SK282841B6 - Derivát 4-(1-piperazinyl)benzoovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a jeho farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát 4-(1-piperazinyl)benzoovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a jeho farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282841B6
SK282841B6 SK785-99A SK78599A SK282841B6 SK 282841 B6 SK282841 B6 SK 282841B6 SK 78599 A SK78599 A SK 78599A SK 282841 B6 SK282841 B6 SK 282841B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
piperazinyl
benzoic acid
compound
defined above
Prior art date
Application number
SK785-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK78599A3 (en
Inventor
Grard Moinet
G�Rard Botton
Liliane Doare
Micheline Kergoat
Didier Mesangeau
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK78599A3 publication Critical patent/SK78599A3/sk
Publication of SK282841B6 publication Critical patent/SK282841B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný derivát 4-(1-piperazinyl)benzoovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde znamená Ar fenyl prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi zo súboru zahŕňajúceho C1-8alkoxyskupinu, halogén a trifluórmetyl, R1 atóm H, C1-8alkyl prípadne substituovaný fenylovou alebo furylovou skupinou, C3-8cykloalkyl, alebo R1 vytvára s atómom N, na ktorý je viazaný, a s Ar tetrahydrochinolylový kruh, R2, R3, R4, R5, R6 atóm H, a jeho solváty a farmaceuticky vhodné soli, ktoré sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie diabetu, predovšetkým od inzulínu nezávislého diabetu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 4-(l-piperazinyl)benzoovej kyseliny, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického využitia pri ošetrovaní diabetu, predovšetkým od inzulínu nezávislého diabetu pre svoje hypoglykemické pôsobenie a pre svoju netoxickosť pri účinných dávkach.
Doterajší stav techniky
Podobné deriváty arylpiperazínu ako podľa vynálezu sú opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 96/26924. Deriváty piperazínu, ktoré majú v polohe 2 piperazínového kruhu alkylénový reťazec, ktorý je sám osebe substituovaný pätčlennou alebo šesťčlennou heterocyklickou skupinou obsahujúcou atómy dusíka alebo atómy dusíka a kyslíka sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP O 638568. V belgickom patentovom spise BE 850709 je opísaný 1-(2,6-dimetylacetanilido)-4-fenylpiperazín majúci antihypertenzívne pôsobenie. Okrem toho sú zo svetového patentového spisu číslo WO 94/ 02473 známe deriváty N-cykloalkylpiperazínu.
Hoci sú teda známe zlúčeniny podobné ako derivát 4-(l-piperazinyl)benzoovej kyseliny podľa vynálezu, nemajú tieto známe zlúčeniny podobné pôsobenie. Pritom stále trvá potreba účinných látok na ošetrovanie od inzulínu nezávislého diabetu. Vynález sa zameriava na riešenie tohto problému.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 4-(l-piperazinyl)benzoovej kyseliny všeobecného vzorca (I)
Atómami halogénu sú atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Vynález sa tiež týka tautomémych, enantiomémych, diastereomémych a epimémych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú karboxylovú funkčnú skupinu a môžu sa preto meniť na soli, takže sú potom v podobe solí so zásadami.
Príklady solí so zásadami zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú farmaceutický vhodné soli, ako sú soli sodné, draselné, vápenaté a ďalšie soli takého typu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa tiež môžu premieňať na soli s amínmi, pričom sa získajú soli farmaceutický vhodné. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť zásady zo súboru zahŕňajúceho glukamín, N-metylglukamín, Ν,Ν-dimetylglukamín, etanolamín, morfolín, N-metylmorfolín alebo lyzín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú zásadité dusíkové atómy a môžu sa premieňať na monosoli alebo disoli s anorganickými alebo s organickými kyselinami. Ako príklady solí s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zahrnuté farmaceutický vhodné soli, ako sú - bez zámeru na akékoľvek obmedzenie - hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, jantaran, maleát, fumarát, malát, tartrát a sulfonáty, napríklad metánsulfonát, benzénsulfonát a toluénsulfonát.
Ako zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa osobitne poukazuje ako na výhodné zlúčeniny na kyselinu 4- (4-[2-(N-izopropyl-N-fenylamino)-2-oxoetyl]-1 -piperazinyljbenzoovú, 4-{4-[2-(N-[2,6-dimetylfenyl]amino)-2-oxoetyl]-l-piperazinyl}benzoovú a na kyselinu 4-{4-[2-(N-[2,6-diizopropylfenyl]amino)-2-oxoetyl]-1 -piperazinyljbcnzoovú.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať aromatický amín všeobecného vzorca (II)
COOH (I),
Ar \ N
R1 (H), kde znamená
Ar fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu, R1 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka pripadne substituovanú fenylovou alebo furylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíku, alebo R1 vytvára s atómom dusíka, na ktorý jc viazaný, a s Ar tetrahydrochinolylový kruh a R2, R3, R4, R5, R6 atóm vodíka, a jeho solváty a farmaceutický vhodné soli.
Ako príklady skupiny Ar sa uvádza skupina fluórenylová.
Alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka sú lineárne alebo rozvetvené. Príkladne sa uvádza skupina metylová, etylová, propylová, izopropylovú, butylová, izobutylová, terc-butylová a pentylová skupina.
Alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka sú lineárne alebo rozvetvené. Príkladne sa uvádza metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina.
kde Ar a R1 majú uvedený význam, s halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca (III)
kde znamená Hal atóm chlóru alebo brómu a R2 a R3 majú uvedený význam, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde Ar, R1, R2, R3 a Hal majú uvedený význam, a zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
(V), kde R4, R5 a R6 majú uvedený význam a R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti zásaditých zlúčenín, ako je trietylamin, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
kde Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú uvedený význam,
V prípade, keď R7 znamená alkylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) môže hydrolyzovať za kyslých alebo zásaditých podmienok za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I), kde Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú známe zlúčeniny. Môžu sa pripravovať spôsobom, ktorý opísal V. Prelog a Z. Blazek (Collection Czechoslov. Chem. Communications 6, str. 211 až 224, 1934) pre 4-(l-piperazinyl)benzoát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde znamená R7 alkylovú skupinu, sa môžu hydrolyzovať v prítomnosti zásaditých činidiel, napríklad zriedeného roztoku hydroxidu sodného.
Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu oddeľovať postupným prekryštalizovaním soli kyseliny všeobecného vzorca (I) s opticky aktívnou zásadou z rozpúšťadiel, ako je napríklad acetón, etylacetát alebo izopropanol, s následným premenením zo soli na opticky aktívnu kyselinu anorganickou alebo organickou kyselinou známym spôsobom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie diabetu, najmä od inzulínu nezávislého diabetu pre svoje hypoglykemické pôsobenie a pre svoju netoxickosť pri účinných dávkach.
Podstatou vynálezu sú preto tiež farmaceutické prostriedky, ktoré podľa vynálezu spočívajú v tom, že obsahujú ako účinnú látku zlúčeninu podľa vynálezu.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť v podobe na podanie parentcrálnou, orálnou, rektálnou, permukozálnou alebo perkutánnou cestou.
Môžu byť preto v podobe vstrekovateľných roztokov alebo suspenzií, alebo v podobe niekoľkodávkových liekoviek, v podobe nepotiahnutých alebo potiahnutých tabliet, cukrom potiahnutých tabliet, kapsúl, želatínových kapsúl, piluliek, vreciek, práškov, čapíkov alebo rektálnych kapsúl, roztokov alebo suspenzií, na perkutánne podanie v polárnych rozpúšťadlách a na permukozálne podanie.
Excipientmi, vhodnými na také podávania, sú deriváty celulózy alebo mikrokryštalická celulóza, uhličitany kovov alkalických zemín, fosforečnan horečnatý, škroby, modifikované škroby a laktóza pre pevné formy.
Na rektálne podanie sa hodia ako excipienty kakaové maslo alebo polyetylénglykolstearáty.
Najvhodnejšími nosičmi, používanými na parenterálne podanie sú voda, vodné roztoky, fyziologický soľný roztok alebo izotonické roztoky.
Dávkovanie sa môže meniť v širokých medziach v závislosti od terapeutickej indikácie, od cesty podania a od veku a hmotnosti ošetrovaného jedinca.
Nasledujúce príklady vynález bližšie objasňujú, ale žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 4-{4-[2-(4-chlórfenylamino)-2-oxoetyl]-l-piperazinyl jbenzoovej kyseliny (zlúčenina číslo 5)
A - Príprava 2-chlór-N-(4-chlórfenyl)acetamidu
Pridá sa 34,5 ml chlóracetylchloridu po kvapkách do 50 g 4-chlóranilínu a 108 g uhličitanu draselného v 400 ml chloroformu.
Reakčné prostredie sa sfiltruje a pevná látka sa vyberie do 1500 ml vody. Mieša sa počas jednej hodiny, suspenzia pevnej látky sa sfiltruje a dôkladne sa premyje vodou.
Tak sa získa 70,5 g 2-chlór-N-(4-chlórfenyl)acetamidu v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 169 až 170 °C. IR (KBr): 1669 cm’1 (C = O amid) ’HNMR: (DMSO-d6, 200 Hz) δ ppm 4,25 (4H, s, CH2), 7,30 (2H, d, fenylové protóny), 7,60 (2H, d, fenylové protóny), 10,40(1 H, s,NH).
B - Príprava etylesteru 4-{4-[2-(4-chlórfenylamino)-2-oxoetyl]-1 -piperazinyl} benzoovej kyseliny
Necháva sa reagovať 25 g 2-chlór-N-(4-chlórfenyl)acetamidu, 35,2 g etyl-4-(l-piperazínyl)benzoátu a 80 g uhličitanu draselného v 300 ml dimetylformamidu cez noc pri teplote miestnosti za miešania.
Reakčné prostredie sa sfiltruje na oddelenie nerozpustného podielu a takto získaný filtrát sa vleje do 1000 ml vody. Pevná látka vykryštalizuje. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou, čím sa získa 39 g etylesteru 4-(4-(2-(4-chlórfenylamino)-2-oxoetyl]-l-piperazinyl}benzoovej kyseliny v podobe pevnej látky s teplotou topenia 172 až 174 °C. IR (KBr): 1686 cm’1 (C = O ester) ’HNMR: (DMSO-d6, 200 Hz) δ ppm 1,20 (3H, t, CHj), 2,50 (4H, s, 2CH2), 3,05 (2H, s, CH2), 3,20 (4H, s, 2CH2), 4,05 (2H, q, CH2), 6,80 (2H, d, fenylové protóny), 7,20 (2H, d, fenylové protóny), 7,60 (4H, m, fenylové protóny), 9,80 (1H, s, NH).
C - Príprava 4-{4-[2-(4-chlórfenylamino)-2-oxoetyl]-l-piperazinyl Jbenzoovej kyseliny
Zahrievaním sa na teplote spätného toku za miešania počas jednej hodiny udržuje 20 g etylesteru 4-{4-[2-(4-chlórfenylamino)-2-oxoety 1]-1 -piperazinyl} benzoovej kyseliny, 165 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml etanolu.
Reakčná zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 5. Pevná látka vykryštalizuje. Táto pevná látka sa odfiltruje a premyje sa etanolom, čím sa získa 16,4 g žiadaného surového produktu. Prektyštalizovaním zo zmesi dimetylformamid/acetonitril (1/1) sa získa 13,6 g 4-{4-[2-(4-chlórfenylamino)-2-oxoetyl]-l-piperazinyljbenzoovej kyseliny v podobe bielej pevnej látky s teplotou topenia 263 až 265 °C.
IR (KBr): 1676 cm-1 (C = O kyselina) ’HNMR: (DMSO-d6, 200 Hz) δ ppm 2,70 (4H, s, 2CH2), 3,02 (2H, s, CH2), 3,40 (4H, s, 2CH2), 7,00 (2H, d, fenylové protóny), 7,75 (4H, m, fenylové protóny), 9,90 (IH, s, NH), 12,40 (IH, široké s, kyslé OH).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke I (v stĺpci I je číslo zlúčeniny, v stĺpci II jej vzorec, v stĺpci III teplota topenia v °C (Kôfler).
Tabuľka I
Ϊ 11 IJ1 I | (10« MHl] « P*M
1 133*201 f 2,1(ta.3K S^ZUJM 7,0.7, 7,1»U4M ptfelHl 13^(U.1HI
2 čulo ď 188-180 (4M44M UM.1M 7,T?)ídB0
3 rr”0 CULO^ 229-231 «íílfflíi
4 ch, [^yCOOM ďAOv 239-2*1 OMW«I 1.1I4.12H V»·**1 3,40)14X1 TJtmÄú 7.(144*0 Ιβ,ΛΙΜΗΙ
5 “XXJLO^ H 2Q3-2B5 OMIO4C ϊρβκ.ΐΗΐ 4,M((.1HI
6 A OCH, H >285 C43C0M 3,4«i4HI 44Μ«.·ΗΙ «ISUa.lHI 4Í((K.MI ' τμ.ικι ^•«ΙΜΗΙ
7 r, · yy QUjULj CH, 205-207 CF1COOO 3^l(n.tOH) 7^3U.3HJ 7,»·«. 7M
8 -COOH Ä · i H 269-281 4.1Ι<ΜΜ 4'jUteJHI
9 283.215 cWcóóo 7^0HJH) ?j2»t«Jh| ?,70(82X| tpo(».í>i
10 ClAO 251-203 1.12ÄJH) 3,7·(«4Η1 4.33IR.16H) 7(13)44X1 73ÍHJM1 íJ»7M4>fl 8(231*.2H1
11 CLmjlO 228-228 C73COOO ♦,ΜΙιΟΗ) 2.84)1. IX) βρίκβ,ΙΙΗΙ 7,121«.4X) 7,7«J.2Ht 8(261·.»)
12 ŕV00 K,cCti, 2B2-ZM 1^111·. 8X1 ' 44»l..W) *J8<».1H1 7,13((2711 748132» 7Í74W.2M! 1^34(0,2»
13 'UJLO Η,ς^ΟΜ, 233-226 l^lh.tHl 3Jí.*pOli»«.10K1 4,7KMH1 7|M|MM 7Λ«44Κ1 l(2K*4H
14 jCT ολο 267-26S *^IIUH1 4484KI 7,88(4434 C^8H4M
15 o S o ób 83466 C33COOO 23IU.4M 2,71IOH 247)14» 4,«2(u2H 1,34(1.1» 8.70M.2NI >,0(M4HI 7.13M4H) 7J3(i.t« 7(81)42» 12,101·,IH)
16 or“ i H 2E9-281 CF3C000 2,21(1.3KJ 4,3464X1 4.30ΗΛ)) 7,11)1 *0141*1 7,77)4.1X1 »p«|*.2K|
17 246-24 CHCOÔO 3^8(14» «4Μ».·Η1 »,«7)·4Χ) ,»8(C2H> 7,28(4.2Η) 7.73(42X1 tja 14-2B)
18 z* o ó 2O8-2K C73COOO Ι,ΊΑΙιΜΗ) 1.78tb4KI 3,«7Ι·4Κ1 4,17)4.4X1 4484Í3K) 7^0<m2M 7,47)42 Kl 7JM42H) 8,3 0)4 2M
19 UlfJUU CH, 217-21 3/*iaXl 4,27|m«(.1«Q 7,3I(&2M 748(42» 742(42» 3,43(42«)
Farmakologické testy
Test antidiabetickej aktivity v prípade NOSTZ potkanov
Antidiabetická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa zisťuje pri orálnom podávaní experimentálnemu modelu od inzulínu nezávislého diabetu, navodenom u potkanov streptozotocinom.
Model od inzulínu nezávislého diabetu sa získa pri potkanoch neonatálnou injekciou (jeden deň po narodení) streptozotozinu.
Test sa uskutočňuje na potkanoch starých 8 týždňov. Zvieratá sa umiestnia v deň narodenia až po deň testu v klietke pre jedno zviera s riadenou teplotou 21 až 22 °C a podrobia sa pevnému cyklu svetla (od 7 hodín ráno do 7 hodín odpoludnie) a tmy (od 7 hodín odpoludnie do 7 hodín ráno). Potravou je udržovacia diéta, voda a potrava je k dispozícii podľa ľúbosti s výnimkou dvojhodinového hladovania pred testom, pri ktorom sa potrava odoberie (postabsorpčný stav).
Potkany sa ošetrujú orálnou cestou počas dňa skúšanou zlúčeninou. Dve hodiny po poslednom podaní produktu a 30 minút po anestéze zvierat pentobarbitalom sodným (NembutalR) sa zhromaždi 300 μΐ vzorka krvi z konca chvosta.
V tabuľke II sú uvedené získané výsledky. Tieto výsledky dokladajú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) na pokles glykémie u diabetických zvierat.
Výsledky sa vyjadrujú ako percentuálna zmena glykémie v D4 (4 dni ošetrovania) v porovnaní s DO (pred ošetrovaním).
Tabuľka II
Zlúčenina 20 ng/kg/d glykéula v D4 t 20 ng/kg/d glykénla v DO *
1 - 6 - 16
2 - 2 - 10
3 - 13 - 22
4 - 8 - 16
5 - 9 - 12
Priemyselná využiteľnosť
Derivát 4-(l-piperazinyl)benzoovej kyseliny na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie diabetu, osobitne od inzulínu nezávislého diabetu.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 4-(l-piperazinyl)benzoovej kyseliny všeobecného vzorca (I) kde znamená
    Ar fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu, R1 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka prípadne substituovanú fenylovou alebo furylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alebo
    R1 vytvára s atómom dusíka, na ktorý je viazaný, a s Ar tetrahydrochinolylový kruh a R2, R3, R4, R5, R6 atóm vodíka, a jeho solváty a farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Derivát 4-(l-piperazinyl)benzoovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 4-{4-[2-(N-izopropyl-N-fenylamino)-2-oxoetyl]-l-piperazinyl}benzoová, kyselina 4-{4-[2-(N-[2,6-dimetylfenyl]amino)-2-oxoetyl]-l-piperazinyl}benzoová a kyselina 4-{4-[2-(N-[2,6-diizopropylfenyl]amino)-2-oxoetyl]-l-piperazinyl}benzoová.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu 4-(l-piperazinylJbenzoovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať aromatický amín všeobecného vzorca (II)
    Ar H \ /
    N
    I
    R1 (II), kde Ar a R1 majú uvedený význam, s halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca (III)
    O kde znamená Hal atóm chlóru alebo brómu a R2 a R3 majú uvedený význam, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (IV), kde Ar, R1, R2, R3 a Hal majú uvedený význam, a zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) kde R4, R5 a R6 majú uvedený význam a R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti zásaditých zlúčenín, ako je trietylamín, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) kde Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú uvedený význam, a v prípade, keď R7 znamená alkylovú skupinu, sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) hydrolyzuje za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje derivát 4-(l-piperazinyl)benzoovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2.
SK785-99A 1996-12-18 1997-12-15 Derivát 4-(1-piperazinyl)benzoovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a jeho farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK282841B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615588A FR2757158B1 (fr) 1996-12-18 1996-12-18 Nouveaux derives d'acide 4-(1-piperazinyl) benzoique, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
PCT/EP1997/007046 WO1998027078A1 (en) 1996-12-18 1997-12-15 New 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK78599A3 SK78599A3 (en) 2000-03-13
SK282841B6 true SK282841B6 (sk) 2002-12-03

Family

ID=9498818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK785-99A SK282841B6 (sk) 1996-12-18 1997-12-15 Derivát 4-(1-piperazinyl)benzoovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a jeho farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6281215B1 (sk)
EP (1) EP0937054B1 (sk)
JP (1) JP2001506645A (sk)
KR (1) KR20000069544A (sk)
CN (1) CN1073102C (sk)
AR (1) AR013889A1 (sk)
AT (1) ATE218558T1 (sk)
AU (1) AU726640B2 (sk)
BR (1) BR9713587A (sk)
CA (1) CA2275346A1 (sk)
CZ (1) CZ218999A3 (sk)
DE (1) DE69713128T2 (sk)
DK (1) DK0937054T3 (sk)
ES (1) ES2178039T3 (sk)
FR (1) FR2757158B1 (sk)
HU (1) HUP0000586A3 (sk)
ID (1) ID23671A (sk)
NO (1) NO312896B1 (sk)
PL (1) PL334187A1 (sk)
PT (1) PT937054E (sk)
RU (1) RU2178786C2 (sk)
SK (1) SK282841B6 (sk)
TR (1) TR199901367T2 (sk)
UA (1) UA56206C2 (sk)
WO (1) WO1998027078A1 (sk)
ZA (1) ZA9711329B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763334A1 (fr) * 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
US6476046B1 (en) 2000-12-04 2002-11-05 Sepracor, Inc. Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof
CN101417988B (zh) * 2007-10-24 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 双胍哌嗪类二肽酰肽酶ⅳ抑制剂
CN101781273B (zh) * 2009-01-21 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 含有胍基的二肽酰肽酶ⅳ抑制剂

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2346011A1 (fr) * 1976-02-02 1977-10-28 Orsymonde Acetanilido-piperazines
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
FR2693722B1 (fr) 1992-07-16 1994-10-14 Meram Lab Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9221931D0 (en) * 1992-10-17 1992-12-02 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2707984B1 (fr) * 1993-07-23 1995-09-01 Adir Nouvelles pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions les contenant.
IT1278960B1 (it) * 1995-02-24 1997-12-02 Elitas S N C Di Belluzzi Lino Macchina tamponatrice per impregnare superficialmente pelli o simili.
ATE219065T1 (de) * 1995-02-28 2002-06-15 Suntory Ltd Arylpiperidin- und arylpiperazin-derivate und sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AR013889A1 (es) 2001-01-31
PL334187A1 (en) 2000-02-14
ZA9711329B (en) 1998-06-24
FR2757158B1 (fr) 1999-04-02
EP0937054B1 (en) 2002-06-05
SK78599A3 (en) 2000-03-13
WO1998027078A1 (en) 1998-06-25
PT937054E (pt) 2002-11-29
CN1073102C (zh) 2001-10-17
CZ218999A3 (cs) 1999-09-15
JP2001506645A (ja) 2001-05-22
NO992968L (no) 1999-08-17
ES2178039T3 (es) 2002-12-16
ID23671A (id) 2000-05-11
DK0937054T3 (da) 2002-09-16
UA56206C2 (uk) 2003-05-15
TR199901367T2 (xx) 1999-10-21
US6281215B1 (en) 2001-08-28
AU726640B2 (en) 2000-11-16
KR20000069544A (ko) 2000-11-25
BR9713587A (pt) 2000-04-04
EP0937054A1 (en) 1999-08-25
CA2275346A1 (en) 1998-06-25
ATE218558T1 (de) 2002-06-15
RU2178786C2 (ru) 2002-01-27
NO992968D0 (no) 1999-06-17
AU5758298A (en) 1998-07-15
HUP0000586A2 (hu) 2001-04-28
NO312896B1 (no) 2002-07-15
DE69713128T2 (de) 2003-03-20
CN1245494A (zh) 2000-02-23
DE69713128D1 (de) 2002-07-11
HUP0000586A3 (en) 2002-10-28
FR2757158A1 (fr) 1998-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1544186A3 (ru) Способ получени амидов
FR2722788A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
FI93832C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperatsiniijohdannaisten valmistamiseksi
SK1142003A3 (en) Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11CBY receptor
US6414001B2 (en) Ether and amide compounds preparation thereof composition containing same and use thereof as antidiadetics
NZ281824A (en) N-(arylpiperazinoethyl) naphthalene-2-carboxamides; medicaments
DE69104041T2 (de) Orthosubstituierte biphenylguanidinderivate sowie diese enthaltende antidiabetische oder hypoglykämische mittel.
SU841587A3 (ru) Способ получени производныхАлКилЕНдиАМиНА или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй
SK282841B6 (sk) Derivát 4-(1-piperazinyl)benzoovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a jeho farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US4840967A (en) Carbamate or urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CZ280337B6 (cs) Estery kyseliny dusičné s deriváty cyklohexanolu
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
HU192994B (en) Process for preparing 4-/3-alkynyl-oxy-2-hydroxy-propyl/-piperazin-1-y1-n-phenyl-acetamide derivatives
US4176187A (en) Substituted dihydropyridine ureas
CA1085855A (en) N-piperid-4-yl benzamide compounds
US5424312A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-1,3,4-thiadiazoles, the preparation and use thereof
PL153857B1 (en) Procedure for the production of new derivatives of alkanolamine
HU199792B (en) Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4259327A (en) Substituted aminoalkoxypyridines, compositions and use thereof
JPS5984866A (ja) Ｎ−置換ニコチン酸アミド，その塩，それらの製造方法およびそれらを含む医薬
US4474781A (en) Treating hypertension with aminoalkoxypyridines
MXPA99005777A (en) New 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications
RU2198881C2 (ru) α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
KR840002235B1 (ko) 2-아미노-벤조산 유도체의 제조방법
NZ202780A (en) N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides and pharmaceutical compositions