KR800000043B1

KR800000043B1 - 7-(치환페닐글리씬아미도)-3-치환-3-쎄펨-4-카르복실산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR800000043B1
Application number: KR7402404A
Authority: KR
Inventors: 다까시 가마야; 구니히꼬 다나까; 요시히사 사이또; 데이지 기시모도; 히사도요 야자와; 쓰도무 데라지; 게이지 나끼아; 요시하루 나까이
Original assignee: 나까다 도요가즈; 후지사와 야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
Priority date: 1974-05-09
Filing date: 1974-05-09
Publication date: 1980-01-28

Abstract

내용 없음.

Description

7-(치환페닐글리씬아미도)-3-치환-3-쎄펨-4-카르복실산 유도체의 제조방법

본 발명은 항균작용을 갖는 신규의 쎄팔로스포라닉산(Cephalos poranic acid) 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 쎄팔로스포라닉산 유도체류는 다음의 일반식(I)으로 표시되는 물질이다.

위의 일반식에서 R₁은 니트로 그룹, 알콕시 그룹, 알칸설폰아미도 그룹, 알킬아미노설폰아미도 그룹, 알킬유레이도 그룹 또는 알킬티오유레이드 그룹이며 R₂는 수소원자 또는 하이드록시 그룹으로 하며 R₁이 니트로 그룹 또는 알콕시 그룹인 경우는 R₂를 하이드록시 그룹으로 하는 것이다. R₃는 수소원자 또는 헤테로싸이클릭티오 그룹이고 그 중의 헤데로싸이클 그룹은 알킬 그룹으로 치환될 수 있으며 R₁이 알콕시 그룹이고 또 R₂가 하이드록시 그룹인 경우 R₃는 수소원자이며 X는 아미노 그룹 또는 보호(保護) 아미노 그룹이고 M은 수소원자 또는 조제학적으로 용인될 수 있는 무독성의 카티온이다.

R₁으로 표시되는 그룹 중 알콕시 그룹의 대표적인 그룹은 메톡시, 에톡지, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 터어샤리부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들과 균등성의 그룹 등이다.

그리고 R₁으로 표시된 그룹 중 알칸설폰아미도 그룹(Alkanesulfonamido group)의 대표적인 것은 메실아미노(mesylamino), 에탄설폰아미도, 프로판설폰아미도, 이소프로판설폰아미도, 터어샤리 부탄설폰아미도(tert-butanesulfonamido), 펜탄설폰아미도, 헥산설폰아미도 및 이들과 균등성의 그룹 등이다.

또 R₁으로 표시된 알킬아미노설포닐아미노 그룹은 알킬치환의 아미노설포닐아미노 그룹을 의미하는 것이며 여기에서 알킬 그룹의 부분은 상술한 알칸설폰아미도 그룹에서 설명한 알킬 부분의 그것과 같다.

또 R₁으로 표시되는 알킬유레이도 그룹은 알킬 치환의 유레이도 그룹을 의미하는 것으로 여기에서 알킬그룹은 전술한 알칸실폰아미도 그룹에서 설명한 알킬부분과 같다.

또 R₁으로 표시된 알킬티오유레이도그룹(Alkylthioureido group)은 알킬 그룹 으로 치환된 티오유레이도 그룹을 의미하는 것으로 그 알킬 그룹은 앞에서 말한 알칸 설폰아미도 그룹에서의 알킬 그룹 부분과 동일하다.

R₃로 표시되는 헤테로싸이클릭-티오 그룹(Heterocyclic-thio group)은 혜테로싸이클 그룹을 갖는 티올화합물의 잔기를 의미하는 것으로 여기에서 헤테로싸이클 그룹은 푸란(Furan), 티오펜(Thiophene), 피틀, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸(Triazole), 티아졸(Thiazole), 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸(Isoxazole), 티아디아졸(Thiadiazole), 옥사디아졸(Ozadiazole), 티아트리아졸(Thiatriazole), 옥사트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진(Pyrazine), 피리미딘, 피리다진, 벤조티오펜, 벤조푸란(Benofuran), 인돌(indole), 인다졸(indazole), 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조옥사졸, 푸우린(Purine), 퀴놀린, 이소퀴놀린,프탈라진(Phthalazine), 나프티리딘, 퀸옥살린, 퀴나졸린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진(Piperazine) 등의 그룹의 잔기 및 그와 균등성 그룹을 의미하는 것이다. 헤테로싸이클릭-티오 그룹의 헤테로싸이클 부분은 하나 또는 그보다 많은 수효의 알킬 그룹 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 또는 이와 유사한 알킬 그룹으로 치환될 수 있다.

위 일반식에서 X로 표시되는 보호아미노 그룹(Protected amino group)은 공지의 아미노 그룹 보호용 그룹에 의하여 보호된 아미노 그룹 예를 들면 벤질옥시카아보닐, 치환벤질옥시카아보닐, 알콕시카아보닐, 치환알콕시카아보닐, 아랄콕시카아보닐, 아다만틸옥시카아보닐 (Adamanntyloxcarbonyl), 트리틸 (Trityl), 치환페닐티오, 치환 아랄킬리덴(Substituted aralkylidene), 치환 알킬리덴, 치환 싸이클로-알킬리덴 등의 그룹 및 이들과 유사성의 그룹을 의미하는 것이다.

또 M으로 표시된 조제학적 비독성 카티온이라 함은 예를 들면 소듐, 포탓슘 또는 이와 균등성인 알카리금속 계열의 카티온을 의미하는 것이다.

본 발명의 목적물인 쎄팔로스포라닉산 유도체류 {일반식(I)의 화합물}는 다음의 일반식(II)에 표시한 7-아미노-3-치환-3-쎄펨-4-카르복실산 또는 그들의 유도체류와 다음의 일반식(III)에 표시한 치환 페닐글리씬 또는 그 카르복실 그룹에서의 반응성 유도체와의 반응에 의하여 제조하는 것이다. 이를 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

위의 일반식(II)에서 R3와 M은 전술한 바와 같거나 또는 그의 아미노 그룹 또는 카르복실 그룹에서의 유도체류이며 일반식(III)에서 R1, R2 및 X는 전술한 바와 같다.

일반식(II)의 화합물에서 그 카르복실 그룹에서의 유도체로는 마그네슘염, 칼슘염, 트리에틸아민염 등의 염류; 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 트리 메틸실릴 에스테르(Trimethyl Silyl ester), 2-메실에틸 에 스테르, 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로, 에틸 에스테르, 벤질 에스테르, 4-메톡시qps질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 페나씰 에스테르, 페네틸 에스xp르, 트리틸 에스테르, 디페닐메틸 에스테르, 비스(메톡시 페닐) 메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르,(1-싸이클로프로필) 에틸 에스테르, 에티닐 에스테르, 4-하이드록시 -3,5-디-터어샤리-부틸벤질 에스테르 등의 에스테르류;활성화한 아마이드; 산 무수물; 산 할라이드 또는 이들과 균등성의 것을 예시할 수 있다.

또 일반식(II)의 화합물에서 그 아미노 그룹의 유도체로는 일반식(II)의 화합물(II)과 비스(트리메틸실릴) 아쎄타미도 또는 이와 동류인 것과의 반응생성물 즉 일반식(II)의 화합물(II)과 실릴 화합물과의 반응생성물 등을 예시할 수 있다.

일반식(III)의 화합물인 치환 페닐글리씬(III)에서 그 카르복실 그룹에서의 반응성 유도체("활성유도체", 로도 불리움)로는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아마이드, 활성화 에스테르등 및 이와 유사한 것을 들 수 있다. 적당한 것의 예를 들면 산 클로라이드, 산 아자이드; 산을 혼합한 산무수물로서 예를 들면 디 알칼린산(燐酸), 페닐린산, 디 페닐린산, 디 벤질린산, 할로겐화린산, 디 알킬 아린산, 아황산, 티오황산, 황산, 알킬탄산(Alkylcarbonic acid), 지방족 카르록실산 {예 : 피발릭산(Rivalic acid), 펜타노익산, 이소 펜타노익산, 2-에틸부티릭산, 또는 트리클로로아쎄틱산, 또는 방향족 카르복실산(예 : 벤조익산), 또는 심메트릭 산무수물(Symmetrical acid anhydride) 등의 산을 혼합한 산무수물; 이미다졸을 혼합한 산아마이드, 4-치환-이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸; 또는 에스테르(예 : 싸이아노 메틸에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, P-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리 클로로페닐 에스테르, 펜타 클로로페닐 에스테르, 메탄 설포닐페닐 에스테르, 페닐 아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, P-니트로페닐티오 에스테르, P-크레질티오 에스테르, 카아복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리닐 에스테르, 8-퀴놀릴티오 에스테르 등의 어느 하나 또는 N, N-디메틸 하이드록실아민을 혼합한 에스테르, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시 석신 아미드 도는 N-(하이드록시 프탈이미드) 또는 이들과 동류의 것 등을 예시할 수 있다. 그리고 이들 중에서 가장 적당한 유도체를 결정하는 것은 실제로 사용하고자 하는 치환 페닐글리씬의 종류 여하에 따라 임의로의 전술의 물질 중에서 선택하여 사용하는 것이다.

위에서 말한 본 발명방법의 반응은 일반적으로 아쎄톤, 디옥산, 아쎄토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸아쎄데이트, 디메틸포름아마이드, 피리딘 또는 기타의 유기용매로서 반응에 관여함이 없는 불활성인 용매 중에서 진행시킨다. 이들 용매 중 천수성용매는 물과 혼합하여 사용할 수 있다.

이 반응에 사용하는 치환 페닐글리씬(III)이 유리산상태 또는 염류상태인 경우는 축합제의 존재하에서 반응을 진행시킴이 바람직하며 이 경우에 사용하는 축합제로는 N, N'-디싸이클로헥실 카아보디이미드, N-싸이클로헥실-N'-몰폴리노-에틸카아보디이미드, N-싸이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노싸이클로헥실) 카아보디이미드, N,N'-디에틸카아보디이미드, N,N',-디이소프로필카아보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카아보디이미드, N, N'-카아보닐디 (2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌케텐-N-싸이클로헥실이민, 디페닐케텐-N-싸이클로헥실이민, 알콕시 이쎄틸렌, 1-알콕시-1-클로로에틸렌, 트리알킬프스파이트, 에틸폴리포스페이트, 이소프로필폴리 포스페이트, 옥시염화린, 삼염화린, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 트리페닐포스핀, 2-에틸-7-하이드록시 벤즈이소옥사졸륨염, 2-에틸-5-(m-설포페닐) 이소옥사졸륨하이드록사이드의 분자내염, (클로로메틸렌) 디메틸암모늄클로라이드 및 이들과 유사한 것들을 예시할 수 있다. 그리고 치환 페닐글리씬(III)의 염(鹽)으로는 알카리금속염, 알카리토류금속염, 암모늄염 및 유기염기인 트리메틸아민, 디싸이클로헥실아민 또는 이와 동류의 것과의 염류를 들 수 있다.

본 방법에서 반응을 진행시킴에 있어서는 염기류의 존재하에서 할 수 있는 바 이에 사용하는 염기로는 알카리금속의 중탄산염, 트리알킬아민, N,N-디알킬벤질아민, 피리딘 및 이들과 유사한 것을 예시할 수있다. 그리고 사용하는 염기성 물질 또는 축합제가 액체상태의 것인 경우는 이들은 용매로 겸용되는 것이다. 반응온도는 일정한 한계가 있지 않으며 일반적으로는 실온 또는 냉각상태에서 진행하는 것이다.

치환 페닐글리씬(III)의 일반식에서 X로 표시된 보호아미노 그룹의 아미노기 보호용 그룹들은 반응진행중 또는 후처리 과정에서 제거할 수 있고, 이리하여 X가 프리이 아미노 그룹(free amino group)으로 되는 목적물(I)을 얻는 것이다.

그리고 반응생성물이 아미노기 보호용 그룹을 잔류하거나 또는 이를 가지고 있는 경우는 다음에서 계기한 아미노기 보호용 그룹의 제거반응들 중에서 적당히 선택 수행하여 반응생성물에서 아미노기 보호용 그룹을 필요에 따라 제거할 수 있다.

아미노기 보호용 그룹의 제거반응은 예를 들면 산을 사용하는 분해반응, 촉매에 의한 접촉식 환원반응등과 같은 공지의 반응 또는 이와 유사한 방법에 의거하는 바 이는 아미노기 보호용 그룹의 종류 여하에 따라 적당히 선택 수행하는 것이다. 산을 분해제로 사용하여 아미노기 보호용 그룹을 분해 제거하는 반응은 가장 적당한 아미노기 보호그룹의 제거방법 중의 하나로 이는 보호용 그룹이 벤질옥시카아보닐, 치환벤질옥시카아보닐, 알콕시카아보닐, 치환알콕시카아보닐, 아랄콕시카아보닐, 아다만틸옥시카아보닐, 트리틸, 치환 페닐티오, 치환 페닐티오, 치환 아랄킬리덴, 치환 알킬리덴, 치환 싸이클로 알킬러덴 및 이들과 동류의 그룹인 경우에 아미노기 보호그룹의 제거법으로 빈번히 이용한다. 위의 반응에 이용하는 산의 종류는 아미노기 보호용 그룹의 종류에 따라 선택이용하는 것인 바 적당한 산을 예시하면 포르믹산(개미산), 트리플루오로 아쎄틱산 또는 이와 동류 내지 균등한 것을 사용하되 이들 산은 감압상태에서 쉽게 증발되는 종류의 것이 좋다. 또 산을 사용하는 분해반응은 용매 중에서 진행시킬 수 있으며 경우에 따라서는 친수성 유기용매 또는 물 또는 물과 친수성 용매와의 혼합물을 용매로 하여 진행시킬 수 있다. 아미노기 보호용 그룹이 예를 들면 벤질옥시카아보닐, 치환벤질옥시카아보닐, 2-피리딜메톡시 카아보닐 및 이들과 유사의 것인 경우는 촉매에 의한 접촉식 환원반응을 적용하여 아미노기 보호용 그룹의 제거반응을 진행시킬 수 있다. 이 경우에 사용하기에 적당한 촉매로는 팔라듐 및 기타의 촉매로서 공지의 접촉식 환원반응에 빈번히 관용되는 촉매 등은 모두 이용할 수 있다. 트리플루오로아쎄틸 그룹은 반응생성물을 물(水)로 처리함에 의하여 제거되며 또 8-퀴놀릴옥시 카아보닐그룹인 경우는 반응생성물을 동(銅), 아연 또는 이와 동류의 중금속으로 처리함에 의하여 제거되는 것이다. 그리고 아미노기 보호용 그룹의 제거반응은 반응액 중에서 반응생성물을 분리하거나 또는 정제과정 등을 경유함이 없이 진행시킬 수 있다.

본 발명의 목적물(I')인 다음의 일반식(I')으로 표시되는 화합물(I')를 제조하는 방법은 다음의 일반식(I")으로 표시되는 7-치환-페닐글리씬아미도-3-알카노일옥시메틸-3-씨펨-4-카르복실산류와 일반식(Ⅳ)로 표시되는 티올화합물 또는 그 알카리금속염류와를 상호 반응시키는 것이다. 즉

위의 일반식(I')에서 R1'는 니트로 그룹, 알칸 설폰아미도 그룹, 알킬아미노설폰아미도 그룹, 알킬유레이도 그룹, 또는 알킬 티오유레이도 그룹 등에서 선택한 그룹으로 하는 것이며

R₃′는 혜테로 싸이클릭-티오 그룹이거나 또는 혜테로싸이클릭-티오 그룹에서 헤테로싸이클 그룹을 알킬 그룹으로 치환한 그룹으르 대치할 수 있고

R₂와 X는 전술한 바와 같다.

위의 일반식(I")에서 R₃는 알카노일 그룹이고 R₁', R₂, X 및 M은 전술한 바와 같다.

위 일반식(IV)에서 R₃'는 전술한 바와 같고 또는 그 알카리금속염이다.

위의 일반식(I")에서 R₃"로 표시한 알카노일 그룹은 아쎄틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이들과 균등성의 그룹이다.

위 일반식(Ⅳ)으로 표시한 티올 화합물(IV)의 알카리금속염은 소듐(Na)염, 포탓슘(K)염 또는 이와 동류의 금속염으로 한다.

상술한 반응 즉 7-치환-페닐 글리씬 아미도-3-알카노일옥시메틸-3-쎄펨-4-카르복실산(I")과 티올화합물(IV) 또는 그 알카리 금속염과의 반응은 반응매체로 물, 아쎄톤, 클로로포름, 니트로벤젠, 디메틸 포름아마이드, 메타놀, 에타놀, 디메틸 설포 옥사이드 등 또는 기타의 유기용매로서 반응에 관여함이 없고 가능하면 극성이 강한 종류의 용매 중에서 진행시킴이 좋다. 또 이들 용매 중 친수성 용매는 물과의 혼합용매로 하여 사용할 수 있다. 이 반응은 중성매체 중에서 진행시킴이 바람직하다. 그러나 반응물질(I") 또는 반응물질인 티올화합물(IV)을 유리형태의 것으로 사용하는 경우는 알카리금속 수산화물, 알카리금속 탄산염, 알카리금속 중탄산염, 트리알킬아민, 또는 이들과 동류 내지 균등의 물질 존재하에서 진행시킴이 바람직하다. 이 반응에 필요한 온도범위는 일정상태를 규정할 수 없으며 반응은 실온 또는 가온상태에서도 진행한다. 반응이 완결된 반응혼합물로부터 반응생성물(목적물)은 다른 방법에서도 넓게 알려진 방법을 적용하여 분리하는 것이다.

반응생성물이 X의 부위에 아노미기 보호용 그룹이 화합되어 있는 경우는 반응생성물에서 아미노기 보호 그룹의 제거는 필요하면 공지의 아미노기 보호용 그룹 제거방법에 준하는 것인 바 이는 본 발명의 범위중에 포함되는 것이다.

본 발명의 목적화합물 제조계열에서 원료로 사용하는 여러 종류의 출발물질들은 이를 상업적 거래로 얻을 수 있는 것도 있고 또 공지의 방법을 변경응용한 방법으로 제조하여 얻는 것도 있다.

본 발명의 방법에서는 반응 중에 생성되는 침전물은 통상적으로 이 목적에 사용되는 수법에 의하여 반응혼합물로부터 분리제거한 다음에 반응생성물은 합당한 용매 또는 혼합용매를 사용하여 통례적으로 관용되는 재결정법에 의하여 정제하는 것이다.

그리고 본 발명의 방법으로 제조한 화합물은 유리산 형테의 것을 공지의 방법에 준하여 약제학적으로 적용될 수 있는 염류로 할 수 있는 것이니 예를 들면 유리산 형태의 것과 알카리금속 수산화물, 알카리금속 중탄산염, 알카리금속 탄산염 또는 유기성 염기와를 반응시키는 등에 의하여 실질적으로 무독성인 염류형태로 하는 것이며 그 중에서도 소듐염은 바람직한 것이다. 이 염류의 제조방법으로 바람직한 방법은 위의 반응으로 제조된 화합물이 유리산 형태의 것은 용해하나 새로 생성되는 염류는 용해하지 않는 종류의 용매에 유리한 형태의 것을 용해한 다음에 염류를 생성할 수 있는 물질 또는 염기류의 용역을 첨가함에 의하여 목적한 화합물의 염류로 되게 하는 것이다. 이와 같이 하여 반응혼합물로부터 목적물을 침전물의 형태로 얻는 것이다.

본 발명의 화합물은 고도한 항균작용을 갖으며 그람양성 또는 그람음성인 모든 세균의 성장에 대하여 억제작용을 갖는다. 치료학적 관리에 있어서는 본 발명의 쎄팔로스포린 화합물을 조제학적으로 적용이 허용되는 무기물 또는 유기물 등의 고형물 또는 액상물 중에 함유시킨 약제로 하여 내복용 외용 및 삽입용 등의 약제에 사용한다. 약제로서는 켑숱, 정제, 당의정과 같은 고체형태의것 또는 용액, 현탁액, 에물죤등과 같은 액체형의 것 등으로 조제한다. 그리고 필요여하에 따라 위의 약계에는 안정제, 침투제 또는 유화제, 버퍼어제(완충제) 및 기타의 통상적 첨가제인 조제(助劑)를 첨가함유시킨다.

본 발명의 신규 약제를 복용함에 있어서는 연령과 내성조건 등에 따라 차이가 있기는 하나 약 100mg, 250mg 및 500mg을 복용함으로서 세균성질환에 대하여 효과걱임이 증명되었다. 일반적으로는 10mg으로부터 1,000mg 또는 더 많이 복용할 수도 있다.

다음의 실시례들은 본 발명에 대한 설명예로 드는 것이다.

[실시예 1]

D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐) 글리씬 2.97g 과 트리에틸아민 1.01g 메틸렌 불로라이드 50ml에 첨가하고 이 혼합물을 -10 내지 -15℃로 냉각한다. 이에 피발로일클로라이드(Pivaloyl chloride) 1.17g을 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해한 것을 교반하면서 첨가하고 2시간동안 0℃내지 -10℃에서 교반한다. 이를 -20℃로 냉각한 후에 2,2,2-트리클로로에틸-7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 염산염 3.34g과 루티딘(lutidine) 1.94g을 함유하는 메틸렌 클로라이드 30m1를 한번에 첨가한다. 이를 -10。C에서 1.5시간 교반하고 또 실온에서 1시간 교반한다. 반응이 끝난 혼합물에서 감압하에 용매를 증류제거하고 잔류물에 에틸 아쎄데이트 80ml와 5% 황산 80ml를 첨가하고서 진탕한다. 에틸 아쎄테이트 층을 분별하여 5% 황산 40ml토 다음에는 염화소오다의 포화수용액으로 또 다음에는 중탄산소오다 용액으로 3회 세척하고 최종에는 염화소오다의 포화용액으로 한번 씻은 다음 황산마그네슘으로 건조한 후 활성탄소로 처리한다. 활성탄소로 처리한 용액에서 용매를 감압증류로 제거하고 잔사를 디이소프로필에테르에 넣고서 분쇄하여 분말 4.86g을 얻는다. 이 분말을 실리카겔 120g으로되는 콜럼 크로마트그라피에서 벤젠:아쎄톤의 혼합비 5 : 1로 되는 용매(elulent)를 사용하여 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸-7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메톡시-4-하이드록시 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실레이트 3.58g을 얻는다. 이같이 하여 얻은 것의 적외선 흡수 스팩토트(I.R)와 핵자기 공명 흡수 스펙토트(N.M.R) 및 자외선 흡수 스팩토트(U.V) 등은 다음과 같다.

[실시예 2]

위에서 설명한 실시예 1의 방법으로 제조한 2,2,2-트리클로로에틸 7-[D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실레이트 3.25g과 아연말 3g과 빙초산 3ml를 디메틸포름아마이드 30ml에 첨가한 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안 교반하여 반응시킨다.

반응혼합물을 여과하여 여과액을 에틸 아쎄태이트 60ml와 3% 염산수용액 60ml로 되는 혼합액에 첨가한다. 이 혼합물을 충분히 진탕한 다음 에틸 아쎄테이트층을 분취하여 염화소오다의 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 후 감압증류로 용매를 제거하여 7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메톡시 -4-하이드록시 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨 -4-카르복실산 2.31g을 얻는다.

[실시예 3]

위에서 설명한 실시예 1 및 2의 방법으로 얻은 7-[D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-메톡시-4-하이드록시-페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2.43g을 개미산 20ml 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 감압하에서 개미산을 반응혼합물에서 제거하고 잔사를 에테트 속에서 분쇄한다. 5% 함수 아쎄토 니트릴 20ml를 이에 첨가한다. 이리하여 되는 혼합물을 30분간 교반한 다음 여과하여 담황색의 분말을 얻는다. 이 분말을 아쎄토 니트릴과 에테르로 순차적으로 세척한 다음 건조하여 7-[D-2-(3-메톡시-4-하이드록시 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산을 얻는다. 이것은 융점 183 내지 185℃에서 분해한다.

I.R.

[실시예 4]

DL-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-메톡시-4-하이드록시-페닐) 글리씬 2.97g과 트리에틸아민 1.11g을 테트라하이드로푸란 25ml에 첨가하고 0℃로 냉각한다. 이에 피발로일 클로라이드 1.36g을 용존하는 테트라하이드로 푸란용액 5ml를 첨가하고 0℃에서 10분간 교반한다. 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2.14g과 트리 에틸아민 1.01g을 용존하는 50% 아쎄톤 수용액 30ml를 위의 혼합물에 0℃에서 일시에 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반한다.

감압하에서 유기용매를 증류제거한 잔사에 중탄산소오다의 포화수용액 30ml와 에틸 아쎄테이트 50m1를 첨가한다. 수충(水層)의 pH가 2로 되게 10% 염산을 사용하여 조절하고 에틸 아쎄테이트층을 분리한다.

수층을 에틸 아쎄테이트 50ml로 2회에 긍하여 추출한 것을 앞에서 얻은 에틸 아쎄데이트 용액과 합친다. 이 용액을 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매인 에XLF 아쎄테이트를 감압하에서 증류제거한다. 잔사를 디이소프로필에테트 속에서 분말화하면 7-[DL-N-터어샤리 -부톡시 카아보닐-2-(3-메톡시 -4-하이드록시-페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 3g을 얻는다. 융점 127 내지 130℃에서 분해한다.

[실시예 5]

실시예 4의 방법으로 제조한 7-[DL-N-터어샤티 -부톡시카아보닐 -2-(3-메톡시 -4-하이드록시 페닐) 글리씬-아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2.0g을 개미산 20ml에 용해하고 40℃에서 4시간동안 교반 한다. 개미산을 감압하에서 증류제거하고 잔사를 아쎄토 니트릴 속에서 분말화 한다. 얻은 분말을 10%함수 아쎄토니트릴에 넣고 유리봉으로 분쇄한다. 다음에는 여과한다. 여과로 얻은 분말을 아쎄토니트릴과 에테르로 순차적으로 세척한 다음 건조하여 7-[DL-2-(3-메톡시-4-하이드록시 페닐)-글리씬 아미도] -3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산1.10g을 얻는다. 이는 융점 193 내지 197℃에서 분해한다.

[실시예 6]

D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-니트로-4-하이드록시페닐)글리씬 5g을 무수 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해 한다. 2.6-루티딘 1.9g을 위의 용액에 첨가하고-10 내지 15℃로 냉각 한다. 이에 피발로일 클로라이드 1.9g을 한방울씩 적가(滴力하고-15℃에서 3시간 동안 교반 한다. 이에 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 3.45g과 메틸렌 클로라이드 50ml로 되는 현탁액에 N,N-비스(트리메틸 실릴)아쎄토 아마이드 10ml를 첨가하여 되는 액체를 -5 내지 -10℃에서 한번에 첨가하고 혼합액을 실온에서 3시간 동안 교반 한다. 이리하여 얻은 혼합액을 -10 내지 -15℃에서 3시간 동안 교반하고 용매를 감압하에서 증류제거 한다. 얻은 잔사에 에틸 아쎄테이트 및 5% 황산을 첨가하고 진탕한 다음 에틸 아쌔테이트층을 분별 한다. 얻은 수성액층(水性液層)을 황산으로 산성화한 다음 다시 에틸 아쎄테이트로 역추출 한다. 에틸 아쎄데이트로 추출한 액체를 물 및 염화소오다의 포화액으로 순차적으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조 한다. 감압하에서 용매를 제거하면 7-[D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3 -니트로-4-하이드록시 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 분말6.0g을 얻는다.

이는 융점 150내지 155℃이며 융점에서 분해 한다.

[실시예 7]

위의 실시예 6의 방법에서 얻은 7-[D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-니트로-4-하이드록시 페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 5.0g을 개미산 40ml에 첨가용해한 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반 한다. 반응액에서 용매를 감압하에 제거한 잔사를 에테르에 넣고서 분말화한 다음에 여과분취 한다. 이리하여 얻은 분말을 에테르와 에틸 아쎄테이트 및 아쎄토 니트릴로 순차적으로 세척하고 아쎄토 니트릴 40ml에 현탁 시킨다. 이 현탁액을 교반하면서 물 4ml를 한방울씩 적가하고 실온에서 1야간 교반 한다. 생성되는 결정을 여과하여 아쎄토니트릴로 세척하고 건조하여 7-[D-2-(3-니트로-4-하이드록시 페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄팩-4-카르복실산 2.04g을 얻는다.

융점 170-172℃에서 분해한다.

[실시예 8]

D-N-터어샤리 -부톡시 카아보닐-2-(3-니트로-4-하이드록시 페닐)글리씬 1g을 메딜렌 콜로라이드20ml에 용해한 용액에 2.6-루티딘 0.38g에 첨가하고 -15 내지 -20℃로 냉각한다. 이에 피발로일 클로라이드 385mg을 메틸렌 클로 라이드 1ml에 첨가한 액체를 한방울씩 첨가하고-20℃에서 2시간 동안 교반 한다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드 20ml에 2,2,2-트리 클로로에틸-7-아미느-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실레이트의 p-톨루엔 설포네이트 1.91g을 메틸렌클로라이드 20ml에 분산한 현탄액에 2.6-루티딘 0.64g을 빙냉하에서 첨가하여 되는 액체를 -20℃에서 일시에 첨가하고 이 혼성물을 15분간 교반 한다. 이를 다시 -20℃에서 3.5시간 교반하고 용매를 강압하에서 증류제거 한다. 얻은 잔사에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고 불응물은 여과하여 제거한다. 여과액을 에틸 아쎄테이트로 세척하여 2,2,2-트리클로로 에틸-7-[D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-니트로-4-하이드록시 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실레이트 0.27g을 얻는다. 제품을 여과한 에틸 아쎄테이트층 및 세척하여 얻는 에틸 아쎄테이트를 합처서 5%염산과 중탄산소오다 포화수용액 및 물로 순차적으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 다음 강압하에서 용매를 제거 한다. 용매가 제거된 잔류물은 겔(GEL)상태의 것인 바 이를 에테르로 세척하면 동일한 목적물 1.09g을 얻는다.

목적물의 수득량 총계는 1.36g이다.

[실시예 9]

7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로 에틸 에스데르의 염산염 3,820mg을 건조(무수)메틸렌 클로라이드 50ml에 현탁하여 현탁액으로 한다. 이에 트리 에틸아민 810mg 및 N,N-디 메틸 아닐린 245mg을 빙냉하에서 교반하면서 적가하고 실온에서 30분간 교반 한다.

별도로 N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노 페닐)-D-글리씬 3,440 mg, 트리에틸아민 1,010mg 및 N, N-디 메틸 벤질아민 4방울을 무수 메틸렌 클로라이드 50ml에 첨가하여 드라이아이스-아쎄톤으로 냉각하고 교반한다. 이에 에틸클로로 포르메이트(Ethyl chloroformate) 1,085mg을 건조(무수)메틸렌 클로라이드 25ml에 용해한 용액을 -25 내지 -30。C로 냉각하면서 10분 동안에 적가한다. 적가를 끝낸 다음에는 이 혼합용액을 같은 온도에서 15분간 교반한다. 이 혼합액에 전술한 현탄액을 미리 -15℃로냉각한 것을 한번에 첨가하고 -25 내지 -30℃로 냉각하여 4시간, 동안 교반한다.

반응혼합물을 물, 3% 염산, 물의 순서로 순차로 세척한 다음 유기물층을 분취한다. 이것을 중탄산소오다 (농도 3%)수용액 및 물로 세척하여 건조한 후에 메틸렌 클로라이드를 감압하에서 증류제거 한다. 증류 잔사를 에틸 아쎄테이트 1Oml에 용해한 다음 에테르 10ml를 첨가하여 석출하는 결정을 여과 취득하면 융점 204-205℃ (분해)의 7-[D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-메실아미노 폐닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨 -4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르 4,195mg을 취득한다.

상술과 같이하여 얻은 7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메틸 아미노 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 3,985mg을 디 메틸포름 아마이드 17ml에 용해한다. 이 용액에 아쎄틱산 5.0ml와 아연말 3,985mg을 빙냉하에서 교반하면서 순차로 첨가하고 같은 온도에서 2시간동안 교반 한다. 반응액에서 불용성 부분을 여과제거 하고 여과액을 디 메틸 포름아마이드 3ml로 세척한다. 이 세척액과 앞에서 얻은 여과액을 합쳐가지고 3% 염산 100ml 중에 빙냉하에서 첨가한다. 이에 물 50ml를 첨가한 다음 에틸아쎄테이트 50ml로 3회에 긍하여 추출하여 추출액을 수세 한다. 이 추출액을 5% 중탄산소오다 수용액 50ml로 3회에 긍하여 역추출한 후에 수층(水層)을 염산산성으로 한다. 이 수용액을 에틸 테이트로 다시 역추출하여 수세 건조후 용매를 감압하에서 중류제거 한다. 잔사를 에틸 아쎄테이트 10ml에 용해하여 실온에 1야 동안 방치하였다가 에테르를 첨가하여 석출하는 결정을 여과취득하면 융점 187-189℃(분해)의 7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2,687mg을 얻는다.

[실시예 10]

7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 26.7g을 건조된 메틸렌 클로라이드 500ml에 현탁한 현탁액으로 한다. 이에 트리 에틸아민 7g을 함유하는 건조 메틸렌 클로라이드 용액 25ml 및 2.6-루티딘(Lutidine) 2.14g을 함유하는 건조 메틸렌 클로라이드 용액 25ml를 빙냉하에서 첨가 한다. 이 용액에 N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-메실아미노 페닐)-D-글리씬 26.0g을 첨가하고 다음에는 디 싸이클로 헥실 카아보 디 이미드 15g을 서서히 첨가한 후에 빙냉하에서 1.5시간 교반하여 반응 시킨다. 반응액에서 불용물을 여과 제거한 여과액을 빙냉한 5% 염산 100ml로 4회, 물로 1회, 10% 중탄산소오다 수용액으로 100ml로 3회, 염화소오다의 포화 수용액으로 1회 순차적으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한다. 이를 활성탄소로 처리한 다음 감압하에서 용매를 증류제거한다. 잔사를 에틸 아쎄테이트 100ml에 용해하여 실온에서 1야간 방치 한다. 석출한 결정을 여과취득 하면 융점 189-191℃이고 무색판상의 결정인 7-[D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(메실 아미도 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 51.3g을 얻는다.

상술한 바와같이 하여 얻은 7-[D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노 페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 12.01g을 디 메틸 포름 아마이드 40ml에 용해 한다. 이에 아쎄틱산(Glacial acetic acid) 15ml 및 아연말 12g을 빙냉하에서 순차로 첨가하고 같은 온도에서 1시간 교반한다. 반응후에 불응물을 여과분별하여 이를 에틸 아쎄테이트로 세척한다.

여과액 및 세척액을 빙냉하에서 3% 염산 300ml에 주가 한다. 이 혼합액을 에틸 아쎄테이트 150ml로 3회 추출한다. 에틸 아쎄테이트로 추출한 추출액을 5% 중탄산소오다 수용액 150ml로 3회에 긍하여 역추출한다. 이 수용액을 에틸 아쎄테이트로 세척한 다음 10% 염산으로 pH2로 되게하여 석출물을 재차에틸 아쎄테이트 150ml로 3회 추출한다. 이 추출액을 수세하여 황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 감압하에서 증류제거 한다. 석출한 결정을 에틸 아쎄테이트 및 에테르로 순차 세척하여 융점 188-189℃(분해)의 7-[D -N-터어샤리 -부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노 페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨 -4-카트복실산 8.38g을 얻는다.

상술한 바와같이 하여 얻은 7-[D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 8.28g을 개미산 140ml에 빙냉하에서 첨가한 후에 이를 실온에서 1.5시간 동안 교반반응 시킨다. 반응 후에 개미산을 35℃에서 감압증류로 제거한 잔사를 5% 염산 30ml에 용해 한다. 이를 에틸 아쎄테이트 20ml로 세척하고 활성탄소로 처리한 다음 빙냉하에서 10% 수산화소오다 수용액에 첨가하고 액성을 pH 3으로 조절 한다. 석출하는 결정을 여과분취하여 수세 건조하면 융점199-199.5℃(분해)의 7-[D-(3-메실 아미노 폐닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산6.18g을 얻는다.

U.V.

[실시예 11]

클로로 개미산 에틸 에스테르 1.32g을 건조한 메틸렌 클로라이드 20ml 용해하고 -10。C로 냉각 한다. 이에 N-터어샤리-부톡시카아보닐-2-(3-에탄 설폰 아미도 페닐) D-글리씬 4.4g, 메틸렌 클로라이드 20ml, 트리 에틸아민 1.22g 및 N, N-디 메틸벤질 아민 2방울로 되는 용액을 10분간에 적가한 후 같은 온도에서 1시간 교반 한다. 별도로 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸에스테르 3.82g, 트리 에틸아민 0.9g 및 N, N -비스(트리메틸 실릴)아쎄토 아마이드 0.12g을 -5℃에서 메틸렌클로라이드 40ml에 용해 한다. 이 용액을 전술의 용액 -15℃에서 10분간에 적가하고 같은 온도에서 2시간 교반 한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 2% 염산으로 2회 세척하고 중탄산 소오다의 수용액으로 세척한 다음 다시 염화소오다의 포화수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조한다.

이 용액의 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔사(잔류물)에 소량의 에틸 알콜을 첨가하여 결정화 하면 융점 117℃인 7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-에탄 설폰 아미도 페닐) 글리씬 아마이드]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르를 무색결정으로 4.2g취득 한다.

상술한 바와같이 하여 얻은 7-[D-N-터어샤리-부톡시카아보닐 아미노-2-(3-에탄 설폰 아미도 페닐)글리씬 아미도] 13-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 4.2g을 건조된 디 메틸포름아마이드 15ml 및 아쎄틱산 45ml에 용해 한다. 이 용액에 아연말 3.6g을 빙냉하에서 첨가하고 2시간 교반한다. 반응액에서 아연말을 여과제거하고 여과액을 2% 염산 40ml와 에틸 아쎄테이트4Oml의 혼성액 중에 추가하고 에틸 아쎄테이트 층을 분취한다. 그리고 수층은 다시 에틸테이트 20ml로 추출 한다. 이 추출액을 앞에서의 추출액과 합처서 2% 염산 20ml로 세척하고 다시 염화소오다 포화수용액 20ml로 세척한 후에 황산마그네슘으로 건조한다. 이 용액에서 용매를 감압증류로 제거하고 잔사를 디 이소 프로필 에테르로 세척하면 유상(油狀)의 7-[D-N-터어샤리-부톡시 카아보닐-2-(3-에탄설폰 아미도 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 3.2g을 얻는다.

상술한 바와같이 하여 얻은 7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-에탄 설폰 아미도 페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 3.1g을 개미산(포르믹산) 15ml에 용해하고 실온에서 2시간 교반 한다. 반응액에서 감압증류로 실온에서 개미산을 제거 한다. 잔류물을 에테르 속에서 분말화하여 여과 분취 한다. 이를 아쎄토 니트릴.20ml에 첨가하고 빙냉하에서 1시간 교반한 후 석출하는 결정을 여과 분취하면 융점 179-182℃(분해)인 7-[D-2-(3-에탄 설폰 아미도 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카탄복실산을 백색결정으로 1.7g을 얻는다.

[실시예 12]

2,2,2-트리클로로 에틸 7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 1.0g을 빙냉한 개미산 20ml에 첨가하고 실온에서 2시간 교반 한다. 반응액에서 개미산을 감압증류로 제거하고 유상의 잔사를 물에 추가 한다. 이에 중탄산소오다의 포화수용액을 빙냉하에서 첨가하여 그 액정을 pH8-9로 조정 한다. 석출한 결정을 여과 분취하여 수세후 5산화린으로 건조하면 융점 107-110℃(분해)인 7-[D-2-(3-메실 아미노 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르 0.78g을 얻는다.

[실시예 13]

2,2,2-트리클로로에틸 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨 -4-카르복실산 염산염 5.9g을 메틸렌 클로라이드 100ml이 현탁시키고 이에 트리 에틸아민 1.55g을 함유시킨 메틸렌 클로라이드 10ml를 첨가 한다. 이에 N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(4|메실 아미노 페닐)-D-글리씬 5.8g 및 디 싸이클로 헥실 카아보디 이미드 3.3g 어름-물 속에서 냉각하면서 첨가 한다. 이를 같은 온도에서 3시간 교반하고 여과한 여액을 감압농축 한다. 잔사에 에틸 아쎄테이트 200ml를 첨가하고 5% 염산, 물, 중탄산소오다 포화수용액 및 물의 순서로 세척한 다음 건조하여 농축하면 융점 129-136。C (분해)인 7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(4-메실 아미노 페닐)글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로 에틸 이스테르 10.83g을 얻는다.

7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(4-메실 아미노 페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르 10g을 용존하는 디메틸 포름아마이드 용액 33ml에 아쎄틱산 12.5ml 및 아연말 10g을 빙냉하에서 첨가하고 같은 온도에서 1시간 교반한다. 반응액을 여과하여 여과액을 5% 염산 100ml, 어름-물 50ml 및 에틸아쎄테이트 100ml로 되는 혼성액을 첨가하고 에틸아쎄테이트 100ml로 3회 추출한다. 추출액을 5% 중탄산소오다 수용액 100m1로 2회 역추출하고 에틸 아쎄테이트로 세척한다. 수층(물층)을 10% 염산으로 pH2로 되게 한 다음 에틸 아쎄테이트로 추출한다. 에틸 아쎄테이트 추출액을 수세하고 건조한 후에 용매를 감압증류로 제거하면 융점 180-200℃(분해)인 7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(4-메실 아미노 페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 7.8g을 얻는다.

7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(4-메실 아미노 페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카트복실산 4.6g을 개미산 70ml에 빙냉하면서 첨가하고 같은 온도에서 2시간 교반한 다음 반응액을 감압농축 한다. 잔사를 물에 첨가하고 에틸 아쎄테이트로 세척한 후 중탄산소오다 수용액을 첨가하여 그 pH를 6으로 되게 조절한다. 이것을 1/2량으로 되게 농축하고 미리 메타놀로 세척하고 다음에는 수지흡착제(상품명: 앰버어라이트 XAD-2) 460g에 흡착시킨 다음 물 및 메타놀로 용출한다. 용출액을 농축하여 석출하는 결정을 여과분취하고 이를 메타놀로 세척하면 융점 205-207℃(분해)인 7-[D-2-(4-메실 아미노 페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2.1g을 얻는다.

[실시예 14]

N-터어샤리 부톡시카아보닐-2-(3-메실 아미노 페닐)-D-글리씬 2.066g, 트리에틸아민 0.606g 및 N-N-디메틸 벤질아민 15ml를 테트라하이드로 푸란 20ml 첨가하고 -10 내지 -12℃로 냉각한다. 이에 이소부틸 클로로 포르메이트(클로로 개미산 이소부틸 에스테르) 0.820g을 함유하는 테트라 하이드로 푸란용액 10ml를 같은 온도에서 2분간에 적가한 다음 같은 온도에서 30분간 교반한다. 별도로 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 1.070g 및 트리에틸아민 0.581g을 50% 테트라 하이드로 푸란 30ml에 빙냉하면서 첨가한다. .

이를 위에서 제조한 액체에 -6℃에서 한번에 첨가한다. 이를 빙냉하에서 1시간 및 실온에서 2시간 교반한 후 감압증류로 테트라 하이드로 푸란을 증류 제거한다. 잔류액에 중탄산 소오다 포화수용액 15ml를 첨가하고 에틸 아쎄테이트 10ml로 2회 세척한다. 에틸 아쎄테이트 세척액을 중탄산소오다 포화수용액10ml로 추출하여 이 추출액과 앞에서의 수용액을 합친 다음 에틸 아쎄데이트 30ml를 적층한다. 이것에 10% 염산을 첨가하여 pH2로 조정하여 충분히 진탕한 다음 불용물은 여과제거한다. 에틸 아쎄테이트층은 분취하고 수층은 에틸 아쎄테이트 20ml로 2회 추출한다. 이 추출액을 앞서의 용액과 합친 다음 물 10ml로 세척한다. 수세액은 에틸 아쎄테이트 5ml로 2회 추출하여 이 추출액을 앞서의 에틸아쎄테이트 용액과 합친다. 이것을 염화소오다 포화수용액 10m1로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 활성탄소로 처리한 후에 용매를 증류제거하면 페이스트상의 잔류물 3.47g을 얻는다.

이리하여 얻은 것 중에서 3.42g을 무수 에테르 30ml에 첨가하고 실온에서 1야간 교반한 다음 석출하는 결정을 여과 분취하고 에테르로 세척하고 건조하면 융점 174。C(분해)안 7-[D-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노 페닐) 글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2.326g을 얻는다.

[α]=57℃ (C=1, 메타놀)

[실시예 15]

N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노 페닐)-D-글리씬 3.44g 및 트리 에틸아민 1.01g을 건조된 메틸렌 클로라이드 25ml 용해한다. 이것을 이소부틸 클로로 포르메이트 1.36g을 함유하는 건조 메틸렌 클로라이드 용액 35ml에 -10내지 15℃에서 5분간에 적가한 다음 같은 온도에서 15분간 교반한다.

별도로 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아 디아졸-2-일)티오메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 3.44g을 건조 메틸렌 클로라이드 30ml에 현탁하고 이에 N,O 비스-트리메틸실릴 아쎄토 아마이드 3.5g을 실온에서 첨가 용해한다. 이것을 위에서 조제한 혼합산무수물을 함유한 용액에 -15℃에서 적가하고 같은 온도에서 1.5시간 교반한 다음 다시 10℃에서 3시간 교반한다. 반응액을 5% 염산 및 물로 순차적으로 세척하여 건조한 후에 용매를 증류제거 한다. 유상의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출액 : 클로로포름)로 처리 정제하면 유상의 7-[D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(5-메실 아미노 페닐)글리씬아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 3.8g을 얻는다.

위에서 얻은 7-[D-N-터어샤시 부톡시 카아보닐-2-(3一메실 아미노 페닐)글리씬 아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-쌔펨-4-카르복실산 2.23g을 개미산 35ml에 용해하고 18-20℃에서 4시간 교반한다. 반응액을 감압 농축한 잔사에 에틸 아쎄테이트를 첨가하여 분말화하고 여과분취 하면 7-[D-2-(3-메실 아미노 페닐)글리씬 아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아 디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 1.95g을 얻는다. 이것을 아쎄톤 30ml에 첨가하고 15-20℃에서 1시간교반 방치한 후 상증액을 데칸테이션으로 제거한다. 잔사에 새로 아쎄톤 30ml를 첨가하고 15-20℃에서 3시간 교반한 다음 침전물을 여과 분취하여 아쎄톤 및 에테르로 순차 세척하면 담황색 분말형의 본품 정제품을 얻는다.

[실시예 16]

(1) N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노-4-하이드록시 페닐)-D-글리씬 5.2g, 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 염산염 5.52g 및 2.6-루티딘 1.74g을 무수 메틸렌 클로라이드 180ml에 용해한다. 이에 디 싸이클로 헥실카아보 디 이미드 2.0g을 빙냉하에서 교반하면서 첨가한 다음 같은 온도에서 1시간 및 실온에서 3시간 교반한다. 반응액 중의 불용물을 여과제거하고 여과액을 감압농축한다. 농축물에 에틸 아쎄테이트를 첨가한 후 묽은 인산으로 액성을 pH 약 2로 되게 한다. 에틸 아쎄테이트층을 분취하여 수세하고 황산마그네슘으로 건조한다. 이 용액에서 에틸 아쎄테이트를 감압증류로 제거하고 잔류물에 이소 프로필 에테르를 첨가하여 분말화하면 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노-4-하이드록시 페닐)-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 6.75g을 얻는다. 이것을 에턴 아쎄테이트로부터 결정시키면 융점 185-188.5。C(분해)인 본품 정제품을 얻는다.

(2) 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노-4-하이드록시 페닐)-D-글리씬 아미노]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 3.0g을 디메틸 포름 아마이드 9ml에 용해한다. 이에 아쎄틱산 3.5ml 및 아연말 2.6g을 빙냉하에서 첨가하고 같은 온도에서 40분간 교반한다. 반응후에 아연말을 여과제거하고 이 아연말을 디메틸 포름아마이드로 세척하여 세척액과 여과액을 합친다. 이에 에틸 아쎄테이트 및 묽은 린산을 첨가하여 에틸 아쎄테이트층을 분취한다. 이 추출액을 수세한 다음 중탄산소오다 수용액으로 역추출한다. 이 추출액을 염산으로 산성화한 다음 에틸 아쎄테이트로 추출한다. 에틸 아쎄테이트로 추출한 추출액을 수세하여 황산마그네슘으로 건조후 용매를 감압증류로 제거한다. 잔류물을 에테르로 세척하면 분말상인 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노-4-하이드록시 페닐)-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨 -4-카르복실산 1.58g을 얻는다.

(3) 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노-4-하이드록시 페닐)-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 1.45g을 개미산 6ml에 용해하여 40℃에서 1.5시간 교반한다. 반응후 개미산을 감압증류로 제거하고 잔류물에 아쎄토 니트릴 30ml를 첨가한 후 이에 물 0.5ml를 교반하면서 첨가하고 30분간 교반한다. 석출하는 분말을 여과분취하여 아쎄토 니트릴 및 이테르로 순차 세척하면 융점 186-192℃(분해)인 7-[2-(3-메실 아미노-4-하이드록시 페닐)-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 1.13g을 얻는다.

[실시예 17]

(1) 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨 -4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르 염산염 540mg을 함유하는 건조 메틸렌 클로라이드 10㎖에 트리에틸아민 140mg을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 5ml 및 2,6-루티딘 15mg을 빙냉하에서 첨가한다. 이에 N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-에틸 아미노 설폰 아미도 페닐)-D-글리씬 530mg을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 5ml를 빙냉하에서 교반하면서 첨가한다. 다음에는 이에 N,N'-디싸이클로 헥실 카아보 디이미드 320mg을 첨가하고 실온에서 3시간 교반한다. 반응액중의 불용물을 여과제거하고 메틸렌 클로라이드로 세척한 세척액을 여과액과 합친 후 이를 감압농축한다. 잔류물에 에틸 아쎄테이트를 첨가하여 불용물을 제거하고 에틸 아쎄테이트층을 5%염산물, 중탄산소오다 포화수용액, 염화소오다 포화수용액으로 순차 세척한 다음 건조한다. 이에 다시 에틸 아쎄산이트를 첨가하여 불용물을 여과 제거한 다음 감압농축하면 융점 70-73℃(분해)인 결정형의 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-에탈아미노 설폰 아미도 페닐)-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르 1.07g을 얻는다.

(2) 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-에틸 아미노 설폰 아미도 페닐)-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 0.94g을 디메틸 포름 아마이드 5ml에 용해한다. 이에 아쎄틱산 1.2ml 및 아연말 0.96g을 빙냉하에서 첨가하고 같은 온도에서 1시간 교반한다. 반응후 아연말을 여과 제거하고 에틸 아쎄테이트로 세척하여 세척액을 여과액에 합친 다음 냉각된 5%염산 20ml에 주가한다.

이것을 에틸 아쎄테이트로 2회 추출하여 추출액을 염화소오다 포화수용액으로 세척하고 5% 중탄산소오다 수용액으로 3회 역추출한다. 수층을 분취하여 10%염산으로 pH 1-2로 조정하고 에틸 아쎄테이트로 2회 추출한다. 추출액을 염화소오다 포화수용액으로 세척하여 건조한다. 이것을 감압 농축하면 융점 122-128℃(분해)인 무정형 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-에틸 아미노 설폰 아미도 페닐)-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 0.68g을 얻는다.

(3) 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-에틸 아미도 설폰 아미노 페닐)-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 590mg을 개미산 8ml에 첨가하고 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 감압농축한 잔사에 물을 첨가용해후 에틸 아쎄테이트를 첨가하고 진탕한다.

수층을 분취하여 농축 후 5% 수산화소오다 수용액으로 pH 5로 되게 조정한다. 이것을 흡착수지(로움 앤드 하아스회사제품 XAD-2)에 흡착시켜서 수세후 메타놀로 용출한다. 메타놀에 용출된 것을 농축하여 잔사를 아쎄토 니트릴로 세척하면 융점 162-166℃(분해)인 7-[2-(3-에틸 아미노 설폰 아미도페닐)-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 350mg을 얻는다.

[실시예 18]

(1) 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르 염산염 3.61g을 메틸렌 클로라이드 50ml에 현탁하고 이에 트리에틸 아민 0.95g을 5℃에서 한번에 첨가한다. 다음에는 이에 N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-3-(3-메틸 유레이도)페닐-D-글리씬 3.37g 및 N,N'-디싸이클로 헥실 카아보 디 이미드 2.88g을 순차로 첨가하고 실온에서 1시간 교반한다. 반응액에서 불용물을 여과제거하고 여과액을 감압농축하며 잔사에 에틸 아쎄테이트를 첨가한다. 이것을 5% 염산으로 3회, 물, 중탄산 소오다 수용액으로 3회, 물, 염화소오다 수용액의 순서로 순차 세척하여 건조후 농축한다. 농축액을 냉각 방치하여 석출하는 결정을 여과 분취하면 융점 152-160℃(분해)인 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-{3-(3-메틸 유레이도)페닐]-D-글리씬아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 3.96g을 얻는다.

(2) 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-{3-(3-메틸 유레이도)페닐}-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 5.7g을 디메틸 포름 아마이드 57ml에 용해하고 다음에는 이에 아연말 5.7g 및 아쎄틱산(Glacial) 5.7ml를 5℃에서 첨가한 후 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 여과하여 여과액에 소량의 어름, 5% 염산 및 에틸 아쎄테이트를 첨가한다. 유기물층을 분취하여 이를 2회 수세후 중탄산소오다 수용액으로 역수출한다. 수층을 분취하여 에틸아쎄데이트로 세척하고 5% 염산으로 산성화한 다음 에틸아쎄테이트로 추출한다.

이 추출액을 수세하고 황산 마그네슘으로 건조후 용매를 감압증류로 제거하면 융점 143-150℃(분해)인 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-{3-(3-메틸 유레이도)페닐}-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 3.29g을 얻는다.

(3) 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-{3-(3-메틸 유레이도)페닐}-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 3.18g을 개미산 60ml에 10℃에서 첨가후 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 감압농축하여 잔류물에 에테르 70ml를 첨가 분말화한다. 석출한 분말을 여과분취하여 5% 함수의 아쎄토니트릴 10ml를 첨가하고 30분간 교반후 결정을 여과분취하면 융점 215-218℃(분해)인 7-[2-{3-(3-메틸 유레이도)페닐}-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2.2g을 얻는다.

[실시예 19]

(1) N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-{3-(3-메틸 티오 유레이도)페닐}-D-글리씬 6.43g과 트리에틸아민 1.82g을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 75ml 에틸 클로로 카아보네이트 1.79g을 용해한 메틸렌 클로라이드 용액 10ml를 -25 내지 -30℃에서 10분간에 첨가하고 같은 온도에서 15분간 교반한다. 별도로 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 염산염 5.73g 및 트리에틸아민 1.52g을 메틸렌 클로라이드 75ml에 첨가 용해한다.

이를 앞에서 조제한 용액에 -40℃에서 한번에 첨가한다. 이 혼합액의 온도를 서서히 높이면서 교반하여 4시간후에 0℃로 되게 한다. 반응액을 감압농축하고 잔류물에 에틸아쎄테이트 150m1를 첨가용해한다. 이 용액을 5% 염산, 중탄산소오다 포화수용액, 염화소오다 포화수용액으로 순차세척후 용매를 감압증류로 제거한다. 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그라피(용출용매 : 벤겐 5부+아쎄톤 1부)로 정제하면 융점 123-130℃인 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-{3-(3-메틸 티오 유레이도)페닐}-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르 3.83g을 얻는다.

(2) 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-{3-(3-메틸 티오 우레이도)폐닐}-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 2,2,2-트리 클로로 에틸 에스테르 3.55g 및 아쎄틱산(Glacial) 3ml를 디메틸포름아마이드 15ml에 용해한다. 이에 아연말 3.0g을 첨가하고 빙냉하에서 1.5시간 교반한다. 반응후 아연말을 여과제거하고 에틸 아쎄테이트 50ml로 세척히여 세척액을 여과액과 합친다. 이를 3% 염산30ml로 세척히수 수층을 분취하여 에틸 아쎄테이트 30ml로 2회 추출한다. 이 추출액을 앞에서 얻은 에틸 아쎄테이트층과 합쳐서 염화소오다 포화수용액으로 세척후 중탄산소오다 포화수용액 50ml로 4회 역추출한다. 이것을 에틸 아쎄테이트로 세척하여 10% 염산으로 pH 2로 되게 조정후 추출물을 에틸 아쎄테이트 50ml로 5회 추출한다. 이 추출액을 수세하여 황산마그네슘으로 건조후 용매를 감압증류로 제거하면 분말상인 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-{3-(3-메틸 티오 유레이도)페닐}-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2.45g을 얻는다.

(3) 7-[N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-{3-(3-메틸 티오 유레이도)페닐}-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2.1g을 개미산 20ml에 용해하고 실온에서 3시간 교반한다. 반응후 개미산을 감압증류로 제거하고 잔류물에 10%함수의 아쎄토 니트릴 20ml를 첨가용해한다. 석출하는 결정을 여과분취하여 아쎄토 니트릴로 세척후 건조하면 융점 198-199℃(분해)인 7-[2-{3-(3-메틸 티오 유레이도)페닐}-D-글리씬 아미도]-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 1.21g을 얻는다.

[실시예 20]

7-{D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노페닐)글리씬 아미도}쎄팔로스포라닉산(Cephalosporanic acid) 3g을 pH 6.4인 인산완층액 130ml에 현탁하고 중탄산소오다 0.86g을 교반하면서 첨가후 아쎄톤 80ml를 첨가용해한다. 이에 5-메틸-1,3,4-티아 디아졸-2-치올 0.68g을 첨가하고 60-65℃에서 6시간 교반한다. 반응액에서 아쎄톤을 감압증류로 제거하고 잔류하는 수용액을 에테르로 세척한다. 이를 빙냉하에서 묽은 염산으로 pH 2로 조정후 에틸 아쎄테이트로 추출한다. 추출액을 수세하여 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔로 되는 컬럼 크르마토그라피그(용출액 : 클로로포름)로 정제하면 유상인 7-{D-N-터어샤리 부톡시 카아보닐-2-(3-메실 아미노 페닐)글리씬 아미도}-3-(5-메틸-1,3,4-티아 디아졸-2-일)티오 메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 1.8g을 얻는다.

[실시예 21]

-N터어샤사부톡시카아보닐-2-(메실아미노페닐)-D-글리씬 4.66g, 트리에틸아민 1.21g, N,N-디메틸벤질아민 0.1g 및 건조된 테트라하이드로푸란 60ml로 되는 용액에 클로로프로믹산이소부틸 1.64g을 온도 -10 내지 -13℃에서 교반하면서 첨가한 다음 같은 온도에서 30분간 교반한다. 이것에 7-아미노-3-(1H-1,2,3트리아졸-5-일)티오메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 3.13g, 트리에틸아민 1.16g, 테트라하이드로푸란 30ml 및 물 30ml로 되는 용액을 -10 내지 -13℃에서 교반하면서 한번에 첨가한다. 이것을 -5℃에서 1시간 실온에서 2시간 교반한다. 반응액에서 테트라하이드로푸란을 증류제거하고 잔류액을 에틸아쎄테이트로 세척한다. 에틸아쎄테이트를 성층하며 하측 물층의 pH를 2로 되게 조정한 후에 충분히 진탕한다. 에틸아쎄테이트층을 분별한 다음 물층을 에틸아쎄테이트로 2회 추출한다. 분별한 에틸아쎄데이트층과 에틸아쎄테이트추출액을 합쳐서 물과 염화나트륨 포화수용액으로 순차로 세정한 후에 황산마그네슘으로 건조한다. 이것을 농축하면 물엿상태의 7-｛D-N-러어샤리부톡시카아보닐-2-(3-메실아미노페닐)글리씬아미도｝-3-(1H-1,2,3트리아졸-5-일)티오메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 6.8g을 얻는다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출액조성 : 에틸아쎄테이트 5와 벤겐 5 및 아쎄틱산 1)로 정제하여 융점 160℃이상(분해)인 본품의 정제물 1.4g을 얻는다.

위와 같이 하여 얻은 7-{D-N-터어샤리부톡시 카아보닐-2-(3-메실아미노페닐)글리씬아미도｝-3-(1H-1,2,3,트리아졸-5-일)티오메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 1.35g을 포르믹산(개미산) 13.5ml에 첨가하고 실온에서 2.5시간 교반한다. 반응액에서 포르믹산을 증류제거하고 잔사를 95% 아쎄트니트릴로 분말화한다. 이것을 여과분취하여 아쎄트니트릴로 세정하면 융점 175℃이상(분해)의 7-{D-22(3-메실아미노페닐)글리씬아미도}-3-(1H-1,2,3트리아졸-5-일)티오메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 1.13g을 얻는다.

[실시예 22]

N-(1'-에톡시카아보닐-1-프로펜-2-일)-2-(3-메실아미노페닐)-D-글리씬의 나트륨염 4.76g을 염화메틸렌 35ml에 현탁한다. 이 현탁액에 N-N-디메틸벤질아민 2방울과 클로로포르믹산에틸에스테르 2.75g을 함유하는 염화메틸렌용액 6ml를 -14 내지 -16℃에서 점차로 적가하고 같은 온도에서 10분간 교반후 -50℃로 냉각한다. 별도로 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2.25g 및 메타놀 45ml로 되는 현탁액에 트리에틸아민 4.3ml를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고 메타놀성염산(0.795m mol/ml) 13.5ml를 첨가한다. 이것을 앞에서 조제한 용액에 -50±5℃에서 10분간에 긍하여 첨가한 후에 같은 온도에서 1시간 -30℃에서 2시간 또 -15℃에서 30분간 교반한다. 반응액에서 용매를 감압증류법으로 제거하고 잔사에 에틸아쎄테이트 및 탄산수소나트륨(중탄산나트륨) 수용액을 첨가용해 후에 물층을 분취한다. 유기용매층을 탄산수소나트륨수용액으로 추출하여 위에서 얻은 물층에 합친 다음 10% 염산으로 pH 3.5로 조정한다. 이것을 에틸아쎄테이트로 2회 세정하고 비이dhs성 흡착수지 앰버어라이트 XAD-4(이는 상표임. 제조처 : 로움 앤드 하아스회사) 150ml의 컬럼에 주가한다. 이 컬럼을 수세후에 10% 이소프로필알콜수용액으로 용출한다. 용출액을 감압하에서 200ml까지 농축후 동결건조하면 7-{2-(3-메실아미노페닐)-D-글리씬아미도}-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산의 분말 2.96g을 얻는다. 이것을 1N염산에 용해하고 1N 수산화나트륨수용액으로 pH 4-4.5로 조정한 다음 냉소에 방치하여 석출하는 결정을 여과분취하여 건조하여 무색침상결정 융점 198-200℃(분해)인 본품정제물을 얻는다.

[실시예 23]

N-(1-메톡시카아보닐-1-프로펜-2-일)-2-(3-메실아미노페닐)-D-글리씬의 나트륨염 955.7mg 및 에틸아쎄테이트 10ml로 되는 용액에 비스(트리메틸실릴)아쎄토아미드 2방울 및 클로로포르믹산이소부틸에스테르 393.3mg을 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 이것에 7-아미노-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸에스테르의 염산염 764mg과 트리에틸아민 212mg 및 에틸아쎄테이트 15ml로 되는 현탁액을 -16 내지 -11℃에서 적가하고 같은 온도에서 2시간 교반한다. 반응액에 1N 염산 4ml를 첨가하고 유기용매를 감압류거한다. 잔류액에 염화메틸렌 5ml를 첨가하고 실온에서 1시간 교반후 석출하는 결정을 여과분취후 5산화린 위에서 건조한다. 융점 150-155℃(분해)인 7-{2-(3-메실아미노페닐)-D-글리씬아미드}-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸에스테르염산염 1.0525g을 얻는다.

위와 같이 하여 얻은 7-{2-(3-메실아미노페닐)-D-글리씬아미도}-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 2,2,2-트리클로로에틸에스테르염산염 517.8mg 및 90% 아쎄틱산 5ml로 되는 용액에 아연말 1g을 첨가하고 빙냉하에서 3시간 교반한다. 반응액을 여과하여 90% 아쎄틱산 5ml로 2회 세정후에 세정액과 여과액을 합처서 감압농축하고 잔사에 톨루엔을 첨가하고 다시 감압농축한다. 잔사에 물 3ml 및 에틸아쎄테이트 6ml를 첨가 용해하고 20% 수산화나트륨용액으로 pH 4로 조정한다. 이것을 충분히 진탕하고 물층을 분취하여 에틸아쎄테이트로 세정후 활성탄으로 처리한다. 이것을 약 2ml까지 농축하여 빙냉하에서 결정한다음 석출하는 결정을 여과분취하여 물 아쎄톤 및 에테르로 순차로 세정하면 융점 194.5-195.5℃(분해)인 7-{2-(3-메실아미노페닐)-D-글리씬아미도}-3-메틸-3-쎄펨-4-카르복실산 212.4mg을 얻는다.

Claims

일반식(Ⅱ)로 표시되는 7-아미노-3-치환-3-쎄펨-4-카르복실산류나 그들의 아미노 그룹 및 카르복실 그룹 유도체류와 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 치환 페닐글리씬류나 그들의 카르복실 그룹 반응성 유도체류와를 반응시켜서 필요에 따라 아미노기 보호 그룹을 제거하거나, 다음의 일반식(I")으로 표시되는 화합물인 7-치환페닐글리씬아미도-3-알카노일옥시메틸-3-쎄펨-4-카르복실산과 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 티올화합물 내지 티올화합물의 알카리 금속염과를 반응시켜서 일반식(I')로 표시되는 화합물을 제조하여 필요에 따라 그 생성물에서 아미노기 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하는 일반식(I)의 7-(치환 페닐글리씬아미도)-3-치환-3-쎄펨-4-카르복실산 및 그 유도체의 제조방법.

상기식에서

R₁은 니트로 그룹, 알콕시 그룹, 알칸설폰아미도 그룹, 알킬아미노설폰아미도 그룹, 알킬유레이도 그룹 또는 알킬티오유레이도 그룹이며,

R₁'는 상술의 R₁에 표시한 그룹 중에서 알콕시그룹을 제외한 그룹이고,

R₂는 수소원자 또는 하이드록시 그룹으로 하며, R₁기 니트로 그룹 또는 알콕시 그룹인 경우 또는 R₁'가 니트로 그룹인 경우 R₂는 하이드록시 그룹으로 하고,

R₃는 수소원자 또는 헤테로싸이클릭티오 그룹이며, 그 헤테로 싸이클 그룹은 알킬그룹으로 치환할 경우가 있고, R₁이 알콕시 그룹이고 R₂가 하이드록시 그룹인 경우 R₃는 수소원자이고,

R₃'는 헤테로 싸이클릭티오 그룹이며, 그 헤테로싸이클 그룹은 알킬 그룹으로 치환하는 경우가 있으며,

R₃"는 알카노일 그룹이고

X는 아미노 그룹 또는 보호아미노 그룹이고

M은 수소원자 또는 약리학적으로 허용되는 무독성 카티온이다.