UA56206C2

UA56206C2 - Похідні 4-(1-піперазиніл)бензойної кислоти, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Info

Publication number: UA56206C2
Application number: UA99074128A
Authority: UA
Inventors: Жерар Муане; Жерар Боттон; Ліліан Доар; Мішелін КЕРГОАТ; Дід'є Мессанжо
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 1996-12-18
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 2003-05-15
Also published as: AR013889A1; PT937054E; FR2757158A1; DK0937054T3; NO992968L; SK78599A3; SK282841B6; ZA9711329B; HUP0000586A2; RU2178786C2; DE69713128T2; DE69713128D1; TR199901367T2; NO312896B1; US6281215B1; JP2001506645A; CZ218999A3; AU726640B2; ID23671A; KR20000069544A

Abstract

В заявці описані сполуки формули (І) , (І) де Аr, R1, R2, R3, R4, R5 і R6 мають значення, вказані в п. 1 формули винаходу. Ці сполуки можуть використовуватись для лікування діабету.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до нових похідних 4-(1-піперазиніл)бензойної кислоти, які можуть знайти 2 застосування при лікуванні діабету.

Об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (1): я соон а о Як; я, я, кА ;

А в/ я, (1) 11 де

Аг являє собою моно-, ди- або трициклічний арил, що має від 6 до 14 атомів вуглецю, або являє собою гетероароматичну групу, вибрану із ряду, який має у своєму складі піридил, піримідил, піроліл, фурил, тієніл, хіноліл, індоліл, бензотієніл, бензофурил, бензопіраніл, бензотіопіраніл, дибензофурил, карбазоліл. і бензотіазиніл, при цьому Аг може мати від 1 до З замісників, вибраних із групи, що має у своєму складі (С1-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, (С3-Св)циклоалкілокси(С 1-Св)алкіл, (Сз-в)циклоалкіл(С.-Св)алкокси(С.-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкілокси, (С3-Св)циклоалкіл(С.-Св)алкокси, с (С1-Св)алкокси(С 1-Св)алкіл, (Св-С14)арил, (Св-С44)гетероарил, (Св-С14)гетероарил(С.-Св)алкіл,ї (У (Св-С44)арил(С.-Св)алкіл, (Св-С14)арил(С4-Св)алкіл(Св-С-4)арил, (Св-С4,4)арилокси, (Св-Сі4)арилокси(С.і-Св)алкіл, (Св-Сі4)арил(Сі-Св)алкілокси або (Себ-С1/)арил(С.--Св)алкілокси(С -Св)алкіл, галоген, трифторметил, трифторметокси, ціано-, гідрокси-, нітро-, аміно-, карбокси-групи, (С4-Св)алкоксикарбоніл, карбамоїіл, (С.--Св)алкілтіо, (С4-Св)алкілсульфиніл, (С.--Св)алкілсульфоніл, сульфамін, ее, (С1-Св)алкілсульфоніламін, сульфамоїл або (С.-Св)алкілкарбоніламін, або два з цих замісників утворюють («3 метилендіоксигрупу,

Кі, Ко, Кз кожен незалежно вибраний із групи, яка має у своєму складі атом водню, (С 4-Св)алкіл або сч (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкіл, циклоалкіл, що містить від З до 8 атомів вуглецю, (С3-Св)циклоалкіл(С.-Св)алкіл, Ге) (С3-Св)циклоалкілокси(С 1-Св)алкіл або (С3-Св)циклоалкіл(С.-Св)алкокси(С 1-Св)алкіл, (Св-Сі4)арил, 3о (Св-Сіл)гетероарил, (Св-С44)гетероарил(С 1-Св)алкіл, (Св-С14)арил(С4-Св)алкіл, о (Св-С44)арил(С1-Св)алкіл(Св-С-4)арил, (Св-С44)арил(С-Св)алкокси(С4-Св)алкіл або (Св-Сі4)арилокси(С.і-Св)алкіл, або в іншому варіанті Кі разом з атомом азоту, до якого він приєднаний, і

Аг-групою утворює цикл, вибраний із групи, яка має у своєму складі індолініл, хіноліл, індоліл і тетрагідрохіноліл, «

Ку, Кв, Ка кожен незалежно вибраний із групи, яка має у своєму складі атом водню, (С 4-Сд)алкіл, З 50 (С3-Св)циклоалкіл(Сі-Св)алкіл, (С4і-Св)алкокси, (С3-Св)циклоалкілокси(С.і-Св)алкіл, (С3з-Св)циклоалкілокси, с (С3-Св)циклоалкіл(С--Св)алкокси, / (С3-Св)циклоалкіл(С.4-Св)алкокси(С.--Св)алкіл, (С4-Св)алкокси(С.4-Св)алкіл, : » (Св-Сі4)арил, (Св-С44)арил(С.-Св)алкіл, (Св-С44)арил(С1-Св)алкіл(С8-С.44)арил, (Св-С4,4)арилокси, (Св-Сі4)арилокси(С.і-Св)алкіл, (Св-Сі4)арил(Сі-Св)алкокси або /(Св-Сі/)арил(С1-Св)алкілокси(С.-Св)алкіл, галоген, трифторметил, трифторметокси, ціано-, карбокси-, гидрокси-, нітро-, аміно-групи, (С4-Св)алкоксикарбоніл, карбамоїл, (С.і-Св)алкілтіо, (С1-Сд)алкілсульфініл, (С4-Св)алкілсульфоніл, сульфамін, і-й (С4-Св)алкілсульфоніламін, сульфамоїл або (С.--Св)алкілкарбоніламін, або дві із цих груп утворюють

Ге») метилендіоксигрупу, причому різні арильні групи можуть мати від 1 до З замісників, яких вибирають із групи, що має у своєму складі (С4-Св)алкіл (С4--Св)алкокси галоген трифторметил, трифторметокси, гідрокси- нітро- і о аміно-групи, їх сольвати і фармацевтичне прийнятні солі. Як приклад арильної групи можна назвати феніл ав! 20 А-нафтил, р-нафтил і флуореніл.

Ф (С4-Св)алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими. Як приклад таких груп можна назвати метил, зтил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил і пен тил. (С4-Св)алкоксигрупи також можуть бути лінійними або розгалуженими. Як приклад таких груп можна назвати метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-бутокси- и ізобутоксигрупу. Галоген може являти собою фтор, хлор 99 бром і йод. Винахід також відноситься до таутомерньїхх, енантіомерних, діастереоізомерних і епімерних форм

ГФ) сполук загальної формули (І). т Сполуки загальної формули (І) мають карбоксильні функціональні групи і тому можуть бути одержані у вигляді солей з різними основами.

Приклади солей з різними основами сполук загальної формули (І) мають у своєму складі фармацевтичне 60 прийнятні солі, такі, як солі натрію, калію, кальцію та Інші солі цього типу.

Для одержання фармацевтичне прийнятних солей також можуть бути одержані солі сполук загальної формули (І) з амінами. Як приклад таких солей можна назвати солі сполук формули (І) з глюкаміном,

М-метилглюкаміном, М,М-диметилглюкаміном, етаноламіном, морфоліном, М-метилморфоліном або лізином.

Сполуки загальної формули (І) мають атоми азоту, які мають основні властивості і можуть утворювати моно- 69 | двоосновні солі з неорганічними і органічними кислотами Приклади таких солей сполук загальної формули (І)

мають у своєму складі такі фармацевтичне прийнятні солі (але не обмежуючись тільки ними) як гідрохлорид, гідробромід, сульфат, сукцинат, малеат, фумарат малат, тартрат і сульфонати такі як метансульфонат, бензосульфонат толуолсульфонат.

Серед сполук загальної формули (І) згідно з винаходом перевагу слід віддати 4-(4-(2-(М-ізопропіл-М-феніламін)-2-оксоетилі|-1-пІперазиніл)бензойній кислоті, 4-(А4-(2-(М-(2,6-диметилфеніліамін)-2-оксоетилі|-1-піперазиніл)бензойній кислоті і 4-(А4-(2-(М-(2,6-діїізопропілфеніл|амін)-2-оксоетилі|-1-піперазиніл)убензойній кислоті.

Винахід також відноситься до способу одержання сполук загальної формули (І) Згідно з винаходом цей спосіб /о одержання має у своєму складі взаємодію ароматичного зміна загальної формули (І):

А ра

Ї

Кк 1 (1ї) де Агі Ку мають значення, вказані вище, з галогенацилгалогенідом загальної формули (ЇЇ): о! те на й; то

Ні З о (1) де На! являє собою атом хлору або брому, а К 5 і Кз мають значення, вказані вище, з утворенням сполук ісе) загальної формули (ІМ): о (о) с

Аг Наї (Се; ї а Іс) в: дз (М) 1 де Аг, Ку, К», Кз і На! мають значення, вказані вище, і взаємодію сполуки загальної формули (ІМ) з сполукою « загальної формули (М): - я соов с у т . » п риніт, ро 1 н (22) пт де Ку, Кв, Ке мають значення, вказані вище, а К7 позначає атом водню або С.і-Се алкіл, в присутності ю основи, наприклад, триетиламіна, з утворенням сполуки загальної формули (МІ):

Ге Шо В, сося, й ї і в

Ї тя В, 8

Ат й ро іме) в в; Кк, ' (М) 60 й й де Аг, Кч, К»о, Кз, Ку, Кв, Кв і К7у мають значення, вказані вище.

У випадку, коли К;7 являє собою алкільну групу, сполука загальної формули (МІ) може бути гідролізована звичайною кислотою або основою з утворенням сполуки загальної формули (1): б5 й соон й вч | я , й є я, я, з ( де Аг, Кч, К», Кз, Ку, Кв і К5 мають значення, вказані вище.

Сполуки формули (М) являють собою відомі речовини. Вони можуть бути синтезовані за методикою, описаною у М. Ргеїод і 7. ВіагеК в СоПесіоп Сгесповіом. Спет. Соттипісайопе 6, 211-24 (1934), на прикладі синтезу етил 4-(1-піперазиніл)бензоата|(етилового ефіру 4-(1-піперазиніл)бензойної кислоти).

Наприклад, сполука (МІ), в якій К7 позначає алкільну групу, гідролізується у присутності основи, наприклад, розбавленого гідроксиду натрію.

Енантіомери сполук загальної формули (І) розділяють послідовною перекристалізацією солі кислоти (І) з оптично активною основою із таких розчинників, як ацетон, етилацетат або ізопропанол, з наступним переведенням солі в оптично активну кислоту в присутності неорганічної або органічної кислоти відомими методами. с

Сполуки згідно з винаходом можуть використовуватись для лікування діабету, перш за все його о інсулін-незалежної форми, завдяки наявності у них гіпоглікемійної дії і відсутності токсичності у ефективних дозах.

Крім того, об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, які мають у своєму складі як активний компонент сполуку згідно з винаходом. (се)

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можна виготовляти у формах, призначених для парентерального, орального, ректального, черезшкірного введення або через слизову. о

Таким чином, ці композиції можуть бути виготовлені у формі розчинів для ін'єкцій, суспензій або ампул з Ге декількома дозами, у формі плоских таблеток або таблеток в оболонці, таблеток в цукровій оболонці, капсул, желатинових капсул, пілюль, крохмальних облаток, порошків, суппозиторіїв або ректальних капсул, а також у і формі розчинів або суспензій для черезшкірного введення або введення через слизову в полярному розчині. ІС)

Придатними ексципіентами є похідні целюлози або мікрокристалічна целюлоза, карбонати лужних або лужно-земельних металів, фосфат магнію, крохмалі, модифіковані крохмалі, а для твердих форм - лактоза.

При ректальному введенні кращими ексципієнтами є кокосове масло або стеарат поліетиленгліколю. «

При парентеральному введенні найбільш придатними розчинниками є вода, водні розчини, фізіологічний сольовий розчин або ізотонічні розчини. - с Дози можуть коливатись в широких межах в залежності від терапевтичних показань і метода введення, а а також від віку і ваги пацієнта. "» Одержання сполук формули (І) проілюстровано наведеними нижче прикладами.

Приклад 1

Одержання 4-14-(2-(4-хлорфеніламін)-2-оксоетилі|-1-піперазиніл)бензойної кислоти (сполука Моб). 1 А. Одержання 2-хлор-М-(4-хлорфеніл)-ацетаміда б 34,5мл хлорацетилхлорида краплями додають до 50г 4-хлораніліна і 108г карбоната калію в 40Омл хлороформа. Потім реакційну суміш фільтрують і твердий залишок суспензують в 1500мл води. Після ко перемішування впродовж 1 години водну суспензію відфільтровують і одержаний залишок ретельно промивають о 50 водою. Таким чином одержують 70,5г 2-хлор-М-(4-хлорфеніл)ацетаміда у вигляді білої твердої речовини з іпл 169 - 17076. 4» ІК (КВг): 1669см7 (С-О амідний зв'язок). "Н-ЯМе : (ДМСО-айв, 200МГц) А в част./млн: 4,25 (2Н, в, СН»), 7,30 (2Н, д, протони фенільної групи), 7,60 (2Н, 4, протони фенільної групи), 10,40 (1Н, в, МН). 29 Б. Одержання етилового ефіру 4-(4-(2-(4-хлорфеніламін)-2-оксоетил1-1-піперазинілібензойної кислоти (ФІ 25Г 2-хлор-М-(4-хлорфеніл)ацетаміда, З5г етил 4-(1-піперазиніл)бензоата (етилового ефіра 4-(1-піперазиніл)бензойної кислоти| і 8Ог карбоната калію перемішують в ЗбОбмл ДМФ впродовж ночі при о кімнатній температурі. Осад, який не розчинився, відділяють фільтруванням і одержаний фільтрат виливають в 1000мл води. Кристалічний осад, що випав, відділяють фільтруванням і промивають водою. Таким чином бо одержують З9г етилового ефіру 4-14-(2-(4-хлорфеніламін)-2-оксоетил/|-1-піперазиніл/бензойної кислоти з (пл 172 - 17426.

ІК (КВг): 1686 см"! (С-О складноефірний зв'язок). 7Н-ЯМР: (ДМСО-дв, 200 МГц) б в част./млн: 1,20 (ЗН, ї, СНУ), 2,50 (4Н, в. 2СН»), 3,05 (2Н, в, СН»), 3,20 в5 (54Н,5, 2СН»), 4,05 (2Н, 4, СН»), 6,80 (2Н, а, протони фенільної групи), 7,20 (2Н, а, протони фенільної групи), 7,60 (4Н, т, протони фенільної групи), 9,80 (1Н, в, МН).

В. Одержання 4Ч4-(2-(4-хлорфеніламін)-2-оксоетили -піперазинілібензойної кислоти 20г етилового ефіру 4-4-(2-(4-хлорфеніламін)-2-оксоетил/|-1-піперазиніл)/бензойної кислоти, 1ббмл Мн. водного розчину гідроксиду натрію і 15О0мл етанолу кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні впродовж 1 години. Реакційну суміш підкислюють концентрованою соляною кислотою до рН 5. Кристалічний осад, що випав, відділяють фільтруванням і промивають етанолом. Таким чином одержують 16,4г сирого продукту, перекристалізацією із суміші ДМоФ/ацетонітрил (у співвідношенні 1:11) одержують 13,6бг 4-(А4-(2-(4-хлорфеніламін)-2-оксоетил/|-1-піперазиніл/бензойної кислоти у вигляді білої твердої речовини з іпл 263 - 26576. 70 ІК (КВг): 1676см7 (С-О карбоксильна група). 7Н-ЯМР: (ДМСО-дв, 200МГІ) 5 в част./млни: 2,7 (4Н, в, 2СН»), 3,20 (2Н, в, СН»), 3,40 (4Н, в, СН»), 7,0 (2Н, а, протони фенільної групи), 7,40 (2Н, а, протони фенільної групи), 7,75 (4Н, т, протони фенільної групи), 9,90 (1Н, 5, МН), 12,40 (1Н, розширення 5, кислотна ОН).

Структури і характеристики сполук згідно з винаходом наведені в таблиці 1 нижче. с (8) (Се) о с (Се)

ІС в) - с ;» 1 (22) іме) о 50 42)

Ф) іме) 60 б5

ТАБЛИЦЯ 1

Структура іВсС Ін-яЯМР

Сполука руктур | (КоНег 200 МГ) 5 в

Мо част./ мли

А м 2Н), 6.90 а. 2Н), м 7.25 т, ІОН), 7,77 (4,2, 12,32 5,1), сч о

З соон 229-231 |ДМСО-а,: 1,0 (й,

Ст 6), 2,40 (5, 48), о зо 2,15 (8, 28), 3,25 (5, фе о ЩІ 4Н), 4,82 (т, 15), о д «Ко 6,90 (4, 25), 7,25 (й, сч ри 28), 7,50 (5, ЗЮ), со нт тен, 1,80 «4, 28), 12,35 ' (5, ІН) шо 4 239-241 |ДМСО-а і «а соон 6 з т сн, КУ І2ЮЮ, 2,7 5, 4), « сн, 3,05 (т, 28), 3,25 «5, - 7 бог 4Н), 3,40 (в, 48), ' ян 5,95 (4, 29), 7,2 (т, з» ЗН), 7,5 (а, 28), 9,3 нс сн, (5,180, 12,4 5, ІН) сл 5 - 263-265 |ДМСО-4, 2,70 (5, «о 6

Ф КУ й 48), 3,20 5, 28), т сі 3,49 (5, 49), 7,00 «а, о гої "ж 2Н), 7,40 (й, 28), д «Ко 7,75 (т, 4НУ, 9,90 (5, щи і 190, 12,4 5,18) (Ф; т 60 65

Сполука Структура пл вс ІН-ЯМР

Ме «Койег) (200 МГ) 5 в част./мли » 265 |СЕзСООР: 3,66 (5, « соон ЗН), 4,20 (5, 88), - 4,55 (5, 2Н), 6,90 (й, 70 о М І, 7 (д, 18), 8,25 ' А 4 «аю осн, н 7 сон 206-207 |СЕзСООО: 3,20 б,

ЗН), 3,95 (п, ІОН), вин 6,90 (5, 2Н), 7,20 (5,

З), 7 (ЯН), 7,50 7 А (д, 28), 8,10 (а, 28) сн, се свон 259-261 |СЕзСООЮ: 4,15 б, о се, 58), 4,45 (5, 2), во 1,32 (5, ЗІ), 7,50 (т,

Й й ч З), 8,10 (4, 28) те «Ка о н сч (Се) ро ЗН), 4,55 (5,2),

Е 1,00 «5, 280, 7,25 (5, й В 29), 7,70 4,28), « ю ч м 8,30 «4, 28) - с н з 18 сон 201-203. | СЕЗСООЮ: 1,12 (, сл Дій ЗН), 3,75 (4,28), 4,38 (т, ІОН», 7,13

Ф фії ,/ (4,28), 7,45 (5, ЗЮ), ко м но 7,67 «4, 28), 8,28 «4, о у 2Н)

Ф не и соон 226-228 |СЕзСООР: 1,94 (5, рій 2Н), 2,84 (8, 29), о 4,19 (т, 128), 7,12 ю ,/Ф (ш, 48), 7,70 «0, н н 28), 8,28 (5, 7Н) бо б5

Структ ра а в'С ІН-ЯМР

Сполука у (Копег (200 МГц) 5 в

Мо част./ммлн 12 соон 252-254 |СЕЗСООЮ: ЦИ в,

СУ 6Н), 4,03 з 4,20 а (з'-о, 8Н), 4,49 (5, ю ши не 7), 486 (5,18), 2 Кок 7,13 (5, 2Н), 7,48 б,

А 28), 7,74 (5, 28), не сн, 8,34 (5, 29)

ІЗ сво 233-236 | СЕЗСООЮ: 1,05 (5, ре 580, 3,50 2 4,30 х 9 (7 (о 5, ЮН), 4,75 (5,

І), 7,05 (5, 48) іх 7 з т 7 4 ук - 7,80 65,2), 8,25 5, н.с сн, 28) с 14 соон 257-259. | СЕЗСООО: 4,25 (5, о 8), 4,5 (5, 2Н), 7,25 з ак (з'-щш, 5), 7,89 «4, о 28), 8,29 (4, 28) о зо А ; (ав) - н с (Се) 15 сосн 163-165 |СЕЗСОО00: 2,28 (5, о рій «Н), 2,72 5, 2Ю), 2,97 (5, 4Н), 4,62 (5 о іх , є "7, '

С Х, щу 29), 5,94 (5, 19), « ю н 6,10 (5, ІН), 6,70 (й, З с 28), 6,95 (4,28), ' Фе 7.13 (а, ЗН), 7,33 (5, хз» а І), 7,55 (4,29), 18 16 259-261. |СЕУСОО0: 2,29 (5, сон

Поу СУ ЗН), 4,34 (5, 5), 4,80 (5, 29), 7.18

М с ц. 1 з 7

Ф з фе о га (вт, 4), 7,77 (0, ю «Ко 28), 8,38 (й, 2Н) о 20 І н 4)

І7 245-241. |СЕЗСОО0: 3,88 б, 55 хи боон ЗН), 4,29 (5, 2Н), о со роя 4,57 (з, 2Н), 6,98 «4, ще й в гтв 4 28), 7.28 «4,280, рр. 1,73 «4, 28), 8,33 (в, т 28) н б5

Структура ід ВС ІН-ЯМР?

Сполука «Копег) (200 МГц) 8 в

Мо част./ мли 18 соон 208-210 ІСЕЗСООЮ: 1,18 (пт, рф бН), 1,78 (4), о (те 3,97 (5, 48), 417 (й, 70 і А ж й 4Н), 4,45 (й, ЗН), м 7,08 (ш, 28), 7,47 (а, 3), 7,70 са, 2), 8,30 са, 28) 19 саон 217-219 |СЕ.СОО0: 3,48 б,

ЗН), 4,27 (т 5, се СУ ІОН), 7,28 (а, 25), "пе 7,55 (4, 2), 7,82 «4, ч Ж к 2, 8,43 «4, 2) сн, с 29 Нижче наведені результати фармакологічних досліджень. Ге)

Дослідження протидіабетичної активності на щурах лінії МО51Т7

Протидіабетичну активність сполук формули (І) визначали при оральному введенні на експериментальній моделі інсулін-незалежного діабету, індукованого у щурів за допомогою стрептозотоцину. Інсулін-незалежний діабет спричиняли у щурів за допомогою ін'єкції стрептозотоцину в неонатальному періоді (при народженні). ї-о 3о В експерименті використовували щурів з індукованим діабетом у віці 8 тижнів. Тварин від народження до (ав) початку експерименту утримували у клітці з контрольованою температурою (21 - 22"С) при фіксованому циклі змін світло/темнота (світловий режим з 7 годин до 19 годин, темповий режим з 19 годин до 7 годин). Тварин сч утримували на підтримуючій дієті, воду і корм давали за бажанням, за виключенням 2 годин, що передували (Се) початку експерименту, коли годувальниці з кормом забирали (постресорбційний період).

Продукт, який тестують, вводили орально на протязі дня. Через дві години після введення продукту і о наступної 30-хвилинної анестезії пентобарбіталом натрію (Метриїак?») із кінчика хвоста брали зразки крові об'ємом ЗООмкл.

Одержані результати наведені в таблиці ІІ. Ці результати свідчать про ефективність сполук формули (1) « стосовно зниження глікемії у тварин з експериментальним діабетом. з 70 Результати експерименту наведені як зміна глікемії в процентах на четвертий день (Д4) після введення с препаратів порівняно з днем до введення (ДО). ;» з вв о

Ф ю 6 51811111 о 50

Claims

Формула винаходу

1. Похідні 4-(1-піперазиніл)бензойної кислоти загальної формули (І) Ге! я, соон о " щей бо о Як в, В, Шк ля М ! я 65 т, ' з де Аг являє собою моно-, ди- або трициклічний арил, який має від 6 до 14 атомів вуглецю, або являє собою гетероароматичну групу, вибрану із ряду, який має у своєму складі піридил, піримідил, піроліл, фурил, тієніл, хіноліл, індоліл, бензотієніл, бензофурил, бензопіраніл, бензотіопіраніл, дибензофурил, карбазоліл. і бензотіазиніл, при цьому Аг може мати від 1 до З замісників, вибраних із групи, яка має у своєму складі (С1-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, (С3-Св)циклоалкілокси(С 1-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкіл(С 1-Св)алкокси(С.4-Св)алкіл, (С3-Св)циклоалкілокси, (С3-Св)циклоалкіл(С 4-Св)алкокси, (С1-Св)алкокси(С 1-Св)алкіл, (Св-С14)арил, (Св-С44)гетероарил, (Св-С44)гетероарил(С 1-Св)алкіл,

7/0. «Св-Сід)арил(С1-Св)алкіл, (Св-Сі4)арил(С4-Св)алкіл(Св-С-4)арил, (Св-С4,4)арилокси, (Св-С44)арилокси (С4-Св)алкіл, (Св-С44)арил(С.4-Св)алкілокси або (Св-С44)арил(С.-Св)алкілокси(С 1-Св)алкіл, галоген, трифторметил, трифторметокси, ціано-, гідрокси-, нітро-, аміно-, карбоксигрупа, (С.--Св)алкоксикарбоніл, карбамоїл, (С14-Св)алкілтіо, (С1-Св)алкілсульфініл, (С1-Св)алкілсульфоніл, сульфамін, (С1-Св)алкілсульфоніламін, сульфамоїл або (С1-Св)алкілкарбоніламін, або два з цих замісників утворюють /5 Метилендіоксигрупу, Ку, Ко, Кз кожен незалежно вибирають із групи, яка має у своєму складі атом водню, (С 1-Сд)алкіл або (С4-Св)алкокси(С 4-Св)алкіл, циклоалкіл, який містить від З до 8 атомів вуглецю, (Сз-Св)циклоалкіл (С--Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкілокси (Сі-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл (Сі-Св)алкокси (С--Св)алкіл, (Се-Сі/4)арил, (Св-С.44)гетероарил, (Св-С44)гетероарил(С 1-Св)алкіл, (Св-С44)арил(С.-Св)алкіл,

20. «Св-Сід)арил(С--Св)алкіл(Св-С.дзарил, (Св-С44)арил(С-Св)алкокси(С4-Св)алкіл або (Св-Сі4)арилокси(С.і-Св)алкіл, або в іншому варіанті Кі разом з атомом азоту, до якого він приєднаний, і арильною групою утворює цикл, який вибирають із групи, яка має у своєму складі індолініл, хіноліл, індоліл і тетрагідрохіноліл, Ку, К5, Кв кожен незалежно вибирають із групи, яка має у своєму складі атом водню, (С 4-Сдв)алкіл, сч в (Сз-Св)циклоалкіл(С.і-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілокси(С.і-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкілокси, (С3-Св)циклоалкіл(Сі-Св)алкокси, /(С3-Св)циклоалкіл(С.4-Св)алкокси(С.і-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси(С.-Св)алкіл, і) (Св-Сі4)арил, (Св-С14)арил(С1-Св)алкіл, (Св-Сі14)арил(С1-Св)алкіл(Св-С4)арил, (Св6-С14)арилокси, (Св-Сі4)арилокси(С.і-Св)алкіл, (Св-Сі4)арил(Сі-Св)алкокси або /(Св-Сі/)арил(С1-Св)алкілокси(С.-Св)алкіл, галоген, трифторметил, трифторметокси, ціано-, карбокси-, гідрокси-, нітро-, аміногрупи, «о зо (С4-Св)алкоксикарбоніл, карбамоїл, (С.--Сд)алкілтіо, (С1-Св)алкілсульфініл, (С--Св)алкілсульфоніл, сульфамін, (С1-Св)алкілсульфоніламін, сульфамоїл або (С1-Св)алкілкарбоніламін, або дві із цих груп утворюють о метилендіоксигрупу, причому різні арильні групи можуть мати від 1 до З замісників, які вибирають із групи, с яка має у своєму складі (С4-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, галоген, трифторметил, трифторметокси, гідрокси-, нітро- і аміногруп, ісе) їх сольвати і фармацевтично прийнятні солі. ю

2. Сполука згідно з п.1, а саме, 4-(А4-Ї2(М-ізопропіл-М-феніламін)-2-оксоетил/|-1-піперазиніл)/бензойна кислота, 4-(А-(2-(М-(2,6-диметилфеніліамін)-2-оксоетил|-1-піперазиніл)убензойна кислота і 4-(А4-І(2-(М-(2,6-діїізопропілфеніл|амін)-2-оксоетил|-1-піперазиніл)убензойна кислота. «

З. Спосіб одержання сполук згідно з п.1, який відрізняється тим, що проводять взаємодію ароматичного аміну пт») с загальної формули (ІІ) й Аг «(І І» ра М І 1 1 б де Агі Ку мають значення вказані вище, з галогенацилгалогенідом загальної формули (ЇЇ) о (1) и | на о 50 Ф на я, 3 де На! означає атом хлору або брому, а Ко» і Кз мають значення, вказані вище, з утворенням сполуки загальної формули (ІМ) Ф) ; (М) ке Го Аг вч 60 М і е Кк в! З ' 65 де Аг, Ку, К», Кз і На! мають значення, вказані вище, і взаємодію сполуки загальної формули (ІМ) з сполукою загальної формули (М)

що я, сося, У й т гот ! й ра н де Ку, Кб, Кв мають значення вказані вище, а К 7; позначає атом водню або С.--Св-алкіл, в присутності основи, наприклад триетиламіну, з утворенням сполуки загальної формули (МІ) в сов, ; М) " ро т ї 7 я; « - кт ; й й я, я. з де Аг, Ку, К»о, Кз, Ка, Кв, Кв і К7 мають значення, вказані вище, і у випадку, коли К7 позначає алкільну групу, гідроліз сполуки загальної формули (МІ) з утворенням сполуки загальної формули (1). сч

4. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і принаймні хоч один фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що вона має у своєму складі як активний компонент сполуку згідно з і)

п. 1 або 2. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ге зо Мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о с (Се) ІС в) -

с . и? 1 (22) іме) о 50 42) Ф) іме) 60 б5