stemberg, Clin. chem. 24 116 [1968]). Porównano procentowe zmniejszenie ilości glukozy względem zwierząt doświadczalnych, którym nie podawano badanego związku, ajedynie 0,2% homogenat agar-agar. Uważa się, że związek wykazuje aktywność hipoglikemiczną w tym teście, jeśli powoduje 15% lub większe obniżenie poziomu glukozy w osoczu przy x nie przekraczającym 200 po 2 lub 4 godzinach.
Otrzymane wyniki przy wszystkich wartościach x w powyższych testach przejrzano następnie i sklasyfikowano aktywność każdego związku według poniższej skali. Jeśli dostępna była większa ilość wyników dla danej wartości x, do klasyfikacji użyto wartości średniej procentowego obniżenia.
A obniżenie ponad 25% zarówno po 2, jak i 4 godzinach,
B obniżenie ponad 25% po 2 godzinach, poniżej 25% po 4 godzinach,
C obmżenńe od 15 do 25 % po 21 godzipach, większe po 4 godzipoch,
D σΟΒ^ηΝ od 15 do 25 % zarówno po 2, jak i 4 godzinach,
E odbiżepie oO 15 do 25 % po 2 godzipoch, mniensze nm lP%po 4 godzipoc4 ,
F obeiżepiempiejnze żiż 15% po 2 godzinach, większe niż 15% po 4
Aktywności produktów końeowyeh z każdego z przykładów podanych dalej zamieszczono poniżej w tabeli 1.
Tabela 1
Przykład X Aktywność Przykład X Aktywność
i 25 B 2 25 B
3 25 A 4 35 A
5 200 A 6 25 B
7 200 A 8 25 C
9 200 E 10 35 B
11 25 D 12 25 B
13 34 8 14 35 B
15 25 F 16 25 A
17 200 B 18 32 E
19 25 B 20 200 E
21 25 A 22 200 B
23 200 A 24 25 B
25 200 A 26 25 B
27 25 C 28 25 A
29 25 D 30 25 B
31 160 D 32 200 B
33 25 D 34 200 B
35 200 B 36 200 D
37 25 A 38 200 C
39 25 D 40 25 A
41 44 B 42 34 A
43 25 B 44 25 B
45 25 B 46 25 D
Nowe związki stanowią substancje czynne kompozycji farmaceutycznych. Kompozycje te zawierają skuteczną leczniczo ilość związku o wzorze I z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W zastosowaniach terapeutycznych związek aktywny można podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejseowo, a najlepiej doustnie. A więc lecznicze kompozycje mogą mieć postać jakichkolwiek znanych kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbyt167 657 niczego, pozajelitowego lub miejscowego. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki odpowiednie dla takich kompozycji są dobrze znane farmaceutom. Kompozycje te mogą zawierać 0,1-90% wagowych aktywnego związku. Kompozycje przygotowuje się zwykle w postaci jednostkowych dawek.
Kompozycje do podawania doustnego są zalecaną postacią, i obejmują znane formy farmaceutyczne do tego rodzaju podawania, np. tabletki, kapsułki, syropy i zawiesiny wodne lub olejowe. Zarobkami stosowanymi przy wytwarzaniu tych kompozycji są zarobki znane farmaceutom. Tabletki można sporządzać mieszając związek aktywny z obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak fosforan wapnia, w obecności środków dezintegrujących, np. skrobi kukurydzianej, i środków smarujących, np. stearynianu magnezu, nadając im w znany sposób postać tabletek. Tabletki można też sporządzać w znany fachowcom sposób tak, aby osiągnąć przedłużone uwalnianie związków według niniejszego wynalazku. Takie tabletki można w razie potrzeby powlekać znanymi sposobami powłoką, np. z ftalano octanu celulozy. Kapsułki, np. twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające składnik aktywny sam lub z zarobkami, można podobnie sporządzać konwencjonalnymi metodami i pokrywać w razie potrzeby powłokami. Tabletki i kapsułki mogą zawierać 50 do 500 mg związku aktywnego każda. Inne kompozycje do podawania doustnego obejmują np. wodne roztwory związku aktywnego, wodne zawiesiny związku aktywnego w obecności nietoksycznego środka ułatwiającego tworzenie zawiesiny, takiego jak karboksymetyloceluloza sodowa oraz zawiesiny olejowe zawierające związek wytworzony sposobem według wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym, np. oleju arachidowym.
W przypadku niektórych receptur korzystne może być stosowanie nowych związków w postaci bardzo drobnych cząstek, otrzymywanych np. w młynie fluidalnym.
W kompozycjach związek aktywny można w razie potrzeby łączyć z innymi zgodnymi, aktywnymi farmakologicznie składnikami.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające leczniczo skuteczną ilość związku o wzorze I można stosować do leczenia hiperglikemii u ludzi. W czasie leczenia ilość związku o wzorze I podawana dziennie waha się od 50 do 3000 mg. Zalecanym sposobem podawania jest podawanie doustne.
Wynalazek zilustrowano poniżej opisem kilku jego przykładów. Każdy ze związków zanalizowano standardowymi technikami laboratoryjnymi, obejmującymi analizę elementarną i spektroskopię. Produkt z każdego przykładu wykazywał aktywność hipoglikemiczną w teście opisanym powyżej.
Przykładl do XXXV. Mieszaninę związku o wzorze III, w którym Ri oznacza fenyl (A g, otrzymany jak opisano dalej w procedurach preparatywnych od A do G), aminy o wzorze NHR3R4(B g) i etanolu (C ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C na łaźni parowej przez D godzin otrzymując produkty wymienione w tabeli 1. Poniżej podano odnośniki do tabeli 2:
(1) Wolną zasadę przekrystalizowano z octanu etylu.
( 2) Wolną zasadę przekrystalizowano z heksanu.
( 3) Wolną zasadę przekształcono w fumaran, który przekrystalizowano z metanolu. Temperaturę topnienia soli podaje tabela 1.
( 4) Wolną zasadę przekrystalizowano z mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu.
( 5) Reakcja dała olej, który oczyszczono na kolumnie z tlenkiem glinu eluując heksanem, mieszaniną 1:1 octanu etylu z heksanem i w końcu octanem etylu, otrzymując wolną zasadę, którą przekształcono w fumaran. Fumaran przekrystalizowano z mieszaniny 1:1 acetonu z eterem.
( 6) Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 55-60°C przez 8 godzin.
( 7) Wolną zasadę przekształcono w fumaran, który przekrystalizowano z mieszaniny 1:2 metanolu z eterem.
( 8) Wolną zasadę przekształcono w fumaran, który przekrystalizowano z propan-2-olu i wydzielono jako hemihydrat.
( 9) Produkt wydzielono jako 3/4 fumaran.
(lO) Produkt przekształcono w hemifumaran, który przekrystalizowano z mieszaniny 1:3 metanolu z eterem i wydzielono.
167 657 (11) Mieszaninę reak^jną ogrzewano w temperaturze 55-60°C przez 16 godzin.
(12) Po ogrzewaniu mieszanino reak^jnej przez 2 godzi^ w temperaturze 90-95°C dodano 4-himetoloaminopirodonę (80 mg) i ogrzewano jeszcze przez 4 godziny.
(13) Wolną zasadę przekrostalizowano z mieszanino 3:2 octanu etylu z Ceksanem.
(14) Reakcja dała riało stałe, które orzpszczono rCromatograficznie na kolumnie z tlenkiem glinu eluująr dirClorometanem, a potem mieszaniną 98:2 hicClorometanu z metanolem i pΓzekrostalizonano z ortanu etplu.
(15) Produkt ekstraConano dirClorometanem, a następnie, otrzomując teztarwne kroształo.
(16) Reakcję prowadzono w dimetoksoetanie.
(17) Wolną zasadę przekształcono w fumaran, ktorp przekrystalizowano z mieszanino 1:1 metanolu z eterem.
(18) Wolną zasadę potraktowano 2 równoważnikami kwasu fumarowego otrzomując Cigroskopijne ciało stałe, którego temperaturo topnienia nie mierzono.
Tat e la 2
I,
Przpkład R4 NHR2R3 A B C D Temp. top. °C Uwagi
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 H piperbdpna 4 2,1 30 6 123-124 (1)
2 H 1,2,5,6-tetrahydropiperpdpna 3 1,54 30 2 111-112 (2)
3 H 4-metplopiperbdpna 3 2,3 40 10 110-112 (2)
4 H 4-hpdΓoksppiperbdbna 5,3 3,4 30 8 218-219 (3)
5 4-F 4-hpdIΌksopipeΓbdpna 3 1,7 30 2 150-152 (1)
6 5-F 4-Cpdroksppiperpdpna 2,8 1,5 25 5 146-147 (1X16)
7 3-Me 4-Cpdroksppiperpdpna 3 1 30 15 186-187 (1X16)
8 5-Me 4-hodroksppiperpdbna 3 1,75 30 1 144-145 (4)
9 4-óMe 4-hpdrokspplperpdbna 2,4 1,2 30 1 128-129 (1)
10 5-óMe 4-hpdroksppiperphpna 1.2 1,5 2 6 100 (rozkł.) (5)
11 H 4-metoksppiperbdpna 1,7 2 20 1 133-134 (2)
12 H 3-metoksppiperbdona 2,8 2 20 116-118 (2) (6)'
13 H 3-hydΓoksymetplopiperbdbna 1,5 2 20 0,75 202-204 (7)
14 H 4-hpdΓokspmetplopiperodpna 2,8 2 25 1 160-162 (8)
15 H 4-metyloksyίminopiperodpna 1,5 2 20 168-169 (2)(11)
16 H 4-Codrokso-4-metplopipeΓpdona 2,3 1,5 25 2 134-136 (1)
17 H 4-dimetolokaryamoilopiperbdpna 3 2,9 30 3 159-160 (1)
18 5-óMe morfolina 1,8 1 25 6 95 (9)
19 H 2-metplomorfolina 3 2 25 2 140-142 (4)
20 H 3,3-dimetylomorfolina 3,9 4,6 40 2 185-186 (10)
21 H tiomorfolina 4 2,6 30 5 148-149 (I)
22 H 1,1-ditlenektiomorfolinp 2,4 2 20 218-220 (1X12)
23 H 3-hydroksppirolidpna 3,7 2 20 2 90- 92 (13)
24 H 1-metploplperazpna 3 3 40 6 128-130 (2)
25 4-F 1 -metplopiperazpna 3 3 30 3 143-145 (2)
26 5-F 1-metblopiperazbna 2,7 1,4 25 5 112-113 (2X16)
27 3-Me 1 -metplopipeΓazbna 3 1,4 30 18,5 115-116 (14X16)
28 5-Me 1 -metploplperazbna 1,7 1,8 20 1 118-120 (2)
29 4-óMe 1 -metolopiperazbna 3 2,5 30 1 152-153 (1)
30 5-óMe 1-metploplperazpna 2 1,8 25 5 89 (15)
31 H 1 -etolopiperazbna 3,5 2,5 30 8 145-147 (2)
32 H 1 -(2-Codroksoetplo)piperazbna 1,5 2 20 2 136-137 (1)
33 H 2-(2-metoloaminoetplo)plrbdpna 3 2,7 25 4 102-104 (2)
34 H N-{etolo-2-metoksp)etploamina 3,88 2 30 2,5 71- 72 (16X17)
35 H N-metblo-N-(2-dlmetbloaminoetplo)amlna 3 2,05 30 4 (18)
167 657
Preparatywna procedura A
Reakcja 2-aminobifenylu (10 g) z tiofosgenem (10,2 g) w mieszaninie dioksanu (15 ml) i wody (50 ml) w temperaturze 0-5°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny z mieszaniem dała izotiocyjanianem 2-bifenylilu w postaci żółtego oleju.
Reakcja izotiocyjanianu 2-bifenylilu (9,1 g) w etanolu (25 ml) z 25% roztworem wodnym amoniaku (50 ml) w temperaturze pokojowej przez 18 godzin dała N-(2-bifenylilo)tiomocznik (temperatura topnienia l87-188°C).
Zawiesinę N-(2-bifenylilo)tiomocznika (7,8 g) w wodzie (60 ml) przereagowano z roztworem wodorotlenku potasu (19,15 g) w wodzie (60 ml), dodano trihydrat octanu ołowiu (12,96) w wodzie (60 ml), ogrzewano mieszaninę w temperaturze 90-95°C przez 30 minut 1 odsączono. Przesącz zakwaszono kwasem octowym i chłodzono otrzymując 2-bifenyli.łocyjanamld w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 85-87°C).
Procedura preparatywna B
Mieszanina tlocyjanianu benzoilu (8,78 g), 2-amino-3-metylobifenylu (9,85 g) i dichlorometanu (75 ml) w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin dała N-benzoilo-N'-(3-metylo-2bifenylilo)tiomocznik (temperatura topnienia 172-173°C).
Mieszaninę N-benzolilo-N'-(3-metylo-2-bifenylilo)tiomocznika (16,2g), wodorotlenku sodu (2 g) i etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny otrzymując N-(3-metylo-2-bifenyli1o)tiomocznik w postaci pienistego ciała stałego.
Mieszaninę N-(3-metylo-2-bifenylilo)tiomoczn1ka (11,3 g), trlhydratu octanu ołowiu (17,7 g), wodorotlenku potasu (26,1 g) i wody (50 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 30 minut otrzymując 3-metylo-2-bifenyliiocyjanamid w postaci żółtego oleju.
Preparatywna procedura C
Reakcja 2-am1no-5-fluorobifenylu (7,8 g) z tiofosgenem (7,2 g) w mieszaninie dioksanu (15 ml) i wody (60 ml) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny dała izotlocyjanian 5-fluoro-2-bifenył1lu w postaci żółtego oleju.
Reakcja izotiocyjanianu 5-fluoro-2-bifenylilu (9,3 g) w etanolu (40 ml) z 25% roztworem wodnym amoniaku (80 ml) w temperaturze pokojowej przez 24 godziny N-(5-fłuoro-2-bifenyl1lo)tiomocznlk w postaci żółtego ciała stałego (temperatura topnienia 188-190°C).
Zawiesinę N-(5-fluoro-2-bifenylilo)tiomocznika. (8 g) w wodzie (40 ml) przereagowano z roztworem wodorotlenku potasu (18,2 g) w wodzie (40 ml), dodano roztwór trlhydratu octanu ołowiu (12,3 g) w wodzie (70 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 1 godzinę otrzymując 5-fluoro-2-bifenyl1locyjanamid w postaci żółtego oleju.
Preparatywna procedura E
Reakcja 2-amino-5-metylobifenylu (7 g) z tiofosgenem (5,7 g) w mieszaninie dioksanu (20 ml) i wody (50 ml) w temperaturze 0-5°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny z mieszaniem dała Izoiiocyjanin 5-meiylo-2-bifenylilu w postaci żółtego oleju.
Reakcja izotiocyjanianu 5-metylo-2-bifenylilu (7,5 g) w etanolu (20 ml) z 25% roztworem wodnym amoniaku (60 ml) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny dała N-(5-metylo-2bifenylilo)tiomocznik w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 175-177°C).
Zawiesinę N-(5-metylo-2-bifenylilo)tiomocznika (6,5 g) w wodzie (50 ml) przereagowano z roztworem wodorotlenku potasu (15 g) w wodzie (50 ml). Dodano trihydrat octanu ołowiu (10,2 g) w wodzie (50 ml) 1 ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 90-95°C przez 30 minut otrzymując 5-meiylo-2-bifenyliiocyianamid w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 80°C).
Preparatywna procedura F
Mieszaninę 4-mety!otio-2-nitroaniliny (27,6 g), azotynu amylu (22,5 ml) i chlorku miedziowego (4,5 g) w suchym benzenie (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 9 godzin otrzymując 4-metyłotio-2-niirobifenył (temperatura topnienia 51-52°C).
4-metylotio-2-niirobifenyl (15 g) zredukowano uwodnionym chlorkiem cynawym (64 g) w octanie etyłu (300 mł) w temperaturze pokojowej przez 15 godzin otrzymując 2-amino-4metyłotiobifenyl w postaci żółtego oleju.
167 657
Rrakcja 2-amin--4-mrtYlQti-bifrnylu (10,6 g) z ti-f-sgrnrm (4,6 ml) w mieszaninie dioksanu (10 ml) i wody (200 ml) w temperaturze 10°C i w temperaturze p-k-j-wej przrz 15 godzin dała iz-ti-cyjanian 4-mrtyloti--2-bi-enYlilu w postaci żółtego -leju.
Reakcja iz-tiocyjanianu 4-mrtYl-ti--2-bifrnYlilu (11,5g), rtan-lu (100ml) i 25% roztw-ru w-dnrg- am-niaku (20 ml) w temperaturze p-k-j-wej przrz 15 g-dzin dała N-(4-metylotio-2bifenYlil-)ti-m-cznik w p-staci bezbarwnego ciała stałrg- (temperatura topnienia 166-167°C).
Mieszaninę N-(5-mrtYloti--2-bifrnYlil-)ti-m-cznika (9,6 g), w-d-r-tlrnku potasu (8,5 g), trihydratu -ł-wiu (12,5 g) i w-dy (165 ml) -grzrwan- w temperaturze 90-95°C przez 30 minut otrzymując 4-mrtYl-tio-2-bifrnylilQcyjanamid.
Prrparatywna procedura G
Iz-ti-cyjanian brnz-ilu (9,44 g) d-dan- d- r-ztw-ru 2-amin--5-metYl-ti-bifenYlu (10,3 g) w trichl-r-mrtanir (120 ml) w temperaturze 5°C. Mieszaninę trzymano w temperaturze pokojowej przez 12 g-dzin i usunięto części-w- rozpuszczalnik. P-wstałe ciał- stałr umieszczono w zawiesinie w heksanir, odsączono i d-dan- d- wrzącrg- wodnego roztw-ru w-dorotlrnku s-du (24,5 g w 200 ml w-dy) otrzymując 5-mrtyloti--2-bifenYlilotiom-cznik.
Mieszaninę 5-mrtYl-tio-2-bifrnYlil-ti-m-cznik (9g) i w-dnrg- roztworu wodorotlenku p-tasu (9 g w 150 ml wody) ogrzano d- wrzenia i dodan- roztwór trihydratu octanu ołowiu (12,8 g) w wodzie (85 ml). Mieszaninę -grzewan- w temperaturze wrzenia p-D chłodnicą zwrotną przez g-dzinę i odsącz-n-. Przesącz z-b-jętnian- zimnym lodowatym kwasrm oct-wym (4 ml) otrzymując 5-mrtYl-tio-2-bifrnYlilocyjanamid (temperatura t-pnienia 85°C).
Przykład XXXVI. Mieszaninę N-brnzyl-piprrazyny (8,8g), chl-rku mrtanosulfonylu (4,3 ml), bezwodnego węglanu p-tasu (20 g) w suchym acrtonitrylu (100 ml) mieszano w temperaturze p-k-j-wej przez 5 g-dzin otrzymując N-brnzylo-N'-metan-sulf-nyl-piprrazynę (temperatura t-pnirnia 115-116°C).
Mirszaninę N-brnzylo-N^mrtan-sulf-nYl-piprrazyny (12,4 g), cykloheksenu (5,1 ml), 10% Pd/C (2 g) i mrtan-lu (120 ml) -grzrwan- w temperaturze wrzenia p-d chłodnicą zwrotną przez 7 g-dzin otrzymując l-metan-sulf-nyl-piperazynę (temperatura t-pnienia 90-91°C).
Mirszaninę 2-bifenylil-CYjanamidu (3,8 g), 1-metanosulfonylopiperazyny (3,8 g) i etan-lu (60 ml) -grzrwano w temperaturze 90-95°C przrz 12 g-dzin otrzymując N-(2-bifenylilo)-4-metan-sul-onylopiperazyno-l-karb-ksyamidynę (temperatura t-pnirnia 178-180°C), którą przrkrystaliz-wano z etanolu.
Przykład XXXVII. Mirszaninę N-(2-bifrnyliio)cyjanamidu (2,5g), chlorowodorku 4piprryd-nu (5,8 g), w-d-r-węglanu s-du (4,4 g) i etan-lu (30 ml) mirszan- w temperaturze p-koj-wej przrz 4 dni otrzymując N-(2-bi-enyllio)-4-piperydyno-1-karb-ksγamidynę (temperatura t-pnienia 139-140°C), którą przrkrystaliz-wan- z mieszaniny 1:2 di-mrt-ksyetanu i heksanu.
Przykład XXXVIII. Mieszaninę 3-metan-sulfonYloj-d-benzrnu (26,8g), 2-nitrobr-mobrnzenu (19,2 g) I proszku miedzi (18,2 g) -grzewan- w temperaturze 120°C przrz 27 godzin otrzymując p-z-stał-ść, którą -czyszczono chr-mat-graficznir na k-lumir z krzemionką elu-wanej p-czątk-w- heksanem, a następnie mieszaniną -etanu etylu z heksanem, w której zawart-ść -etanu etylu r-sła do 60%, otrzymując 3'-mrtan-sul--nγlo-2-nitr-bi-rnyl (temperatura topnienia 124-125°C).
3'-metan-sul--nγl--2-nitr-bi-enyl (14 g) -grzrwano w temperaturze 90-95°C przez 10 godzin z uw-dnionym siarczkiem sodu (51 g) I etanolem (400 ml) otrzymując 2-amino-3'-metanosulfonylobifrnyl.
Mieszanina ti-cyjanamidu benzoilu (4g), 2-amin--3'-mrtan-sulf-nyl-bfenYlu (6,1 g) I dichl-r-mrtanu (30 ml) w temperaturze p-k-j-wrj w ciągu 2 g-dzin dała N-brnzolilo-N'-(3'metan-sulfonγl--2-bfenγlil-)tI-m-eznIk (temperatura topnienia 179-180°C).
Mieszaninę N-brnz-il--N'-(3'-metan-suf-nylQ-2-bi-rnγlil-)ti-m-eznika (8,2 g), wodorotlenku s-du (0,9 g) I rtan-lu (20 ml) -grzewan- w temperaturze wrzenia p-d chłodnicą zwr-tną przez 1,5 g-dziny otrzymując N-(3'-metan-sufonyl--2-bi-rnγlil-)ti-m-eznik w p-staci pienistego ciała stałego.
Mirszaninę N-(3'-mrtan-sulfonylQ-2-bfenylil-)ti-m-cznika (6,1 g), trihydratu -ctanu oł-wiu (7,8 g), w-d-r-tlrnku p-tasu (11,2 g) i w-dy (30 ml) -grzrwan- w temperaturze 90-95°C przrz 30 minut otrzymując N-(3'-mrtanQsulfQnylQ-2-bIfenYlilQ)c:^yjinamir w p-staci żółtego oleju.
167 657
Mieszaninę N-(3'-metanosulfonylo-2-bifenylilo)cyjanamidu (2,7 g- i 33% etanolowego roztworu dimetyloaminy (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny otrzymując N-(3'-metanosulfonylo-2-bifenylilo--N',N'-dimetyloguanidynę (temperatura topnienia 113-114°C-, którą przekrystalizowano z octanu etylu.
Przykład XXXIX. Reakcja 2-amino-4'-chlorobifenylu (8,7 g- i tiofosgenu (7,4 g) w mieszaninie dioksanu (10 ml) i wody (10 ml) w temperaturze 0-5°C przez 20 minut i w temperaturze pokojowej przez 3 godziny dała izotiocyjanian 4'-chloro-2-bifenylilu (temperatura topnienia 63°C) w postaci żółtego ciała stałego.
Reakcja izotiocyjanianu 4'-chloro-2-bifenylilu (7,6 g- w etanolu (100 ml) z 25% roztworem wodnym amoniaku (15 ml- w temperaturze pokojowej przez 18 godzin dała N-(4'-chloro-2bifenylilo)tiomocznik (temperatura topnienia 175-177°C).
Zawiesinę N-(4'-chloro-2-bifenylilo)tiomocznika (7,1 g) w wodzie (60 ml- przereagowano z roztworem wodorotlenku potasu (15,1 g) w wodzie (60 ml-. Dodano trihydrat octanu ołowiu (10,3 g) w wodzie (60 ml- i ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 90-95°C przez 1 godzinę otrzymując 4'-cyioro-2-bifenylilocyjanamid (temperatura topnienia 106-107°C).
Mieszaninę 4'-chloro-2-bifenyliIocyjanamidu (2,2 g- i 33% etanolowego roztworu dimetyloaminy (5 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 2 godziny otrzymując NjN-dimetylo-N-^'cyioro-2-bifenylilo)guanidynę (temperatura topnienia 150-152°C), którą przekrystalizowano z heksanu.
Przykład XL. Mieszaninę 2-amino-4'-fluorobifenylu (1,5 g- i izotiocyjanianu benzoilu (1,3 g- w dichlorometanie (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin otrzymując N-benzoilo-N'-(4'-fluoro-2-bifenylilo)tiomocznik w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 123-124°C-.
Mieszaninę N-benzoilo-N'-(4'-fluoro-2-bifenylilo)tiomocznika (2,8 g) i wodorotlenku sodu (0,4 g- oraz wody (10 ml- ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 8 godzin otrzymując N-(4'fluoro-2-bifenylilo)tiomocznik w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 140-142°C).
Mieszaninę N-(4'-ffuoro-2-bifenyliio)tiomocznika (1,4g-, trihydratu octanu ołowiu (2,15 g-, i wodorotlenku potasu (3,18 g) w wodzie (60 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 1 godzinę otrzymując 4'-fluoro-2-bifenylilocyjanamid w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 95-96°C-.
Mieszaninę 4'-fluoro-2-bifenylilocyjanamiru (1 g- i 4-yydroksypiperydyny (0,6 g) w etanolu (10 ml- ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 3 godziny otrzymując N-(4'-fluoro-2-bifenylilo)4-hydroksypiperydyno-l-karboksyaminę w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 132-133°C-, którą przekrystalizowano z octanu etylu.
Przykład XLI. Reakcja 2-amino-2'-fluorofenylu (5g- z tiocyjanianem benzoilu (4,4g) w dichlorometanie (120 ml- w temperaturze pokojowej przez 8 godzin dała N-benzoilo-N'-(2'-fluoro2-bifenylilo)tiomocznik (temperatura topnienia 110-111°C-.
Mieszaninę N-benzoilo-N'-(2'-fluoro-2-bifenylilo-tiomocznika (9,5 g-, wodorotlenku sodu (1,14 g- i wody (20 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 8 godzin otrzymując N-(2'-fluoro2-bifenylilo)tiomocznik w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 175-177°C-.
Mieszaninę N-(2'-fluoro-2-bifenylilo)tiomocznika (6 g-, trihydratu octanu ołowiu (9,25 g-, wodorotlenku potasu (13,65 g- i wody (180 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 3 godziny otrzymując 2'-fluoro-2-bifenylilocyjanamid w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 68-69°C-.
Mieszaninę 2'-fluoro-2-bifenylilocyjanamidu (2,1 g- i N-metylopiperazyny (1,5 g- w etanolu (25 ml- ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 3 godziny otrzymując wolną zasadę, którą poddano reakcji z kwasem fumarowym (1,78 g) w metanolu (70 ml- otrzymując difumaran N-(2'fluoro-2-bifenylilo)--4-metylopiρerazyno-1-karboksyamidyny (temperatura topnienia 201-202°C), Który z Kolei przekrystalizowano z mieszaniny 2:3 metanolu i eteru.
Przykład XLlI. Mieszaninę 2'-fluoro-2-bifenylilocyjanamidu (2,5g- i 4-hydroksypiperydyny (1,4 g- w etanolu (30 ml- ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną na łaźni parowej przez 2 godziny otrzymując pieniste ciało stałe, które poddano reakcji z kwasem fumarowym (1,3 g) w metanolu (10 ml- otrzymując fumaran N-(2'-fluoro-2-bifenylilo)-4-hydroksy14
167 657 piperydyno-1-karboksyamidyny w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 214215OC), który z kolei przekrystalizowano z mieszaniny 1:2 metanolu i eteru.
Przykład XLIII. Reakcja (2'-amino-3'-fluorobifenylu (10 g) i tiofosgenu (9,2 g) w mieszaninie dioksanu (15 ml) i wody (70 ml) w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny dała izotiocyjanian 3'-fluoro-2-bifenylilu w postaci brązowego oleju.
Reakcja izotiocyjanianu 3'-fluoro-2-bifenylilu (11,2 g) z etanolem (50 ml) i z 28% roztworem wodnym amoniaku (100 ml) w temperaturze pokojowej przez 24 godziny dała N-(3'-fluoro-2bifenylilo)tiomocznik (temperatura topnienia 157-159°c).
Zawiesinę N-(3'-fluoro-2-bifenylilo)tiomocznika (10 g) w wodzie (50 ml) przereagowano z roztworem wodorotlenku potasu (22,8 g) w wodzie (50 ml) i roztworem trihydratu octanu ołowiu (15,4 ml) w wodzie (50 ml). Ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 90-95°C przez 1 godzinę otrzymując 3'-fluoro-2-bifenylilocyjanamid.
Mieszaninę 3'-fluoro-2-bifenylilocyjanamidu (4,1 g) i 4-hydroksypiperydyny (1,95 g) w 1,2dimetoksyetanie (30 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 4 godziny otrzymując N-(3'fluoro-2-bifenylilo)-4-hydroksypiperydyno-1-karboksyamidynę w postaci bezbarwnego ciała stałego (temperatura topnienia 147-148°C), którą przekrystalizowano z octanu etylu.
Przykład XLIV. Miesraninę 3'-fluoro-2-bifenyliiocyjanamidu (4,1 g) i N-metylopiperazyny (1,9 g) w 1,2-dimetoksyetanie (30 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 4 godziny otrzymując N-(3'-fluoro-2-bifenylilo)-4-metylopiperazyno-1-karboksyamidynę (temperatura topnienia 117-188°C), którą przekrystalizowano z heksanu.
Przykład XLV. Mieszaninę 2-bifenylilocyjanamidu (4g), 3-hydroksypiperydyny (2,5g) i etanolu (30 ml) ogrzewano w temperaturze 90-95°C przez 8 godzin otrzymując brązowe ciało stałe, które oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z tlenkiem glinu eluowanej kolejno heksanem, mieszaninami 1 :4, 2:3,3:2 i 4:1 dichlorometanu z heksanem, a następnie mieszaniną 99:1 dichlorometanu z metanolem otrzymując ciało stałe, które przekrystalizowano z octanu etylu uzyskując N-/2-(2-bifenylilo)-4-hydroksypiperydyno-1-karboksyamidynę (temperatura topnienia 144-145°C).
Przykład XLVI. Mieszaninę 2-bifeny liiocyjanamidu (3,!) g), oksymu 4-piperydonu (4,5 g) i etanolu (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie w temperaturze 50-60°C przez 5 godzin otrzymując brązowe ciało stałe, które oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z tlenkiem giinu eluowanej kolejno heksanem, mieszaninami 1:4,2:3, 3:2 i 4:1 dichlorometanu z heksanem, a następnie mieszaniną 99:1 dichlorometanu z metanolem otrzymując ciało stałe, które przekrystalizowano z octanu etylu uzyskując N-(bifenyiilo)-4-hydroksyiminopiperydyno-l-karboksyamidynę (temperatura topnienia 175-176°C).
Przykład XLVII. Zastosowanie związków otrzymanych sposobem według niniejszego wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zilustrowano poniższym opisem. W opisie tym określenie „związek aktywny11 oznacza każdy nowy związek, ale w szczególności każdy związek będący produktem końcowym jednego z powyższych przykładów.
a) Kapsułki.
W celu otrzymania kapsułek rozdrobniono i zmieszano 10 części wagowych związku aktywnego i 240 części wagowych laktozy. Mieszaniną wypełniono kapsułki z twardej żelatyny umieszczając w każdej jednostkową dawkę związku aktywnego lub jej część.
b) Tabletki.
Tabletki przygotowano z poniższych składników:
Części wagowe
Związek aktywny 10
Laktoza 190
Skrobia kukurydziana 22
Poliwinylopirolidon 10
Stearynian magnezu 3
167 657
Związek aktywny, laktozę i część skrobi rozdrobniono, zmieszano i powstałą mieszaninę granulowano z roztworem poliwinylopirolidonu w etanolu. Suchy granulat zmieszano ze stearynianem magnezu i resztą skrobi. Mieszaninę sprasowano następnie w tabletkarce otrzymując tabletki zawierające jednostkową dawkę związku aktywnego lub jej część.
Tabletki rozpuszczalne w jelitach.
Tabletki przygotowano w sposób opisany w punkcie (b) powyżej. Powleczono je zewnętrznie w konwencjonalny sposób używając roztworu 20% ftalanu acetylocelulozy 1 3% ftalanu dietylu w mieszaninie etanolu z dichlorometanem (1:1).
Czopki
W celu otrzymania czopków połączono 100 części wagowych związku aktywnego z 1300 częściami wagowymi trigllcerydowej masy czopkowej i mieszaninę uformowano w postać czopków, z których każdy zawierał terapeutycznie skuteczną ilość związku aktywnego.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz
Cena 1,50 zł

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzanir nowynO ortopodstawioaycO pochpOnyoh bifenyiogniaoidyny o wzorze I, w którpm Ri oznacza fenpl ewentualnie pohstawionp atomem cClorowna, alkilem o lho 3 atomanC węgla, alkoksplem o 1 ho 3 atomanC węgla, alkanoilem o 2 ho 4 atomów węgla lut grupą o wzorze S(O)nRs,w której n=0,1lut 2, a Rs oznacza grupę alkilową o lho 3 atomanC węgla; R2 oznacza atom wohoru alto prostą lut rozgałęzioną grupę alkilową o 1 ho 4 atomanC węgla; R3 oznacza (a) atom wodoru, (t) prostą lut rozgałęzioną grupę alkilową o lho 6 atomanC węgla ewentualnie podstawioną Cpdroksplem lut jego anplowaną ponCodną, grupą alkoksplową o 1 do 3 atomacC węgla, grupą alkilotio o 1 do 3 atomanC węgla, ewentualnie alkilowaną grupą aminową, grupą kartocpklinzną zawierającą 3 ho 7 atomów węgla, pirphplem lut grupą npjanową, (n) pierścień kartocpklicznp o 3 ho 7 atomanC węgla ewentualnie podstawionp Cpdroksplem, z tpm, że jeżeli R1 oznacza fenpl, R2 i R3 mają z wpjątkiem jednoczesnego oznaczania grupp metplowej wpżej podane znaczenie; Rz i R3 razem z atomem azotu, do którego są przpłąnzone, tworzą pierścień CeteΓOCoklicznp o wzorze II
    II, w którpm G oznacza grupę alkilenową o 4 ho 6 atomacC węgla, ewentualnie przerpwaną atomem tlenu, siarki, sulfinplem, sulfonplem lut atomem azotu ewentualnie podstawionom (a) pierścieniem kartonpklicznom zawieΓającom 3 ho 7 atomów węgla, (t) grupą metolosulfonplową lut (c) grupą alkilową zawierającą 1ho 3 atomów węgla i ewentualnie podstawioną grupą Cphroksploną lut alkoksplową 1 do 3 atomów węgla, przp czpm wpmieniona grupa alkilenowa może tpć ewentualnie podstawiona (a) jedną lut większą licztą grup alkilowpcC zawierającpcC 1 ho 3 atomów węgla i ewentualnie podstawionocC Cohroksolem, (t) jedną lut większą licztą grup CohroksplowonC lut icC grup estrowpnC, (c) jedną lut większą licztą grup alkoksplowpcC, (h) grupą okso lut jej pocCodną (np. okspmem lut eterem okspmu) lut (e) jedną lut większą lirztę grup o wzorze ó(Ó)mRs, w którpm m = 0 lut 1, a Rs oznacza grupę alkilową o 1 ho 3 atomacC węgla; alto w którpm G oznacza grupę alkenolową o wzorze -CH2-CH = CH-(CH2)2; lut G oznacza grupę o wzorze -(CH2)2-C(ÓH)(Me)(CH2)2- lut -(CH2)2CH(CóNMe2)(CH2)2-, a R4 oznacza atom wodoru alto jeden lut większą linztę ewentualnpnC podstawników wpbranpcC z grupp otejmującej atom cClorowca, grupp alkilowe zawierające 1do 4 atomów węgla, grupp alkoksplowe zawierające 1 ho 3 atomów węgla, ^ΠυοίΟΜΕ^ lut grupp o wzorze ó(Ó)mRs, w którpm m = 0,1 lut 2, a Rs oznacza grupę alkilową o 1 ho 3 atomacC węgla, i inC farmakologicznie hopuszczalnpcC soli, znamienno tpm, że związek o wzorze III
    NHCN
    167 657 3 w którym Ri i R4 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z aminą o wzorze NHR2R3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie z wytworzeniem związków o wzorze I.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym R1 oznacza fenyl, 2-fluorofenyl, 3-fluorofenyl, 4-fLuorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 3-metylofenyl, 4-metylofenyl, 3-metylotiofenyl, 3-metanosulfonylofenyl, 4-metanosulfonylofenyl lub 4-acetylofenyl, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze NHR2R3, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą Ido 3 atomów węgla, a R3 oznacza (a) atom wodoru, (b) grupę alkilową mającą 1 do 3 atomów węgla ewentualnie podstawioną metoksylem, pirydylem lub grupą dimetyloaminową lub (c) grupę fenylową podstawioną hydroksylem.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze NHR2R3, w którym R2 i R3 tworzą grupę o wzorze G, którą stanowi: -(CH2)4-, -(Ch2-5-, -CH2-CH = CH-(CH2)2-, -<CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2-OCHMeCH2-, -CMe2CH2O(CH2>-,<CH2-2S(CH2-2-,-{CH2-2SO(CH2-2-, -(CH2)2SO2(CH2)2-, -(CH2)2NMe(CH2)2-, -(CH2)2NEt(CH2)2-, -(CH2)2N(SO2Me)(CH2)2-, -(CH2)2N(CH2CH2OH)(CH2)2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2-, -CH2CH(OH)(CH2)2-, -CH2CH(OH)(CH2)3-, -CH2CH(CH2OH)(CH2)s-, -(CH2)2CH(CH2OH)(CH2)2-, -(CH2)2CH(OH)(CH2>2-, -^CH2-2lC(0HXMe-(CH2-2, -{CH^HOMeKCH)^, -CH2CH(OMe)(CH2)e-, -<CH2-2CH(CONMe2-(CH2)2-, -(CH2)2CO(CH2)2-, -(CH2)2C = N0H(CH2)2-, -(CH2)2C = N0Me(CH2)2-.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze NHR2R3, w którym grupa -NR2R3 stanowi grupę 3-hydroksy-l-pirolidynylową, piperydynową, 1,2,5,6-etrahydropirydylową, 4-metylopiperydynową, 3-hydroksypiperydynową, 4-hydroksypiperydynową, 4-hydroksy-4-metylopiperydynową, 3-metoksypiperydynową, 4-metoksypiperydynową, 3-hydroSsymetylopiperydynową, 4-hydroksymetylopiperydynową, 4-dimetylokarbamoilopiperydynową, 4-piperydynon-l-ylową, oksym grupy 4-piperydynon-l-ylowej, 0-metylowy eter oksymu grupy 4-piperydynon-l-ylowej, grupą morfolinową, 2-metylomorfolinową, 3,3-dimetylomorfolinową, tiomorfolinową, 1-tlenek grupy tiomorfolinowej, 1,1-ditlenek grupy tiomorfolinowej, grupą 4-metylo-lpiperyzynylową, 4-etylo-l-piperazynylową, 4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylową, 4-metylosulfonylo-1 -piperazynylową.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze NHR2R3 stosuje się: N,N-dimetyloaminę, N-metylo-N-(2-pirydyloetylo)aminę, N-etylo-N-(2-metoksyetylo)aminę, N-metylo-N-(2-dimetyloaminoetylo)aminę, N,N-(3-oksapentametyleno)aminę, N,N-(2-metylo3-oksapentametyleno)aminę, N,N-(1,1-dimetylo-3-oksapentametyleno)aminę, N,N-(3-tiapentametyleno)aminę, S-tlenek-N,N-(3-tiapentametyleno)aminy, S ,S-ditlenek-N,N-(3-tiapentametyleno)aminy,N,N-(3-metylo-3-azapentametyleno)aminę,N,N-(3-etylo-3-azapentametyleno)aminę, N,N-[3-(2-hydroksyetylo)-3-azapentametyleno]aminę, N,N-(3-metylosulfonylo-3-azapentametyleno)aminę, N,N-(2-hydroksytetrametyleno)aminę, N,N-pentametylenoaminę, N,N-(2-pentenyleno)aminę, N,N-(3-metylopentametyleno)aminę, N,N-(2-hydroksypentametyleno)aminę, N,N(3-hydroksypentametyleno)aminę,N,N-(3-hydroksy-3-metylopentametyleno)aminę, N,N-(2-hydroksymetylopentametyleno)aminę,N,N-(3-hydroksymetylopentametyleno)aminę, N,N-(3-dimetylokarbamoilopentametyleno)aminę, N,N-(2-metoksypentametyleno)aminę, N,N-(3-metoksypentametyleno)aminę, N,N-(3-oksopentametyleno)aminę, N,N-(3-hydroksyiminopentametyleno)aminę, N,N-(3-metoksyiminopentametyleno)aminę.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym R4 oznacza jeden lub większą liczbę podstawników wybranych spośród atomu fluoru, grupy metylowej, metoksylowej lub grupy metylotio, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(2-bifenylilo)-4hydroksypiperydynokarboksyamidyny-4-hydroksypiperydynę poddaje się reakcji z 2-bifenylilocyjanamidem; w przypadku wytwarzania N-(4'-ffuoro-2-bifenyllio)--4-hydroksypiperydynokarbosyamidyny 4-hydroksypiperydynę poddaje się reakcji z 4'-fluoro-2-bifenylilocyjanamidem; i w przypadku wytwarzania N-(5-fluoro-2-bifenyliio)--4hydroksypiperydynokarboksyamidyny 4-hydroksypiperydynę poddaje się reakcji z 5-fluoro-2-bifenylilocyjanamidem.
    167 657
PL91297374A 1990-05-17 1991-05-15 Sposób wytwarzania nowych ortopodstawionych pochodnych bifenyloguanidyny PL PL PL167657B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN126BO1990 IN172842B (pl) 1990-05-17 1990-05-17
GB909014456A GB9014456D0 (en) 1990-06-28 1990-06-28 Therapeutic agents
PCT/EP1991/000911 WO1992000273A1 (en) 1990-05-17 1991-05-15 Orthosubstituted biphenyl amidine and biphenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297374A1 PL297374A1 (pl) 1992-07-13
PL167657B1 true PL167657B1 (pl) 1995-10-31

Family

ID=26297257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91297374A PL167657B1 (pl) 1990-05-17 1991-05-15 Sposób wytwarzania nowych ortopodstawionych pochodnych bifenyloguanidyny PL PL

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5302720A (pl)
EP (1) EP0536151B1 (pl)
JP (1) JPH089589B2 (pl)
KR (1) KR920005714A (pl)
CN (1) CN1028521C (pl)
AT (1) ATE111445T1 (pl)
AU (1) AU637695B2 (pl)
BG (1) BG61260B1 (pl)
CA (1) CA2041846A1 (pl)
CZ (1) CZ280182B6 (pl)
DE (1) DE69104041T4 (pl)
DK (1) DK0536151T3 (pl)
ES (1) ES2064103T3 (pl)
FI (1) FI95566C (pl)
GB (1) GB2244486B (pl)
HR (1) HRP930699A2 (pl)
HU (1) HU210200B (pl)
IE (1) IE64485B1 (pl)
IL (1) IL98029A (pl)
IN (1) IN172842B (pl)
MX (1) MX25770A (pl)
NO (1) NO179204C (pl)
NZ (1) NZ238119A (pl)
PL (1) PL167657B1 (pl)
PT (1) PT97700B (pl)
RU (1) RU2099323C1 (pl)
WO (1) WO1992000273A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004054A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-19 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITY, PORTLAND, OREGON, and THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE, OREGON, Johnson Hall, University of Oregon Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5298657A (en) * 1992-03-20 1994-03-29 Cambridge Neuroscience Inc. Preparation of substituted guanidines
ATE180255T1 (de) * 1993-03-23 1999-06-15 Astra Ab Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung
US5512596A (en) * 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
ES2164990T3 (es) * 1996-04-30 2002-03-01 Pfizer Agonistas de receptores muscarinicos.
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
KR19990017013A (ko) * 1997-08-20 1999-03-15 윤종용 가변단속주기의 오디오신호 발생장치
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
EP1083822A4 (en) 1998-06-11 2005-10-12 S P O Medical Equipment Ltd DEVICE FOR DETECTING PHYSIOLOGICAL STRESS AND RELATED METHOD
US7176228B2 (en) * 2000-07-24 2007-02-13 Bayer Cropscience Ag Pyrazole biphenylcarboxamides
IL153929A0 (en) 2000-07-24 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolyl biphenyl carboxamides and the use thereof for controlling undesired microorganisms
DE10258314A1 (de) * 2002-12-13 2004-06-24 Bayer Cropscience Ag Biphenyloximether
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
JP5213711B2 (ja) 2005-09-13 2013-06-19 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺有害生物剤チアゾリルオキシ置換フェニルアミジン誘導体
CN104945287B (zh) * 2015-06-12 2017-06-13 苏州大学张家港工业技术研究院 一种脒的磺酸内盐化合物的合成方法
AR101498A1 (es) * 2015-08-11 2016-12-21 Chemo Res S L Procedimiento para la preparación del compuesto n-(3,5-dimetilfenil)-n-(2-trifluorometilfenil)guanidina y su forma cristalina a
GB201809295D0 (en) 2018-06-06 2018-07-25 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
GB201818750D0 (en) 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1850682A (en) * 1927-01-10 1932-03-22 Ig Farbenindustrie Ag Substituted guanidines
GB614072A (en) * 1946-07-01 1948-12-09 Boots Pure Drug Co Ltd Manufacture of phenanthridine compounds
NL299929A (pl) * 1962-10-30
US3252982A (en) * 1963-10-16 1966-05-24 Ciba Geigy Corp Benzhydryl compounds
US3669974A (en) * 1971-03-25 1972-06-13 Usv Pharma Corp N,n1-disubstituted benzamidines
BE788767A (fr) * 1971-09-13 1973-01-02 Richardson Merrell Inc Compositions hypoglycemiques contenant des derives de benzhydryllactamimide
FR2223361B1 (pl) * 1973-03-27 1977-04-29 Philagro Sa
DE2417669A1 (de) * 1974-04-11 1975-10-16 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von n(halogenaryl)-n',n'-dialkylamidinen
US4061746A (en) * 1976-04-23 1977-12-06 Richardson-Merrell Inc. Lactamimide inhibitors of gastrointestinal hypersecretion
JPS604829B2 (ja) * 1977-03-28 1985-02-06 日本曹達株式会社 イミダゾール誘導体、その製造方法及び農園芸用殺菌剤
US4101659A (en) * 1977-08-29 1978-07-18 Mcneil Laboratories, Incorporated Benzhydryl guanidines
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
NL7810350A (nl) * 1978-10-16 1980-04-18 Duphar Int Res Preparaat met groeiregulerende werking en gebruik van dit preparaat in land- en tuinbouw.
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
AU538963B2 (en) * 1979-07-09 1984-09-06 Seth Thomas Shaw Jr. Drug for use with an iud
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3108564A1 (de) * 1981-03-06 1982-11-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-tert-butyl-phenyl-n'-cyclohexyl-quanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
ATE19880T1 (de) * 1981-08-24 1986-06-15 Merck & Co Inc Thiadiazole oxyde mit antisekretorischer wirkung.
DE3220828A1 (de) * 1982-06-03 1983-12-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Bisamidin-derivate von dephenyl, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IN158084B (pl) * 1982-06-25 1986-08-30 Council Scient Ind Res
DE3343815A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue bisamidindiphenylderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als chemotherapeutika
US4680300A (en) * 1985-01-10 1987-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-inflammatory guanidines
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
US4781866A (en) * 1985-03-15 1988-11-01 Mcneilab, Inc. Process for producing amidine sulfonic acid intermediates for guanidines
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
US4709094A (en) * 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE62023B1 (en) * 1989-01-02 1994-12-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3922232A1 (de) * 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
EP0418199A3 (en) * 1989-09-13 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU637695B2 (en) 1993-06-03
FI925871A0 (fi) 1992-12-23
DE69104041T4 (de) 1995-07-27
NO924783L (no) 1993-02-23
MX25770A (es) 1994-03-31
DE69104041T2 (de) 1995-02-02
GB2244486A (en) 1991-12-04
IL98029A (en) 1995-10-31
HRP930699A2 (en) 1995-06-30
FI925871A (fi) 1992-12-23
US5302720A (en) 1994-04-12
CA2041846A1 (en) 1991-11-18
GB2244486B (en) 1994-01-26
NO179204C (no) 1996-08-28
ATE111445T1 (de) 1994-09-15
CS133491A3 (en) 1992-02-19
EP0536151A1 (en) 1993-04-14
CN1028521C (zh) 1995-05-24
FI95566B (fi) 1995-11-15
DK0536151T3 (da) 1995-02-20
DE69104041D1 (de) 1994-10-20
WO1992000273A1 (en) 1992-01-09
IE911439A1 (en) 1991-11-20
NO924783D0 (no) 1992-12-10
PL297374A1 (pl) 1992-07-13
JPH089589B2 (ja) 1996-01-31
RU2099323C1 (ru) 1997-12-20
HUT57710A (en) 1991-12-30
PT97700A (pt) 1992-02-28
HU911650D0 (en) 1991-11-28
HU210200B (en) 1995-02-28
KR920005714A (ko) 1992-04-03
BG61260B1 (en) 1997-04-30
GB9110306D0 (en) 1991-07-03
EP0536151B1 (en) 1994-09-14
IN172842B (pl) 1993-12-11
AU7639491A (en) 1991-11-21
NO179204B (no) 1996-05-20
ES2064103T3 (es) 1995-01-16
JPH05507686A (ja) 1993-11-04
PT97700B (pt) 1998-08-31
IE64485B1 (en) 1995-08-09
FI95566C (fi) 1996-02-26
NZ238119A (en) 1993-07-27
CZ280182B6 (cs) 1995-11-15
CN1072173A (zh) 1993-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167657B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych ortopodstawionych pochodnych bifenyloguanidyny PL PL
US6001836A (en) Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
KR850000631B1 (ko) 피페리딘 유도체의 제조방법
US5246935A (en) Piperazinyl derivatives and methods of treating central nervous system ailments relating to the 5-ht2 receptor system
NZ233252A (en) Thiourea and guanidine derivatives and pharmaceutical compositions
HU208111B (en) Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO1997041108A1 (en) Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
US4223034A (en) Aniline derivatives
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
US5244894A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
GB2120670A (en) Piperazine derivatives
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ES2378596T3 (es) Compuestos de bencenosulfonanilida apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6
US4492711A (en) Benzamides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them
AU764627B2 (en) Dihydropyrazine derivatives as NPY antagonists
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
SK282841B6 (sk) Derivát 4-(1-piperazinyl)benzoovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a jeho farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CS209542B2 (en) Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives
EP0382216B1 (en) Novel substituted acetamide compounds
RO111764B1 (ro) Derivati de bifenilguanidina orto-substituiti, procedee pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda de utilizare
CA1257839A (en) Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic agents
EP0084292A1 (en) N,N-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals