NO832515L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye cefalosporinderivater anvendbare som antibiotiske midler.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, tilsvarer formelen

i hvilken: -gruppen i posisjon 4 er et syreradikal eller et alkalisk metallsalt eller jordalkalimetall-salt eller et salt av alkin, for eksempel frietylamin eller etanolaminene eller og-så et esterradikal som er>lett hydrolyserbart eller metabolsk la-bilt og farmasøytisk akseptabelt. -R.j representerer en gruppe

i hvilken R^ og RB hver uanhengig betegner hydrogen eller en un-derordnet alkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe,

eller Rftog Rfi sammen med karbonatomet til hvilket de

er bundet, danner et cykloalkyl, fortrinnsvis et cyklobutyl.

-R2og R^hver uavhengig betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe. Med lavere alkyl mener man et alkyl som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer. Med lavere alkenyl mener man et alkenyl som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer. -R^og Rj. hver uavhengig betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller -R^og R(- sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en cyklisk kjerne på 5 eller 6 kjedeledd som kan om-fatte et annet nitrogenatom, spesielt de følgende cykler: -X betegner anionet til en syre eller (I) er i form av betain.

Dobbeltbindingen til isothiouroniumfunksjonen kan delo-kaliseres slik som denne er representert i formelen til forbindelse (1 ) .

Som følge av tilstedeværelse i formelen av en oksim-gruppe eksiterer forbindelsene (1) i to isomere former syn og anti. Syn-isomerene, hvis terapeutiske aktivitet er overlegen, er de foretrukne forbindelser. Det skal forstås at forbindelsene (I) angitt ovenfor, kan eksistere:

-enten i formen angitt i formel (I)

-eller i den tautomere form (I'):

i hvilken A, , R2, R3, R^og R^har betydningene angitt foran.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I).

Denne fremgangsmåte består i først å acylere 4-tertio-butyl-S-oksyd (7-amino-3-brom-metyl-3-ce-fem-karboksylat) (II) ved hjelp av syre (III) i henhold til følgende reaksjonsskjerna, hvor R.j representerer t-butylesteren som tilsvarer R^ .

Før man utfører acyleringsreaksjonen er det ønskelig

å substituere aminogruppen i syren med en beskyttergruppe som er lett å eliminere senere. Man kan bruke de vanlig anvendte grup-per i organisk syntese til beskyttelse av aminogruppene og særlig trilylgruppen.

På samme måte, når substituenten i syre (III) inneholder en karboksylgruppe, er det nødvendig å overføre denne til ester. Man velger fortrinnsvis en ester som er tilstrekkelig labil til å kunne fornye syrefunksjonen ved slutten av reaksjonen. Man anvender oftest tertiobutylesteren.

For å utføre acyleringsreaksjonen er det nødvendig å foreta aktivering av karboksylgruppen i forbindelse (III), fortrinnsvis via transformering til anhydrid ved hjelp av et karbodi-imid, stort sett dicykloheksylkarbodiimid.

Aktiveringsreaksjonen utføres i et passende organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 og 50°C og fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Aktiveringsreaksjonen kan eventuelt forenkles ved å tilføye et hydroksylderi-vat slik som 1-hydroksylenzotriazol.

Løsningen av acyleringsreagenset som fåes slik frigjort ved filtrering fra det dannete dicycloheksylurea, blir tilført en løsning av forbindelse (II) i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid. Tilsetningen av de to reagenser kan også utføres i mot-

satt rekkefølge.

Acyleringen kan likeledes utføres ved hjelp av kloridet til syre (III): Man tilføyer til forbindelse (IV) som fåes.slik, thiourea

hvor R2, , R^og R5har betydningen angitt foran.

Man opererer i et passende løsningsmiddel slik som dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid i nærvær av en base slik som trietylamin.

Til slutt, for å ende opp med forbindelse (I), blir be-skyttergruppen på aminet og tertiobutylestergruppen eller -grup-pene eliminert via en kjent fremgangsmåte, spesielt ved hydrolyse i syremiljø, idet man anvender en organisk syre slik som maursyre eller trifluoreddik-syre eller en blanding av klorhydrat og eddiksyre.

Angående de første stoffene i reaksjonen er forbindelsene (II) og forbindelsen (III) likesom deres derivater i hvilke aminogruppen er blokkert av en beskyttergruppe, kjente.

Fremstilling av thioureaforbindelser :

Thioureaforbindelsene i hvilke R2, R3, R4og R^representerer alkyl- eller alkenylgrupper, blir fremstilt i henhold til metodene beskrevet i: E.H. Rodd, Chemistry of Alifatic compounds, Vol. IB. Elsevier, 1952, 924-929.

Thioureaforbindelsene i hvilke R^og R^sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en cyklisk kjerne på 5 eller 6 kjedeledd, blir fremstilt ut fra dimetylthiokarbamoylklorid eller fra metylisothiocyanat, med hvilken man får den nitrogenholdige heterocyklus til å reagere i henhold til reaksjonsskjemaet nedenfor:

Forbindelsene (I) i oppfinnelsen i hvilke A er noe annet enn H fåes ut fra forbindelsene (I) i hvilke A er H, via kjente reaksj oner.

Således fåes de uorganiske saltene ved virkning på forbindelsene (I) i hvilke A er H av en uorganisk base slik som natrium-hydroksyd, kalium-hydroksyd eller natriumbikarbonat i molar-ekvivalente mengder; Saltdannelsesreaksjonen blir utført i et løsningsmiddel slik som vann eller etanol, og det oppnådde salt blir isolert ved fordampning av løsningen.

Saltene til de organiske baser fåes ved virkning på syreløsning (I, A = H) i et løsningsmiddel eller en blanding av passende løsningsmidler av en molar-ekvivalent mengde av den organiske base. Saltet isoleres ved hjelp av utfelling med eter.

Esterene fåes via kjente fremgangsmåter for forestring; for eksempel kan man på en fordelaktig måte anvende virkningen av et halogenderivat på et salt slik som natriumsaltet av syren.

Man vil fortrinnsvis utføre reaksjonen i et løsningsmiddel som

er i stand til å oppløse start-syre-derivatet, for eksempel i dimetylformamid.

Isomerene i formen syn og anti fåes ved et passende

valg av reagenser eller forsøks-betingelser.

De følgende eksempler muliggjør en bedre forståelse av rekkevidden av oppfinnelsen.

Slik som det er vanlig i denne familie av forbindelser, fremkommer ikke produktene som følger av oppfinnelsen, med noe tydelig smeltepunkt, men bare med dekomposisjonspunkter, som ikke tillater å karakterisere dem.

Produktene vil da blikarakterisert vedsine kjerne-magnetiske resonansspektre registrert ved 60 MHz eller ved 250 MHz, idet den interne standard er heksametyldisiloksan.

Spektrene er registrert i dewteriumdimetylsulfoksyd. Følgende forkortelser vil bli brukt:

-S : singlett

-D : dublett

-D av D : dublett av dublett

-Se : forstørret singlett

-M : multiplett

-Q : kvadruplett

-AB : system AB

-J : representerer bindingskonstanten

Dessuten er de elementære mikroanalyser utført i hvert tilfelle og er i overensstemmelse med de angitte formler.

Eksempel 1

Trifluor-acetat av 7-jfe-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-karboksy-2-propyl-oksyimino)acetamido2|-3-(N, N, N<1>, N',-tetra-metyluroniumthiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1-S-oksyd, syn-isomer. (I) R 1 = -C(CH3)2C02H; R2 = R3= R4= R5= CH3X = CF3C02-CM 41089.

a) -7- 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-t.butoksykarbonyl-2-propyloksy-imino)-acetamido)-3-brometyl-3-cefem-karboksylat av

4-t-butyl-1-S-oksyd-syn-isomer.

til 830 mg klorhydrat av (t-butyl-1-S-oksyd-(7-amino-3-brom-metyl-3-cefem-4-karboksylat) oppløst i 15 ml metylenklorid tilsetter man 209 g av 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(terbut-oksy-2-karbonyl-2-propyl-oksyamino)eddiksyre, 422 mg av dicykloheksylkarbodiimid og 10 mg 1-hydroksybenzotriazol.

Etter 4 timers røring ved omgivelsestempartur filtrerer man dicykloheksylureaen, man fordamper metylenkloridet under vakuum, oppløser resten i eter, vasker med en løsning av 1 N saltsyre, deretter i vann, deretter med en løsning mettet med natriumbikarbonat, så i vann. Man tørker eterfasen over magnesiumsulfat og konsentrerer den så under vakuum. Man kromatograferer på 80 g silikagel og eluerer med blandingen heksan-etyl-acétat, 60/40 (vol/vol). Eluatet blir avdampet for å gi 650 mg av a).

Annen fremstilling av a)

Man lager en suspensjon av 20 g av 2-82-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(t-butoksy-2-karbonyl-2-propyl-oksyimino)-eddiksyre i 100 ml metylenklorid avkjølt til 0°-2°C. Man tilsetter langsomt 7,3 g PC1og rører i 30 minutter ved denne temperatur. Man heller i 1 liter heksan for utfelling, deretter filtrerer man og tørker under vakuum for å få 21,2 g 2-(2-trietylamino-4-thiazoly1)-2-(2-t-butoksykarbony1-2-propy1-oksyimino)-eddiksyre-klorid i 100 ml metylenklorid avkjølt til 0 - 2°C. Man tilsetter langsomt 7,3 g PC1og rører i 30 minutter ved denne temperatur. Man heller i 1 liter heksan for å få utfelling, så filtrerer man

og tørker under vakuum for å få 21,2 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-(2-t-butoksykarbony1-2-propyl-oksyimino)eddiksyreklorid. Smeltepunkt : 135°C.

RMN- spekter i deuterokloroform

15H ved 7,40 ppm (H av trityl, S) - 1 H ved 6,42 ppm (H av thiazol, S) - 6 H ved 1,67 ppm (C(CH3)2,S) - 9 H ved 1,45 ppm (C(CH3)3,S).

Til en suspensjon av 1,5 g ((4-t-butyl-s-oksyd)-(7-1-amino-3-brom-metyl-3-cefem-karboksylat))-klorhydrat i 30 ml vann-fritt metylenklorid tilsetter man ved 5°C 2,2 g klorid av den fore-gående fremstilte syre og 1 ml N, N-dimetylanilin. Man lar det komme tilbake til omgivelsestemperatur; etter 2 1/2 times røring ved denne heller man det i 100 ml isopropyleter for å utfelle, filtrerer, vasker i isopropyleter, deretter i heksan, og tørker under vakuum for å få 3 g av a).

b) -7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-t-butoksykarbony1-2-propy loksyimino) -acetamidoj -bromid, (4-t-butyl-1-S-oksyd)

I

(N, N, N , N<1>tetrametyl-uronium-3-thiometyl-3-cefemkarboksylat), isomer syn.

Man lar henstå i 2 dager ved 5°C en løsning av 1 g av

a) og 0,21 g av N, N<1>- tetrametyltiourea i 5 ml N, N-dimetyl-acetamid. Den oppnådde løsning blir helt dråpe for dråpe i 100 ml

isopropyleter under røring.

Det faste stoff som fåes, blir gjenoppløst i 5 ml metylenklorid, deretter kromatografert på 25 g silikagel, eluerings-midlet er en blanding av metylenklorid metanol 90/10 (vol/vol).

Man får 0,7 g av produkt b)

c) - CM 41 089

Man lar henstå ved omgivelsestemperatur i 45 minutter

en løsning på 0,62 g av b) i .4 ml trifluoreddiksyre. Man konsentrerer under vakuum, deretter feller man ut ved tilsetting av eter, man filtrerer, vasker med eter og tørker over fosforanhydrid for å få 0,48 g av CM 41 089.

RMN- spekter

1 H ved 8,5 ppm (CONH, D, J = 9 Hz) - 1 H ved 6,85 ppm (H av

thiazol, S) - 1 H ved 5,95 ppm (H?, D av D, J = 9 Hz) - 1 H ved 5,02 ppm (h6, D, J = 4 Hz) - 1 H ved 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB=

13 Hz) - 1 H ved 3,90 ppm (CH2S, AB, JAB= 13 HzT - 1 H ved 3,80 ppm (CH2S0, AB, JAfi = 17 Hz) - 1 H ved 3,70 ppm (CH2S0, AB, JRB= 17 Hz) - 12 H ved 3,20 ppm (2(CH3)2N,S) - 6 H ved 1,45 ppm {(CH3)2C, S).

Eksempel 2

Trifluoracetat av 7- 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-karboksy-2-etyl-oksyimino)-acetamido)-3-(N, N, N', N'-tetrametyl-uroniumthiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1-S-oksyd, syn-isomer SR 41 361 A

Dette produkt blir fremstilt på samme måte og under de samme operasjonsbetingelser som CM 41 089, ut fra 2-(2-trityl-amino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoksykarbonyl-1-etyl-oksyimino)-eddiksyre.

SR 41 361 A, blanding av 2 diastereoisomerer, identifiseres ved hjelp av sitt spekter.

RMN- spekter

1 H ved 8,80 ppm (CONH, 2D, J = 9 Hz) - 2 H ved 7,70 ppm (NH2av

thiazol, Se.) - 1 H ved 6,80 ppm (H av thiazol, 2 S) -1 H ved 5,95 ppm (H , M) - 1 H ved 5,00 ppm (H,, M) - 1 H ved 4,20 ppm

(

D, J = 13 Hz) - 1 H ved 4,55 ppm (CH CH3, M) -

1 H ved 3,85 ppm (

D, J = 13 Hz - 2 H ved 3,75 ppm

(CH2SO, M) - 12 H ved 3,15 ppm (CH3)2, Se.) - 3 H ved 1,40 ppm (CH3- CH, D, J = 7 Hz).

Eksempel 3

Trifluoracetat av 7-\ l-(2-amino-4-thiazol<y>l)-2-(2-karboksy-2-propyl-oksyimino)-acetamidoj 3-(N-metyl, N', N'-penta-metylenuroniumthiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1-S-oksyd, syn-isomer.

SR 41 381 A

Dette produkt fåes i henhold til metoden beskrevet foran, ut fra forbindelse a) i eksempel 1 og fra N-metyl, N', N'-penta-metylenthiourea fremstilt som følger: Til 2,7 ml piperidin avkjølt til -30°C tilsetter man langsomt 2 g metylisothiocyanat, fortynner med 10 ml metylenklorid, rører i 1 time, fordamper til tørrhet under vakuum. Resten blir knust (i morter) med eter, deretter filtrert. Etter tørking får man 4 g N-metyl, N', N'-pentametylenthiourea.

Smeltepunkt 130°C.

SR 41 381 A identifiseres ved sitt RMN- spekter.

1 H ved 9,50 ppm (NH CH3, Se) - 1 H ved 8,47 ppm (CONH, D, J =

9 Hz) - 2 H ved 7,50 ppm (NH2, Se) - 1 H ved 6,90 ppm (H fra thiazol, S) - 1 H ved 5,96 ppm (H?, D av D, J1= 9 Hz, J2= 4 Hz) - 1 H ved 5,0 ppm (Hfi, D, J = 4 Hz) - 2 H ved 4,0 ppm (CH~- S - AB, J__ = 13 Hz) - 2 H ved 3,80 ppm (CHn - SO, AB, J.^= AJ3 z Ars 17 Hz) - 4 H ved 3,60 ppm ( Se.) 3 H ved 3,0 ppm (CH3N, S) 6 H ved 1,55 ppm (-CH2- CH2- CH2, Se.) - 6. H ved 1,45 ppm ((CH3)2- C, S).-Eksempel 4 til 13

Betydingen av R^, R2, R3og N er angitt i tabell I.

Produktene i oppfinnelsen kan altså anvendes som anti-biotika i human- eller veterinærmedisin. De kan anvendes ved alle bakterieinfeksjoner mot følsomme kimer.

Oppfinnelsens produkter er studert angående sine farma-kologiske egenskaper og, mer spesielt, bakteriostatisk virkning.

Den bakteriostatiske virkning in vitro er bestemt i faststoff-miljø ved dilusjonsmetoden.

Resultatene uttrykt i minimale inhibisjonskonsentra-sjoner (CMI -j^g/ml) vedrører resultatene oppnådd på forskjellige stammer.

Disse resultater er samlet i tabell II.

Forsøkene utført på dyrene har ikke brakt for dagen noen toksisitet av produktene i henhold til oppfinnelsen.

De farmasøytiske forbindelser blir fremstilt ut fra forbindelsene (I) i sin syreform eller, når deres løselighet er utilstrekkelig, i form av et salt.

De farmasøytiske forbindelser kan være faste stoffer eller væsker og fremby seg for eksempel i form av tabletter, gelatinkapsler, granulater, salver, kremer, geler eller injiser-

bare preparater.

Doseringen kan variere i stor grad, særlig i forhold til typen og farligheten av infeksjonen som skal behandles, og i forhold til administrasjonsmåten. Oftest, hos voksne via injiserbar vei, er den mellom 0,250 og 4 g om dagen.

Som eksempel på farmasøytisk forbindelse kan man

fremstille ampuller som inneholder:

Vann for injiserbart preparat 4 ml i

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporiner med formel

   i hvilken syregruppen -COOA er i form av syre eller i form av salt eller i form av lett hydrolyserbar ester,

   i hvilken R og R& hver uavhengig betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe., fortrinnsvis en metylgruppe, eller RA og R sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner et cykloalkyl, fortrinnsvis et cyklobutyl, - R2 og R^ hver uavhengig betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe, - R^ og R[- hver uavhengig betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller R^ og R^ sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en cyklisk kjerne på 5 til 6 kjedeledd som kan inneholde et annet nitrogenatom, og - X betegner anionet av en syre, karakterisert ved at man utfører reaksjonen med (4-tertiobutyl-S-oksyd)-7-amino-3-brometyl-3-cefem-karboksylat) med en syre med formel:

   i hvilken Tr er en beskyttergruppe, for eksempel trityl, for aminogruppen, idet R'^ er en labil ester av radikal R^ og hvori syrefunksjonen er blitt aktivert for eksempel ved transforma-sjon til anhydrid, idet den nevnte reaksjon blir utført i et passende løsningsmiddel slik som dimetylformamid, så eliminerer man beskyttergruppene tilstede på det oppnådde molekyl, og man får det oppnådde produkt til å reagere med en tiourea med formel: