KR790001322B1 - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조법

본 발명은 평활근 이완작용을 하는 다음 구조식(I)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R₁및 R₂는 각각 수소 또는 저급알킬이고, R₃는 저급 알케닐옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 설파모일 및 모노- 또는 디치환된 설파모일기로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐기, 또는 복소환기이고 R₄및 R₅는 각각 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이고 X는 -O- 또는 -S-이다.

본 명세서에서 알킬이나 알케닐 같은 알칸이나 알켄에 붙어있는 "저급"이란 용어는 탄소원자 1-6개를 갖는 기를 말한다.

저급알킬의 적합한 예로는 탄소원자 1-6개를 갖는 것으로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등이 있으며 바람직하게는 탄소원자 1-4개를 갖는 것이 좋으며, 탄소원자 1-2개를 갖는 것이 특히 좋다.

저급 알케닐옥시의 적합한 예로는 탄소원자 2-6개를 갖는 것으로서 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 1-이소프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시등이 있으며, 바람직하게는 탄소원자 2-4개를 갖는 것이 좋다.

저급알킬티오의 적합한 예로는 탄소원자 1-6개를 갖는 것으로서 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 있으며, 바람직하게는 탄소원자 1-4개를 갖는 것이 좋으며 탄소원자 1-2개를 갖는 것이 특히 좋다.

모노-또는 디치환된 설파모일의 적합한 예로는 모노-또는 디(저급)알킬설파모일(메틸설파모일, 에틸설파모일, 디메틸설파모일 또는 디에틸설파모일) 등이다.

복소환기는 적어도 한개의 산소, 유황, 질소등의 복소원자를 갖는 지방족 또는 방향족, 포화 또는 불포화단일-또는 디환의 복소환기이다. 복소환기의 적합한 예로는 유황원자를 함유하는 불포화 3-내지 8각 단일복소환, 유황원자를 함유하는 불포화 축합-복소환(예, 벤조티에닐), 산소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 푸릴, 피라닐, 5,6-디하이드로-2H-피라닐), 산소원자를 함유하는 포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐), 산소원자를 함유하는 불포화축합 복소환(예, 이소벤조푸라닐, 크로메닐 또는 크산테닐), 1-4개의 질소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 2H-피롤일, 3H-피롤일, 피롤일, 피롤리닐, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 디아졸일, 트리아졸일 또는 테트라졸일), 1-2개의 질소원자를 함유하는 포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜 또는 피페라지닐), 1-3개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합복소환(예, 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤조트리아졸일 또는 벤즈이미다졸일), 1-3개의 질소원자 및 1개의 산소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 옥사졸일, 이소옥사졸일 또는 옥사디아졸일), 1-2개의 산소원자 및 1-2개의 질소원자를 함유하는 포화 3각 내지 8각 단일 복소환(예, 시드노닐), 한개의 산소원자 및 1-2개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 복소환(예, 벤즈옥사졸일 또는 벤즈옥사디아졸일), 한개의 유황원자 및 1-3개의 질소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 티아졸일, 이소티아졸일 또는 티아디아졸일), 한개의 유황원자 및 1-2개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 복소환(예, 벤조티아졸일 또는 벤조티아디아졸일) 등이며, 전술한 복소환기는 복소환의 적당한 위치에 1개 또는 그 이상의 적당한 치환기를 가져도 좋으며 이들 치환기들은 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실), 저급 알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오), 아릴(예, 페닐, 톨일크실일, 또는 나프틸), 아르(저급)알킬(예, 벤질, 펜에틸 또는 트리릴), 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 2-니트로페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오 등이며 R₄및 R₅가 함께 저급알킬렌-디옥시(예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시)를 형성하는 경우도 포함한다.

본 발명에 따른 구조식(I) 화합물은 다음과 같이 제조한다. 다음 구조식(Ⅱ)의 펜에틸아민 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 알데하이드와 반응시켜 폐환시킨다.

이 폐환 반응은 다음 반응도식으로 나타낼 수 있다.

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 X는 전술한 바와 같음. 본 발명에서 펜에틸아민 화합물(Ⅱ)을 폐환시켜 화합물(I)을 얻는다. 폐환반응은 화합물(Ⅱ) 또는 그들의 염을 알데하이드 화합물(Ⅲ) 또는 그들의 활성 유도체와 반응시켜 수행한다.

화합물(Ⅱ)의 적당한 염들은 무기산염(염산염, 황산염, 또는 브롬화수소산염) 및 유기산염(아세테이트 피크레이트, 말레에이트, 타트레이트)이다.

알데하이드 화합물(Ⅲ)의 활성 유도체는 폐환반응 조건하에시 유리포밀기를 가진 화합물(Ⅲ)로 전환할 수 있는 모든 화합물들을 말하며 당량적으로 반응한다. 그러한 활성 유도체의 적합한 예로는 (a) 화합물(Ⅲ)의 포밀기상의 유도체로서 아세탈, 헤미아세탈, 하이드레이트(디올), 모노-또는 디아실화된 디올, 티오아세탈, 헤미티오아세탈, 쉬프스염기, 옥심, 세미카바존, 티오세미카바존, 알콕살일(예, 메톡살일, 에톡살일 등)이며, (b) 알데하이드 화합물(Ⅲ)의 포밀메틸렌기가 2-아실옥시비닐(예, 2-아세톡시비닐 또는 2-프로피오닐옥시비닐), 2-저급알콕시비닐(예, 2-메톡시비닐, 2-에톡시비닐, 2-프로폭시비닐 또는 2-이소프로폭시비닐), 2-저급 알킬티오비닐(예, 2-메틸티오비닐, 2-에틸티오비닐 또는 2-프로필티오비닐), 2-아미노비닐의 형태인 화합물이고 (c) 전술한 (a) 또는 (b)화합물의 포밀기에 부착된 메틸렌기상의 수소원자 한개 대신 Z(Z : 카복시 또는 그의 유도체)로 치환된 화합물들이다. Z인 카복시기 유도체의 적합한 예로는 포화 또는 불포화, 환상 또는 비환상알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, t-부틸에스테르, 사이클로헥실에스테르, 2-프로페닐에스테르, 또는 3-부테닐에스테르) : 아릴에스테르(예, 페닐에스테르, 크실릴에스테르 톨릴에스테르 또는 나프틸에스테르), 아르알킬에스테르(예, 벤질에스테르 또는 펜에틸에스테르) 등과 같은 활성 또는 불활성 에스테르 : 아마이드, N-저급알킬 산아마이드(예, N-메틸 산아마이드, 또는 N-에틸 산아마이드) : N-페닐 산아마이드 : N,N-디(저급알킬) 산아마이드(예, N,N-디메틸산 아마아이드, N,N 디에틸산 아마이드, 또는 N-에틸-N-메틸 산아마이드)같은 모든 산아마이드류; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸 등을 가진 다른 산아마이드; 디알킬 포스포르산, 디벤질포스포르산, 할로겐화포스포르산, 디알킬포스포러스산, 아황산, 티오황산, 황산, 알킬카복실산, 지방족카복실산(예, 피발산, 펜타노산, 이소-펜타노산, 2-에틸부타노산 또는 클로로아세트산), 또는 방향족 카복실산(예, 벤조산)과 혼합한 산무수물이나 대칭적인 산무수물이다.

본 폐환반응은 산존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 산으로는 무기산(예, 염산, 황산 또는 브롬화수소산)과 유기산(예, 아세트산, 프로피온산 또는 피크릭산)을 사용한다. 이 반응은 보통 실온에서 용매가 있거나 없이, 실온 또는 가열하며 수행한다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 벤젠, 클로로포름, 디옥산등이다.

폐환 반응에서 사용되는 출발물질(Ⅱ)는 케미칼 엡스트렉트, 45권(1951), 1970d컬럼에 실려 있으며, 이곳에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 약학적으로 가능한 그들의 염들은 평활근 특히 혈관-및 내장의 평활근에 대한 이완작용을 가지고 있다. 따라서, 이들은 혈관확장작용, 장수축 억제작용, 방광수축 억제작용을 나타내므로 혈관확장제, 장수축억제제 및 방광수축억제제로서 사용된다. 그러나 기관지확장작용은 거의 없다. 그러므로, 본 발명의 화합물(I) 및 약학적으로 가능한 그들의 염들은 내장기관의 경력적인 장해, 즉 결장장해, 만성담낭염들에 대한 치료제로써 사용될 수 있다. 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체(I) 및 약학적으로 무독한 그들의 염들은 약학적인 담체와 함께, 또는 단일투여형으로 투여하여 동물의 평활근을 이완시킬 수 있다. 이들은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약학적인 유기 또는 무기성 담체와 혼합하여 투여되며 경구투여시는 정제, 캅셀제 또는 현탁액, 액제, 유제같은 액체형으로 사용한다. 정제를 만들때 결합제 및 붕해제를 사용할 수도 있다.

사람에 대한, 화합물(I) 및 약학적으로 무독한 그들의 염의 단일용량이나 치료효과가 있는 양은 0.01mg 내지 100mg의 넓은 범위이다. 경구투여시는 단일투여당 1mg 내지 100mg을 사용하는 것이 바람직하다. 동물의 경우 0.1 내지 10mg의 양을 하루 3회 경구투여하는 것이 좋다. 물론, 사용되는 특정한 용량은 환자의 연령, 원하는 치료효과의 정도에 따라 여러가지로 변화될 수 있다. 본 신규 화합물의 단일투여형은 총조성물 중량의 0.5 내지 99.5%를 함유하며 나머지는 약학적인 담체들이다. 이들 약학적인 담체란 치료력이 없는 물질이며 충진제, 희석제, 결합제, 활학제, 붕해제 및 용매들을 포함한다. 물론, 신규의 물질 그 자체를 약학적인 담체없이 투여할 수도 있다. 또한 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체(I) 및 약학적으로 무독한 그들의 염은 평활근 특히 혈관 및 내장평활근의 이완제로서 사용되는 다른 제제와 혼합하여 투여할 수 있다.

다음 실시예에서 본 발명을 상세히 논하겠다.

[실시예 1]

(A) n-부탄올(45ml), 물(12ml)과 농염산(2적)의 혼합물에 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염 (3.3g)과 (4-알릴옥시페녹시)아세트알데하이드 디에틸아세탈(5.2g)을 녹인 용액을 4시간 환류한다. 다음 반응혼합물을 증발건조시킨다. 잔사에 아세톤을 가하여 결정으로 떨어뜨리고 결정을 99% 에탄올과 에테르의 혼합용매로 재결정시켜 융점 114-116℃인 1-(4-알릴옥시페녹시)메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 (6.Og)을 수득한다.

분석 : C₁₉H₂₁N0₄ㆍHCl

계산치 : C 62.72, H 6.10, N 3.85, Cl 9.74

실측치 : C 62.52, H 6.37, N 3.91, Cl 9.65

(B) n-부탄올(10ml), 물(2.5ml) 및 농염산(1적)의 혼합물에 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(0.63g) 및 (4-메틸티오페녹시) 아세트알데하이드 디에틸 아세탈(1.Og)을 가하고 그 혼합물을 5시간 환류한다. 다음, 반응혼합물을 감압하에서 증발건조시킨다. 잔사에 아세톤을 가하여 결정화시키고 그 결정을 메탄올과 에테르의 혼합용매로 재결정하여 1-(4-메틸티오페녹시)메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(1.2g)을 수득한다.

융점 270℃(분해)

분석 : C₁₇H₁₉N0₃SㆍHCl

계산치 : C 57.70, H 5.70, N 3.96, Cl 10.02

실측치 : C 57.30, H 5.65, N 3.82, Cl 10.27

(C) 아세트산(23ml), 물(6.6ml) 및 농염산(15적)의 혼합물에 (4-설파모일페녹시)아세트알데하이드 디에틸아세탈(2.3g)을 가하고 혼합물을 110℃에서 20분간 가열한다. 이 용액에 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(1.2g)을 가하고 혼합물을 감압하에서 증발건조한다. 아세톤을 가하여 잔사를 결정화시키고 메탄올과 아세톤의 혼합운매로 재결정화시켜 1-(4-설파모일페녹시)메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(1.8g)을 수득한다.

융점 270℃(분해)

분석 : C₁₆H₁₈N₂0₅SㆍHCl

이론치 : C 49.68, H 4.95, N 7.24, S 8.29

실측치 : C 49.58, H 4.95, N 7.O1, S 8.31

(D) 다음 화합물은 실시예 1(A) 내지 1(C)의 방법에 따라 제조할 수 있다.

1-(4-알릴옥시페닐)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린염산염,

융점 191 내지 193℃

분석 C₁₉H₂₁N0₃SㆍHCl

이론치 : C 60.07, H 5.84, N 3.69, S 8.44, Cl 9,33

실측치 : C 60.03, H 5.75, N 3.75, S 8.47, Cl 9.60

(E) 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(3.9g), (2-피리미디닐 티오아세트알데하이드 디에틸 아세탈(6.1g), n-부탄올(78ml), 물(39ml) 및 10%(2적)의 혼합물을 80℃에서 45분간, 90℃에서 1.5시간 교반한다.

다음 n-부탄올을 감압하에서 반응혼합물로부터 증류제거한다. 잔사를 물에 녹이고 용액을 활성탄으로 처리한 다음 클로로포름으로 3회, 에테르로 1회 세척한다.

수층을 15ml정도로 농축한다. 침전을 여과하여 모으고 물로 세척한 다음 수성 메탄올로 재결정하여 무색침상인 1-(2-피리미디닐)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는다.

융점 204-205℃(분해)

분석 : C₁₄H₁₅0₂N₃SㆍHClㆍH₂O

계산치 : C 48.90, H 5.28, N 12.22, S 9.33, Cl 10.31

실측치 : C 48.82, H 5.10, N 12.13, S 9.67, Cl 10.37

(F) 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(4.42g)(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오아세트알데하이드 디에틸아세탈(6.5g) n-부탄올(88ml) 물(44ml) 및 10% 염산(4적)의 혼합물을 19시간 환류한다. 다음 n-부탄올을 감압하에 혼합물로부터 증류해낸다. 잔사를 물에 녹이고 용액을 클로로포름으로 3회, 에테르로 1회 세척한다. 수층을 감압하에 농축한다. 유상잔사를 메탄올(10ml)에 녹인 다음 아세톤을 가하여 결정화시킨다. 결정을 여과하여 모으고 탈수하여 무색결정인 1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(5.9g)을 수득한다. 융점 224 내지 225℃(분해). 생성물을 수성메탄올로 재결정하여 무색판상 물질을 얻는다.

융점 : 229 내지 231℃

분석 : C₁₃H₁₆0₂N₄SㆍHClㆍ

H₂O

이론치 : C 46.21, H 5.37, N 16.58, S 9.50, Cl 10.50

실측치 : C 46.59, H 5.41, N 16.35, S 9.28, Cl 10.68

(G) 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(5g), (2-티에닐) 티오아세트알데하이드 디에틸 아세탈(9.2g), n-부탄올(100ml), 물(5Oml) 및 농염산(5적)의 혼합물을 20시간 환류한다. 다음 n-부탄올을 감압하에 반응 혼합물로부터 증류해낸다. 잔사를 물에 녹이고 용액을 클로로포름으로 5회, 에테르로 1회 세척한후 수층을 농축한다. 유상잔사에 메탄올 및 아세톤을 가하여 결정으로 떨어뜨리고 결정을 수성 아세톤으로 재결정하여 프리즘형 결정인 1-(2-티에닐)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는다. 융점 177 내지 178℃

분석 : C₁₄H₁₅0₂NS₂ㆍHCl

이론치 : C 50.97, H 4.89, N 4.25, S 19.44, Cl 10.75

실측치 : C 51.00, H 4.88, N 4.14, S 19.02, Cl 10.67

(H) 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(6.5g), (5-메틸-1,3,4-티아지아졸-2-일)티오아세트-알데하이드 디에틸 아세탈(12.7g) n-부탄올(130ml), 물(65ml) 및 10% 염산(6적)의 혼합물을 20시간 환류한다.

다음 n-부탄올을 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류제거한다. 잔사를 물에 녹이고 클로로포름으로 3회, 에테르로 1회 세척한다. 수층을 농축하고 유상잔사를 메탄올과 아세톤을 가하여 결정화시킨다. 결정을 여별하여 모으고 메탄올과 아세톤의 혼합물로 재결정시켜 1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 2염산염을 얻는다.

융점 : 199-201℃(분해)

분석 : C₁₃H₁₅0₂N₃S₂ㆍ2HClㆍ

H₂O

이론치 : C 39.98, H 4.64, N 10.74, S 16.39, Cl 18.12

실측치 : C 40.04, H 4.50, N 10.41, S 16.47, Cl 18.28

(I) 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(2.4g), (4-피리닐)옥시아세트알데하이드 디에틸아세탈(3.7g), n-부탄올(40ml) 및 1N-염산(20ml)의 혼합물을 교반하며 15시간 환류한다.

다음 n-부탄올을 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류제거한다. 잔사를 물에 녹이고 이용액을 클로로포름으로 2회, 에테르로 1회 세척한다. 수층을 농축하고 유상잔사를 방치하여 1-(4-피리딜)옥시메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 2염산염의 결정을 얻는다(4.7g), 생성물을 수용성메탄올로 재결정하여 침상결정을 얻는다. 융점 250-255℃(분해)

분석 : C₁₅H₁₆0₃N₂ㆍ2HClㆍ

H₂O

이론치 : C 50.09, H 5.49, N 7.79, Cl 19.72

실측치 : C 50.34, H 5.48, N 7.83, Cl 19.33

(J) 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(1.62g), (1,2,5-티아디아졸-3-일)옥시-아세트알데하이드 디에틸아세탈(2.6g), n-부탄올(50ml), 물(25ml) 및 10% 염산(3적)의 혼합물을 15시간 환류한다. 잔사를 물에 녹이고, 용액을 클로로포름으로 2회, 에테르로 1회 세척한 다음 수층을 농축하여 무색 결정 1-(1,2,5-티아디아졸-3-일)옥시메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(2g)을 얻는다. 생성물을 수성메탄올로 재결정하여 솜같은 무색결정을 얻는다. 융점 252℃(분해)

분석 : C₁₂H₁₃0₃N₃SㆍHCl

이론치 : C 45.64, H 4.47, N 13.31, S 10.15, Cl 11.23

실측치 : C 45.41, H 4.24, N 13.10, S 10.19, Cl 11.27

(K) 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(8.35g), (1,3,4-티아디아졸-2-일)티오아세트알데하이드 디에틸아세탈(15.5g), n-부탄올(160ml), 물(80ml) 및 10%염산(10적)의 혼합물을 24시간 환류한다. 잔사를 물에 녹이고 용액을 클로로포름으로 2회, 에테르로 1회 세척한다. 수층을 농축하고 메탄올과 아세톤을 가하여 유황잔사를 결정화시킨다.

결정을 여별하고 건조하여 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는다. 결정을 수성메탄올로 재결정하여 담황색입상결정을 얻는다. 융점 234℃(분해)

분석 : C₁₂H₁₃0₂N₃S₂ㆍHCl

이론치 : C 43.43, H 4.25, N 12.66, S 19.33, Cl 10.68

실측치 : C 43.32, H 4.18, N 12.43, S 19.10, Cl 10.89

(L) 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(2.86g), (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오아세트알데하이드 디에틸아세탈(5.2g) n-부탄올(57ml), 물(28ml) 및 10% 염산(5적)의 혼합물을 18시간 환류한다. 반응시킨후 감압하에서 반응혼합물로부터 n-부탄올을 증류제거한다. 잔사를 물에 녹이고, 용액을 클로로포름으로 2회, 에테르로 1회 세척한 다음 수층을 농축하여 무색결정인 1-(1-메틸)-lH-테트라졸-5-일(티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(3.7g)을 수득한다. 생성물을 메탄올과 에테르의 혼합물로 재결정한다. 융점 215-216℃(분해)

분석 : C₁₂H₁₅0₂N₅SㆍHClㆍH₂O

이론치 : C 41.44, H 5.22, N 20.14, S 9.22, Cl 10.19

실측치 : C 41.63, H 5.13, N 19.90, S 9.37, Cl 10.34

(H) 3,4-디하이드록시펜에틸아민 염산염(2.14g), (2-벤조티아졸일)티오아세트알데하이드 디에틸아세탈(4.8g), n-부탄올(75ml) 및 물(10ml)의 혼합물을 3시간 환류한다. 다음 n-부탄올을 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거한다. 잔사에 물(10ml) 및 초산에틸(40ml)을 가하고 혼합물을 맹렬히 교반한다. 침전된 가루를 여별하여 모아 아세톤으로 세척후 95% 에탄올(30ml)와 에테르(30ml)의 혼합물로 재결정하여 1-(2-벤조티아졸일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이 소퀴놀린 염산염을 수득한다. 융점 170-172℃

(N) 다음 화합물들은 상기 실시예 1(E)-1(M)의 방법을 사용하여 얻는다.

(1) 1-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염. 융점 236-239℃(분해)

(2) 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린. 융점 106-108℃

(3) 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이 드로이소퀴놀린 융점 96-99℃

[출발물질 (1)-(3)의 제법]

(1) 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디벤질옥시-3,4-디하이드로이 소퀴놀린

(i) N-(3,4-디벤질옥시펜에틸)-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세트아마이드

무수벤젠(100ml)내 (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세트산(lOg)의 현탁액에 무수벤젠(30ml)내 티오닐클로라이드(10.2g)의 용액과 디메틸포름아마이드(1적)을 차례대로 실온에서 가한 다음 이 혼합물을 1시간 환류한다. 다음, 용매를 증류제거하여 (1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오아세틸 클로라이드의 결정을 수득한다. 무수벤젠(90ml)과 무수클로로포름(10ml)의 혼합물내 3,4-디벤질옥시펜에틸아민(9.3g)의 용액에 처음에 트리에틸아민(3.66g)을 가하고 다음 20분에 걸쳐 교반, 빙냉하며 앞에서 얻은 무수벤젠(50ml)과 무수클로로포름(5ml)의 혼합물내(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세틸 클로라이드의 용액을 적가한다.

혼합물을 같은 온도에서 30분간, 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 증류제거하고 잔사를 클로로포름에 녹인다. 용액을 차례로 5% 염산, 물, 묽은 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세척하고 탈수한다. 용매를 증류제거하고 잔사를 에테르로 결정화시켜 N-(3,4-디벤질옥시에틸)-(1-메틸-1-테트라졸-5-일)티오아세트 아마이드(10.7g)을 얻는다. 융점 110℃

(ii) 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디벤질옥시-3,4-디하이드로이소퀴놀린

N-(3,4-디벤질옥시펜에틸)-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세트아마이드(9.6g), 포스포리스옥시클로라이드(3.23g) 및 무수아세토니트릴(100ml)의 혼합물을 2.5시간 환류한다. 용매를 증류제거하고 잔사에 클로로포름과 물의 혼합물을 가한다. 혼합물에 수성암모니아 용액을 가하여 알카리성으로 한 다음 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 탈수, 용매를 제거한다. 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고 결정을 에틸 아세테이트와 에테르의 혼합물로 재결정하여 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디벤질옥시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(6g)을 얻는다. 융점 146-148℃

(2) 1-(1-메틸-1H 테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염

1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-6,7-디벤질옥시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(1g), 99% 에탄올(10ml) 및 농염산(10ml)의 혼합물을 3시간 환류한다. 다음 용매를 증류제거하고 잔사를 이소프로판올과 에테르의 혼합물로 결정화시켜 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염(0.75g)을 얻는다. 융점 130℃(분해)

(3) 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린

(i) N-(3,4-디메톡시펜에틸)-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세트아마이드

(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세트산(1Og)과 무수벤젠(130ml)내 티오닐 클로라이드(10.2g)와 디메틸포름 아마이드(1적)의 용액을 50℃에서 1.5시간 가온한다. 용매를 증류제거하고 무수 벤젠을 잔사에 가한다. 과잉의 티오닐클로라이드를 벤젠을 증발시킴으로써 제거하여 (1-메틸-1H테트라졸-5-일)-티오아세틸 클로라이드의 결정을 수득한다. 무수벤젠(70ml)와 무수 클로로포름(7ml)의 혼합물내 앞에서 얻은 산클로라이드의 용액을 교반, 빙냉하면서 30분에 걸쳐 무수벤젠(120ml)및 무수클로로포름(15ml)의 혼합물내 3,4-디메톡시펜에틸아민(8.Og)과 트리에틸아민(5.80g)의 용액에 적가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간, 실온에서 1시간 교반한 다음 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 녹이고 용액을 차례대로 물, 5%염산, 물, 묽은 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세척하고 탈수한다. 용매를 증류제거하고 잔사기름을 에테르로 처리하여 결정화시킨다. 결정을 여발한후 에테르로 세척하여 N-(3,4-디메톡시펜에틸)-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세트아마이드 (9.7g)를 수득한다. 결정을 에틸 아세테이트와 에테르의 혼합물로 재결정하여 무색 결정을 얻는다. 융점 90-92℃

(ii) 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린

N-(3,4-디메톡시펜에틸)-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오아세트아마이드(9g), 포스포리스옥시클로라이드(4.5g)와 무수 아세토니트릴(90ml)의 혼합물을 3시간 20분 환류한다. 용매를 제거하고 10% 염산(100ml)을 잔사에 가한다. 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고 빙냉하면서 수성암모니아를 가하여 알카리성으로 한다음 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 탈수, 농축한다. 잔사결정을 에테르로 세척하여 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이 소퀴놀린(6.6g)을 수득한다.

결정을 에탄올과 에테르의 혼합물로 재결정하여 무색결정을 얻는다, 융점 162-164℃

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 알데하이드와 반응시켜 다음 구조식(I)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 이들의 염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서

   R₁및 R₂는 각각 수소 또는 저급알킬이고,

   R₃는 저급 알케닐 옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 설파모일 및 모노-또는 디치환된 설파모일로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐, 또는 복소환기이고,

   R₄및 R₅는 각각 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이고 X는 -O- 또는 -S-이다.