KR790001323B1

KR790001323B1 - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조법

Info

Publication number: KR790001323B1
Application number: KR7902791A
Authority: KR
Inventors: 테이지 기시모도; 히로무 코치; 요시유끼 가네다
Original assignee: 하야까와 사브로; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시기 가이샤
Priority date: 1979-08-16
Filing date: 1979-08-16
Publication date: 1979-09-26

Abstract

내용 없음.

Description

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조법

본 발명을 평활근 이완작용을 하는 다음 구조식(I)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R₁및 R₂는 각각 수소 또는 저급알킬이고,

R₃는 저급알케닐옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 설파모일 및 모노- 또는 디치환된 설파모일기로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐기, 또는 복소환기이고,

R₄및 R₅는 각각 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이고 X는 -O- 또는 -S-이다.

본 명세서에서 알킬이나 알케닐 같은 알칸이나 알켄에 붙어있는 "저급"이란 용어는 탄소원자 1내지 6개를 갖는 기를 말한다.

저급알킬의 적합한 예로는 탄소원자 1내지 6개를 갖는 것으로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등이 있으며 바람직하게는 탄소원자 1내지 4개를 갖는 것이 좋으며, 탄소원자 1내지 2개를 갖는 것이 특히 좋다.

저급 알케닐옥시의 적합한 예로는 탄소원자 2내지 6개를 갖는 것으로서 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 1-이소프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시등이 있으며, 바람직하게는 탄소원자 2내지 4개를 갖는 것이 좋다.

저급알킬티오의 적합한 예로는 탄소원자 1내지 6개를 갖는 것으로서 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 있으며 바람직하게는 탄소원자 1내지 4개를 갖는 것이 좋으며 탄소원자 1내지 2개를 갖는 것이 특히 좋다.

모노-또는 디치환된 설파모일의 적합한 예로는 모노-또는 디(저급)알킬설파모일(메틸설파모일, 에틸설파모일, 디메틸설파모일 또는 디에틸설파모일) 등이다.

복소환기는 적어도 한개의 산소, 유황, 질소등의 복소원자를 갖는 지방족 또는 방향족, 포화 또는 불포화모노-또는 다환의 복소환기이다. 복소환기의 적합한 예로는 유황원자를 함유하는 불포화 3-내지 8각 단일복소환, 유황원자를 함유하는 불포화 축합-복소환(예, 벤조티에닐), 산소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 푸릴, 피라닐, 5,6-디하이드로-2H-피라닐), 산소원자를 함유하는 포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐), 산소원자를 함유하는 불포화 축합 복소환(예, 이소벤조푸라닐, 크로메닐 또는 코산테닐), 1내지 4개의 질소원자를 함유하는 불포화 3각내지 8각 단일복소환(예, 2H-피롤일, 3H-피롤일, 피롤리딜, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 디아졸일, 트리아졸일 또는 테트라졸일), 1내지 2개의 질소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피테리딜 또는 피테라지닐), 1-3개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합복소환(예, 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤조트리아졸일, 또는 벤즈이미다졸일), 1내지 3개의 질소원자 및 1개의 산소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 옥사졸일, 이소옥사졸일 또는 옥사디아졸일), 1내지 2개의 산소원자 및 1내지 2개의 질소원자를 함유하는 포화 3각 내지 8각 단일 복소환(예, 시드노닐), 한개의 산소원자 및 1내지 2개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 복소환(예, 벤즈옥사졸일 또는 벤즈옥사디아졸일), 한개의 유황원자 및 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 티아졸일, 이소티아졸일 또는 티아디아졸일), 한개의 유황원자 및 1내지 2개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 복소환(예, 벤조티아졸일 또는 벤조티아디아졸일) 등이며, 전술한 복소환기는 복소환의 적당한 위치에 1개 또는 그 이상의 적당한 치환기를 가져도 좋으며 이들 치환기들은 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실), 저급 알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오), 아릴(예, 페닐, 톨일 또는 크실일), 옥소 등이 있다.

"보호된 하이드록시"에서 하이드록시기를 보호하는 적당한 기로는 공지의 보호기로서 아실(예, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 4-(4-메톡시페닐아조)벤질옥시-카보닐, t-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2-피리딜메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 3-요도프로폭시카보닐, 2-플푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸-옥시카보닐, 1-사이클로프로필에톡시카보닐, 8-퀴놀일옥시카보닐, 메탄설포닐, 벤젠설포닐, P-톨루엔설포닐, 포밀, 아세틸, 벤조일, 톨루오일, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 페녹시아세메), 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필), 알릴, 아릴(예, 페닐, 톨일, 크실일, 또는 나프틸), 아르(저급)알킬(예, 벤질, 펜에틸 또는 트리틸), 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 2-니트로페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오 등이며 R₄및 R₅가 함께 저급알킬렌-디옥시(예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시)를 형성하는 경우도 포함한다.

본 발명에 따른 구조식(Ⅰ) 화합물은 다음과 같이 제조한다. 다음 구조식(Ⅳ)의 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체를 환원시킨다.

본 환원방법은 다음 반응도식으로 나타낼 수 있다.

여기서, R₂, R₄, R₅및 X는 각각 전술한 바와 같으며, R₃'는 저급 알킬티오, 설파모일 및 모노-또는 디치환된 설파모일로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐기 또는 복소환기, R₄' 및 R₅'는 각각 하이드록시 또는 보호된 하이드록시임. 따라서, 3,4-디하이드로이소퀴놀린(Ⅳ)이나 그들의 염을 환원하여 화합물(Ⅰ')을 얻는다.

화합물(Ⅳ)의 적당한 염은 전술한 페환반응에서 화합물(Ⅱ)를 예시한 것과 같다.

화합물(Ⅳ)의 환원반응을 수행하기 위하여, 촉매환원, 알카리금속 알미늄 하이드라이드 또는 알카리금속 보로하이드라이드 같은 환원제로 환원시키든가 산과 금속으로 환원시키는 공지의 방법을 적용해도 좋다. 실제로는 출발물질(Ⅳ)에 따라 환원방법을 변형시킬 수 있다.

촉매적 환원은 공지의 방법에 따라 파라듐카본, 라니니켈, 산화백금 같은 공지의 촉매를 사용하며 높은 압력하에서 수행해도 좋다. 알카리금속 알미늄하이드라이드를 사용하는 반응은 디에틸에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산같은 용매내에서 공지의 방법에 따라 수행한다. 적합한 알카리성금속 알미늄 하이드라이드의 예로는 알카리금속 알미늄 하이드라이드(예 리튬 알미늄 하이드라이드 또는-나트륨 알미늄 하이드라이드)와 알카리 토금속 알미늄 하이드라이드(예, 칼슘 알미늄 하이드라이드 또는 마그네슘 알미늄 하이드라이드)이다. 산과 금속을 사용하는 반응은 염산, 황산, 아세트산같은 산과 철, 아연, 주석등과 같은 금속을 사용하여 공지의 방법에 따라 수행한다.

알카리성금속 보로하이드라이드를 사용하는 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산같은 용매내에서 수행한다. 적합한 알카리성금속 보로하이드라이드는 알카리금속 보로하이드라이드(예, 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 보로하이드라이드)와 알카리토금속 보로하이드라이드(예, 마그네슘 보로하이드라이드 또는 칼슘 보로하이드라이드) 등이다.

R₄및 R₅중 하나나 2개가 보호된 하이드록시기이고 보호기는 쉽게 환원시킬 수 있는 기일때 그것들은 화합물(Ⅳ)를 환원시키는 과정에서 유리하이드록시기로 역시 환원된다. 이것 또한 본 발명의 특징이다.

신규의 출발물질(Ⅳ)는 다음 구조식(V)의 화합물을 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물이나 카복시기에 반응성이 있는기를 지닌 그들의 활성 유도체와 반응시킨 다음 얻어진 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 탈수제로 처리하든가, 또는 다음 구조식(Ⅷ)의 화합물을 처리하여 하이드록시기상의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.

여기서 R₂, R₄, R₅, X, R₃'는 전술한 바와 같고 R₄" 및 R₅"중 하나는 보호된 하이드록시기이고 다른 하나는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시기임.

본 발명에 따른 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 약학적으로 가능한 그들의 염들은 평활근 특히 혈관-및 내장의 평활근에 대한 이완작용을 가지고 있다.

따라서, 이들은 혈관확장작용, 장수축 억제작용, 방광수축 억제작용을 나타내므로 혈관확장제, 장수축억제제 및 방광수축 억제제로서 사용된다. 그러나 기관지확장 작용은 거의 없다. 그러므로, 본 발명의 화합물(I) 및 약학적으로 가능한 그들의 염들은 내장기관의 경련적인 장회, 즉 결장장해, 만성 담낭염등에 대한 치료제로서 사용될 수 있다. 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체(I) 및 약학적으로 무독한 그들의 염들은 약학적인 담체와 함께, 또는 단일투여형으로 투여하여 동물의 평활근을 이완시킬 수 있다. 이들은 경구 또는 비경구투여에 적합한 약학적인 유기 또는 무기성 담체와 혼합하여 투여되며 경구투여시는 정제, 캅셀제 또는 현탁액, 액제, 유제같은 액체형으로 사용한다. 정제를 만들때 결합제 및 붕해제를 사용할 수도 있다. 이들 결합제로서는 포도당, 유당, 아라비아고무, 젤라틴, 만니톨, 죽상전분, 3규산마그네슘 및 탈크를 들 수 있다. 붕해제로서는 옥수수전분, 케라틴, 콜로이드상 실리카 및 감자전분을 들 수 있다. 액체로서 투여시는 액체담체를 사용할 수도 있다.

사람에 대한, 화합물(I) 및 약학적으로 무독한 그들의 염의 단일용량이나 치료효과가 있는 양은 0.01mg 내지 100mg의 넓은 범위이다. 경구투여시는 단일투여당 1mg 내지 100mg을 사용되는 것이 바람직하다. 동물의 경우 0.1 내지 10mg의 양을 하루 3회 경구투여하는 것이 좋다. 물론, 사용하는 특정한 용량은 환자의 연령, 원하는 치료효과의 정도에 따라 여러가지로 변화될 수 있다.

본 신규 화합물의 단일투여형은 총조성물 중량의 0.5 내지 99.5%를 함유하며 나머지는 약학적인 담체들이다. 이들 약학적인 담체란 치료력이 없는 물질이며 충진제, 희석제, 결합제, 활탁제, 붕해제 및 용매들을 포함한다. 물론, 신규의 물질 그 자체를 약학적인 담체없이 투여할 수도 있다. 또한 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체(Ⅰ) 및 약학적으로 무독한 그들의 염은 평활근 특히 혈관 및 내장평활근의 이완제로서 사용되는 다른 제제와 혼합하여 투여할 수 있다.

다음 실시예에서 본 발명을 상세히 논하겠다.

[실시예 1]

(A) 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디벤질옥시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(1g)을 메탄올(10ml)에 현탁시킨 액에 나트륨 보로하이드라이드(120mg)를 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 교만한다. 다음 침전으로 떨어진 결정을 여별하고 메탄올로 세척하여 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.88g)을 얻는다.

이 결정을 에탄올로 재결정하여 결정을 얻는다. 융점 106 내지 108℃

(B) 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염(0.2g)을 가온하여 메탄올(5ml)에 녹인다. 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드(50ml)를 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물에 10%염산을 가하고 용액을 농축한다. 무수메탄올을 잔사에 가하고 불용성 물질을 여별한후 여액을 증발한다. 잔사를 아세톤으로 처리하여 결정화시키고 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(0.16g)을 얻는다. 융점 215 내지 216℃(분해)

(C) 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린(3.2g)과 에탄올(30ml)의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(400mg)를 가하고 혼합물을 50℃에서 2시간 가온한다. 용매를 증류제거하고 잔사를 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 탈수, 농축한다. 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고 여발한후 에테르로 세척하여 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.7g)을 얻는다. 결정을 에틸 아세테이트와 에테르의 혼합물로 재결정한다. 융점 96 내지 99℃

(D) 다음의 혼합물을 실시예 2(A)-2(C)의 방법에 따라 제조한다.

(1) 1-(2-피리미디닐)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 융점 204 내지 205℃(분해)

(2) 1-(5-메틸-4H-1,2,4-테트라졸-3-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 융점 229내지 231℃(분해)

(3) 1-(2-티에닐)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴 놀린 염산염 융점 177 내지 178℃

(4) 1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 2염산염 융점 199 내지 201℃(분해)

(5) 1-(4-피리딜)옥시메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴 놀린-염산염 융점 250 내지 255℃(분해)

(6) 1-(1,2,5-티아디아졸-3-일)옥시메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 융점 252℃(분해)

(7) 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 융점 234℃(분해)

(8) 1-(2-벤조티아졸일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 융점 170 내지 172℃

(9) 1-(3-옥소테트라하이드로푸란-3-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 융점 236 내지 239℃(분해)

(10) 1-(4-메틸티오페녹시)메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이 소퀴놀린 염산염 융점 270℃(분해)

(11) 1-(4-설파모일페녹시)메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이 소퀴놀린 염산염 융점 270℃(분해)

Claims

다음 구조식(Ⅳ)의 3,4-디하이드로이소퀴놀린을 환원시켜 다음 구조식(I')의 화합물 및 이들의 염을 제조하는 방법.

상기 구조식에서

R₂는 수소 또는 저급알킬이고,

R₃'는 메르캅토, 저급 알킬티오, 설파모일, 모노-또는 디치환된 설파모일로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐기, 또는 복소환기이고,

R₄및 R₅는 각각 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이고,

R₄' 및 R₅'는 각각 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이고 X는 -O- 또는 -S-이다.