NO820649L - Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive cefalosporiner. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive cefalosporiner.Info
- Publication number
- NO820649L NO820649L NO820649A NO820649A NO820649L NO 820649 L NO820649 L NO 820649L NO 820649 A NO820649 A NO 820649A NO 820649 A NO820649 A NO 820649A NO 820649 L NO820649 L NO 820649L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppm
- group
- acid
- formula
- thiazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- -1 1,3-thiazol-4-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC=N1 PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOAGMPAEOPKBJD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]cyclopentyl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(O)=O)=NOC1(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1 HOAGMPAEOPKBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N n-trityl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NC1=NC=CS1 LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for 'fremstilling av nye derivater av cefalosporiner med antibiotiske egenskaper.
De forbindelser som fremstilles i'henhold til foreliggen-de oppfinnelse tilsvarer følgende formel:
W A.' •
hvor: 0 gruppen -C.-OA i posisjon 4 er et syreradikal eller et aSt*. " t§r^ ^-aika.l_ir_eller j.ordalka-l-isalt"eTlér et" aminsalt, " f . eks-.- tr-i—
tu _etylamin eller etanolartvinenevyeller et esterradikal som er ^Le.tJb^y^x^ly_sérba.r.t--e-l-l-e-rj metabolisk labilt og farmasøytisk
j akseptabelt;
R, representerer gruppen -C -.R-, hvor R- og RD uavheng-^ , jv r ^P" fiog ratv rinhnvesvrains dern e mbeettyyr lghruypdpreog, en eleRlB elr ler R^ eon g ( // l'aRvg -/ r, adalnkynel■ r grus— pampme e-n ©- e"t- me— d
karbonatomet som de er knyttet til, en cyklobutyIring eller cyklopentylring, og R^betyr hydrogen eller en karboksyl-
gruppe;
0
R2betyr én gruppe -0C-—CH^R^hvor R^representerer en
tifl^1,3-tiazol-4-yl-ring som eventuelt er substituert i 2-posisjon
^ - med en aminogruppe, eller betyr en eventuelt substituert
tiazoliumgruppe.
Som følge av nærværet av' en oximgruppe i formelen, eksisterer forbindelsene (I) i to isomere former, syn og a n-t i . ' \" Syn-isomerene hvis terapeutisk aktivitet er overlegen, er
de foretrukne forbindelser.
Det skal forstås at forbindelsene (I) som er angitt
ovenfor, kan eksistere:
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. - f .eks. i den form som er angitt-.med formel (I) ,
- f.eks. i den tautomere form (!') :
hvor A, R^og R2har de betydninger som. er angitt tidligere.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) ...-^b^L=.
Denne fremgangsmåte består i først å acylereft7-amino-3-brom-metyl-3-cef em-karboksylat ^vj.^-tert.-butyl^l-b^roksyd (II) med syren (III) i henhold til reaksjonsskjemat. hvor R ' ^ er-lik R1eller__når__denne bærer en karboksy lgruppey R1 ^ representerer^den tilsvarende t-butylester. ^—.
Før acyleringsreak'sjonen utføres er det ønskelig å sub- . /
stituere aminogruppen i syren med en beskyttende gruppe som er I
lett å fjerne til slutt. Man kan anvende de grupper som van- M^^'ligvis anvendes i den organiske syntese for beskyttelse av ji.^ l amingrupper og spesielt tritylgruppen. 1
Likeledes, når substituenten R, i syren (III) bærer en karboksylgruppe, er det nødvendig a omdanne denne til ester. I ; ! '0/ Man velger fortrinnsvis en ester som er- tilstrekkelig labil jl^^fytil å kunne regenerere syrefunksjonen ved- slutten av reaksjo- j ^ji fj^rLnen. Man benytter oftest tert.-butylesteren. ■ '
For å utføre acyleriri.gsreaksjonen er det nødvendig å fore-
ta aktiveringen av karboksylgruppen i forbindelsen (III) , fortrinnsvis ved .omdannelse tilanhydrid ved hjelp av et karbo-diirnid, vanligvis dicyklohe-ksylkarbodiimidet.
Aktiveringsreaksj.onen utføres, i et egnet organisk løs-ningsmiddel, f.-eks. tetrahydrof uran, ved en temperatur som ligger mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Aktiveringsreaksjonen forenkles eventuelt ved tilsetning av et hydroksylderivat, f .eks . 1-hydroksybenzotriazoT.
Den således oppnådde' løsning av acyleringsreagenset, be-fridd for det dicyklohéksylurea som har .dannet seg, ved filt-rering, tilsettes til en løsning av forbindelsen (II) i et løsningsmiddel som f.eks. dimétylformamid. Tilsetning av de to reagenser kan også utføres i omvendt rekkefølge.
Ved (innvirkning på) forbindelsen (IV) som således er opp- / ^ <" , r nadd^av en syre eller av et amin^oppnar man den tilsvarende ^_ t^12^ forbindelse (V). Man arbeider i et egnet . løsningsmiddel, f. <^<*>'Z
eks. dimetylformamid eller N,N-dimétylacetamid i nærvær av en
•base som f.eks. trietylamin.
For til slutt å komme frem til forbindelsen (I) fjernes beskyttelsesgruppen på aminet og tert.-butylestergruppen (e)
ved kjent metode, -særlig ved hydrolyse i surt miljø og ved å benytte en organisk syre som f.eks. maursyre eller trifluor-eddiksyre.
Hva angår de første reaksjonsmaterialer, så er forbindelsene (II) og forbindelsen (III) så vel som disses derivater hvor amingruppen er blokkert med en beskyttende gruppe, kjente.
Forbindelsene (I) som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, hvor A er. noe annet enn H, oppnås ved at man går ut fra forbindelser (I) hvor A er H., ved i og for seg kjente reaksjoner.
Således oppnås mineralsaltene ved innvirkning på forbindelsene (I) hvor A er H, av en mineralbase., f.eks. natrium-karbonat eller kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat i ekvimolekylær mengde; saltdannelsesr-eaksjonen. utføres i et løs-ningsmiddel som f.eks. vann eller etanol, og det oppnådde salt isoleres ved inndampning av løsningen.
Saltene av organiske baser oppnås ved innvirkning, på en løsning av syren (I, A = H) i et løsningsmiddel eller i en blanding av egnede løsningsmidler, av en ekvimolekylær mengde av den organiske, base. Saltet isoleres ved utfelling med eter.
Esterne oppnås ved kjente forestringsmetoder; f.eks.
vil man med fordel benytte innvirkning av et halogenert- deri-
vat på et salt som f.eks. natriumsaltet av syren;.man vil fortrinnsvis utføre reaksjonen i et egnet løsningsmiddel til å
oppløse syrederivatet som man går ut fra, f .eks. i dimetylformamid..
Isomerene av syn- og anti-form oppnås ved egnet valg av ^ r^ j> reagenser. De-følgende eksempler muliggjør bedre forståelse av opp-finnelsens ramme..
Slik det er vanlig i denne familie av forbindelser, opp-viser produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen,
ikke rent smeltepunkt, men bare spaltningspunkter som ikke gjør det -mulig å karakterisere dem.
Produktene skal følgelig karakteriseres ved sitt kjerne-. magnetiske' resonansspektrum som er registrert ved 60 MHz,
idet den interne målestokk er' heksametyldisiloxan.
Spektrene registreres i deuterisert dimetylsulfoksyd. De .følgende forkortelser benyttes:
- S : singlett
- P : dublett
- D av D: duWlett av dublett .
- S.e. : forstørret•singlett
- M : multiplett
- Q : kvadruplett
r - AZj<*>: system AB
J : representerer koblingskonstanten.
I tillegg er det utført elementære mikroanalyser i hvert tilfelle, og disse er i overensstemmelse med de antydede^formler...".':* ,^%,
EKSEMPEL 1 '
^S-^ 7-[2 (2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3 (4-tiazolyl-I"~\_ \-^A'rp. acetoksymetyl)-3-cefem--4-karboksylsyre-l-S-oksyd, syn-isomer . / (I) = GH3; R2 = O CH^ N;
^c . 6L*tø\ 4 Q
a) V7 7-{(2-tritylamino-4-tia'ZOlyl) -2-metoksyimiho-acetamido]
; :TfZ' ~f:—~ \dU£ r>. - 3- br omme ty 1- 3- cef em- karbok sylat- fa- v— 4— te^ ba- t- y- 3r^ l?A^-- ok syd }Jkouk^^syn- isomer l ~ c&^ e^ ^ tj& L^ (IV) = CH3
Til 4,4 klorhydratetayjj 7-amino-3-brommetyl-3-cef emVarboksylat-^'v| ^^^tyl^^^^^°^sy<^ i 70 ml vannfritt metylenklorid tilsetter man under nitrogenatmosfære -^■"^ 1,5 ml trietylamin, 5,1 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre, syn-isomer, 2,4 g dicykloheksylkarbo-
diimid og 0,1 g 1-hydroksybenzotriazol. Man rører i 1 time ved omgivelsestemperatur og filtrerer så dicykloheksylurea som har dannet seg og konsentrerer løsningen til 20 ml under vakuum.
Man kromatograferer på en silikagelkolonne (150 g). Ved elu-
ering med heksan/etylacetat-blanding 40:60 (vol/vol) oppnås,
etter fordampning av løsningsmidlet, 4,8 g av det ønskede
.produkt. flWKs-^ MfT^ spektrum
1H med 8,82 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 1 H med 8,70 ppm (NH tri-
tyl, S) - 15 H med 7,32 ppm (H aromatisk, S) - 1 H med 6,78
ppm (H tiazol, S) - 1 H med 5,79 ppm (H-r D av D, J-^- 8. Hz,
J2= 4,5 Hz) - 1 H med 4,9 6 ppm (Hg, D, J=4,5 Hz) 2 H med
4,50 ppm (CH2^0, S.e.) - 9 H med
CH
1,4 6 ppm (COO-C-CH , S. '
i
CH3
b) 1 7 -[( 2 - trityiamino - 4 - tiazolyl )- 2 - metoksyimino - acetamido ]- I 3 - ( 4 - tiazoIyl - acetoksymetyl ) - 3 - cef emkarboksylat wH - fe - / "> -
MgggyTT- l-^- oksyd, syn- isomer
Til en løsning av 0,14 g av 4-tiazolyleddiksyre i 3,5 ml N ,N-dimetylacetamid tilsettes. 0,14 ml trietylamin og'deretter 0,7 g av bromderivatet som ble Oppnådd under punkt a).
Man rører i 20 minutter ved omgivelsestemperatur og tilsetter så 50 ml etylacetat. Man vasker løsningen med 20 ml vann og tørker så over magnesiumsulfat. Man inndamper løsningsmid-let til tørrhet under vakuum og tar så inndampningsresten opp i 5 ml kloroform og kromatograferer løsningen på en silikagelkolonne (30 g). Man eluerer med heksan/etylacetat-blanding 10-90 (vol/vol) og oppnår 0,4 g av det ønskede produkt.
HHR . RMW^ s pek trum
1 H med 9,05 ppm (H0, tiazol i 3, D, J=2,5 Hz) - 2H med 8,7 3 ppm (NH trityl, NH-C0, M) - 1 H med 7,55. ppm (H5, tiazol i 3, D, J=2,5 Hz) - 15 H med 7,26 ppm (H trityl, S) - 1 H med 6,80 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 5,80 ppm (H?, D, J= 4 Hz) - 1 II med 5,15-ppm (CH20 CO-. A av AB, J = 14 Hz) '- -1 H med 4,90
ppm (Hg-, D, J = 4 Hz)<-3>1 H med 4,65 ppm' (CH20 CO, B av AB,
J = 14 Hz) - 1U med 3,73 ppm (CH30 N, OC.CH^, CH2S-^0, M) -
0
c) CM 4. 0 5 79
Man oppløser 0,3 5 g av den forbindelse som ble oppnådd i
henhold'til ovenstående, i 5 ml triflupreddiksyre og lar løs-ningen stå ved 23°C i 30 minutter.
Man konsentrerer løsningen under vakuum til 2 ml og tilsetter så 20 ml eter. Man suger utfellingsproduktet av, vasker med eter og tørker under vakuum over fosforsyrearihydrid.
Man oppnår 0,24 g av det ønskede produkt.
RMN- spektrum
1 H med 9,0 ppm (H2, tiazol i 3, S) - 1 H med 8,90 ppm
(NH-CO, D, J=9 Hz) - 3 H med 8,4 0 ppm (N«2, COOH, S.e.) - 1 H med 7,52 ppm (H,-, tiazol i 3, S) - 1 H med 6,88 ppm (H tia
zol,. S) - 1 H med 5,87 ppm (H?, D av D, j^9 Hz, J2=4 Hz) 1 H med 5,20 ppm (CH20 CO, A av AB, J=14 Hz) - 1 H med 4,96 ppm (Hg,
D, J = 4 Hz) ~1 H med 4,8 6 ppm (CH20 CO, B av AB, J = 14 Hz) -
7 H mellom 3,5 og 4 ppm (CH30N, CH2S->0, 0C0 CH2 M) .
EKSEMPEL 2
7-[ ( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- karboksymetoksyimino- acetamido]-3- ( 4 - t iazoly lace tok syrne tyl.) - 3- cef em- 4 - k årbok sy 1 syre- 1- S- ok syd , syn- isomer
a) . 7-[( 2- tritylamino- 4- tiazolyl)- t- butoksykarbonyl- 2-metoksyimino- acetamido]- 3- brommetyl- 3- cefem- karboksylat-av 4- t- butyl- S- oksyd, syn- isomer
Man-arbeider som angitt i eksempel la) ved å erstatte 2-(tritylamino-4-tiazolyi)-2-metoksyiminoeddiksyren med en ekvivalent mengde av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-[2-2-butoksy-karbony lmetok.sy imino]-eddiksyre , syn-isomer.
RMN- spektrum
1 H med 8,75 ppm. (NH trityl, S) - 1 H med 8,57 ppm.
(NHCO, D, J=8,5 Hz) - 15 H med 7,28 ppm (H aromatiske, S) - 1 H med 6,82 ppm (H tiazol, S) - 1 H' med 5,84 ppm (H?, D av D, J-j^-8,5 Hz, J2=4/5 Hz) 1 Hmed 4,98 ppm (Hg , D, J = 4,5 Hz.) -
4 H med 4,50 ppm (-CH0Br og'0CH2C00, S) - 2 H med 3,72 ppm
(CH2S-0, S.e.) - 9 H med 1,44 ppm
b) 7 [ 2 - ( 2- tritylamino- 4- t' iazolyl) - t- butoksykarbonyl- 2 - metoksyimino- acetamido]- 3-( 4- tiazolyl)- acetoksyrnetyl) - 3-cef em- karboksylat av 4- t- butyl- l- S- oksyd , syn- isomer
Man arbeider som angitt i eksempel lb) ved å gå ut fra
det bromderivat som ble oppnådd ovenfor.
RMN- spektrum
1H med 8,6.5 ppm (H2 , tiazol i 3, D, J=2 Hz) - 2 H med 8,00 ppm (NH.CO, NH trityl, S.e..) - 16 H med 7,25 ppm (H5, tiazol i 3,
H trityl, S) - 1 H med 6,73 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 5,96 ppm (H?;- M) - 1 H med 5,37 ppm (CH20C0, A av AB. J = 13 Hz) - 1 H
med 4,70 ppm (CH20C0, B av AB7~J=13Hz) - 3 H med 4,62 ppm (Hg, N-0-CH2-, sTe.) - 2 H med 3,85 ppm (0C0CH2,' S) - 1 H med
•3,70 ppm (cTLS+o, A av AB,. J = 17' Hz) - 1 H3,32~ppm (CH2Sr>0, B av AB, J=17 Hz) 9 H med 1,45 ppm
c) C M 40 517■
Man arbeider som angitt i eksempel lc) ved å gå ut fra
det derivat som ble oppnådd i foregående avsnitt.
RMN- spektrum
1 H med 9,03 ppm (H2, tiazol i 3, D, J=2,4 Hz) - 1 H med 8,73 ppm (NHCO, D, J=. 8.,5Hz) 1 H med 7,53 ppm (H5, tiazol i 3, D, J = 2,4'Hz) - 4 H med 7,0 ppm (NH2 , 2 COOH, S.e.) - 1 H
rned 6,82 ppm (H tiazol, S) - 1 H med<->5,82 ppm (H7, D av D, Jx=8,5Hz,J2=4,5 Hz)'- 1 H med 5,22 ppm (CH20 CO, A av AB, JAB=14 Hz).
- 1 H med 4,9-3 ppm (Hg, D, J = 4,5 Hz)-1 3 H med 4,60 ppm (0 CH.COOH, S og CH«0 CO, B av AB, J = 14 Hz). - 2 H med 3,75 ppm
(COCH2tiazol, S) - 2 H m&tf 3,68 ppim (CWgS^É»»k)
EKSE MPLER 3 til 5'
a) Man arbeider som i eksempel la) ved å erstatte (2-tr'ityl-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddikksyren, med en ekvivalent
'mengde av:
2 (2-tritylamino-4-tiazolyl)-2(2-t-butoksykarbonyl-2- q
prdpyl-oksimino) eddiksyre';A^12(2-tritylanino-4-tiazolyl)-2(l-t-butoksykarbonyl-l- jvVwt^<v>
cyklobutyloksyimino)eddiksyre;
eller 2(tritylamino-4-tiazolyl)-2(1-t-butoksykarbonyl-l-cyklopentyl-oksyimino)eddiksyre.
Ved samme behandling oppnår man respektive forbindelsene
IV hvor:
RMN- spektrum
1 H med 8,7.0 ppm (NH-Trit, S) - 1 H med 8,07 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 15 H med 7,25 ppm (H trit, S) - 1 H med 6,72 ppm (H tiazol, .S) - 1 H med 5,88 ppm (H-,, D av D, 0^ = 9 Hz, J2=4 Hz) - 1 H med 4,96 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 2 H med 4,50 ppm (CH2Br,
AB, J=12 Hz) - 2 H med 3,77 ppm - (CHn i 2, S.e.) - 9 Wmed
. ABA
RMN- spektrum
1 H med 7,90 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 15 H med 7,27 ppm (H aromatiske, S) - 1 H med 6,97 ppm (NH-trityl, S.e.) - 1 -H med 6,65 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,18 ppm (H-,, D av D, Jx=9 Hz, J2=4,5Hz)- - 2 H med 3,4 ppm (CH2+6, S.e.) - 6 H 1,5-2,6 ppm (cyklobutyl,' M) - 9 Fl med 1,46 ppm
9 H med 1,36 ppm
RMN- spektrum
1 H med 7,83 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - IS H med 7/27 ppm.(H aromatiske, S) - 1 H med 6,93 ppm (NH-trityL, S.e.) - 1 H med 6,14 ppm (Hg, D av D, J-[ = 9 Hz, J2=4,5 Hz) - 2 H med 3,5 ppm (CH'2S-^0, AB,' JAB = 17 Hz)- - 8 H 1,3-2,3 ppm (cyklopentyl, M) -
■ 9 H med 1., 50 ppm S) - 9 H med 1,35.ppm
b) Ved å omsette de oppnådde bromerte derivater i.henhold til ovenstående a-v^-tiazolyleddiksyre i henhold til teknikken I
fra eksempel lb), og deretter fortsette med avblokkering av ( amin- og syrefuhksjonene slik som angitt i eksempel 2c), opp-
. når man de følgende* forbindelser (I):
RMN-- spek trum .
1 H med 9,0'ppm (H2 , tiazol i 3, S.e.) - 6 H med 8,5 ppm (NH2, NHCO, 2 COOH, massiv) - 1 H med 7,5 ppm (H5, tiazol i 3, S.eT) - 1 H med 6,85 ppm (H tiazol, S.e.) - 1 H med 6,00 ppm (H7, M) - 1 H med 5,27 ppm (CH20C0, A åv AB, JAB=13 Hz) - 1 H med 4,9 7 ppm (Hg, M) - 1 H med-4,6 5 ppm (CH20C0, B av AB, JD =13 Hz) - 4' H med 3,80 ppm. (0C0 CH„ og CH„S->0, M) -
cA ZZ
RMN- spektrum
1 H med 8,9 5 ppm (H2, tiazol i 3, S.e.) 1 H med 8,55 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 1 H med 7,45.ppm (H5, tiazol i 3, S.e.)
- 4 H med 7,25 ppm (H utskiftbare, S.e.) - 1 H med 6,83 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 5,96 ppm .(H7, D av D, J1= 9 Hz, J"2 = 4,5 Hz) - 1 H med 5,30 ppm- (CH20C0, A av AB, JftB = 14 Hz) - 1 H med 5,02 ppm (Hg, D, J=4,5 HzT~- 1 H med 4,76 ppm (CH20C0, B av AB, JAB= 14 Hz) - 2 Hmed 3,82 ppm (0 CO CH2, Sj~- 2 H med 3,70 ppm (CH2S 0, S.e.) - 6 H 1,5-2,6 ppm~Tcy-klobuty 1, M)
RMN- spektrum
1-H med 9,0 ppm (H^, tiazol i 2, S.e.) - 1 H med 8,46 ppm NHCO, D, J = 8,5 Hz) -1H med 7,50 ppm (H2, tiazol i 3, S.e.)
- 5 H med 7,30 ppm (H utskiftbare, S.e.) - 1 H med 6,84 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,00 ppm (H.-,, D av D, J, = 8,5 Hz, J.24,5 Hz) - 1 H med 5,20 ppm . (CH20-CO, A av AB, JAB = 14 Hz) - 1 H med 5,00 ppm (Hg, D, J = 4,5~Hz) - 1 H med 4,70 ppm (CH20 CO, B av AB, JfiA14 Hz) - 2 H med 3,84 ppm (0 CO CH2, S)"~-2. H med 3,75 ppm (CH2S -^0, S.e.) - 8 H 1,3-2,4 ppm (cyklopentyl, M) EKSEMPLER 6 og 7 7[ 2( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2( 1- karboksy- l- cyklobutyl- oximino)-acetamido] - 3 (. 2- amino- 4- tiazolyl- acetyloksymetyl) - 3- cefem--4- karboksylsyre- 1- S- oksyd, syn- isomer.
Man arbeider som angitt i eksempel 4 ved i annet trinn a P. erstatte 4-tiazolyleddiksyren med (2-tritylamino-4-tiazolyl)-eddiksyre i ekvivalent mengde. ■
Etter avbeskyttelse av amin- og syrefunksjonene oppnår man den ventede 'forbindelser CM 40 681.
V RMN- spektrum
6 H mellom 8 og 11 ppm (2 NH2, 2 COOH, S.e.) - 1 H med 8,60 ppm (NH CO, D, J = 8,5 Hz) ~1 H med 6,80 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,55 ppm. (H tiazol i 3, S) - 1 H med 5,95 ppm (<H>_, D av D, J. = 8,5 Hz,.J0 4 Hz) - 1 H med 5,20 ppm
(CH0 0 CO, A av AB, J,.n = 13 Hz) - 1 H med 4,95. ppm (H, , D,
ZAt) D
J = 4 Hz) - 1 H med 4,6 5 ppm (CH20 CO, B av AB, J =13 Hz) - 4 H med 3,6 2 ppm (CH2S + 0 CO CH2, M)- 6 H mellom 1,5 og 2,6 ppm (cyklobutyl, M)
Ved å arbeide på samme måte som angitt i eksempel 3 med (2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre oppnår man etter avbeskyttelse forbindelsen (I):
syn-isomer(CM 40 733)
RMN- spektrum
6 H .7-10 ppm (2 NH2, 2 COOH, M) - 1 H med 8,30 ppm (NH CO,
D, J = 9 Hz) 1 H med<->6,82.ppm (H tiazol, S) - 1 H med'6,42 ppm (H aminotiazol i 3, S) - 1 H med 6,00 ppm (H^, D av D,, J, =9 Hz,J2=4 Hz)■- 1 H med 5,20 ppm (CH20 CO, A av AB, JAB=13 Hz)
- 1 H med 5,00 ppm . (Hg , D, J=4 Hz)~ 1 H med 4,70 ppm (CH^O CO, B av AB, JAB = 13 Hz) - 4 H med,3,65 ppm (CH2S ->0 og
CH S - y 0 og CH„C-0, M) - 6 H med 1,4 5 ppm
Z_ ^_ ii
0
EKSEMPLER 8 og 9
Trifluoracetat av 7[ 2( 2- amino- 4- t±azolyl)- 2( 2- karboksy-2- propyloksyimino) acetarnido] - 3- tiazolium- metyl- 3- cefem-4- karboksylsyre- l- S- oksyd, syn- isomer
( CM 40 660)
a) Bromid av 7[ 2( 2- tritylamino- 4- tiazolyl)- 2( 2- t- butoksykarbonyl- 2- propyl- oksyimino) acetarnido]- 3- tiazolium-metyl- 3- ce. f emkarboksylaf av 4- t- butyl- l- S- oksyd ,
. syn- isomer
Man rører i 24 timer ved' omgivelsestemperatur og under beskyttelse mot lys, 1 g av bromderivatet oppnådd i eksempel 3a) og 1,5 ml tiazol. Man tilsetter eter og avsuger utfellingsproduktet som man vasker med eter og tørker under vakuum. Man oppnår 0,9 g av det rensede produkt'. RMN- spektrum 1 H med 10,1 ppm (H2 , tiazol i 3, S.e.) - 1 H med 8,65 ppm (NH-trityl, S) - 2 H med 8,32 ppm (H4, og H5, tiazol i 3, S.e.). - 1 H med 8,15 ppm (NHCO, D, J=8,5 Hz) - 15 H med 7,20 ppm (H aromatiske, S) - 1 H med 6,70. ppm (H tiazol, S) - 1 H 5,85 ppm (H7D av D.. J1=8,.5'Hz, J2=4 Hz) - 2 H. med 5,40 ppm 2, , S.e.) - 1 H med 5,15 ppm (Hrb, D, J=4Hz) - 2H med 3,78 ppm- (CH2S +0, S.e.) - 9 H med 1,40 ppm - 6 H med 1,30 ppm - 9 H med
b) CM 40 660
Man arbeider som angitt i eksempel lc).
RMN- spektrum
1 H med 10,1 ppm (H2 , tiazol i 3, S.e.) - 3 H med 8,3 5 ppm (NHCO, H4, og H5 , tiazol i 3, S.e.) - 1 H med 6,7? ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,02 ppm (H7, D av D, J1=8,5 Hz, J2=4 Hz) 2 H med 5,40 ppm (CH2~N-, S.e.) - 1 H med 5,0 ppm (Hg, D, J=4
Hz) - 1 H med 3,72 ppm CH2S ->• 0, A av AB, J =17'Hz)'.- 1 H med
3,55 ppm (CH0S +0, B av AB, JA =17 Hz) - 6 H med 1,42 ppm
ZAc
CH3
(-c- , S) .
CH3
q Ved i trinn a) å erstatte tiazolen med 2-tritylamino-tiazol oppnår man på samme måte, etter avbeskyttelse, forbindelse (I) : i
RMN- spektrum
2 H med 9,80 ppm (NH2tiazolium)' - 1' H med 8,50 pprn (NH CO, D, J = 8 ,5 Hz) - 2 H med. 7,80 ppm (NH2 .S.e. ) - 1 H med 7,12' ppm (H4 tiazol, D, 'J=4Hz) - 1 H med 7,00~ppm (H5tiazol,. D, J = 4 Hz)
- 1 H med 6,90 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,01 ppm.(H7, M) -
3 H med 5,0 ppm (Hg og CH2N<+>, M) - 2 H med 3,70 ppm (CH2S, AB,
J7i0 = 17 Hz) - 6 H med 1,45 ppm
AB
EKSEMPLER 10 og 11
Ved i eksempel 8 å erstatte bromderivatet med de bromerte derivater oppnådd i eksemplene'4 og, 5, oppnår man ved samme fremgangsmåte følgende forbindelser (.1) :
RMN- spektrum
1 H med 10,1 ppm , tiazol i 3, S) - 1 H med. 8,83 ppm (NHCO, D, J.= 8 Hz) - 2 H med 8,40 ppm (H4 , og H-5, tiazol i 3, S) - 4 H mellom 8,2 og 10 ppm (NH2, 2 COOH, S.e.) 1 H med 6,82 .ppm (H tiazol, S) - 1 H med~6,0l ppm (H , M) - 2 H med 5,4 5 ppm (CH2 N <", S) - 1 H med 5,03 ppm (Hg , D, J = 4 Hz) - 1 H med 3 ,'85~ppm (CH_S 0, A av AB, J AB = 17 Hz) - 1 H med 3,57 ppm (CH2s+0, B~av AB, JgA= 17 Hz) - 6 H mellom 1,5 og 2,6 ppm (cyklobutyl, M)
RMN- spektrum
1 H med 10,2 ppm (H2, tiazol i 3, S) - 4 H med 9,4 ppm
(NH2, 2 COOH, S.e.) - 3 H med 8,4 5 ppm (NHCO, H4, og H5,
tia~zol i 3 , M) - 1 H med 6,90 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,10 ppm (H-,, D av D, J, = 9 Hz, j' = 4 Hz) - 2 H med 5,50
ppm (CH2N <r, S) - 1 H med 5,07 ppm (Hg , D, . J = 4 Hz) - 1 H
med 3,90 ppm (CH2S. ->0, A av AB, J = 17 Hz) - 1 H med 3,65 ppm
(CH2s<+>0", B av AbT J = 17 Hz) - 8 H mellom 1,3 og 2,4 ppm (cyk-lopenty1, M) .
Produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen studeres med hensyn på sine farmakologiske egenskaper og spesielt med hensyn på den bakteriostatiske virkning.
Den bakteriostatiske virkning in vitro er bestemt i fast miljø ved fortynningsmetoden.
Resultatene, uttrykt i minste inhiberende konsentrasjon
(CMI - ug/ml) vedrører resultatene som ble oppnådd for stam-
mene av Pseudomonas A 22. IP og Enterobacter P 99.
For sammenligningsformål er det tabellen også Oppført resultater med et kjent produkt med forholdsvis nær struktur: 7[2(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-acetoksy- ,
rnety 1-3-cef em-3^karboksylsyre-l-S-oksyd , syn-isomer (forbindelse /
A) .
Disse resultater viser en særlig interessant aktivitet hos produkter fremstilt i henhold til oppfinnelsen, på disse stam-mer som vanligvis er liteømfintlige overfor antibiotika av familien cefalosporiner.
Forøvrig har de forsøk som er utført på dyrene, ikke sann-synliggjort noen toksisitet hOs produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Disse produkter kan altså benyttes sorn antibiotika i human- eller veterinærmedisin. De kan benyttes ^r-aile^ bakterieinf eks joner ^me-d-^ømfjLn-tM-g-e^^i-ii^
De farmasøytiske' preparater lages ved å gå ut fra forbindelsene (I) i deres syreform eller, hvis løseligheten er utilstrekkelig, i form av et salt.
De farmasøytiske preparater kan være' faste eller flytende og f.eks. være i form av tabletter, geleaktige pastiller, gra-lat, pomade, krem, gel eller injiserbare preparater.
Posologien kan variere innen vide grenser og, spesielt i henhold til typen og alvorligheten av den infeksjon som skal behandles, og i henhold til administreringsmåte. Oftest ut-gjør den hos voksne, ved injisering, mellom 0,250 g og 4 g pr . dag . " S>
I det. følgende gis eksempel på farmasøytisk preparat, ^^ jl fremstilt i ampuller som inneholder:/
CM, 4 0 73 3 lg
Natriumbikarbonat 0,173 g
Vann for.injiserbart preparat 4 ml
eller ■
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av, der ivatery(|a-v 11 /cef_al.os-p©rinfa-ml'l~ieh7 med formelen:
^ hvor gruppen - C - OA, i 4-posisjon, er valgt blant syreradika-lene (A er H), alkali-saltene, jordalkalisaltene eller amin- r'^ r" saltene, f.eks. trietylamin og etanolaminer, den nevnte syre
/ &3~< og esterradikalene som er lett hydrolyserbare eller metabolisk labile og farmasøytisk akseptable, / Q
representerer en gruppe
/
hvor R. og R
Pi D
hver, uavhengig av hverandre, betyr hydrogen eller en lav-f øvJ ioi <g> X. alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, eller R og R danner sammen c med karbonatomet som de er knyltet til, en cyklobutylring
eller cyklopentylring, og R betyr hydrogen eller en karboksylgruppe,
R2 representerer en gruppe -OC-CH2 -RD hvor R^ represente-0
rer en 1,3-tiazol-4-yl-ring som eventuelt er substituert i 2-posisjon ved en aminogruppe, eller en tiazoliumgruppe som eventuelt kan være substituert, - j- ié- e- tr-de—nevnte—der.i.vater er ^\ -i—a-r-i-t-i-—e-l-l-er— syn—f orm - e.1 l-er., .en-^bl-and-ing a.v. disse—to—forme-r ,(
\ karakterisert ved at/for å fremstille derivatene
av formel (I) hvor A er H, . -3 /
anvender man som utgangsprodukt J 7-amino-^brom^^/mety 1-0aO -^La- V-^ ' 3-cef em-tert.-butylkarboksylat hvor aminoradikalet er beskyttet j r\' J- - ''/ J~'^ f . ek s . med tritylgruppen , OvnA>c& ft<& riftan" 1-a-r .-det_ne-vn-te-.p-r-oduk.t_r.eag.e-re med en syre av formel:
fe-hvor R' er R, eller en tert.-butylester av R når 'R-, /bærer/ />*-
en karboksylsy-re-f-tin" ktsg.o.n </>> ps-yre/ hvis syrefunksjon er aktivert, fortrinnsvis ved omdannelse til anhydrid,
idet . reaksjonen finner sted i et løsningsmiddel^ ved en temperatur som ligger mellom 0 og 5°C, eventuelt i nærvær av et hydroksylderivat, f.eks 1-hydroksybenzotriazol,
produktet A-^-tøs-n-rng^ som således/Wj oppnådd, omsettes ■ deretter med ét derivat av formel R0H, idet reaksjonen finner sted i 1 ^ et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base som f.eks. trietylamin, t^vÆ^^ hvoretter de beskyttende grupper for det oppnådde produkt fjernes.;
hvoretter man eventuelt omdanner, ved kjente metoder, syren til salt eller ester. ^ <1>;2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller produktet med formel (I)
^ n> hvor A er H, R.^ er ;\K-*> ■ 1.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav IV f or fremstilling \ <jiSu^ av produkter av formel (I) , hvor R er
saltdannet med CF3COO .
A
og R2 er
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8104243A FR2501209B1 (fr) | 1981-03-03 | 1981-03-03 | Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820649L true NO820649L (no) | 1982-09-06 |
Family
ID=9255827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820649A NO820649L (no) | 1981-03-03 | 1982-03-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive cefalosporiner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476123A (no) |
| EP (1) | EP0060745B1 (no) |
| JP (1) | JPS57158791A (no) |
| AT (1) | ATE18403T1 (no) |
| AU (1) | AU559122B2 (no) |
| CA (1) | CA1191838A (no) |
| DE (1) | DE3269543D1 (no) |
| DK (1) | DK88382A (no) |
| ES (1) | ES8305371A1 (no) |
| FI (1) | FI73441C (no) |
| FR (1) | FR2501209B1 (no) |
| GR (1) | GR74749B (no) |
| IE (1) | IE52767B1 (no) |
| IL (1) | IL65110A (no) |
| NO (1) | NO820649L (no) |
| NZ (1) | NZ199875A (no) |
| PT (1) | PT74511B (no) |
| ZA (1) | ZA821365B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507487A (en) * | 1982-09-23 | 1985-03-26 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| FR2546520B1 (fr) * | 1983-05-27 | 1985-08-30 | Sanofi Sa | Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines |
| FR2570702B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-01-09 | Sanofi Sa | Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques |
| US4665066A (en) * | 1984-12-24 | 1987-05-12 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics |
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
| ZA874696B (en) * | 1986-07-03 | 1988-01-04 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Acyl derivatives |
| US5147871A (en) * | 1986-07-03 | 1992-09-15 | Hoffmann La-Roche, Inc. | Anti-bacterial cephalosporin compounds |
| CS273349B2 (en) * | 1988-03-31 | 1991-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of cephalosporin's new derivatives production |
| US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
| GB8907617D0 (en) * | 1989-04-05 | 1989-05-17 | Celltech Ltd | Drug delivery system |
| US5159077A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penam antibacterial compounds |
| US5162523A (en) * | 1989-07-21 | 1992-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibacterial compounds |
| US5318781A (en) * | 1993-04-06 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
| USD959894S1 (en) | 2019-12-06 | 2022-08-09 | Re-Lid Engineering Ag | Can end |
| USD1100658S1 (en) | 2024-06-04 | 2025-11-04 | Re-Lid Engineering Ag | Re-sealable can lid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5919114B2 (ja) * | 1975-08-25 | 1984-05-02 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリンの製造法 |
| US4165430A (en) * | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
| GR75644B (no) * | 1980-06-18 | 1984-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co |
-
1981
- 1981-03-03 FR FR8104243A patent/FR2501209B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-02-24 EP EP82400321A patent/EP0060745B1/fr not_active Expired
- 1982-02-24 AT AT82400321T patent/ATE18403T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 DE DE8282400321T patent/DE3269543D1/de not_active Expired
- 1982-02-25 IL IL65110A patent/IL65110A/xx unknown
- 1982-03-01 PT PT74511A patent/PT74511B/pt unknown
- 1982-03-01 DK DK88382A patent/DK88382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-02 FI FI820736A patent/FI73441C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-02 CA CA000397356A patent/CA1191838A/en not_active Expired
- 1982-03-02 US US06/353,890 patent/US4476123A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-02 NZ NZ199875A patent/NZ199875A/xx unknown
- 1982-03-02 NO NO820649A patent/NO820649L/no unknown
- 1982-03-02 ES ES510068A patent/ES8305371A1/es not_active Expired
- 1982-03-02 GR GR67456A patent/GR74749B/el unknown
- 1982-03-02 ZA ZA821365A patent/ZA821365B/xx unknown
- 1982-03-02 IE IE463/82A patent/IE52767B1/en unknown
- 1982-03-03 JP JP57032488A patent/JPS57158791A/ja active Pending
- 1982-03-03 AU AU81061/82A patent/AU559122B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE820463L (en) | 1982-09-03 |
| ZA821365B (en) | 1983-01-26 |
| PT74511A (fr) | 1982-04-01 |
| FR2501209A1 (fr) | 1982-09-10 |
| DK88382A (da) | 1982-09-04 |
| ATE18403T1 (de) | 1986-03-15 |
| PT74511B (fr) | 1983-11-08 |
| JPS57158791A (en) | 1982-09-30 |
| GR74749B (no) | 1984-07-11 |
| FI820736L (fi) | 1982-09-04 |
| AU559122B2 (en) | 1987-02-26 |
| IE52767B1 (en) | 1988-02-17 |
| DE3269543D1 (en) | 1986-04-10 |
| FI73441B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73441C (fi) | 1987-10-09 |
| IL65110A (en) | 1985-02-28 |
| EP0060745B1 (fr) | 1986-03-05 |
| IL65110A0 (en) | 1982-04-30 |
| NZ199875A (en) | 1985-04-30 |
| EP0060745A3 (en) | 1983-08-31 |
| US4476123A (en) | 1984-10-09 |
| ES510068A0 (es) | 1983-04-01 |
| AU8106182A (en) | 1982-09-09 |
| FR2501209B1 (fr) | 1986-07-04 |
| CA1191838A (en) | 1985-08-13 |
| EP0060745A2 (fr) | 1982-09-22 |
| ES8305371A1 (es) | 1983-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO820649L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive cefalosporiner. | |
| US4464367A (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparation thereof and drugs containing said derivatives usable as antibiotics | |
| FR2540875A1 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur procede de preparation | |
| JPH02177A (ja) | セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体 | |
| DK157685B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol)-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat eller ugiftige salte eller ugiftige metabolisk labile estere deraf | |
| JPS6011917B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
| DK159823B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoacetamido)-cephalosporansyre | |
| CS264257B2 (en) | Process for preparing new derivatives of cephalosporine | |
| KR870001986B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| SE466205B (sv) | 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(substituerad) iminoacetamid/-3-/3-(kvaternaer ammonio)-1-propen-1-yl/-3-cefem-4-karboxylater | |
| SU1556541A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| NO874690L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner. | |
| EP0329785B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DD246112A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in 3-stellung substituierten propenylaminothiazolylcephalosporansaeuren und deren estern | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| NO832515L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater | |
| NO159857B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form. | |
| FR2531711A1 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| NO781934L (no) | Acylderivater. | |
| JPS58159498A (ja) | セフエム誘導体 | |
| JPS5854157B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 | |
| BE882359A (fr) | Antibiotiques du type cephalosporine et procede de preparation | |
| JP2605096B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| LU85101A1 (fr) | Antibiotiques du genre des cephalosporines | |
| JPS6117589A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法 |