NO832515L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivaterInfo
- Publication number
- NO832515L NO832515L NO832515A NO832515A NO832515L NO 832515 L NO832515 L NO 832515L NO 832515 A NO832515 A NO 832515A NO 832515 A NO832515 A NO 832515A NO 832515 L NO832515 L NO 832515L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- group
- ppm
- formula
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- -1 R4 and R5 are H Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N (methyl-$l^{2}-azanyl)methane Chemical compound C[N]C MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GWNVGKQZNVUCRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-chloro-2-oxo-1-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)ON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 GWNVGKQZNVUCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av nye cefalosporinderivater anvendbare som antibiotiske midler.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, tilsvarer formelen
i hvilken: -gruppen i posisjon 4 er et syreradikal eller et alkalisk metallsalt eller jordalkalimetall-salt eller et salt av alkin, for eksempel frietylamin eller etanolaminene eller og-så et esterradikal som er>lett hydrolyserbart eller metabolsk la-bilt og farmasøytisk akseptabelt. -R.j representerer en gruppe
i hvilken R^ og RB hver uanhengig betegner hydrogen eller en un-derordnet alkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe,
eller Rftog Rfi sammen med karbonatomet til hvilket de
er bundet, danner et cykloalkyl, fortrinnsvis et cyklobutyl.
-R2og R^hver uavhengig betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe. Med lavere alkyl mener man et alkyl som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer. Med lavere alkenyl mener man et alkenyl som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer. -R^og Rj. hver uavhengig betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller -R^og R(- sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en cyklisk kjerne på 5 eller 6 kjedeledd som kan om-fatte et annet nitrogenatom, spesielt de følgende cykler: -X betegner anionet til en syre eller (I) er i form av betain.
Dobbeltbindingen til isothiouroniumfunksjonen kan delo-kaliseres slik som denne er representert i formelen til forbindelse (1 ) .
Som følge av tilstedeværelse i formelen av en oksim-gruppe eksiterer forbindelsene (1) i to isomere former syn og anti. Syn-isomerene, hvis terapeutiske aktivitet er overlegen, er de foretrukne forbindelser. Det skal forstås at forbindelsene (I) angitt ovenfor, kan eksistere:
-enten i formen angitt i formel (I)
-eller i den tautomere form (I'):
i hvilken A, , R2, R3, R^og R^har betydningene angitt foran.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I).
Denne fremgangsmåte består i først å acylere 4-tertio-butyl-S-oksyd (7-amino-3-brom-metyl-3-ce-fem-karboksylat) (II) ved hjelp av syre (III) i henhold til følgende reaksjonsskjerna, hvor R.j representerer t-butylesteren som tilsvarer R^ .
Før man utfører acyleringsreaksjonen er det ønskelig
å substituere aminogruppen i syren med en beskyttergruppe som er lett å eliminere senere. Man kan bruke de vanlig anvendte grup-per i organisk syntese til beskyttelse av aminogruppene og særlig trilylgruppen.
På samme måte, når substituenten i syre (III) inneholder en karboksylgruppe, er det nødvendig å overføre denne til ester. Man velger fortrinnsvis en ester som er tilstrekkelig labil til å kunne fornye syrefunksjonen ved slutten av reaksjonen. Man anvender oftest tertiobutylesteren.
For å utføre acyleringsreaksjonen er det nødvendig å foreta aktivering av karboksylgruppen i forbindelse (III), fortrinnsvis via transformering til anhydrid ved hjelp av et karbodi-imid, stort sett dicykloheksylkarbodiimid.
Aktiveringsreaksjonen utføres i et passende organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 og 50°C og fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Aktiveringsreaksjonen kan eventuelt forenkles ved å tilføye et hydroksylderi-vat slik som 1-hydroksylenzotriazol.
Løsningen av acyleringsreagenset som fåes slik frigjort ved filtrering fra det dannete dicycloheksylurea, blir tilført en løsning av forbindelse (II) i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid. Tilsetningen av de to reagenser kan også utføres i mot-
satt rekkefølge.
Acyleringen kan likeledes utføres ved hjelp av kloridet til syre (III): Man tilføyer til forbindelse (IV) som fåes.slik, thiourea
hvor R2, , R^og R5har betydningen angitt foran.
Man opererer i et passende løsningsmiddel slik som dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid i nærvær av en base slik som trietylamin.
Til slutt, for å ende opp med forbindelse (I), blir be-skyttergruppen på aminet og tertiobutylestergruppen eller -grup-pene eliminert via en kjent fremgangsmåte, spesielt ved hydrolyse i syremiljø, idet man anvender en organisk syre slik som maursyre eller trifluoreddik-syre eller en blanding av klorhydrat og eddiksyre.
Angående de første stoffene i reaksjonen er forbindelsene (II) og forbindelsen (III) likesom deres derivater i hvilke aminogruppen er blokkert av en beskyttergruppe, kjente.
Fremstilling av thioureaforbindelser :
Thioureaforbindelsene i hvilke R2, R3, R4og R^representerer alkyl- eller alkenylgrupper, blir fremstilt i henhold til metodene beskrevet i: E.H. Rodd, Chemistry of Alifatic compounds, Vol. IB. Elsevier, 1952, 924-929.
Thioureaforbindelsene i hvilke R^og R^sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en cyklisk kjerne på 5 eller 6 kjedeledd, blir fremstilt ut fra dimetylthiokarbamoylklorid eller fra metylisothiocyanat, med hvilken man får den nitrogenholdige heterocyklus til å reagere i henhold til reaksjonsskjemaet nedenfor:
Forbindelsene (I) i oppfinnelsen i hvilke A er noe annet enn H fåes ut fra forbindelsene (I) i hvilke A er H, via kjente reaksj oner.
Således fåes de uorganiske saltene ved virkning på forbindelsene (I) i hvilke A er H av en uorganisk base slik som natrium-hydroksyd, kalium-hydroksyd eller natriumbikarbonat i molar-ekvivalente mengder; Saltdannelsesreaksjonen blir utført i et løsningsmiddel slik som vann eller etanol, og det oppnådde salt blir isolert ved fordampning av løsningen.
Saltene til de organiske baser fåes ved virkning på syreløsning (I, A = H) i et løsningsmiddel eller en blanding av passende løsningsmidler av en molar-ekvivalent mengde av den organiske base. Saltet isoleres ved hjelp av utfelling med eter.
Esterene fåes via kjente fremgangsmåter for forestring; for eksempel kan man på en fordelaktig måte anvende virkningen av et halogenderivat på et salt slik som natriumsaltet av syren.
Man vil fortrinnsvis utføre reaksjonen i et løsningsmiddel som
er i stand til å oppløse start-syre-derivatet, for eksempel i dimetylformamid.
Isomerene i formen syn og anti fåes ved et passende
valg av reagenser eller forsøks-betingelser.
De følgende eksempler muliggjør en bedre forståelse av rekkevidden av oppfinnelsen.
Slik som det er vanlig i denne familie av forbindelser, fremkommer ikke produktene som følger av oppfinnelsen, med noe tydelig smeltepunkt, men bare med dekomposisjonspunkter, som ikke tillater å karakterisere dem.
Produktene vil da blikarakterisert vedsine kjerne-magnetiske resonansspektre registrert ved 60 MHz eller ved 250 MHz, idet den interne standard er heksametyldisiloksan.
Spektrene er registrert i dewteriumdimetylsulfoksyd. Følgende forkortelser vil bli brukt:
-S : singlett
-D : dublett
-D av D : dublett av dublett
-Se : forstørret singlett
-M : multiplett
-Q : kvadruplett
-AB : system AB
-J : representerer bindingskonstanten
Dessuten er de elementære mikroanalyser utført i hvert tilfelle og er i overensstemmelse med de angitte formler.
Eksempel 1
Trifluor-acetat av 7-jfe-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-karboksy-2-propyl-oksyimino)acetamido2|-3-(N, N, N<1>, N',-tetra-metyluroniumthiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1-S-oksyd, syn-isomer. (I) R 1 = -C(CH3)2C02H; R2 = R3= R4= R5= CH3X = CF3C02-CM 41089.
a) -7- 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-t.butoksykarbonyl-2-propyloksy-imino)-acetamido)-3-brometyl-3-cefem-karboksylat av
4-t-butyl-1-S-oksyd-syn-isomer.
til 830 mg klorhydrat av (t-butyl-1-S-oksyd-(7-amino-3-brom-metyl-3-cefem-4-karboksylat) oppløst i 15 ml metylenklorid tilsetter man 209 g av 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(terbut-oksy-2-karbonyl-2-propyl-oksyamino)eddiksyre, 422 mg av dicykloheksylkarbodiimid og 10 mg 1-hydroksybenzotriazol.
Etter 4 timers røring ved omgivelsestempartur filtrerer man dicykloheksylureaen, man fordamper metylenkloridet under vakuum, oppløser resten i eter, vasker med en løsning av 1 N saltsyre, deretter i vann, deretter med en løsning mettet med natriumbikarbonat, så i vann. Man tørker eterfasen over magnesiumsulfat og konsentrerer den så under vakuum. Man kromatograferer på 80 g silikagel og eluerer med blandingen heksan-etyl-acétat, 60/40 (vol/vol). Eluatet blir avdampet for å gi 650 mg av a).
Annen fremstilling av a)
Man lager en suspensjon av 20 g av 2-82-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(t-butoksy-2-karbonyl-2-propyl-oksyimino)-eddiksyre i 100 ml metylenklorid avkjølt til 0°-2°C. Man tilsetter langsomt 7,3 g PC1og rører i 30 minutter ved denne temperatur. Man heller i 1 liter heksan for utfelling, deretter filtrerer man og tørker under vakuum for å få 21,2 g 2-(2-trietylamino-4-thiazoly1)-2-(2-t-butoksykarbony1-2-propy1-oksyimino)-eddiksyre-klorid i 100 ml metylenklorid avkjølt til 0 - 2°C. Man tilsetter langsomt 7,3 g PC1og rører i 30 minutter ved denne temperatur. Man heller i 1 liter heksan for å få utfelling, så filtrerer man
og tørker under vakuum for å få 21,2 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-(2-t-butoksykarbony1-2-propyl-oksyimino)eddiksyreklorid. Smeltepunkt : 135°C.
RMN- spekter i deuterokloroform
15H ved 7,40 ppm (H av trityl, S) - 1 H ved 6,42 ppm (H av thiazol, S) - 6 H ved 1,67 ppm (C(CH3)2,S) - 9 H ved 1,45 ppm (C(CH3)3,S).
Til en suspensjon av 1,5 g ((4-t-butyl-s-oksyd)-(7-1-amino-3-brom-metyl-3-cefem-karboksylat))-klorhydrat i 30 ml vann-fritt metylenklorid tilsetter man ved 5°C 2,2 g klorid av den fore-gående fremstilte syre og 1 ml N, N-dimetylanilin. Man lar det komme tilbake til omgivelsestemperatur; etter 2 1/2 times røring ved denne heller man det i 100 ml isopropyleter for å utfelle, filtrerer, vasker i isopropyleter, deretter i heksan, og tørker under vakuum for å få 3 g av a).
b) -7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-t-butoksykarbony1-2-propy loksyimino) -acetamidoj -bromid, (4-t-butyl-1-S-oksyd)
I
(N, N, N , N<1>tetrametyl-uronium-3-thiometyl-3-cefemkarboksylat), isomer syn.
Man lar henstå i 2 dager ved 5°C en løsning av 1 g av
a) og 0,21 g av N, N<1>- tetrametyltiourea i 5 ml N, N-dimetyl-acetamid. Den oppnådde løsning blir helt dråpe for dråpe i 100 ml
isopropyleter under røring.
Det faste stoff som fåes, blir gjenoppløst i 5 ml metylenklorid, deretter kromatografert på 25 g silikagel, eluerings-midlet er en blanding av metylenklorid metanol 90/10 (vol/vol).
Man får 0,7 g av produkt b)
c) - CM 41 089
Man lar henstå ved omgivelsestemperatur i 45 minutter
en løsning på 0,62 g av b) i .4 ml trifluoreddiksyre. Man konsentrerer under vakuum, deretter feller man ut ved tilsetting av eter, man filtrerer, vasker med eter og tørker over fosforanhydrid for å få 0,48 g av CM 41 089.
RMN- spekter
1 H ved 8,5 ppm (CONH, D, J = 9 Hz) - 1 H ved 6,85 ppm (H av
thiazol, S) - 1 H ved 5,95 ppm (H?, D av D, J = 9 Hz) - 1 H ved 5,02 ppm (h6, D, J = 4 Hz) - 1 H ved 4,10 ppm (CH2S, AB, JAB=
13 Hz) - 1 H ved 3,90 ppm (CH2S, AB, JAB= 13 HzT - 1 H ved 3,80 ppm (CH2S0, AB, JAfi = 17 Hz) - 1 H ved 3,70 ppm (CH2S0, AB, JRB= 17 Hz) - 12 H ved 3,20 ppm (2(CH3)2N,S) - 6 H ved 1,45 ppm {(CH3)2C, S).
Eksempel 2
Trifluoracetat av 7- 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-karboksy-2-etyl-oksyimino)-acetamido)-3-(N, N, N', N'-tetrametyl-uroniumthiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1-S-oksyd, syn-isomer SR 41 361 A
Dette produkt blir fremstilt på samme måte og under de samme operasjonsbetingelser som CM 41 089, ut fra 2-(2-trityl-amino-4-thiazolyl)-2-(1-t-butoksykarbonyl-1-etyl-oksyimino)-eddiksyre.
SR 41 361 A, blanding av 2 diastereoisomerer, identifiseres ved hjelp av sitt spekter.
RMN- spekter
1 H ved 8,80 ppm (CONH, 2D, J = 9 Hz) - 2 H ved 7,70 ppm (NH2av
thiazol, Se.) - 1 H ved 6,80 ppm (H av thiazol, 2 S) -1 H ved 5,95 ppm (H , M) - 1 H ved 5,00 ppm (H,, M) - 1 H ved 4,20 ppm
(
D, J = 13 Hz) - 1 H ved 4,55 ppm (CH CH3, M) -
1 H ved 3,85 ppm (
D, J = 13 Hz - 2 H ved 3,75 ppm
(CH2SO, M) - 12 H ved 3,15 ppm (CH3)2, Se.) - 3 H ved 1,40 ppm (CH3- CH, D, J = 7 Hz).
Eksempel 3
Trifluoracetat av 7-\ l-(2-amino-4-thiazol<y>l)-2-(2-karboksy-2-propyl-oksyimino)-acetamidoj 3-(N-metyl, N', N'-penta-metylenuroniumthiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-1-S-oksyd, syn-isomer.
SR 41 381 A
Dette produkt fåes i henhold til metoden beskrevet foran, ut fra forbindelse a) i eksempel 1 og fra N-metyl, N', N'-penta-metylenthiourea fremstilt som følger: Til 2,7 ml piperidin avkjølt til -30°C tilsetter man langsomt 2 g metylisothiocyanat, fortynner med 10 ml metylenklorid, rører i 1 time, fordamper til tørrhet under vakuum. Resten blir knust (i morter) med eter, deretter filtrert. Etter tørking får man 4 g N-metyl, N', N'-pentametylenthiourea.
Smeltepunkt 130°C.
SR 41 381 A identifiseres ved sitt RMN- spekter.
1 H ved 9,50 ppm (NH CH3, Se) - 1 H ved 8,47 ppm (CONH, D, J =
9 Hz) - 2 H ved 7,50 ppm (NH2, Se) - 1 H ved 6,90 ppm (H fra thiazol, S) - 1 H ved 5,96 ppm (H?, D av D, J1= 9 Hz, J2= 4 Hz) - 1 H ved 5,0 ppm (Hfi, D, J = 4 Hz) - 2 H ved 4,0 ppm (CH~- S - AB, J__ = 13 Hz) - 2 H ved 3,80 ppm (CHn - SO, AB, J.^= AJ3 z Ars 17 Hz) - 4 H ved 3,60 ppm ( Se.) 3 H ved 3,0 ppm (CH3N, S) 6 H ved 1,55 ppm (-CH2- CH2- CH2, Se.) - 6. H ved 1,45 ppm ((CH3)2- C, S).-Eksempel 4 til 13
Betydingen av R^, R2, R3og N er angitt i tabell I.
Produktene i oppfinnelsen kan altså anvendes som anti-biotika i human- eller veterinærmedisin. De kan anvendes ved alle bakterieinfeksjoner mot følsomme kimer.
Oppfinnelsens produkter er studert angående sine farma-kologiske egenskaper og, mer spesielt, bakteriostatisk virkning.
Den bakteriostatiske virkning in vitro er bestemt i faststoff-miljø ved dilusjonsmetoden.
Resultatene uttrykt i minimale inhibisjonskonsentra-sjoner (CMI -j^g/ml) vedrører resultatene oppnådd på forskjellige stammer.
Disse resultater er samlet i tabell II.
Forsøkene utført på dyrene har ikke brakt for dagen noen toksisitet av produktene i henhold til oppfinnelsen.
De farmasøytiske forbindelser blir fremstilt ut fra forbindelsene (I) i sin syreform eller, når deres løselighet er utilstrekkelig, i form av et salt.
De farmasøytiske forbindelser kan være faste stoffer eller væsker og fremby seg for eksempel i form av tabletter, gelatinkapsler, granulater, salver, kremer, geler eller injiser-
bare preparater.
Doseringen kan variere i stor grad, særlig i forhold til typen og farligheten av infeksjonen som skal behandles, og i forhold til administrasjonsmåten. Oftest, hos voksne via injiserbar vei, er den mellom 0,250 og 4 g om dagen.
Som eksempel på farmasøytisk forbindelse kan man
fremstille ampuller som inneholder:
Vann for injiserbart preparat 4 ml i
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporiner med formeli hvilken syregruppen -COOA er i form av syre eller i form av salt eller i form av lett hydrolyserbar ester,i hvilken R og R& hver uavhengig betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe., fortrinnsvis en metylgruppe, eller RA og R sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner et cykloalkyl, fortrinnsvis et cyklobutyl, - R2 og R^ hver uavhengig betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe, - R^ og R[- hver uavhengig betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller R^ og R^ sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en cyklisk kjerne på 5 til 6 kjedeledd som kan inneholde et annet nitrogenatom, og - X betegner anionet av en syre, karakterisert ved at man utfører reaksjonen med (4-tertiobutyl-S-oksyd)-7-amino-3-brometyl-3-cefem-karboksylat) med en syre med formel:i hvilken Tr er en beskyttergruppe, for eksempel trityl, for aminogruppen, idet R'^ er en labil ester av radikal R^ og hvori syrefunksjonen er blitt aktivert for eksempel ved transforma-sjon til anhydrid, idet den nevnte reaksjon blir utført i et passende løsningsmiddel slik som dimetylformamid, så eliminerer man beskyttergruppene tilstede på det oppnådde molekyl, og man får det oppnådde produkt til å reagere med en tiourea med formel:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8212317A FR2530248A1 (fr) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO832515L true NO832515L (no) | 1984-01-16 |
Family
ID=9275967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO832515A NO832515L (no) | 1982-07-13 | 1983-07-11 | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4578377A (no) |
EP (1) | EP0099297B1 (no) |
JP (1) | JPS5973590A (no) |
KR (1) | KR840005455A (no) |
AT (1) | ATE33392T1 (no) |
AU (1) | AU555185B2 (no) |
CA (1) | CA1209126A (no) |
CS (1) | CS236797B2 (no) |
DD (1) | DD210054A5 (no) |
DE (1) | DE3376213D1 (no) |
DK (1) | DK323183A (no) |
EG (1) | EG15964A (no) |
ES (1) | ES8405412A1 (no) |
FI (1) | FI74286C (no) |
FR (1) | FR2530248A1 (no) |
GR (1) | GR79285B (no) |
HU (1) | HU189712B (no) |
IL (1) | IL69210A (no) |
MA (1) | MA19841A1 (no) |
NO (1) | NO832515L (no) |
NZ (1) | NZ204873A (no) |
OA (1) | OA07495A (no) |
PH (1) | PH19298A (no) |
PL (1) | PL141582B1 (no) |
PT (1) | PT77017B (no) |
SU (1) | SU1194280A3 (no) |
YU (1) | YU149683A (no) |
ZA (1) | ZA835101B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4855420A (en) * | 1983-06-03 | 1989-08-08 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
EP0182633A3 (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-02 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
EP0333082A3 (en) * | 1988-03-15 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
JPH0320265A (ja) * | 1989-02-10 | 1991-01-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd | アミノチアゾール酢酸誘導体並びにその製造法 |
US9689021B2 (en) * | 2011-10-14 | 2017-06-27 | Université de Liège | Method for measuring beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK128611B (da) * | 1961-05-16 | 1974-06-04 | Glaxo Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af cephalosporin C eller salte deraf. |
GB1012943A (en) * | 1961-05-16 | 1965-12-15 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to antibiotics |
DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
FR2442240A1 (fr) * | 1978-11-27 | 1980-06-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique comportant un groupement eliminable sur le radical amino, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits actifs comme medicaments |
-
1982
- 1982-07-13 FR FR8212317A patent/FR2530248A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-07-07 MA MA20061A patent/MA19841A1/fr unknown
- 1983-07-08 EP EP83401413A patent/EP0099297B1/fr not_active Expired
- 1983-07-08 DE DE8383401413T patent/DE3376213D1/de not_active Expired
- 1983-07-08 AT AT83401413T patent/ATE33392T1/de active
- 1983-07-11 FI FI832522A patent/FI74286C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 NO NO832515A patent/NO832515L/no unknown
- 1983-07-12 YU YU01496/83A patent/YU149683A/xx unknown
- 1983-07-12 ES ES524040A patent/ES8405412A1/es not_active Expired
- 1983-07-12 PH PH29214A patent/PH19298A/en unknown
- 1983-07-12 PT PT77017A patent/PT77017B/pt unknown
- 1983-07-12 CA CA000432224A patent/CA1209126A/en not_active Expired
- 1983-07-12 NZ NZ204873A patent/NZ204873A/en unknown
- 1983-07-12 HU HU832485A patent/HU189712B/hu unknown
- 1983-07-12 GR GR71918A patent/GR79285B/el unknown
- 1983-07-12 SU SU833622788A patent/SU1194280A3/ru active
- 1983-07-12 IL IL69210A patent/IL69210A/xx unknown
- 1983-07-13 PL PL1983242988A patent/PL141582B1/pl unknown
- 1983-07-13 DD DD83253036A patent/DD210054A5/de unknown
- 1983-07-13 ZA ZA835101A patent/ZA835101B/xx unknown
- 1983-07-13 JP JP58127512A patent/JPS5973590A/ja active Pending
- 1983-07-13 OA OA58062A patent/OA07495A/xx unknown
- 1983-07-13 AU AU16795/83A patent/AU555185B2/en not_active Ceased
- 1983-07-13 DK DK323183A patent/DK323183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-13 CS CS835304A patent/CS236797B2/cs unknown
- 1983-07-13 KR KR1019830003186A patent/KR840005455A/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-16 EG EG83429A patent/EG15964A/xx active
-
1985
- 1985-04-16 US US06/723,709 patent/US4578377A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4464367A (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparation thereof and drugs containing said derivatives usable as antibiotics | |
JPH02177A (ja) | セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体 | |
JPH04234844A (ja) | 新規化合物の3−アミノ−2−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 | |
CS232740B2 (en) | Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives | |
US4476123A (en) | Antibiotic derivatives, derived from cephalosporins with thiazolyl substituents, pharmaceutical preparations and salts thereof | |
NO832515L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater | |
FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
US4609654A (en) | Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1134816A (en) | 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
US3453272A (en) | 7-(alpha,beta-unsaturated acylamino) cephalosporanic acid and derivatives thereof | |
AU637915B2 (en) | Cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation, pharmaceutical compositions in which they are present and synthesis intermediate | |
JPS59152385A (ja) | ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体 | |
GB2193213A (en) | 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
SU1757471A3 (ru) | Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
JPS5854157B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 | |
US4200747A (en) | 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives | |
KR810000981B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
CA1117522A (en) | Cephalosporin esters | |
SU814279A3 (ru) | Способ получени производных7-/2-ОКСииМиНО-2-(2-АМиНОТиАзОл- 4-ил)АцЕТАМидО/-2-МЕТил-3-цЕфЕМ- 4-КАРбОНОВОй КиСлОТы B ВидЕ СиН- изОМЕРОВ,или иХ СОлЕй | |
RU1831484C (ru) | Способ получени цефемовых соединений или их солей | |
US4229574A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
CA1098117A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
KR800000043B1 (ko) | 7-(치환페닐글리씬아미도)-3-치환-3-쎄펨-4-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
NO873126L (no) | Cefalosporiner og derivater derav og fremgangsmaater for deres fremstilling. | |
CS207576B2 (en) | Method of preparation of the oxime derivatives of the 7-a-minothiazolylacetamidocephapsosporane acid |