NO820649L - Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive cefalosporiner. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive cefalosporiner.Info
- Publication number
- NO820649L NO820649L NO820649A NO820649A NO820649L NO 820649 L NO820649 L NO 820649L NO 820649 A NO820649 A NO 820649A NO 820649 A NO820649 A NO 820649A NO 820649 L NO820649 L NO 820649L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppm
- group
- acid
- formula
- thiazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for 'fremstilling av nye derivater av cefalosporiner med antibiotiske egenskaper.
De forbindelser som fremstilles i'henhold til foreliggen-de oppfinnelse tilsvarer følgende formel:
W A.' •
hvor: 0 gruppen -C.-OA i posisjon 4 er et syreradikal eller et aSt*. " t§r^ ^-aika.l_ir_eller j.ordalka-l-isalt"eTlér et" aminsalt, " f . eks-.- tr-i—
tu _etylamin eller etanolartvinenevyeller et esterradikal som er ^Le.tJb^y^x^ly_sérba.r.t--e-l-l-e-rj metabolisk labilt og farmasøytisk
j akseptabelt;
R, representerer gruppen -C -.R-, hvor R- og RD uavheng-^ , jv r ^P" fiog ratv rinhnvesvrains dern e mbeettyyr lghruypdpreog, en eleRlB elr ler R^ eon g ( // l'aRvg -/ r, adalnkynel■ r grus— pampme e-n ©- e"t- me— d
karbonatomet som de er knyttet til, en cyklobutyIring eller cyklopentylring, og R^betyr hydrogen eller en karboksyl-
gruppe;
0
R2betyr én gruppe -0C-—CH^R^hvor R^representerer en
tifl^1,3-tiazol-4-yl-ring som eventuelt er substituert i 2-posisjon
^ - med en aminogruppe, eller betyr en eventuelt substituert
tiazoliumgruppe.
Som følge av nærværet av' en oximgruppe i formelen, eksisterer forbindelsene (I) i to isomere former, syn og a n-t i . ' \" Syn-isomerene hvis terapeutisk aktivitet er overlegen, er
de foretrukne forbindelser.
Det skal forstås at forbindelsene (I) som er angitt
ovenfor, kan eksistere:
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. - f .eks. i den form som er angitt-.med formel (I) ,
- f.eks. i den tautomere form (!') :
hvor A, R^og R2har de betydninger som. er angitt tidligere.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) ...-^b^L=.
Denne fremgangsmåte består i først å acylereft7-amino-3-brom-metyl-3-cef em-karboksylat ^vj.^-tert.-butyl^l-b^roksyd (II) med syren (III) i henhold til reaksjonsskjemat. hvor R ' ^ er-lik R1eller__når__denne bærer en karboksy lgruppey R1 ^ representerer^den tilsvarende t-butylester. ^—.
Før acyleringsreak'sjonen utføres er det ønskelig å sub- . /
stituere aminogruppen i syren med en beskyttende gruppe som er I
lett å fjerne til slutt. Man kan anvende de grupper som van- M^^'ligvis anvendes i den organiske syntese for beskyttelse av ji.^ l amingrupper og spesielt tritylgruppen. 1
Likeledes, når substituenten R, i syren (III) bærer en karboksylgruppe, er det nødvendig a omdanne denne til ester. I ; ! '0/ Man velger fortrinnsvis en ester som er- tilstrekkelig labil jl^^fytil å kunne regenerere syrefunksjonen ved- slutten av reaksjo- j ^ji fj^rLnen. Man benytter oftest tert.-butylesteren. ■ '
For å utføre acyleriri.gsreaksjonen er det nødvendig å fore-
ta aktiveringen av karboksylgruppen i forbindelsen (III) , fortrinnsvis ved .omdannelse tilanhydrid ved hjelp av et karbo-diirnid, vanligvis dicyklohe-ksylkarbodiimidet.
Aktiveringsreaksj.onen utføres, i et egnet organisk løs-ningsmiddel, f.-eks. tetrahydrof uran, ved en temperatur som ligger mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Aktiveringsreaksjonen forenkles eventuelt ved tilsetning av et hydroksylderivat, f .eks . 1-hydroksybenzotriazoT.
Den således oppnådde' løsning av acyleringsreagenset, be-fridd for det dicyklohéksylurea som har .dannet seg, ved filt-rering, tilsettes til en løsning av forbindelsen (II) i et løsningsmiddel som f.eks. dimétylformamid. Tilsetning av de to reagenser kan også utføres i omvendt rekkefølge.
Ved (innvirkning på) forbindelsen (IV) som således er opp- / ^ <" , r nadd^av en syre eller av et amin^oppnar man den tilsvarende ^_ t^12^ forbindelse (V). Man arbeider i et egnet . løsningsmiddel, f. <^<*>'Z
eks. dimetylformamid eller N,N-dimétylacetamid i nærvær av en
•base som f.eks. trietylamin.
For til slutt å komme frem til forbindelsen (I) fjernes beskyttelsesgruppen på aminet og tert.-butylestergruppen (e)
ved kjent metode, -særlig ved hydrolyse i surt miljø og ved å benytte en organisk syre som f.eks. maursyre eller trifluor-eddiksyre.
Hva angår de første reaksjonsmaterialer, så er forbindelsene (II) og forbindelsen (III) så vel som disses derivater hvor amingruppen er blokkert med en beskyttende gruppe, kjente.
Forbindelsene (I) som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, hvor A er. noe annet enn H, oppnås ved at man går ut fra forbindelser (I) hvor A er H., ved i og for seg kjente reaksjoner.
Således oppnås mineralsaltene ved innvirkning på forbindelsene (I) hvor A er H, av en mineralbase., f.eks. natrium-karbonat eller kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat i ekvimolekylær mengde; saltdannelsesr-eaksjonen. utføres i et løs-ningsmiddel som f.eks. vann eller etanol, og det oppnådde salt isoleres ved inndampning av løsningen.
Saltene av organiske baser oppnås ved innvirkning, på en løsning av syren (I, A = H) i et løsningsmiddel eller i en blanding av egnede løsningsmidler, av en ekvimolekylær mengde av den organiske, base. Saltet isoleres ved utfelling med eter.
Esterne oppnås ved kjente forestringsmetoder; f.eks.
vil man med fordel benytte innvirkning av et halogenert- deri-
vat på et salt som f.eks. natriumsaltet av syren;.man vil fortrinnsvis utføre reaksjonen i et egnet løsningsmiddel til å
oppløse syrederivatet som man går ut fra, f .eks. i dimetylformamid..
Isomerene av syn- og anti-form oppnås ved egnet valg av ^ r^ j> reagenser. De-følgende eksempler muliggjør bedre forståelse av opp-finnelsens ramme..
Slik det er vanlig i denne familie av forbindelser, opp-viser produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen,
ikke rent smeltepunkt, men bare spaltningspunkter som ikke gjør det -mulig å karakterisere dem.
Produktene skal følgelig karakteriseres ved sitt kjerne-. magnetiske' resonansspektrum som er registrert ved 60 MHz,
idet den interne målestokk er' heksametyldisiloxan.
Spektrene registreres i deuterisert dimetylsulfoksyd. De .følgende forkortelser benyttes:
- S : singlett
- P : dublett
- D av D: duWlett av dublett .
- S.e. : forstørret•singlett
- M : multiplett
- Q : kvadruplett
r - AZj<*>: system AB
J : representerer koblingskonstanten.
I tillegg er det utført elementære mikroanalyser i hvert tilfelle, og disse er i overensstemmelse med de antydede^formler...".':* ,^%,
EKSEMPEL 1 '
^S-^ 7-[2 (2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3 (4-tiazolyl-I"~\_ \-^A'rp. acetoksymetyl)-3-cefem--4-karboksylsyre-l-S-oksyd, syn-isomer . / (I) = GH3; R2 = O CH^ N;
^c . 6L*tø\ 4 Q
a) V7 7-{(2-tritylamino-4-tia'ZOlyl) -2-metoksyimiho-acetamido]
; :TfZ' ~f:—~ \dU£ r>. - 3- br omme ty 1- 3- cef em- karbok sylat- fa- v— 4— te^ ba- t- y- 3r^ l?A^-- ok syd }Jkouk^^syn- isomer l ~ c&^ e^ ^ tj& L^ (IV) = CH3
Til 4,4 klorhydratetayjj 7-amino-3-brommetyl-3-cef emVarboksylat-^'v| ^^^tyl^^^^^°^sy<^ i 70 ml vannfritt metylenklorid tilsetter man under nitrogenatmosfære -^■"^ 1,5 ml trietylamin, 5,1 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre, syn-isomer, 2,4 g dicykloheksylkarbo-
diimid og 0,1 g 1-hydroksybenzotriazol. Man rører i 1 time ved omgivelsestemperatur og filtrerer så dicykloheksylurea som har dannet seg og konsentrerer løsningen til 20 ml under vakuum.
Man kromatograferer på en silikagelkolonne (150 g). Ved elu-
ering med heksan/etylacetat-blanding 40:60 (vol/vol) oppnås,
etter fordampning av løsningsmidlet, 4,8 g av det ønskede
.produkt. flWKs-^ MfT^ spektrum
1H med 8,82 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 1 H med 8,70 ppm (NH tri-
tyl, S) - 15 H med 7,32 ppm (H aromatisk, S) - 1 H med 6,78
ppm (H tiazol, S) - 1 H med 5,79 ppm (H-r D av D, J-^- 8. Hz,
J2= 4,5 Hz) - 1 H med 4,9 6 ppm (Hg, D, J=4,5 Hz) 2 H med
4,50 ppm (CH2^0, S.e.) - 9 H med
CH
1,4 6 ppm (COO-C-CH , S. '
i
CH3
b) 1 7 -[( 2 - trityiamino - 4 - tiazolyl )- 2 - metoksyimino - acetamido ]- I 3 - ( 4 - tiazoIyl - acetoksymetyl ) - 3 - cef emkarboksylat wH - fe - / "> -
MgggyTT- l-^- oksyd, syn- isomer
Til en løsning av 0,14 g av 4-tiazolyleddiksyre i 3,5 ml N ,N-dimetylacetamid tilsettes. 0,14 ml trietylamin og'deretter 0,7 g av bromderivatet som ble Oppnådd under punkt a).
Man rører i 20 minutter ved omgivelsestemperatur og tilsetter så 50 ml etylacetat. Man vasker løsningen med 20 ml vann og tørker så over magnesiumsulfat. Man inndamper løsningsmid-let til tørrhet under vakuum og tar så inndampningsresten opp i 5 ml kloroform og kromatograferer løsningen på en silikagelkolonne (30 g). Man eluerer med heksan/etylacetat-blanding 10-90 (vol/vol) og oppnår 0,4 g av det ønskede produkt.
HHR . RMW^ s pek trum
1 H med 9,05 ppm (H0, tiazol i 3, D, J=2,5 Hz) - 2H med 8,7 3 ppm (NH trityl, NH-C0, M) - 1 H med 7,55. ppm (H5, tiazol i 3, D, J=2,5 Hz) - 15 H med 7,26 ppm (H trityl, S) - 1 H med 6,80 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 5,80 ppm (H?, D, J= 4 Hz) - 1 II med 5,15-ppm (CH20 CO-. A av AB, J = 14 Hz) '- -1 H med 4,90
ppm (Hg-, D, J = 4 Hz)<-3>1 H med 4,65 ppm' (CH20 CO, B av AB,
J = 14 Hz) - 1U med 3,73 ppm (CH30 N, OC.CH^, CH2S-^0, M) -
0
c) CM 4. 0 5 79
Man oppløser 0,3 5 g av den forbindelse som ble oppnådd i
henhold'til ovenstående, i 5 ml triflupreddiksyre og lar løs-ningen stå ved 23°C i 30 minutter.
Man konsentrerer løsningen under vakuum til 2 ml og tilsetter så 20 ml eter. Man suger utfellingsproduktet av, vasker med eter og tørker under vakuum over fosforsyrearihydrid.
Man oppnår 0,24 g av det ønskede produkt.
RMN- spektrum
1 H med 9,0 ppm (H2, tiazol i 3, S) - 1 H med 8,90 ppm
(NH-CO, D, J=9 Hz) - 3 H med 8,4 0 ppm (N«2, COOH, S.e.) - 1 H med 7,52 ppm (H,-, tiazol i 3, S) - 1 H med 6,88 ppm (H tia
zol,. S) - 1 H med 5,87 ppm (H?, D av D, j^9 Hz, J2=4 Hz) 1 H med 5,20 ppm (CH20 CO, A av AB, J=14 Hz) - 1 H med 4,96 ppm (Hg,
D, J = 4 Hz) ~1 H med 4,8 6 ppm (CH20 CO, B av AB, J = 14 Hz) -
7 H mellom 3,5 og 4 ppm (CH30N, CH2S->0, 0C0 CH2 M) .
EKSEMPEL 2
7-[ ( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- karboksymetoksyimino- acetamido]-3- ( 4 - t iazoly lace tok syrne tyl.) - 3- cef em- 4 - k årbok sy 1 syre- 1- S- ok syd , syn- isomer
a) . 7-[( 2- tritylamino- 4- tiazolyl)- t- butoksykarbonyl- 2-metoksyimino- acetamido]- 3- brommetyl- 3- cefem- karboksylat-av 4- t- butyl- S- oksyd, syn- isomer
Man-arbeider som angitt i eksempel la) ved å erstatte 2-(tritylamino-4-tiazolyi)-2-metoksyiminoeddiksyren med en ekvivalent mengde av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-[2-2-butoksy-karbony lmetok.sy imino]-eddiksyre , syn-isomer.
RMN- spektrum
1 H med 8,75 ppm. (NH trityl, S) - 1 H med 8,57 ppm.
(NHCO, D, J=8,5 Hz) - 15 H med 7,28 ppm (H aromatiske, S) - 1 H med 6,82 ppm (H tiazol, S) - 1 H' med 5,84 ppm (H?, D av D, J-j^-8,5 Hz, J2=4/5 Hz) 1 Hmed 4,98 ppm (Hg , D, J = 4,5 Hz.) -
4 H med 4,50 ppm (-CH0Br og'0CH2C00, S) - 2 H med 3,72 ppm
(CH2S-0, S.e.) - 9 H med 1,44 ppm
b) 7 [ 2 - ( 2- tritylamino- 4- t' iazolyl) - t- butoksykarbonyl- 2 - metoksyimino- acetamido]- 3-( 4- tiazolyl)- acetoksyrnetyl) - 3-cef em- karboksylat av 4- t- butyl- l- S- oksyd , syn- isomer
Man arbeider som angitt i eksempel lb) ved å gå ut fra
det bromderivat som ble oppnådd ovenfor.
RMN- spektrum
1H med 8,6.5 ppm (H2 , tiazol i 3, D, J=2 Hz) - 2 H med 8,00 ppm (NH.CO, NH trityl, S.e..) - 16 H med 7,25 ppm (H5, tiazol i 3,
H trityl, S) - 1 H med 6,73 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 5,96 ppm (H?;- M) - 1 H med 5,37 ppm (CH20C0, A av AB. J = 13 Hz) - 1 H
med 4,70 ppm (CH20C0, B av AB7~J=13Hz) - 3 H med 4,62 ppm (Hg, N-0-CH2-, sTe.) - 2 H med 3,85 ppm (0C0CH2,' S) - 1 H med
•3,70 ppm (cTLS+o, A av AB,. J = 17' Hz) - 1 H3,32~ppm (CH2Sr>0, B av AB, J=17 Hz) 9 H med 1,45 ppm
c) C M 40 517■
Man arbeider som angitt i eksempel lc) ved å gå ut fra
det derivat som ble oppnådd i foregående avsnitt.
RMN- spektrum
1 H med 9,03 ppm (H2, tiazol i 3, D, J=2,4 Hz) - 1 H med 8,73 ppm (NHCO, D, J=. 8.,5Hz) 1 H med 7,53 ppm (H5, tiazol i 3, D, J = 2,4'Hz) - 4 H med 7,0 ppm (NH2 , 2 COOH, S.e.) - 1 H
rned 6,82 ppm (H tiazol, S) - 1 H med<->5,82 ppm (H7, D av D, Jx=8,5Hz,J2=4,5 Hz)'- 1 H med 5,22 ppm (CH20 CO, A av AB, JAB=14 Hz).
- 1 H med 4,9-3 ppm (Hg, D, J = 4,5 Hz)-1 3 H med 4,60 ppm (0 CH.COOH, S og CH«0 CO, B av AB, J = 14 Hz). - 2 H med 3,75 ppm
(COCH2tiazol, S) - 2 H m&tf 3,68 ppim (CWgS^É»»k)
EKSE MPLER 3 til 5'
a) Man arbeider som i eksempel la) ved å erstatte (2-tr'ityl-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddikksyren, med en ekvivalent
'mengde av:
2 (2-tritylamino-4-tiazolyl)-2(2-t-butoksykarbonyl-2- q
prdpyl-oksimino) eddiksyre';A^12(2-tritylanino-4-tiazolyl)-2(l-t-butoksykarbonyl-l- jvVwt^<v>
cyklobutyloksyimino)eddiksyre;
eller 2(tritylamino-4-tiazolyl)-2(1-t-butoksykarbonyl-l-cyklopentyl-oksyimino)eddiksyre.
Ved samme behandling oppnår man respektive forbindelsene
IV hvor:
RMN- spektrum
1 H med 8,7.0 ppm (NH-Trit, S) - 1 H med 8,07 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 15 H med 7,25 ppm (H trit, S) - 1 H med 6,72 ppm (H tiazol, .S) - 1 H med 5,88 ppm (H-,, D av D, 0^ = 9 Hz, J2=4 Hz) - 1 H med 4,96 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 2 H med 4,50 ppm (CH2Br,
AB, J=12 Hz) - 2 H med 3,77 ppm - (CHn i 2, S.e.) - 9 Wmed
. ABA
RMN- spektrum
1 H med 7,90 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 15 H med 7,27 ppm (H aromatiske, S) - 1 H med 6,97 ppm (NH-trityl, S.e.) - 1 -H med 6,65 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,18 ppm (H-,, D av D, Jx=9 Hz, J2=4,5Hz)- - 2 H med 3,4 ppm (CH2+6, S.e.) - 6 H 1,5-2,6 ppm (cyklobutyl,' M) - 9 Fl med 1,46 ppm
9 H med 1,36 ppm
RMN- spektrum
1 H med 7,83 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - IS H med 7/27 ppm.(H aromatiske, S) - 1 H med 6,93 ppm (NH-trityL, S.e.) - 1 H med 6,14 ppm (Hg, D av D, J-[ = 9 Hz, J2=4,5 Hz) - 2 H med 3,5 ppm (CH'2S-^0, AB,' JAB = 17 Hz)- - 8 H 1,3-2,3 ppm (cyklopentyl, M) -
■ 9 H med 1., 50 ppm S) - 9 H med 1,35.ppm
b) Ved å omsette de oppnådde bromerte derivater i.henhold til ovenstående a-v^-tiazolyleddiksyre i henhold til teknikken I
fra eksempel lb), og deretter fortsette med avblokkering av ( amin- og syrefuhksjonene slik som angitt i eksempel 2c), opp-
. når man de følgende* forbindelser (I):
RMN-- spek trum .
1 H med 9,0'ppm (H2 , tiazol i 3, S.e.) - 6 H med 8,5 ppm (NH2, NHCO, 2 COOH, massiv) - 1 H med 7,5 ppm (H5, tiazol i 3, S.eT) - 1 H med 6,85 ppm (H tiazol, S.e.) - 1 H med 6,00 ppm (H7, M) - 1 H med 5,27 ppm (CH20C0, A åv AB, JAB=13 Hz) - 1 H med 4,9 7 ppm (Hg, M) - 1 H med-4,6 5 ppm (CH20C0, B av AB, JD =13 Hz) - 4' H med 3,80 ppm. (0C0 CH„ og CH„S->0, M) -
cA ZZ
RMN- spektrum
1 H med 8,9 5 ppm (H2, tiazol i 3, S.e.) 1 H med 8,55 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 1 H med 7,45.ppm (H5, tiazol i 3, S.e.)
- 4 H med 7,25 ppm (H utskiftbare, S.e.) - 1 H med 6,83 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 5,96 ppm .(H7, D av D, J1= 9 Hz, J"2 = 4,5 Hz) - 1 H med 5,30 ppm- (CH20C0, A av AB, JftB = 14 Hz) - 1 H med 5,02 ppm (Hg, D, J=4,5 HzT~- 1 H med 4,76 ppm (CH20C0, B av AB, JAB= 14 Hz) - 2 Hmed 3,82 ppm (0 CO CH2, Sj~- 2 H med 3,70 ppm (CH2S 0, S.e.) - 6 H 1,5-2,6 ppm~Tcy-klobuty 1, M)
RMN- spektrum
1-H med 9,0 ppm (H^, tiazol i 2, S.e.) - 1 H med 8,46 ppm NHCO, D, J = 8,5 Hz) -1H med 7,50 ppm (H2, tiazol i 3, S.e.)
- 5 H med 7,30 ppm (H utskiftbare, S.e.) - 1 H med 6,84 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,00 ppm (H.-,, D av D, J, = 8,5 Hz, J.24,5 Hz) - 1 H med 5,20 ppm . (CH20-CO, A av AB, JAB = 14 Hz) - 1 H med 5,00 ppm (Hg, D, J = 4,5~Hz) - 1 H med 4,70 ppm (CH20 CO, B av AB, JfiA14 Hz) - 2 H med 3,84 ppm (0 CO CH2, S)"~-2. H med 3,75 ppm (CH2S -^0, S.e.) - 8 H 1,3-2,4 ppm (cyklopentyl, M) EKSEMPLER 6 og 7 7[ 2( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2( 1- karboksy- l- cyklobutyl- oximino)-acetamido] - 3 (. 2- amino- 4- tiazolyl- acetyloksymetyl) - 3- cefem--4- karboksylsyre- 1- S- oksyd, syn- isomer.
Man arbeider som angitt i eksempel 4 ved i annet trinn a P. erstatte 4-tiazolyleddiksyren med (2-tritylamino-4-tiazolyl)-eddiksyre i ekvivalent mengde. ■
Etter avbeskyttelse av amin- og syrefunksjonene oppnår man den ventede 'forbindelser CM 40 681.
V RMN- spektrum
6 H mellom 8 og 11 ppm (2 NH2, 2 COOH, S.e.) - 1 H med 8,60 ppm (NH CO, D, J = 8,5 Hz) ~1 H med 6,80 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,55 ppm. (H tiazol i 3, S) - 1 H med 5,95 ppm (<H>_, D av D, J. = 8,5 Hz,.J0 4 Hz) - 1 H med 5,20 ppm
(CH0 0 CO, A av AB, J,.n = 13 Hz) - 1 H med 4,95. ppm (H, , D,
ZAt) D
J = 4 Hz) - 1 H med 4,6 5 ppm (CH20 CO, B av AB, J =13 Hz) - 4 H med 3,6 2 ppm (CH2S + 0 CO CH2, M)- 6 H mellom 1,5 og 2,6 ppm (cyklobutyl, M)
Ved å arbeide på samme måte som angitt i eksempel 3 med (2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre oppnår man etter avbeskyttelse forbindelsen (I):
syn-isomer(CM 40 733)
RMN- spektrum
6 H .7-10 ppm (2 NH2, 2 COOH, M) - 1 H med 8,30 ppm (NH CO,
D, J = 9 Hz) 1 H med<->6,82.ppm (H tiazol, S) - 1 H med'6,42 ppm (H aminotiazol i 3, S) - 1 H med 6,00 ppm (H^, D av D,, J, =9 Hz,J2=4 Hz)■- 1 H med 5,20 ppm (CH20 CO, A av AB, JAB=13 Hz)
- 1 H med 5,00 ppm . (Hg , D, J=4 Hz)~ 1 H med 4,70 ppm (CH^O CO, B av AB, JAB = 13 Hz) - 4 H med,3,65 ppm (CH2S ->0 og
CH S - y 0 og CH„C-0, M) - 6 H med 1,4 5 ppm
Z_ ^_ ii
0
EKSEMPLER 8 og 9
Trifluoracetat av 7[ 2( 2- amino- 4- t±azolyl)- 2( 2- karboksy-2- propyloksyimino) acetarnido] - 3- tiazolium- metyl- 3- cefem-4- karboksylsyre- l- S- oksyd, syn- isomer
( CM 40 660)
a) Bromid av 7[ 2( 2- tritylamino- 4- tiazolyl)- 2( 2- t- butoksykarbonyl- 2- propyl- oksyimino) acetarnido]- 3- tiazolium-metyl- 3- ce. f emkarboksylaf av 4- t- butyl- l- S- oksyd ,
. syn- isomer
Man rører i 24 timer ved' omgivelsestemperatur og under beskyttelse mot lys, 1 g av bromderivatet oppnådd i eksempel 3a) og 1,5 ml tiazol. Man tilsetter eter og avsuger utfellingsproduktet som man vasker med eter og tørker under vakuum. Man oppnår 0,9 g av det rensede produkt'. RMN- spektrum 1 H med 10,1 ppm (H2 , tiazol i 3, S.e.) - 1 H med 8,65 ppm (NH-trityl, S) - 2 H med 8,32 ppm (H4, og H5, tiazol i 3, S.e.). - 1 H med 8,15 ppm (NHCO, D, J=8,5 Hz) - 15 H med 7,20 ppm (H aromatiske, S) - 1 H med 6,70. ppm (H tiazol, S) - 1 H 5,85 ppm (H7D av D.. J1=8,.5'Hz, J2=4 Hz) - 2 H. med 5,40 ppm 2, , S.e.) - 1 H med 5,15 ppm (Hrb, D, J=4Hz) - 2H med 3,78 ppm- (CH2S +0, S.e.) - 9 H med 1,40 ppm - 6 H med 1,30 ppm - 9 H med
b) CM 40 660
Man arbeider som angitt i eksempel lc).
RMN- spektrum
1 H med 10,1 ppm (H2 , tiazol i 3, S.e.) - 3 H med 8,3 5 ppm (NHCO, H4, og H5 , tiazol i 3, S.e.) - 1 H med 6,7? ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,02 ppm (H7, D av D, J1=8,5 Hz, J2=4 Hz) 2 H med 5,40 ppm (CH2~N-, S.e.) - 1 H med 5,0 ppm (Hg, D, J=4
Hz) - 1 H med 3,72 ppm CH2S ->• 0, A av AB, J =17'Hz)'.- 1 H med
3,55 ppm (CH0S +0, B av AB, JA =17 Hz) - 6 H med 1,42 ppm
ZAc
CH3
(-c- , S) .
CH3
q Ved i trinn a) å erstatte tiazolen med 2-tritylamino-tiazol oppnår man på samme måte, etter avbeskyttelse, forbindelse (I) : i
RMN- spektrum
2 H med 9,80 ppm (NH2tiazolium)' - 1' H med 8,50 pprn (NH CO, D, J = 8 ,5 Hz) - 2 H med. 7,80 ppm (NH2 .S.e. ) - 1 H med 7,12' ppm (H4 tiazol, D, 'J=4Hz) - 1 H med 7,00~ppm (H5tiazol,. D, J = 4 Hz)
- 1 H med 6,90 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,01 ppm.(H7, M) -
3 H med 5,0 ppm (Hg og CH2N<+>, M) - 2 H med 3,70 ppm (CH2S, AB,
J7i0 = 17 Hz) - 6 H med 1,45 ppm
AB
EKSEMPLER 10 og 11
Ved i eksempel 8 å erstatte bromderivatet med de bromerte derivater oppnådd i eksemplene'4 og, 5, oppnår man ved samme fremgangsmåte følgende forbindelser (.1) :
RMN- spektrum
1 H med 10,1 ppm , tiazol i 3, S) - 1 H med. 8,83 ppm (NHCO, D, J.= 8 Hz) - 2 H med 8,40 ppm (H4 , og H-5, tiazol i 3, S) - 4 H mellom 8,2 og 10 ppm (NH2, 2 COOH, S.e.) 1 H med 6,82 .ppm (H tiazol, S) - 1 H med~6,0l ppm (H , M) - 2 H med 5,4 5 ppm (CH2 N <", S) - 1 H med 5,03 ppm (Hg , D, J = 4 Hz) - 1 H med 3 ,'85~ppm (CH_S 0, A av AB, J AB = 17 Hz) - 1 H med 3,57 ppm (CH2s+0, B~av AB, JgA= 17 Hz) - 6 H mellom 1,5 og 2,6 ppm (cyklobutyl, M)
RMN- spektrum
1 H med 10,2 ppm (H2, tiazol i 3, S) - 4 H med 9,4 ppm
(NH2, 2 COOH, S.e.) - 3 H med 8,4 5 ppm (NHCO, H4, og H5,
tia~zol i 3 , M) - 1 H med 6,90 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,10 ppm (H-,, D av D, J, = 9 Hz, j' = 4 Hz) - 2 H med 5,50
ppm (CH2N <r, S) - 1 H med 5,07 ppm (Hg , D, . J = 4 Hz) - 1 H
med 3,90 ppm (CH2S. ->0, A av AB, J = 17 Hz) - 1 H med 3,65 ppm
(CH2s<+>0", B av AbT J = 17 Hz) - 8 H mellom 1,3 og 2,4 ppm (cyk-lopenty1, M) .
Produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen studeres med hensyn på sine farmakologiske egenskaper og spesielt med hensyn på den bakteriostatiske virkning.
Den bakteriostatiske virkning in vitro er bestemt i fast miljø ved fortynningsmetoden.
Resultatene, uttrykt i minste inhiberende konsentrasjon
(CMI - ug/ml) vedrører resultatene som ble oppnådd for stam-
mene av Pseudomonas A 22. IP og Enterobacter P 99.
For sammenligningsformål er det tabellen også Oppført resultater med et kjent produkt med forholdsvis nær struktur: 7[2(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-acetoksy- ,
rnety 1-3-cef em-3^karboksylsyre-l-S-oksyd , syn-isomer (forbindelse /
A) .
Disse resultater viser en særlig interessant aktivitet hos produkter fremstilt i henhold til oppfinnelsen, på disse stam-mer som vanligvis er liteømfintlige overfor antibiotika av familien cefalosporiner.
Forøvrig har de forsøk som er utført på dyrene, ikke sann-synliggjort noen toksisitet hOs produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Disse produkter kan altså benyttes sorn antibiotika i human- eller veterinærmedisin. De kan benyttes ^r-aile^ bakterieinf eks joner ^me-d-^ømfjLn-tM-g-e^^i-ii^
De farmasøytiske' preparater lages ved å gå ut fra forbindelsene (I) i deres syreform eller, hvis løseligheten er utilstrekkelig, i form av et salt.
De farmasøytiske preparater kan være' faste eller flytende og f.eks. være i form av tabletter, geleaktige pastiller, gra-lat, pomade, krem, gel eller injiserbare preparater.
Posologien kan variere innen vide grenser og, spesielt i henhold til typen og alvorligheten av den infeksjon som skal behandles, og i henhold til administreringsmåte. Oftest ut-gjør den hos voksne, ved injisering, mellom 0,250 g og 4 g pr . dag . " S>
I det. følgende gis eksempel på farmasøytisk preparat, ^^ jl fremstilt i ampuller som inneholder:/
CM, 4 0 73 3 lg
Natriumbikarbonat 0,173 g
Vann for.injiserbart preparat 4 ml
eller ■
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av, der ivatery(|a-v 11 /cef_al.os-p©rinfa-ml'l~ieh7 med formelen:
^ hvor gruppen - C - OA, i 4-posisjon, er valgt blant syreradika-lene (A er H), alkali-saltene, jordalkalisaltene eller amin- r'^ r" saltene, f.eks. trietylamin og etanolaminer, den nevnte syre
/ &3~< og esterradikalene som er lett hydrolyserbare eller metabolisk labile og farmasøytisk akseptable, / Q
representerer en gruppe
/
hvor R. og R
Pi D
hver, uavhengig av hverandre, betyr hydrogen eller en lav-f øvJ ioi <g> X. alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, eller R og R danner sammen c med karbonatomet som de er knyltet til, en cyklobutylring
eller cyklopentylring, og R betyr hydrogen eller en karboksylgruppe,
R2 representerer en gruppe -OC-CH2 -RD hvor R^ represente-0
rer en 1,3-tiazol-4-yl-ring som eventuelt er substituert i 2-posisjon ved en aminogruppe, eller en tiazoliumgruppe som eventuelt kan være substituert, - j- ié- e- tr-de—nevnte—der.i.vater er ^\ -i—a-r-i-t-i-—e-l-l-er— syn—f orm - e.1 l-er., .en-^bl-and-ing a.v. disse—to—forme-r ,(
\ karakterisert ved at/for å fremstille derivatene
av formel (I) hvor A er H, . -3 /
anvender man som utgangsprodukt J 7-amino-^brom^^/mety 1-0aO -^La- V-^ ' 3-cef em-tert.-butylkarboksylat hvor aminoradikalet er beskyttet j r\' J- - ''/ J~'^ f . ek s . med tritylgruppen , OvnA>c& ft<& riftan" 1-a-r .-det_ne-vn-te-.p-r-oduk.t_r.eag.e-re med en syre av formel:
fe-hvor R' er R, eller en tert.-butylester av R når 'R-, /bærer/ />*-
en karboksylsy-re-f-tin" ktsg.o.n </>> ps-yre/ hvis syrefunksjon er aktivert, fortrinnsvis ved omdannelse til anhydrid,
idet . reaksjonen finner sted i et løsningsmiddel^ ved en temperatur som ligger mellom 0 og 5°C, eventuelt i nærvær av et hydroksylderivat, f.eks 1-hydroksybenzotriazol,
produktet A-^-tøs-n-rng^ som således/Wj oppnådd, omsettes ■ deretter med ét derivat av formel R0H, idet reaksjonen finner sted i 1 ^ et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base som f.eks. trietylamin, t^vÆ^^ hvoretter de beskyttende grupper for det oppnådde produkt fjernes.;
hvoretter man eventuelt omdanner, ved kjente metoder, syren til salt eller ester. ^ <1>;2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller produktet med formel (I)
^ n> hvor A er H, R.^ er ;\K-*> ■ 1.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav IV f or fremstilling \ <jiSu^ av produkter av formel (I) , hvor R er
saltdannet med CF3COO .
A
og R2 er
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8104243A FR2501209B1 (fr) | 1981-03-03 | 1981-03-03 | Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820649L true NO820649L (no) | 1982-09-06 |
Family
ID=9255827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820649A NO820649L (no) | 1981-03-03 | 1982-03-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive cefalosporiner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476123A (no) |
| EP (1) | EP0060745B1 (no) |
| JP (1) | JPS57158791A (no) |
| AT (1) | ATE18403T1 (no) |
| AU (1) | AU559122B2 (no) |
| CA (1) | CA1191838A (no) |
| DE (1) | DE3269543D1 (no) |
| DK (1) | DK88382A (no) |
| ES (1) | ES510068A0 (no) |
| FI (1) | FI73441C (no) |
| FR (1) | FR2501209B1 (no) |
| GR (1) | GR74749B (no) |
| IE (1) | IE52767B1 (no) |
| IL (1) | IL65110A (no) |
| NO (1) | NO820649L (no) |
| NZ (1) | NZ199875A (no) |
| PT (1) | PT74511B (no) |
| ZA (1) | ZA821365B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507487A (en) * | 1982-09-23 | 1985-03-26 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| FR2546520B1 (fr) * | 1983-05-27 | 1985-08-30 | Sanofi Sa | Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines |
| FR2570702B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-01-09 | Sanofi Sa | Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques |
| US4665066A (en) * | 1984-12-24 | 1987-05-12 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics |
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
| ZA874696B (en) * | 1986-07-03 | 1988-01-04 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Acyl derivatives |
| US5147871A (en) * | 1986-07-03 | 1992-09-15 | Hoffmann La-Roche, Inc. | Anti-bacterial cephalosporin compounds |
| US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
| CS273349B2 (en) * | 1988-03-31 | 1991-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of cephalosporin's new derivatives production |
| GB8907617D0 (en) * | 1989-04-05 | 1989-05-17 | Celltech Ltd | Drug delivery system |
| US5162523A (en) * | 1989-07-21 | 1992-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibacterial compounds |
| US5159077A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penam antibacterial compounds |
| US5318781A (en) * | 1993-04-06 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
| USD959894S1 (en) | 2019-12-06 | 2022-08-09 | Re-Lid Engineering Ag | Can end |
| USD1100658S1 (en) | 2024-06-04 | 2025-11-04 | Re-Lid Engineering Ag | Re-sealable can lid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5919114B2 (ja) * | 1975-08-25 | 1984-05-02 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリンの製造法 |
| US4165430A (en) * | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
| GR75644B (no) * | 1980-06-18 | 1984-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co |
-
1981
- 1981-03-03 FR FR8104243A patent/FR2501209B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-02-24 EP EP82400321A patent/EP0060745B1/fr not_active Expired
- 1982-02-24 DE DE8282400321T patent/DE3269543D1/de not_active Expired
- 1982-02-24 AT AT82400321T patent/ATE18403T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 IL IL65110A patent/IL65110A/xx unknown
- 1982-03-01 PT PT74511A patent/PT74511B/pt unknown
- 1982-03-01 DK DK88382A patent/DK88382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-02 IE IE463/82A patent/IE52767B1/en unknown
- 1982-03-02 FI FI820736A patent/FI73441C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-02 ES ES510068A patent/ES510068A0/es active Granted
- 1982-03-02 GR GR67456A patent/GR74749B/el unknown
- 1982-03-02 NO NO820649A patent/NO820649L/no unknown
- 1982-03-02 CA CA000397356A patent/CA1191838A/en not_active Expired
- 1982-03-02 US US06/353,890 patent/US4476123A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-02 ZA ZA821365A patent/ZA821365B/xx unknown
- 1982-03-02 NZ NZ199875A patent/NZ199875A/xx unknown
- 1982-03-03 JP JP57032488A patent/JPS57158791A/ja active Pending
- 1982-03-03 AU AU81061/82A patent/AU559122B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT74511B (fr) | 1983-11-08 |
| ATE18403T1 (de) | 1986-03-15 |
| IL65110A0 (en) | 1982-04-30 |
| DE3269543D1 (en) | 1986-04-10 |
| EP0060745A2 (fr) | 1982-09-22 |
| FR2501209A1 (fr) | 1982-09-10 |
| EP0060745B1 (fr) | 1986-03-05 |
| PT74511A (fr) | 1982-04-01 |
| AU8106182A (en) | 1982-09-09 |
| FI820736L (fi) | 1982-09-04 |
| ES8305371A1 (es) | 1983-04-01 |
| FI73441C (fi) | 1987-10-09 |
| NZ199875A (en) | 1985-04-30 |
| FR2501209B1 (fr) | 1986-07-04 |
| ES510068A0 (es) | 1983-04-01 |
| IE52767B1 (en) | 1988-02-17 |
| EP0060745A3 (en) | 1983-08-31 |
| IE820463L (en) | 1982-09-03 |
| GR74749B (no) | 1984-07-11 |
| JPS57158791A (en) | 1982-09-30 |
| FI73441B (fi) | 1987-06-30 |
| ZA821365B (en) | 1983-01-26 |
| IL65110A (en) | 1985-02-28 |
| US4476123A (en) | 1984-10-09 |
| DK88382A (da) | 1982-09-04 |
| CA1191838A (en) | 1985-08-13 |
| AU559122B2 (en) | 1987-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO820649L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotisk aktive cefalosporiner. | |
| US4464367A (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparation thereof and drugs containing said derivatives usable as antibiotics | |
| FR2540875A1 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur procede de preparation | |
| JPH02177A (ja) | セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体 | |
| DK157685B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol)-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat eller ugiftige salte eller ugiftige metabolisk labile estere deraf | |
| JPS6011917B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
| DK159823B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoacetamido)-cephalosporansyre | |
| CS264257B2 (en) | Process for preparing new derivatives of cephalosporine | |
| KR870001986B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| SE466205B (sv) | 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(substituerad) iminoacetamid/-3-/3-(kvaternaer ammonio)-1-propen-1-yl/-3-cefem-4-karboxylater | |
| SU1556541A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| NO874690L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner. | |
| EP0329785B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DD246112A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in 3-stellung substituierten propenylaminothiazolylcephalosporansaeuren und deren estern | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| NO832515L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater | |
| NO159857B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form. | |
| FR2531711A1 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| NO781934L (no) | Acylderivater. | |
| JPS58159498A (ja) | セフエム誘導体 | |
| JPS5854157B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 | |
| BE882359A (fr) | Antibiotiques du type cephalosporine et procede de preparation | |
| JP2605096B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| LU85101A1 (fr) | Antibiotiques du genre des cephalosporines | |
| JPS6052757B2 (ja) | 新規抗菌化合物 |