KR810000981B1 - 세펨 유도체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

세펨 유도체의 제조방법

본 발명은 그람양성 및 특히 그람음성의 감염에 대해 탁월한 항생작용이 있고 또한 페니실리네이즈를 생성하는 스타필로코크스과(staphylococcae)에「대해서도 의외로 좋은 작용을 나타내는 다음 구조식(I)의 세펨 유도체에 관한 것이다.

상기 구조식(I)에서

R¹은 수소 혹은 저급알콕시이고

R²는 수소를 나타내거나 알킬, 프탈리드 및 양이온으로 임의로 치환될 수 있다.

X는 유황, 산소 및 CH₂이고

A는 수소, 알콕시, 할로겐 및 -CH₂Y 그룹인데 여기서 Y는 수소, 아실옥시, 알콕시를 나타내거나 카바모일옥시 및 -SR³그룹으로 임의로 치환될 수 있는데 여기서 R³는 아실, 알킬을 나타내거나 5-원소 및 6-원소의 헤테로고리환으로 임의로 치환될 수 있다.

본 발명은 또한 구조식(II)의 락탐을 구조식(III)의 카복실산의 유도체로서 반응시켜서 구조식(IV)의 생성물을 구조식(I) 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 구조식( I )화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R¹,R²,A 및 X는 전술한 바와 같으나 단 R²는 수소가 아니다.

R은 보호그룹이다.

본 발명은 또한 구조식(III) 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것인데 이것은 아세토글리옥실산 에스테르를 할로겐화한후 생성물을 티오우레아와 반응시켜 구조식(V)의 (2-아미노-티아졸-4-일)-글리옥실산 에스테르를 생성하는데 이것을 보호그룹 R을 도입해서 구조식( VI)의 유도체로 전환시키고 이것을 비누화시켜서 구조식(III)의 카복실산을 생성한다.

상기 구조식에서

Z 는 알콜 특히 저급지환족 알콜을 나타내고

Hal은 할로겐 특히 브롬 및 염소를 나타낸다.

R¹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시같은 저급알콕시 특히 수소를 나타낸다.

상기 X에 대한 정의중에서 가장 바람직한 것은 유황원자이다.

A가 알콕시 그룹이면 바람직한 것은 탄소수가 1 내지 4인 저급그룹인데 즉 메톡시, 에톡시 혹은 부톡시 특히 메톡시 및 에톡시이나 메톡시그룹이 바람직하다.

A가 할로겐이면, 염소 및 브롬이 가능하다.

바람직하게, A가 -CH₂Y그룹을 나타낼 때 Y는 다음과 같다.

Y가 아실옥시이면 가능한 것은 아세톡시 혹은 프로피오닐옥시 같은 저급아실옥시 라디칼이다. 아세톡시 그룹이 특히 바람직하다.

Y가 알콕시이면 탄소수가 1 내지 8인 직쇄 및 측쇄인 알콕시 라디칼인데 특히 탄소수가 1 내지 4인 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시 및 이소-부톡시이다.

Y가 카바모일옥시 그룹이면 질소부위에서 메틸 혹은 에틸같은 저급알킬 그룹에 의해 모노치환 혹은 풀리 치환될 수 있고 두치환체는 또한 서로 연결되어 링 예를들면 5-원소 혹은 6-원소환을 형성하는데 이것은 또한 산소, 유황 및 질소같은 헤테로원자에 의해 방해된다. 그러나 치환되지 않은 카바모일옥시 그룹이 바람직하다.

Y가 SR³이면 R³는 아실 라디칼을 나타내는데 저급아실 라디칼이 바람직하다. 아세틸 및 프로피오닐 라디칼 특히 아세틸 라디칼이 바람직하다.

R³가 알킬 라디칼이면 가능한 것은 탄소수가 1 내지 8이고 특히 탄소수가 1내지 4인 예를들면 메틸, 에틸, N-프로필, 이소-프로필, n-부틸 혹은 이소-부틸 특히 메틸 및 에틸인 직쇄 또는 측쇄인 알킬 라디칼인데 이것은 아미노, 하이드록시 혹은 저급 카브알콕시 특히 카보메톡시로 임의로 치환될 수 있거나 혹은 페닐로 치환될 수 있는데 이것은 저급알킬 혹은 알콕시, 니트로 혹은 할로겐 특히 염소 및 브롬 혹은 카복실 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.

R³가 헤테로고리 구조이면 가능한 구조는 임의로 치환된 5원소환 혹은 6원소환 특히 5원소환인데 이 경우에 링원자로서 산소, 유황 및 /혹은 질소, 특히 질소인데 임의적으로 유황과 함께 형성되는 1내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 있다.

R³라디칼을 형성시키는 헤테로 고리 계통은 전체적 또는 부분적으로 수첨될 수 있으나 바람직한 것은 수첨시키지 않는 것이다.

다음의 기본적인 링 시스템은 라디칼 R⁴의 실시예로서 언급된다; 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐, 옥사디아지닐, 디티아지닐, 디옥사지닐, 옥사티아지닐, 테트라지닐, 티아트리아지닐, 옥사트리아지닐, 디티아디아지닐, 이미다조리닐 및 테트라하이드로피리미딜.

상기 실시예의 환상링중에서 바람직한 것은 1 내지 2개의 질소원자 또는 1개의 산소원자를 가진 5원소 환으로 예를들면 옥사졸릴, 옥사졸-2-일, 옥사디아졸릴 같은 옥사졸릴 및 이미다졸리닐, 이마다졸릴, -2-일 같은 이미다졸리닐이 있고 또한 바람직한 것은 1 내지 3개 바람직한 것은 1 내지 2개 특히 1개의 질소원자 또는 1개의 유황원자를 가진 것으로 예를들면 피리드-2-일, 피리드-3-일 및 피리드-4-일같은 피리딜 또한 피리드-2-일 및 피리드-4-일, 테트라하이드로피미딜 특히 1,4,5,6-테트라하이드로피리드-2-일 같은 피리미딜 또한 4H-1,3,4-티아디아진-2-일 같은 티아디아지닐 또한 1,3,4-트리아진-2-일 및 1,3,5-트리아진-4-일 같은 트리아지닐 또한 피리다진-3-일 같은 피리다지닐이 있다. 피리딜라디칼이 바람직하다.

특히 바람직한 환상링은 1개의 유황원자 또한 1내지 2개의 질소원자를 가진 5원소환으로 티아졸-2-일 같은 티아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일 같은 티아디아졸릴이 있고 3내지 4개의 질소원자를 가진 5원소환으로는 4H-1,2,4-트리아졸-3-일 같은 티아졸릴 또는 1H-테트라졸 -5-일 같은 테트라졸릴 또한 1,3,4-옥사디아졸-5-일이 있다. 본 발명에서는 특히 테트라졸릴 유도체가 사용된다.

헤테로 고리환구조를 뜻할때, R³라디칼은 모노치환 또는 폴리치환될 수 있는데 가능한 치환체는 다음과 같다. 탄소수가 1내지 8인 알킬그룹으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필; n-부틸, 3급-부틸, n-헥실 및 옥틸이 있고 탄소수가 1내지 4인 것으로는 메틸을 치환시킨 저급알콕시 카보닐로서 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐, 카복실설포그룹 또는 저급알콕시설포닐로서 메톡시설포닐 또는 에톡시설포닐 또는 염소 혹은 브롬같은 할로겐이 있다.

헤테로고리환 구조에서, R³는 사이클로알킬그룹으로 치환될 수 있는데 예를들면, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 또는 저급알콕시 그룹 즉 메톡시 및 에톡시, 저급알케닐그룹 즉 알릴, 저급알킬멀켑토 및 알케닐멀켑토그룹 즉 메틸멀켑토 및 알릴멀켑토 저급알콕시카보닐 즉 메톡시카보닐, 저급알콕시 카보닐아미노 즉 에톡시카보닐아미노, 저급 카복시알킬티오 즉 카복실메틸티오, 아미노 저급 모노 및 디알킬아미노 즉 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노 및 디에틸아미노, 옥사이도, 하이드록실, 니트로, 시아노, 염소같은 할로겐, 멀켑토, 카복실, 아릴 라디칼 즉 페닐, 치환된 페닐 즉 저급알콕시페닐 즉 메톡시페닐 및 에톡시페닐, 할로게노페닐 즉 클로로롤페닐, 하이드록시페닐, 아미노페닐, 알킬페닐, 특히 저급 알킬페닐 즉 3급-부틸페닐, 틀릴, 세틸페닐, 니트로페닐 및 바이페닐 혹은 피리딜, 메틸피리딜, 푸릴, 납틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 2-티아졸릴, 2-피롤릴, 4-이미다졸릴, 5-피라졸릴 및 4-이소옥사졸릴.

헤테로고리환 구조에서 바람직한 R³라디칼은 치환되지 않는 라디칼이거나 또한 탄소수가 1내지 8인 직쇄 또는 측쇄의 알킬로서 치환된 것으로 특히 저급 알킬 즉 메틸이 있고 또한 아릴 즉 페닐이 있는데 이것은 저급 알킬 또는 알콕시 그룹, 니트로그룹 또는 염소 및 브롬 같은 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 라디칼은 저급 알킬로서 치환된 헤테로 고리의 5원소환이다.

R³라디칼의 보기로는 다음과 같다:

드록시-4h-1,34-티아디아진-2-일, 3-하이드록시-피리다진-6-일 및 테트라졸-[4,5-b]-피리다진-6-일.

구조식(II)의 세펨 화합물들은 문헌으로부터 알 수 있고 또한 문헌에 따라서 제조할 수 있다.

[참조 :E.F.Flynn, CEphalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology Academic Press, New York and London 1972] 또는 J. Amer. Chem. Soc. 96, 7582 alc 7584(1974)에 따르면 구조식(II)에서 X는 산소 또는 CH₂이다.

아실화에 사용되는 구조식(III)의 카복실산은 본 발명에서 좋은 수율로 얻어진다. 출발점은 아세토 글리옥실산 에스테르인데 이것은 문헌에 따르면 아세토아세트산 에스테르에 가까운 것이다. 바람직한 에스테르는 쉽게 접근할 수 있는 저급 알킬 에스테르 특히 에틸 에스테르이다.

아미노티아졸링의 형성에 관한 문헌에서 설명하고 있는 여러과정중에서 클로로케토 유도체와 티오우레아의 반응은 다음과 같다.

아세토글리옥실산 에스테르는 고수율로 쉽게 할로게노-아세토글리옥실산 에스테르로 전환되는 것이 발견되었다. 적합한 할로겐화 시약은 염화 설푸릴 혹은 브롬이다.

브롬화는 용매내에서 수행시킨다. 적합한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름 및 염화에틸렌 같은 할로겐화된 탄화수소이다.

반응은 넓은 온도범위에서 수행한다. 모노할로겐 아세토글리옥실산 에스테르를 고수율로 얻기위해서 온도범위는 -20 내지 +20°가 바람직하다.

브롬을 할로겐화에 사용하면 브롬아세토글리옥살산 에스테르는 출발물질로서 직접 티오우레아와 반응할 수 있다.

좋은 수율을 얻기위해 티오우레아를 동물로 반응시킨다. 브로모아세토글리옥실산 에스테르를 티오우레아와 반응시킬 때 구조식(V)의 (2-아미노-티아졸-4-일)-글리옥실산 에스테르가 탁월히 고수율로 얻어진다.

반응은 여러가지 방법으로 수행된다. 바람직한 방법은 용액내에 처음으로 티오우레아를 도입시키고 할로겐화합물을 반응혼합물에 가한다.

이 반응에 적합한 용매로는 유기용제와 물과의 혼합물이 있다. 알콜 및 물의 혼합물 특히 에탄올 및 물의 혼합물은 바람직하다. 반응은 -5 내지 80°의 넓은 온도범위에서 수행시킨다. 특히 20 내지 60°가 바람직하다.

구조식(V)의 반응 생성물은 실험실에서 기지의 방법으로 분리시킬 수 있는데 예를들면 유기용매를 증발시키고 계속해서 pH를 5내지 7로 맞춘다. pH 값은 염기의 영향을 받고 유기 혹은 무기염기를 사용한다. 예를들면, 저렴한 알칼리금속 하이드록사이드, 알카리금속 카보네이트 및 알카리금속 바이카보네이트 및 상응하는 인염산이 적합하다.

티오우레아와 반응이 계속되어지는 반응에 의하면 구조식(V)화합물에서 아미노그룹은 보호그룹에 의해 제공된다. 가능한 보호그룹은 문헌으로부터 알수 있는데 예를들면, 3급-부톡시카보닐, 카보벤질옥시, 클로로아세틸, 트리클로로에틸, 벤즈히드릴 및 포르밀이 있다.

트리페닐메틸그룹은 특히 보호그룹으로 적합하고 구조식(V)화합물과 트리페닐클로로메탄올 반응시킨다. 반응은 유기 용액내에서 수행시키는데 예를들면 염기 존재하에서 할로겐화된 탄화수소를 사용한다.

특히 적합한 할로겐화된 탄화수소는 클로로포름 및 염화메틸렌이 있다. 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 및 N-메틸모르폴린 같은 3급아민이 있다.

얻어진 구조식(VI)의 에스테르는 구조식(III)의 상응하는 산으로 비누화시킨다. 디옥산 및 물의 혼합물들은 비누화에 특히 적합하다. 이처럼, 뜨거운 에스테르를 디옥산내에서 염기의 계산량을 가해서 비누화시키고 다시 생성되는 염을 분리시킨다. 적합한 염기는 알카리금속하이드록사이드 특히 수산화나트륨에 있다.

수산화나트륨이 사용되었을 때 생성되는 나트륨염은 냉각시켰을 때 반응혼합물에서 결정으로 석출된다.

이것은 구조식(III)의 산으로 전환되고 이것은 희석한 무기산을 가하는 활성반응에서 더욱 적합하다. 특히 이 목적에 해당되는 산은 염산 및 황산이다.

다른 경우에, 나트륨염은 직접 활성에 적용된다.

구조식(III)의 카복실산은 기지의 방법으로 아미드를 생성할 수 있는 활성의 카복실산 유도체로 전환된다. 카복실그룹을 활성화시키는 바람직한 과정은 그것을 대칭 혹은 비대칭의 무수물로서 전환시키는 것이다. 혼합 또는 대칭의 무수물을 제조하는 방법은 문헌으로부터 알 수 있다.

예를들면, 클로로포르민산 에스테르 및 피발로일 클로라이드는 활성화에 사용되는데 여기서 구조식(III)의 산은 상응하는 염으로 전환시켜야 한다. 산을 염화메틸렌 같은 할로겐화된 탄화수소에 현탁시켜서 트리에틸아민같은 유기염기로 사용해서 트리에틸암모니움염으로 전환시킬때 반응은 용이하게 진행된다. 또한, 경우에 따라 구조식(III)의 산의 알카리 금속 염을 사용할 수 있는데 이때 N,N-디메틸아닐린 같은 3급 염기를 측매용량을 가하는 것이 유리한 것이 입증되었다.

분자내 무수물은 디사이클로헥실카보디이미드 같은 축합시약을 사용해서 구조식(III)의 카복실산으로부터 형성되고 이 분자내 무수물은 구조식(II)의 아미노세펨-카복실산 유도체와 반응시킨다.

세펨산 또는 구조식(II)의 에스테르를 아실화시킬 때 디사이클로헥실카보디이미드 같은 축합제 및 카복실산의 부가생성물이 생긴다.

구조식(I)화합물의 제조는 여러가지 실험조건에서 수행한다. 구조식(II) 의아미노 세펨유도체는 여러가지 용매내에서 아실화시킨다. 적합한 용매는 염화메틸렌 또는 클로로포름 같은 할로 겐화된 탄화수소 같은 유기용제 또한물 또는 물과 혼화할 수 있는 유기용제 및 물의 혼합물이 있다.

반응을 성취하기 위해 아미노락탐 유도체를 용액에 도입시키는 것이 바람직하다.

구조식(II)의 아미노세펨 에스테르의 경우에 반응은 대부분의 에스테르가 잘 용해될 수 있는 유기용액내에서 수행시킨다. 사용되는 용액에는 염화메틸렌 또는 클로로포름 같은 할로겐화된 탄화수소 또한 디메틸 포라미드 및 디메틸 아세트아미드 같은 3급 아미드가 있다.

본 발명의, 관점에서 사용되는 에스테르는 구조식(II)화합물인데 여기서 R²는 저급알킬 즉 3급부틸 또는 치환된 메틸인데 여기서 메틸그룹은 트리클로로메틸, 아실옥시 특히 아세톡시 또는 피발로일옥시 또는 1개 및 2개의 페닐 라디칼로 치환될 수 있고 이것은 또한 메톡시 같은 저급알콕시 또는 니트로그룹으로 치환될 수 잇고 프탈리미드 에스테르를 나타낸다. 언급된 상기 정의에 관한 보기로는 3급 부틸에스테르 트리클로로에틸 및 P-메톡시벤질 에스테르, 벤즈히드릴, 아세톡시메틸 및 피발로일옥시 메틸 에스테르 및 프탈리드 에스테르가 있다.

구조식(II)의 아미노세펨카복실산(R²=수소)이 사용될 때 화합물은 염기를 가하면서 용액에 가한다.

7-ACA를 용해시키는데 사용하는 적합한 염기 및 여러가지 7-아미노-Δ³-세펨-4-카복실산을 무기 혹은 유기 염기이다. 이처럼, 유기 용액내에서 액제를 제조하는데 적합한 염기는 트리에틸아민, N,N-디메틸알라닌 혹은 N-메틸모르플린같은 3급아민이고 수용액을 제조하는데 적합한 염기는 특히 탄산수소나트륨 혹은 탄산수소 칼륨 같은 알카리금속 바이카보네이트 또한 3급 아민이 있다.

염기는 보통 전환에 관계되는 화학양적 계산양을 가한다. 그러나 20 내지 80％의 과잉의 염기를 사용하는 것이 바람직하다.

특히 염기에 민감한 구조식(II) 화합물의 경우에, 염기를 계속 가할때 PH 4내지 8특히 6내지 7을 유지시킨다.

구조식(II)의 아미노락탐 유도체는 넓은 온도범위에서 용해된다. 염기에 민감한 유도체의 경우에 0내지 15°의 온도범위를 택해야 한다.

구조식(III)의 활성 글리옥실산 유도체를 현탁액 :또는 용액인 구조식(II)의 아미노세펨 유도체에 가한다. 이 반응은 기지의 방법으로 구조식(III) 의 카복실산 유도체로부터 카복식산 아미드를 제조할때 사용되는 온도에서 일어난다.

물 또는 물 및 유기용제의 혼합물을 반응용매로서 사용할때 -5° 내지 10°의 온도범위를 유지해야 한다.

유기용제를 사용할때 아실화는 실온에서 수행시킨다.

좋은 반응을 수행시키기 위해 구조식(Ⅲ)의 활성의 카복실산 유도체는 용액내에서 처리하는데 이것은 반응을 방해하지 않고 희석된 형태로 도입된다. 아실화를 수성 용매내에서 수행하면 활성의 카복실산 유도체에 대해 사용하는 용제로는 아세톤 또는 메틸 에틸케톤 같은 무수케톤 또는 디에틸에테르 또는 디이소프로필 에테르같은 에테르가 있고 이것을 강하게 진탕하면서 사용한다.

아실화를 비수용성용매내에서 수행시킨다면, 산유도체를 희석시키는데 필요한 동일한 용매를 사용해야 한다.

고수율을 얻기 위해서, 구조식(III)의 활성산 유도체를 화학양론적 용량을 사용한다. 5 내지 25％의 과량이 적합한 것이 증명되었다.

아실화된 생성물을 공지의 방법으로 분리시킨다. 이처럼 생성된 R²가 수소인 구조식(IV)의 산유도체를 물내에서 처리하고 무기산을 가해서 침전시킨다. 적합한 무기산은 희박한 염산 또는 황산 같은 희박한 산을 사용한다.

대부분, 구조식(IV)의 아미도세펨산은 무정형의 고체형태 또는 결정형태로 침전한다. 이것은 또한 2내지 1에서 추출했을 때 유리산으로 분리된다. 사용되는 추출시약은 염화메틸렌 같은 할로겐화 탄화수소 또는 에틸아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트 같은 에스테르 또한 메틸이소부틸 케톤 같은 케톤의 물과 비혼화성의 여러가지 유기용제를 사용한다.

구조식(IV)의 아미도세펨산은 용액을 증발시키고 잔사를 에테르와 분쇄시켜 추출물에서 얻어진다.

구조식(I) 의 아미도세펨 화합물은 구조식(IV)화합물로부터 제조되고 보호그룹 R은 제거시켜야 한다. 반응조건은 보호그룹의 성질에 따르고 문헌으로부터 알 수 있다.

R이 트리페닐메틸그룹이면 이 그룹은 산용매내에서 분리된다.

개미산 및 물의 혼합물 특히 물 및 개미산의 1:1의 혼합물이 적합한 것이 입증되었다. R²가 P-메톡시벤질, 벤즈히드릴 또는 디메톡시벤질 또한 R이 트리페닐메틸 그룹인 구조식(IV)화합물을 트리플루오로 아세트산/아니졸과 처리해서 에스테르그룹을 동시에 분리할 수 있고 트리틸그룹을 제거할 수 있다.

구조식(I)의 아미도세펨 화합물은 공지의 방법으로 분리할 수 있다. 여러 경우에 생성되는 화합물은 반응용매내에서 용해되어서 추출이 용이하고 또한 보호그룹으로서 트리페닐메틸이 사용될때 생성되는 트리페닐카비늘을 여과시키거나 또는 에테르 같은 추출시약으로서 제거시킨다.

R²가 수소일때 구조식(I)의 아미도세펨화합물은 에스테르화되어서 구조식(I) 의 생리적으로 무독한 에스테르로 전환된다. 이처럼, 아세톡시메틸 또는 피발로일옥시메틸에스테르는 나트륨염같은 알카리금속염과 또는 트리에틸 암모니움염같은 암모니움염을 상응하는 할로게노메틸아실 화합물 즉 클로로메틸 아세테이트, 클로로메틸 프로피오네이트 또는 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜서 얻는다.

생리적으로 무독한 에스테르가 아실화로부터 미리 얻어진다면 카복실그룹의 에스테르화가 불필요하다.

본 발명의 반응에서 얻어지는 에스테르 즉 P-메톡시-벤질, P-니트로벤질, 3급 부틸 및 벤조히드릴 에스테르는 공지의 방법으로 구조식(I)의 유리 카복실산으로 전환된다.

약품 및 척추동물의 약품으로 적합한 형태의 구조식(I)화합물은 R²가 생리적으로 무독한 양이온 즉 나트륨 및 칼륨염 같은 알카리금속염 또는 프로카인 염 같은 3급아민염 같은 암모니움염이다.

나트륨염이 특히 바람직하다.

염이 에테르같은 적합한 유기용매로서 침전했을때 반응용액에서 직접 분리되지않으면 구조식(I)의 카복실산을 수산화나트륨의 염기와 반응시켜서 얻을 수 있다.

실시예에서 언급한 구조식(I)의 화합물뿐만 아니라

다음 유도체들도 본 발명의 제조방법에 따른다.

구조식(I)의 아미도세펨 유도체는 그람 양성 및 특히 그람-음성의 감염에 대해 탁월한 항생작용이 있고또한 페니실리네이즈를 생성하는 스타필로코크스과에 대해서도 의외로 좋은 작용을 나타내고 있다.

본 발명의 화합물은 트라가칸스, 유당, 탈크, 용액등과 같은 토앙의 용법제로서 적용되는 보조제 및 첨가제와 함께 정제, 과립제, 캅셀재, 현탁제, 액제 등과 같은 갈랜의 제형으로 경구 또는 비경구용으로 활성 화합물은 단위 용량이 50 내지 1000mg 특히 100 내지 500mg을 함유한다.

비경구용으로 쓰이는 요법제로 알려진 액체는 특히 수용성 액체가 사용된다.

또한 기타의, 화합물과 혼합해서 사용한다. 이처럼 기타의 항생물질을 투여할 수 있는데 페니실린 및 세팔로스포린을 함유하는 것 또는 해열제 소염제 및 진통제 같은 세균 감염증에서 작용을 하는 화합물이 있다.

다음의 실시예는 발명에 대한 것이나 이것을 제한하는 것은 아니다.

출발화합물의 제조

a)에틸 브로모아세토글리옥실레이트

에틸 아세토글리옥실레이트 120g을 염화메틸렌 700ml내에 용해시키고 5℃에서 1시간동안 염화메틸렌 200ml 내의 브롬 146g의 용액과 반응시킨다.

용액을 탈색시킨후 용액을 제거하고 잔유오일을 정제없이 반응시킨다.

b) 에틸2-아미노-티아졸-4-일글리옥실레이트

브로모아세토글리옥실레이트 195g을 5°에서 물 450ml 및 에탄올 450ml내의 티오우레아 66g의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 또한 50°에서 30분동안 진탕하고 생성되는 반응 혼합물을 활성탄올 가한후 여과시킨다. 여액에 탄산수소 나트륨을 가해 PH7로 만들고, 메틸 2-아미노-티아졸-4-일-글리옥실레이트를 융점이 147°인 결정으로 석출시킨다.

c)에틸 2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일-글리옥실레이트트리에틸아민 27g을 -15°에서 디메틸 포라미드 225ml 및 CH₂Cl₂375ml 내의 에틸 2-아미노티아졸-4-일-글리옥실레이트 90g의 용액에 가하고 트리페닐클로로 메탄 75g을 -30°에서 가한다. -30°에서 15분후 혼합물을 3시간동안 빙욕없이 진탕하고 CH₂Cl₂500ml 를 생성 반응혼합물에 가하고 혼합물을 1N 염산 300ml로서 세척하고 다시 물 200ml로서 2번 세척하고 염화나트륨상에서 유기상을 건조하고 용액을 증발시킨다. 오일이 남는데 이것은 정제없이 다음 반응이 사용된다.

d)2-트리메틸아미노-티아졸-4-일-글리옥실산

메탄올 370ml내의 수산화나트륨 14.8g용액을 메탄올 150ml내의 조잡한 에틸 2-트리페닐메틸-아미노-티아졸-4-일-글리옥실레이트 156g의 용액에 가하고 그 혼합물을 가열하면서 5분동안 활류시키고 2-트리페닐메틸 아미노-티아졸-4-일-글리옥실산의 나트륨염을 결정화한다.

얻어진 나트륨염을 물 380ml내에서 현탁시키고 2N 염산 76ml을 가하고 강하게 진탕한다. 15분후에 침전을 여과하고 물로 세척하고 건조시킨다.

2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일-글리옥실산을 황색 결정형태로 얻을 수 있는데 융점은 163내지 165°이다.

다음 실시예의 Rf치를 Messrs, Merk, Darmstadt의 60F 254플래이트의 실리카겔상의 박층크로마토그라피로서 결정된 것이다.

[실시예 1]

7[(2-트리페닐메틸아미노)-티아졸-4-일)-올리옥시아미노]-세포스포라닌산

a) 2.4g의 트리메틸아민을 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해되어 있는 9.1g의 (2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-글리옥실산 현탁액에 가하고, 이 용액을 질소 대기하에서 수증기중에 노출시켜 -50℃까지 냉각시킨 다음, 200ml의 메틸렌 클로라이드중의 2.66g의 피바로일 클로라이드 용액을 가한다. 다음이 혼합액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 다시 -50℃까지 냉각시킨다. 여기에 50ml의 메틸렌클로라이드 혼합액중의 5.44g의 7-아미노 세파로스포라닌산 용액과 4.04g의 트리에틸아민을 가한다. 혼합액을 냉욕을 설치하지 않고, 3시간동안 더 교반시킨다음, 용매를 진공상태에서 제거하고, 잔유물을 500ml의 물에 흡수시키고 2NHCl로 PH를 1로 한다음 곧 메틸렌 클로라이드 중에 여러차례에 걸쳐 흡수시킨다. 건조시킨후 유상(相)을 제거하고, 잔유물을 에테르로 침전시키면 7[(2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-클리옥실아미도]-세파로스포라닌산이 고체로 분리된다.

Rf(부탄올, H₂O, 에틸알코올, 초산, 5:2:1.5:1.5)0.53

KBr중에서의 IR; 락탐 CO; 1,780cm^-1

b) 7[(2-아미노티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-세파로스포라닌산

a)에서 얻어진 7[(2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-세파로스포라닌산을 실시예 3의 b)에서 지시된 조건에서 반응시키면 7[2-(아미노티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-세파토스포린산이 황색결정의 형태로 얻어진다.

KBr중에서의 IR; 락탐 CO;1776cm^-1

[실시예 2]

[실시예 3]

실시예 1의 a)에서 지시된 방법과 같은 방법으로

[실시예 4]

a) P-메톡시벤질-7[(2-트리메틸아미노-티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-세펨-4카복실레이트

100ml의 메틸렌 클로라이드를 20ml의 물중의 2.8g 2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일글리옥실인산 현탁액에 가하고, 이 수용액을 2N HCl로 pH를 1로 조절하고, 산을 추출한다. 추출을 수회 반복하고, 추출액을 건조 시키고 진공중에서 용매를 제거한다. 40ml의 메틸렌 클로라이드와 0.63g의 트리에틸아민을 유상의 잔유물에 가하고, 얻어지는 용액을 -25°로 냉각시킨다음, 0.75g 의 디아닐클로라이드를 함유하는 20ml의 메틸렌클로라이드 용액과 반응시키면 무수물이 얻어진다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 더 진탕시킨다. 용액을 -30℃로 냉각시키고, P-메톡시벤질-7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 P-틀루엔 설포네이트 3.14g으로부터 50ml의 메틸렌클로라이드로 pH8에서 추출하여 제조한 용액과 반응시킨다. 1시간후에 냉욕을 치우고, 실온에서 좀더 교반한 다음, 유기용매를 진공상태에서 제거한다. 잔유물을 에테르로 침전시키면 P-메톡시-벤질-7[(2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-글리옥실아미드]-3-메틸-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트가 베이지색의 고체가 분리된다.

Rf(CHCl₃/에틸 아세테이트 3:1중에서):0.635

KBr중에서의 IR; 락탐 CO;1775cm^-1

b) 7[(2-아미노-티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-메틸-3-세펨-4-카복실인산

2.5g의 P-메톡시벤질-7[(2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 7.5ml의 안니졸에 용해시키고, 2.5ml의 CF₃COOH 를 이용액에 가한다음, 25내지 30℃에서 5시간 동안 교반한다.

반응혼액을 농축건조시킨후 잔유물을 에테르로 침전시키면 고체가 분리된다. 이 고체를 10ml의 메틸렌 클로라이드와 30분간 실온에서 교반시키면 유리 7[(2-아미노티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-메틸-3-세펨-4-카복실인산이 제조된다.

KBr중에서의 IR; 락탐 CO;1763cm^-1

[실시예 5]

7-[(2-아미노티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-세파로스포라닌산의 소의움염

5g의 소디움 아세테이트를 실시예 1에서 제조한 10g의 7[(2-아미노-티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-세파로스포라닌산을 함유한 50ml의 CH₃OH에 가하고, 산을 용액에 가한다. 곧 엷은 황색의 7[(2-아미노티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-세파로스표라닌산의 소디움염의 결정이 석출된다.

KBr중에서의 IR; 락탐 CO;1745cm^-1

[실시예 6]

7[(2-아미노티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3[(1메틸-테트라졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실인산의 소디움염 실시예 5에 지시된 방법으로 실시예 3에서 제조된 세펨으로부터 7[(2아미노티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-3-[(1-메틸-테트라졸-2-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카복실인산의 소디움염이 황색결정의 형태로 제조된다.

Rf(실시예 1에서와 같은 조건 );0.40

KBr중에서의 IR; 락탐 CO;1775cm^-1

[실시예 7]

벤즈히드릴 7[(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-글리옥실-아미도]-7-메톡시-세파로스포라네이트

2.2g의 트리에틸아민을 4.1g의 (2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-글리옥실인산을 함유한 30ml의 메틸렌 클로라이드 현탁액에 가하고, 여기에 산을 가한다. 이 용액을 증기중에 노출시켜 -30℃까지 냉각시킨다음 2.66g의 피바로일 클로라이드를 함유한 20ml의 메틸렌클로라이드 용액을 가한다. 반응혼액을 60분간 더 진탕하고, 다시 -50℃로 냉각시킨다음 4.0g의 벤즈히드릴 7-아미노-7-메톡시-세파로스포라네이트를 함유한 30ml의 메틸렌 클로라이드 용액을 가한다.

냉각을 중지하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고, 1시간 동안 환류시키면서 유기용매를 제거하고, 잔유물에 에테르를 가한다. 벤즈히드릴 7[(2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-글리옥실아미도]-7-메톡시-세파로스포라네이트가 황갈색 고체로 분리된다.

KBr중에서의 IR; 락탐 CO;1775cm^-1

Rf(실시예 4에서와 같은 조건) : 0.68

실시예 4에서와 같이 보호그룹을 제거하고 동시에 비누화시킨다.

Claims (1)

1. 구조식(II)의 락탐을 구조식(II)의 카복실산의 유도체와 반응시켜서 생성되는 구조식(IV)의 화합물을 구조식(I)의 세펨 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 세펨 유도체의 제조방법.

   

   

   상기구조식에서

   R¹은 수소 또는 저급알콕시이고

   R²는 수소 또는 알킬, 프탈라이드 및 양이온으로 치환될 수 있고

   X는 유황, 산소 및 CH₂이고

   A는 수소, 알콕시, 할로겐 및 -CH₂Y인데 여기서 Y는 수소, 아실옥시, 알콕시 또는 카바모일옥시 또는 -SR³그룹으로 치환될 수 있는데 여기서 R³는 아실, 알킬 또는 5원소 및 6원소의 헤테로고리도 치환될 수 있다.

   R은 보호그룹이고

   구조식(II)의 R²는 상기와 같으나 단 수소는 제외된다.