FI74286C - Foerfarande foer framstaellning av saosom antibiotika anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboxialkyloxi- imino)acetamido/-3-uroniumtiometyl)-3-cefem-s-oxid-4- karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom antibiotika anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboxialkyloxi- imino)acetamido/-3-uroniumtiometyl)-3-cefem-s-oxid-4- karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74286C FI74286C FI832522A FI832522A FI74286C FI 74286 C FI74286 C FI 74286C FI 832522 A FI832522 A FI 832522A FI 832522 A FI832522 A FI 832522A FI 74286 C FI74286 C FI 74286C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ppm
- group
- oxide
- acid
- thiomethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 74286
Menetelmä antibioottina käyttökelpoisten 7-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli) -2- (karboksialkyylioksi-imino) asetamido)'- 3-(uroniumtiometyyli)-3-kefem-S-oksidi-4-karboksyylihap-pojohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on menetelmä antibioottina käyttökelpoisten 7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli-)-2-(karboksialkyylioksi-imino) asetamido^-3-(uroniumtiometyyli)-3-kefem-S-oksidi-4-karboksyylihappojohdannaisten valmistalo miseksi, joiden kaava on I
o o t H_X "
N-Le —C NH—I-f 1 N
I JLi JL /'\*
15 \ ch2s-c^© 3xO I
0R1 1 \\ COOH 4 \ R R5 ra r jossa R. on -C-COOH, jossa
20 R
RB
R^ ja Rg toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, tai (C^-C^)-alkyyliryhmää, edullisesti metyyliryhmää, tai R^ ja Rg muodostavat yhdessä syklo-alempi alkyyliryhmän, edullisesti syklobutyyliryhmän, 25 R2 ja Rg toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, R4 ja R5 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää tai alempaa alkenyyliryhmää tai R^ ja R. muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon Q Π ne ovat sitoutuneet renkaan, piperidino- tai pyrrolidino-ryhmän ja X on hapon anioni tai sitä ei ole läsnä, jolloin (I) on betaiinimuodossa (COOH = C00 ), ja kaavan I mukaiset yhdisteet ovat syn-isomeerin muodossa.
2 74286
Isotiouronium-ryhmän kaksoissidos voidaan poistaa, jos sellainen on kaavan I mukaisessa yhdisteessä.
Muita kefalosporiinijohdannaisia on kuvattu FR-pa-tenttijulkaisuissa 2030 M ja 2 442 240, sekä US-patentti-5 julkaisussa 3 278 531. Kaavan I mukaiset kefalosporiini-johdannaiset ovat uusia ja aktiivisia gram-negatiivisia mikrobeja vastaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmällä, joka käsittää 7-amino-3-bromimetyyli-3-10 kefem-S-oksidi-4-karboksyylihapon tert.-butyyliesterin asyloinnin ensin hapolla (III) seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, jossa R^' on R^:tä vastaava t-butyyliesteri.
i, 3 74286 0
^ TrNH
ν-τ^'Ί + ΥΛ 0 ]cT3 li 1 I 3 Nv COOC—CH, \ I OR’ ch3 (II) (III)
TrNH c 2 -^ -ί— C-CONH r^Sv>
il i L
N S-CH2Br \. 0 ^l' CH- I 3 COOH CH^ I 3 (IV) CH3
O
^NR2R3 TrNH s o t S'c\ Ϊ1 " X2
NR,,RC N-Le — C- NH-T f N
45 I! 1 /' \ -> 0>-N^C„2S-A R3x0 “1 | f3 V*4
COOH — CH, \ R
| 3 K5 ch3 (V) ^ ^I) -Tr = trityyli 74286
Ennen asylointireaktion suorittamista on suositeltavaa suojata hapon aminoryhmä helposti jälkeenpäin poistettavalla suojaryhmällä. Voidaan käyttää orgaanisessa kemiassa yleisesti käytettyjä aminoryhmien suoja-5 ryhmiä ja etenkin trityyliryhmää.
Samoin, kun hapon (III) substituentti sisältää karboksyyliryhmän, on välttämätöntä muuttaa tämä esteriksi. Suositeltavinta on valita riittävän labiili esteri, jotta happoryhmä voidaan palauttaa entiselleen 10 reaktion päätyttyä. Useimmiten käytetään tert,-butyyli-esteriä.
Asylointireaktion suorittamiseksi on välttämätöntä aktivoida yhdisteen (III) karboksyyliryhmä, mieluimmin muuttamalla se anhydridiksi, jonkin karbodi-imidin, 15 yleensä disykloheksyylikarbodi-imidin avulla.
Aktivointireaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa 0 - 50°C:n lämpötilassa, mieluimmin huoneen lämpötilassa. Aktivoin-tireaktiota voidaan haluttaessa jouduttaa lisäämällä 20 hydroksyylijohdannaista, kuten 1-hydroksibentsotriatso-lia.
Näin saatu asylointireagenssin liuos suodatetaan muodostuneen disykloheksyyliurean poistamiseksi ja lisätään se yhdisteen (II) liuokseen, jossa liuottimena 25 voi olla esimerkiksi dimetyyliformamidi. Näiden kahden reagenssin lisääminen voi tapahtua myös päinvastaisessa järjestyksessä.
Asylointi voidaan yhtä hyvin suorittaa myös hap-pokloridin (III) avulla: 30
TrNH
Y 1 o (ID + N_[I I -> (IV) —C —Cl
35 II
N
''SsOR1 ’ 5 74286 Näin saatuun yhdisteeseen (IV) lisätään tiourea R2 / N.
/ ^R
5 S=C K3
N
^R5 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat samat kuin edellä.
10 Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, ku ten dimetyyliformamidissa tai N,N-dimetyyliasetamidis-sa jonkun emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
Lopuksi, jotta päästään yhdisteeseen (I), amiinin suojaryhmä ja tertiobutyyliesteriryhmä tai -ryhmät 15 poistetaan tunnetulla menetelmällä, edullisesti hydrolysoimalla happamissa olosuhteissa käyttäen jotakin orgaanista happoa, kuten muurahaishappoa tai trifluorietik-kahappoa tai kloorivetyhapon ja etikkahapon seosta.
Mitä tulee reaktion lähtöaineisiin, yhdiste (II) 20 ja yhdiste (III), sekä ne johdannaiset, joissa aminoryh-mä on suojattu suojaryhmällä, ovat tunnettuja.
Tioureoiden valmistus: „ / R3
25 S-C
\^R4 N___ R5
Tioureat, joissa R2, R^, R4 ja R^ ovat alkyyli-30 tai alkenyyliryhmiä, valmistetaan menetelmillä, jotka on kuvattu julkaisussa: E. H. Rodd, Chemistry of Aliphatic Compounds, voi. IB, Elsevier (1952), ss. 924 - 929.
Tioureat, joissa R4 ja R5 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 35 5 - 6-jäsenisen syklisen ryhmän, valmistetaan käyttäen lähtöaineena dimetyylitiokarbamoyylikloridia tai metyy- 6 74286 li-isotiosyanaattia, joka saatetaan reagoimaan typpeä sisältävän heterosyklisen ryhmän kanssa seuraavan reak-tiokaavan mukaisesti: 5
CH, S CH- S
\ Il /""λ \ Il /-N
N~C- Cl + N ) —> N — C — N ) 10 ch3/ tai CH f 15 . \ Il CH3-N «=* Cr=r S -f N j —> N— C- )
H
20
Ne keksinnön mukaiset yhdisteet (I), joissa A on muu kuin H, saadaan käyttäen laähtöaineina yhdisteitä (I), joissa A on H, sinänsä tunnetuilla reaktioilla.
Täten epäorgaaniset suolat valmistetaan saattamal-25 la ekvimolaarinen määrä epäorgaanista emästä, kuten ka- liumhydroksidia tai natriumbikarbonaattia, reagoimaan niiden yhdisteiden (I) kanssa, joissa A on H; suolanmuo-dostusreaktio suoritetaan jossakin sopivassa liuottimes-sa, kuten vedessä tai etanolissa, ja saatu suola erote-30 taan haihduttamalla liuotin.
Orgaanisten emästen suolat saadaan saattamalla happo (I, A » H), liuotettuna sopivaan liuottimeen tai liuotinseokseen, reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa orgaanista emästä. Suola erotetaan seostamalla eette- 35 ristä.
7 74286
Esterit saadaan tunnetuilla esteröintimenetel-millä. Esimerkiksi on edullista käyttää hyväksi halogeeni johdannaisen reaktiota hapon jonkin suolan, kuten natriumsuolan, kanssa. Reaktio suoritetaan mieluimmin 5 liuottimessa, joka pystyy liuottamaan lähtöaineena käytetyn happojohdannaisen, esimerkiksi dimetyyliformami-dissa.
Terapeuttiset vertailukokeet
Tutkittiin seuraavien yhdisteiden biologinen ak- 10 tiviteetti useita mikro-organismikantoja vastaan.
1) Uusi yhdiste CM 41089, joka on kuvattu esimerkissä 1, ja jonka kaava on o h2nV-sV, o t ΐί P l] * f *TH3 o ch2=-c^© R3 CFjCOj® O-C-COOH ^ CH3 X *5 20 2) Uusi yhdiste SR 41384A, joka on kuvattu esimerkissä 9 (Taulukko Ij, ja jonka kaava on o
Mv,'* "s 0 t 25 Y 1 X2 I f 3 J NY^ch2s-c4) R3 CF3CO® O-C-COOH ^OOH \^*4 ch3 \ r5 30 3) US-patentista 3 278 531 tunnettu yhdiste XI, joka on kuvattu mainitun patenttijulkaisun palstalla 6 ja vaatimuksessa 5, ja jonka kaava on 35 /r~VcH2- L-NH-j- '-' 0^—N-v^-CH2-S-Cx® U ^NH2 8 74286
Kokeet suoritettiin laimennusmenetelmällä kiinteässä väliaineessa ja tulokset on ilmoitettu minimies-topitoisuutena (MIC) yug/kg seuraavassa taulukossa.
5
_ _ MIC
Kanta ..
CM 41 089 SR 41 384 A US-3278531 i0 Staphylococus aureus 7625 IP >-64 >64 0,03
Staphylococus aureus 9144 ATCC 64 > 64 0,03
Streptococus D > 64 > 64 64
Escherichia Coli 255 0,5 0,25 >64 ^ Escherichia Coli SOL RL 90 1 1 >64
Enterobacter cloacae RO 45 0,25 0,25 >64
SerraCia raarcescens RL 72 1 0,5 >64
Serratia liouefaciens 1326 R 0,5 0,25 >64
Klebsiella pneumoniae R 30 0,5 0,5 >64 20 Proteus morganii RL 82 1 ^ 0,125 ^ 0,125 > 64
Proteus vulgaris GN 76/C 1 0.5 > 64
Pseudomonas aeruginosa NCTC 8203 4 4 ^ 64
Providencia 155 ^ 0,125 0,125 > 64
Citrobacter freundii GN 346 1 1 >64 25 30 Tuloksista huomataan, että keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden baktereologinen aktiviteetti eroaa täysin tunnetun yhdisteen aktiviteetista. Tunnetulla yhdisteellä on huomattava aktiviteetti Stap-hylococcus-kantoja vastaan ja se on tehoton gram-negatii-35 visiä mikrobeja Proteus, Escherichia, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas jne. vastaan. Uudet yhdisteet sitä vastoin ovat tehottomia Staphylococcus-kantoja vastaan ja erikoisen aktiivisia gram-negatiivisia mikrobeja vastaan.
9 74286
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Kuten tämän ryhmän yhdisteille on tavallista, keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole mitään tarkkaa sulamispistettä, mutta pelkästään yhdisteiden hajoamis-5 lämpötilat eivät riitä niiden luonnehtimiseen.
Yhdisteet on luonnehdittu niiden 60 MHzrllä tai 250 MHzsllä ajetulla NMR-spektrillä, jossa sisäisenä vertailuaineena on käytetty heksametyylidisioksaania.
Spektrit on ajettu käyttäen deuteriumia sisältä-10 vää dimetyylisulfoksidia.
Seuraavia lyhenteitä on käytetty: S - singletti D - dubletti D de D - dubletin dubletti 15 Se. - leventynyt singletti M - multipletti Q - kvartetti
AB - järjestelmä AB
J - kytkeytymisvakio 20 Lisäksi kussakin tapauksessa on suoritettu alku aineiden mikroanalyysit ja ne ovat yhtäpitäviä annettujen kaavojen kanssa.
Esimerkki 1 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-25 propyylioksi-imino)-asetamido^-3-(N,N,N',N1-tetrametyy- li-uroniumtiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon 1-S-oksidin trifluoriasetaatti, syn-isomeeri i) rx = -c(ch3)2co2h, r2 = r3 = r4 = r5 = ch3, X = CF3CO, CM 41 089 30 a) 7-/2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(2- 7-butoksikarbonyyli-2-propyylioksi-imino)-asetamido7-3-bromimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapion 1-S-oksidin t-butyyliesteri, syn-isomeeri CH,
35 I
(VI) R1 ' = —C — C02t Bu ch3 10 74286
Liuotettiin 830 mg 7-amino-3-bromimetyyli-3-kefe-mi-4-karboksyylihapon 1-S-oksidin t-butyyliesterin hyd-rokloridia 15 mitään metyleenikloridia ja lisättiin liuokseen 209 mg 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-5 (2-ter-butoksi-karbonyyli-2-propyyli-oksi-imino)-etikka- happoa, 422 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 10 mg 1- hydroksibentsotriatsolia.
Sekoitettiin reaktioseosta 4 tuntia huoneen lämpö-tolassa ja suodatettiin sitten muodostunut disykloheksyyli-10 urea, haihdutettiin metyleenikloridi vakuumissa, liuotettiin jäännös eetteriin, pestiin liuos 1-normaalisella kloorivetyhapolla ja sen jälkeen vedellä ja vielä tappaman natriumkarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja lopuksi vielä vedellä. Eetterifaasi kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla ja konsentroitiin sitten vakuumissa. Tuote puh distettiin kromatografisesti 80 g:11a silikageeliä ja eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin 60:40-seoksella (tilavuussuhde). Eluaatti haihdutettiin ja saatiin 650 mg tuotetta a).
20 Toinen tapa valmistaa tuote a)
Valmistettiin suspensio, joka sisälsi 20 g 2-(2-trityyli-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-t-butoksi-karbonyvli- 2- propyyli-oksi-imino)-etikkahappoa ja 100 ml 0-2°C:seen jäähdytettyä metyleenikloridia. Lisättiin hitaasti 7,3 g 25 PCI5 ja sekoitettiin 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Reaktioseokseen kaadettiin 1 litra heksaania tuotteen saostamiseksi ja erotettiin tuote sitten suodattamalla ja kuivattiin se vakuumissa, jolloin saatiin 21,2 g 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(2-t-butoksi-karbo-30 nyyli-2-propyyli-oksi-imino)-etikkahapon kloridia. Sulamispiste* 135°C.
74286 NMR-spektri deuterokloroformissa 15 H, 7,40 ppm (trityylin H, S) - 1 H, 6,42 ppm (tiatsolin H, S) - 6 H, 1,67 ppm (C(CH3)2, S) - 9 H, 1,45 ppm (C(CH3)3, S).
5 Suspensioon, joka sisälsi 1,5 g 7-amino-3-bromi- metyyli-3-kefemi-4-karboksyylihapon S-oksidin t-butyylieste-rin hydrokloridia ja 30 ml vedetöntä metyleenikloridia, lisättiin 5°C:ssa 2,2 g edellä valmistettua happokloridia ja 1 ml Ν,Ν-dimetyylianiliinia. Seoksen annettiin lämmetä 10 huoneen lämpötilaan; sekoitettiin 2 tuntia 30 minuuttia huoneen lämmössä ja kaadettiin reaktioseokseen sitten 100 ml isopropyylieetteriä tuotteen saostamiseksi, erotettiin tuote suodattamalla, pestiin se ensin isopropyylieette-rillä ja sitten heksaanilla ja kuivattiin vakuumissa, jol-15 loin saatiin 3 g tuotetta a).
b) -7-/2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(-t-butoksi-karbonyyli-2-propyyli-2 oksi-imino)-astamido7~3-(N,N,N',N'-tetrametyyli-uronium-tiometyyli)-3-kefemi-4-karboksyylihapon 1-S-oksidin t-butyyliesterin bromidi, syn-isomeeri_ 20 Liuosta, joka sisälsi 1 g tuotetta a) ja 0,21 g Ν,Ν'-tetrametyylitioureaa 5 ml:ssa N,N-dimetyyliasetami-dia, pidettiin 2 vuorokautta 5°C:ssa. Saatu liuos kaadettiin sitten tipoittain 100 ml:aan isopropyylieetteriä samalla koko ajan sekoittaen.
25 Saatu kiinteä tuote liuotettiin uudelleen 5 ml:aan metyleenikloridia ja puhdistettiin kromatografisesti 25 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina metyleenikloridin ja metanolin 90:10-seosta (tilavuussuhde).
Saatiin 0,7 g tuotetta b).
30 c) - CM 41 089
Liuosta, joka sisälsi 0,62 g tuotetta b) 4 ml:ssa trifluorietikkahappoa, pidettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja saostettiin tuote lisäämällä jäännökseen eetteriä, erotet-35 tiin tuote suodattamalla ja pestiin se sitten eetterillä ja kuivattiin se fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 0,48 g tuotetta CM 41 089.
12 74286 NMK-spektri 1 H, 8,5 ppm (CONH.D, J = 9 Hz) - 1 H, 6,85 ppm (tiatsolin II, S) - 1 H, 5,95 ppm (H?, D do D, J = 9 Hz, J * A Hz) - 1 !!, 5,02 ppm (H6, D, J = A Hz) - 1 H, A,10 ppm (CHjS, AB, JAB = 13 Hz) - 1 H, 5 3,90 ppm (CH2S, AB, JAQ = 13 Hz) - i“h, 3,80 ppm (CH2S0, ΛΒ, = 17 Hz) - 1 1Γ7 3,70 ppm (CH2S0, AB, JAB = 17 Hz) - 1~H, 3,20 ppm (2(CH3)2N, S) - 6 H, 1,A5 ppm ((CH^C, S).
Esimerkki 2 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-10 — _ etyyli-oksi-imino)-asetamido/-3-(N,N,N',N1-tetrametyyli- uronium-tiometyyli)-3-kefemi-4-karboksyylihapon 1-S- oksidin trifluoriasetaatti, syn-isomeeri_
SR 41 361 A
^ Tämä tuote valmistettiin samalla tavalla ja samoissa olosuhteissa kuin tuote CM 41 089, käyttäen lähtöaineena 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(1-t-butoksi-karbonyyli-l-etyyli-oksi-imino)-etikkahappoa.
Tuote SR 41 361 A on 2 diastereomeerin seos ja 2Q se indentifioitiin spektristään.
NMR-spektri 1 H, 8,80 ppm (C0NH, 2 D, J = 9 Hz) - 2 H, 7,AO ppm (tiatsolin NH2> Se.) - 1 H, 6,80 ppm (tiatsolin H, 2 S) - 1 H, 5,96 ppm (H^, M) - 1 H, 5,00 ppm (H6, M) - 1 H, A,20 ppm (CH2 - S - C^Jj, D, J = 13 Hz) 25 - 1 H, A,55 ppm (CH CH-j, M) - 1 H, 3,85 pp”(CH2 - S - C^jj, D, J = 13 Hz) - 2 H, 3,75 ppm (CH2 - SO, M) - 12 ΤΓ7 3,15 ppm (CH-^N,
Se.) - 3 H, 1,AO ppm (CILj - CH, D, J = 7 Hz).
Esimerkki 3 7-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-30 propyyli-oksi-imino)-asetamido7“3-(N-metyyli,N',Ν'-penta-metyleeni-uroniumtiometyyli)-3-kefemi-4-karboksyylihapon 1-S-oksidin trifluoriasetaatti, syn-isomeeri__
SR 41 381 A
Tämä tuote saatiin edellä kuvatulla menetelmällä 35 käyttäen lähtöaineina esimerkin 1 yhdistettä a) ja N- metyyli,N',N'-pentametyleeni-tioureaa, joka oli valmis- 13 74286 mistettu seuraavalla tavalla: 2,7 ml:aan piperidiiniä, joka oli jäähdytetty -30°C:seen, lisättiin hitaasti 2 g metyyli-isotiosya-naattia, laimennettiin seos 10 ml:11a metyleenikloridia, 5 sekoitettiin sitä 1 tunnin ajan ja haihdutettiin se sit ten kuiviin vakuumissa. Jäännös trituroitiin eetterillä ja suodatettiin sitten. Kuivaamalla saatiin 4 g N-me-tyyli,N',Ν'-pentametyleeni-tioureaa. Sulamispiste: 130°C. Tuote SR 41 381 tunnistettiin NMR -spektrinsä 10 avulla.
1 H, 9,50 ppm (NH CH3> Se.) - 1 H, 8,47 ppm (CONH, D, J = 9 Hz) 2 H, 7,50 ppm (NH2> Se.) - 1 H, 6,90 ppm (tiatsolin H, S) - 1H, 5,96 ppm (H7, D de D, Jj = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - 1 H, 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - 2 H, 4,0 ppm (CH2 - S - jj , AB, JAB = 13 Hz) ^ - 2 H, 3,80 ppm (CH2 - SO, AB, J^g = 17 Hz) - 4 H, 3,60 ppm (CH2 — N, Se.) 3 H, 3,0 ppm (CH-N, S) 6 H, 1,55 ppm (-CH„ - QL - - - - ch2 20 ~ CH2’ Se"^ ~ 6 H’ 1,45 ppm ^CH3^2 ~ C’ S^*
Esimerkit 4-13 25 0
i! ) s A
h-/'»j e \ ,L_| s/- C«2- S- \ „ Cr3C0° 30 OR, o" 'R5 CC0H 3 (I) syn-isomeeri
Radikaalien R^, R2, R3 ja N arvot on annettu taulukossa I.
Taulukko 1 74286
Koodinumero r r r _ ^ ** 5 _____' 2 3 /CH3
SR 41 362 A ΗΟ^,χΧ - CH3 - CHj - N
\/ ^ CH3 CH, I 3
10 SR 41 363 A - C — CO,H H H - MH
xu I 2 2 ch3 CH- .CH,-CH=CH2 I 3 / 1 SR 41 380 A - C — CO,H - CH, - CH, - N* I 1 J 3 \
15 CH3 H
CH, j 3 CH2-CH2 SR 41 382 A - C — CO,H - CH, - CH, -N^ ''‘CH, | 2 3 3 \ / 2 ch3 CH2-CH2 20 CH, 1 3 Λ
SR 41 383 A - C — CO-H - H - CH, - N
I J \ CH3 h 25 CH, i /CH,
SR 41 384 A - C — CO,H - CH, - CH, - X J
| 2 3 3 '"H
ch3 30 f3 /C2H5
SR 41 385 A - t - CO,H C,Hc C,Hc - N
| 2 2 5 2 5 \ ch3 H
fH3 SR 41 605 A - j - COOH - CH3 - CH3 - XH - C2H5 35 CH3 CH, I 3 /—
SR 41 609 A - C - COOH H - CH3 - N
I \ CH3 — F102C /\ 40 SK 41 912 Λ_/\/ - CH3 - CH3_-NH - CH3 74286 15
Esimerkkien 4-13 NMR-spektrit 5 Koodinumero NMR-spektri SR 41 362 A 1 H, 8,80 ppm (CONH, D, J : 9 Hz) - 2 H, 7,50 ppm (NH2 tiatsoli, Se.) -1 H, 6,80 ppm (H—tiatsoli S) 10 1 H, 5,96 ppm (H?, D de u, Jj - 9 Hz, J2 · 4 Hz) - 1 H, 5,0 ppm (H,, D, J » 4 Hz) -
O
N
1 H, 4,10 ppm (CH_ - S - c' , D, J - 13 Hz) - — nn
N
15 1 H, 3,90 ppm (CH2 - S - c' , D, J - 13 Hz) - — "n 2 H, 3,80 ppm (CH2SO, AB, JAB “ 17 Hz) - 12 H / 3,10 ppm ( -C-(N(CH3)2)2, Se.) -
20 LH
4 H, 2,40 ppm ( <. 7lc02H· Msyklobutyylin ' v,h asemassa a) i
H
H
25 2 H, 1,85 ppm ( H '•'^'ΟΟ,Η,Μ syklobutyylin 1 asemassa 3) NH, SR 41 363 A 4 H, 9,40 ppm ((/ , Se.) 30 nNH2 1 H, 8,40 ppm (CONH, D, J « 9 Hz) - 2 H, 7,40 ppm (NH2 tiatsoli, Se.) -1 Hj 6,90 ppm (H tiatsoli,S) - 1 H, 6,0 ppm (H7, D de D, J( - 9 Hz, J2 - 4 Hz) - 35 1 H, 5,0 ppm (Hg, D, J * 4 Hz) - 2 H. 4,10 ppm (CH, - S - C.^ , AB, JA - 13 Hz)
' _£ N AB
16 74286 SR 41 363 Λ 2 H, 3,80 ppm (CH2 - SO, - AB, JAB “ 17 Hz) -6 H, 1,45 ppm (cTÖH^, S) SR 4! 380A 1 H, 9,50 ppm (NH, Se.) - 5 I H, 8,50 ppm (NONH, D, J - 9 Hz) - 2 H, 7,50 ppm (NH^ tiatsoli, Se.) -I H, 6,90 ppm (H~~tiatsoli, S) - l H, 5,96 ppm (Η?, D de D, Jj - 9 Hz, J2 - 4 Hz) -I H, 5,80 ppm (-CH2-CH*»CH2, M) -10 2 H, 5,10 ppm (-CH2-CH«CH2, M) - I H, 5 ppm (H^, D, J ,4 Hz) - 3 H, 4,10 ppm (CHj-S \a CH^N, M) - 1 H, 3,95 ppm (CH^-S, D, J = 13 Hz) - 2 H, 3,90 ppm (CH^-SO, AB, J « 17 Hz) - 15 6 H, 3,20 ppm ((CH^N, S) - 6 H, 1,45 ppm ((CH^)2C-C02H,S) SR 41 382 A 1 H, 8,47 ppm (NHCO, D, J *» 9 Hz) - 2 H, 7,40 ppm (NH2tiatsoli, Se.) -20 1 H, 6,90 ppm (H tiatsoli, s) - I H, 5,95 ppm (H?, D de D, Jj = 9 Hz, J2 = 4 Hz) 1 H; 5,6 ppm (H^, D, J * 4 Hz) - 2 H. 4,0 ppm (CH, - S-C^N , AB, J - 13 Hz) - —— ^ M Aö 2 H, 3,80 ppm (CHjSO, AB, JAB = 17 Hz) -25 4 H, 3,55 ppm (CH^N.Se.) - 6 H, 3,10 ppm ((CH3)2K, S) - 6 H, 1,55 ppm (CH^CH CH2, SE.) - 6 H, 1,45 ppm (C(CH3)2, S) 30 SR 41 383 A 1 H, 9,50 ppm (NH CH3, Se.) - 1 H, 9,40 ppm (NH CH.j Se.) - 1 H, 8,47 ppm (CONH, D, J - 9 Hz) - 2 H, 7,40 ppm (NH2 tiatsoli Se.) - I H, 6,90 ppm (H tiatsoli, S) - 35 I Hf 5,95 ppm (H?, D de D, Jj = 4 Hz, J = 9 Hz) - _______ 17 74286 SR 41 383 A \ H, 5,0 ppm (Η&, D, J = 4 Hz) -
S
2 H, 4,20 ppm (CH-- S- (Γ , AB, J - 13 Hz - — XN Aö 5 2 H, 3,80 ppm (CH.SO, AB, J4n - 17 Hz) - l ΛΒ 3 H, 2,95 ppra (CH^N, S) - 3 H, 2,80 ppm (CH.jN, S) - 6 H, 1,45 ppm ((CH^C, S) 10 SR 41 384 A 1 H, 9,40 ppm (NH, Se) - 1 H, 8,50 ppm (CONH, D, J = 9 Hz) - 2 H, 7,40 ppm (NHj «tiatsoli,, Se.) -1 H, 6,90 ppm (H~T tiatsoli, S) - 1 H, 5,96 ppm (h , D de D, J) =9 Hz, J2 - 4 Hz) - 15 1 Hf 5,00 ppm (H^, D, J = 4 Hz) - 2 H, 4,00 ppm (CH2 - S - C^ , AB, JAB - 13 Hz) - 2 H, 3,80 ppm (CH2~ SO-, AB, JAB = 17 Hz) - 6 H, 3,25 ppm ((CH^N, Se.) - 20 3 H, 3,05 ppm (CH^NHT Se.) - 6 Η, I ,45 ppm ((CH^C, S) .
SR 41 385 A 1 H, 9,20 ppm (NH C^, Se.) - 1 H, 8,50 ppm (CONH, D, J = 9 Hz) - 25 2 H, 7,50 ppm (NHj tiatsoli, Se.) _ 1 H, 6,80 ppm Qptiatsoli, s) - 1 H, 5,96 ppm (H^, D de D, Jj =9 Hz, J2 =· 4 Hz) - 1 H, 5,00 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - 18 74286 φ SR AI 605 A 1H, 9,25 ppm (= NH -, Se) - 1H, 8,50 ppm (- NH - CO, D, J = 9 Hz) - 1H, 6,80 ppm (H tiatsoli,s) - 1Ht 5,95 ppm (H^, D de D, » 9 Hz, J2 “ A Hz) 5 1H, 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) -
/N
1H, A,10 ppm (CH2S - , D, J * 13 Hz -
/N
1H, 3,95 ppm (CH, -S - , D, J = 13 Hz) -
10 ' JL
0 1H. 3,90 ppm (- CH^ D, J = 17 Hz) - 0 7- 1H, 3,75 ppm (CH2S -, D, J = 17 Hz) - 15 2Hf 3,50 ppm (CH-j-CH^N, M) - /¾ 6Hj 3,20 ppm (- N , S.e.) - 'Ssvch3 20 CH3 6Hr 1,45 ppm (- C - , S) -ch3 3H, 1,12 ppm (- N - CH2 - CH3, T, J = 7 Hz).
25--=_ SR AI 609 A 1H, 9,10 ppm (NH - CH3, S.e.) - 1H, 8,A5 ppm (NH - CO, D, J = 9 Hz) - 1H, 6,75 ppm (Htiatsoli, s) - 1H, 6,0 ppm (H?, D de D, = 9 Hz, J2 = A Hz) - 30 1H, 5,0 ppm (H&, D, J = 4 Hz) -
/S
1H, A,15 ppm (CH2S - C' , D, J - 13 Hz) - - „N 0 , /,’ ΐ 35 2H( 3,95 ppm (CHjS - C; ja CT^S -, H) - - X'n - 19 742 8 6 - t SR 41 609 A 1H, 3,80 ppm (CH2S, D, J - 17 Hz) /CV“] 4H« 3,40 ppm (- N , M) -
\CH
5 \_2— 3H, 3,05 ppm (NH - CH3, S.e.) - r~ch 4Hj 1,90 ppm (-N , M) - 15 -CH2 6Hj 1,45 ppm (-C , S.e.).
20---- SR 91 912 A lHj 6,90 ppm (Htiatsoli, S) -1H ( 5,95 ppm 0^, M) -lHj 5,0 ppm (Hj., M) - 25 .CH3 6H, 3,15 ppm (- W , S.e.) - ^ ck3 3H, 3,05 ppm (NH - CKj, D, J = 7 Hz) - 30 4Hj 2,40 ppm ( ^ , M) - / ch2 35 \/\ 2H^ 1,90 ppm ( CH2, M).
20 74286
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan siis käyttää antibiootteina lääketieteessä sekä ihmisillä että eläimillä, Niitä voidaan käyttää kaikissa niille herkkien mikrobien aiheuttamissa bakteeri-infektioissa.
5 Keksinnön mukaiset tuotteet on tutkittu farmako logisilta ominaisuuksiltaan ja etenkin bakteriostaatti-silta vaikutuksiltaan.
Bakteriostaattinen vaikutus in vitro on tutkittu kiinteässä väliaineessa laimennusmenetelmällä.
10 Tulokset on ilmaistu pienimpinä estävinä pitoi suuksina (CMI -^,ug/ml) ja ne on annettu erikseen eri bakteerikannoille.
>
Taulukko II
\Kanta Escherichia Proteus Klebsiella Enterobacter
Coli 1510 RO 30 P 99 t R 69/3 Tem
Tuote ___________— CM AI 089 0,25 $ 0,125 0,5 1 20 SR AI 361 A 0,5 0,5 0,5 1 SR AI 362 A 0,25 $ 0,125 0,5 2 SR AI 363 A 0,5 6 2 16 SR AI 380 A 0,25 £ 0,125 0,5 1 j SR AI 381 A $ 0,125 £ 0,125 0,5 1 j 2° SR A! 382 Λ 0,25 $ 0,125 0,5 1 j SR AI 383 A 0,5 1 2 8 SR AI 3SA Λ 0,25 * 0,125 0,5 1 SR AI 385 A £ 0,125 $ 0,125 0,5 2 SR AI 605 A 0,25 -£0,125 0,5 0,5 30 SR AI 609 A <50,125 £0,125 0,5 0,5 SR AI 912 A -50,125 £0,125 0,5__2---- 74286 21
Eläimillä suoritetuissa kokeissa ei havaittu minkäänlaista myrkyllisyyttä keksinnön mukaisissa tuotteissa.
Farmaseuttiset yhdistelmät valmistetaan yhdisteistä (I) käyttäen niitä happomuodossaan, tai mikäli happomuodon 5 liukoisuus ei ole rititävä, suolamuodossaan.
Farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja voivat olla esimerkiksi tabletteja, kapseleita, rakeita, pamodoja, voiteita, geelejä tai ruiskevalmisteita.
10 Annostus voi vaihdella laajoissakin rajoissa, eten kin hoidettavan infektiotilan tyypin ja vakavuuden sekä antamistavan mukaan. Useimmiten annostus on aikuisella ruiskeena annettaessa 0,250 - 4 g päivässä.
Esimerkkinä farmaseuttisesta yhdistelmästä ovat 15 ampullit, jotka sisältävät: CM 41 089 1 g L-lysiini 0,212 g
Vettä ruisketta varten 4 ml
Claims (6)
- 22 74286 Patenttivaatimu s <<* Menetelmä antibioottina käyttökelpoisten 1-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(karboksialkyylioksi-imino)-5 asetamido/-3-(uroniumtiometyyli)-3-kefem-S-oksidi-4-karb-oksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I o \ ) ‘Y'cijS-ci R3x® I
- 1 COOH * \ R , R5
- 15 R- tA jossa on -C-COOH, jossa RB Ra ja Rg toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, tai (C^-C^)-alkyyliryhmää, edullisesti metyyliryhmää, tai 20 R^ ja Rg muodostavat yhdessä syklo-alempi alkyyliryhmän, edullisesti syklobutyyliryhmän, R2 ja R^ toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, R4 ja R5 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, 25 alempaa alkyyliryhmää tai alempaa alkenyyliryhmää tai R^ ja R,. muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet renkaan, piperidino- tai pyrrolidino-ryhmän ja X on hapon anioni tai sitä ei ole läsnä, jolloin (I) on betaiinimuodossa (COOH = COO~), ja kaavan 30 I mukaiset yhdisteet ovat syn-isomeerin muodossa, tunnettu siitä, että 7-amino-3-bromimetyyli-3-kefem-S-oksidi-4-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, jonka kaava on II 23 74286 o t b2n —-f s \ ^-V ^- CH„Br 11 5 0 2 CH., I 3 COOC-CH, I 3 CH3 10 saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on III
- 15 TrNH s |i I III N--C-COOH \ N-OR.' 20 jossa Tr on aminoryhmän suojaryhmä, esimerkiksi trityyli-ryhmä, ' on radikaalin labiili esteri, ja jonka hap-poradikaali on aktivoitu esimerkiksi muutamalla se anhyd-25 ridiksi sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidis-sa, minkä jälkeen saadussa molekyylissä läsnäolevat suoja-ryhmät poistetaan ja näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan tiourean kanssa, jonka kaava on 30 ^NR2R3 S=C ^ NR-Rj. 4 5 24 Patentkrav 7 4 2 g 6 Förfarande för framställning av sasom antibiotika användbara l-{2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboxialkyloxi-5 imino)acetamido^-3-(uroniumtiometyl)-3-cefem-S-oxid-4-karboxylsyraderivat med formeln I H2nVS\ 0 f Π li *
- 10 N-Le —c- NH -f > ^
- 11 A \ N\ O7 V^CH2S-c/© R3 χΘ I 0R1 I R COOH 4 15 RA r väri R, är -C-COOH, väri
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8212317 | 1982-07-13 | ||
FR8212317A FR2530248A1 (fr) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI832522A0 FI832522A0 (fi) | 1983-07-11 |
FI832522L FI832522L (fi) | 1984-01-14 |
FI74286B FI74286B (fi) | 1987-09-30 |
FI74286C true FI74286C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=9275967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI832522A FI74286C (fi) | 1982-07-13 | 1983-07-11 | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibiotika anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboxialkyloxi- imino)acetamido/-3-uroniumtiometyl)-3-cefem-s-oxid-4- karboxylsyraderivat. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4578377A (fi) |
EP (1) | EP0099297B1 (fi) |
JP (1) | JPS5973590A (fi) |
KR (1) | KR840005455A (fi) |
AT (1) | ATE33392T1 (fi) |
AU (1) | AU555185B2 (fi) |
CA (1) | CA1209126A (fi) |
CS (1) | CS236797B2 (fi) |
DD (1) | DD210054A5 (fi) |
DE (1) | DE3376213D1 (fi) |
DK (1) | DK323183A (fi) |
EG (1) | EG15964A (fi) |
ES (1) | ES524040A0 (fi) |
FI (1) | FI74286C (fi) |
FR (1) | FR2530248A1 (fi) |
GR (1) | GR79285B (fi) |
HU (1) | HU189712B (fi) |
IL (1) | IL69210A (fi) |
MA (1) | MA19841A1 (fi) |
NO (1) | NO832515L (fi) |
NZ (1) | NZ204873A (fi) |
OA (1) | OA07495A (fi) |
PH (1) | PH19298A (fi) |
PL (1) | PL141582B1 (fi) |
PT (1) | PT77017B (fi) |
SU (1) | SU1194280A3 (fi) |
YU (1) | YU149683A (fi) |
ZA (1) | ZA835101B (fi) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4855420A (en) * | 1983-06-03 | 1989-08-08 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
US4868173A (en) * | 1984-11-20 | 1989-09-19 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
EP0333082A3 (en) * | 1988-03-15 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
JPH0320265A (ja) * | 1989-02-10 | 1991-01-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd | アミノチアゾール酢酸誘導体並びにその製造法 |
CA2851984C (en) * | 2011-10-14 | 2020-10-27 | Universite De Liege | Method for measuring beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK128611B (da) * | 1961-05-16 | 1974-06-04 | Glaxo Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af cephalosporin C eller salte deraf. |
GB1012943A (en) * | 1961-05-16 | 1965-12-15 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to antibiotics |
DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
FR2442240A1 (fr) * | 1978-11-27 | 1980-06-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique comportant un groupement eliminable sur le radical amino, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits actifs comme medicaments |
-
1982
- 1982-07-13 FR FR8212317A patent/FR2530248A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-07-07 MA MA20061A patent/MA19841A1/fr unknown
- 1983-07-08 DE DE8383401413T patent/DE3376213D1/de not_active Expired
- 1983-07-08 EP EP83401413A patent/EP0099297B1/fr not_active Expired
- 1983-07-08 AT AT83401413T patent/ATE33392T1/de active
- 1983-07-11 FI FI832522A patent/FI74286C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 NO NO832515A patent/NO832515L/no unknown
- 1983-07-12 YU YU01496/83A patent/YU149683A/xx unknown
- 1983-07-12 CA CA000432224A patent/CA1209126A/en not_active Expired
- 1983-07-12 PT PT77017A patent/PT77017B/pt unknown
- 1983-07-12 ES ES524040A patent/ES524040A0/es active Granted
- 1983-07-12 NZ NZ204873A patent/NZ204873A/en unknown
- 1983-07-12 PH PH29214A patent/PH19298A/en unknown
- 1983-07-12 HU HU832485A patent/HU189712B/hu unknown
- 1983-07-12 IL IL69210A patent/IL69210A/xx unknown
- 1983-07-12 GR GR71918A patent/GR79285B/el unknown
- 1983-07-12 SU SU833622788A patent/SU1194280A3/ru active
- 1983-07-13 AU AU16795/83A patent/AU555185B2/en not_active Ceased
- 1983-07-13 CS CS835304A patent/CS236797B2/cs unknown
- 1983-07-13 PL PL1983242988A patent/PL141582B1/pl unknown
- 1983-07-13 JP JP58127512A patent/JPS5973590A/ja active Pending
- 1983-07-13 DK DK323183A patent/DK323183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-13 DD DD83253036A patent/DD210054A5/de unknown
- 1983-07-13 ZA ZA835101A patent/ZA835101B/xx unknown
- 1983-07-13 OA OA58062A patent/OA07495A/xx unknown
- 1983-07-13 KR KR1019830003186A patent/KR840005455A/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-16 EG EG83429A patent/EG15964A/xx active
-
1985
- 1985-04-16 US US06/723,709 patent/US4578377A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4008246A (en) | Aminothiazole derivatives | |
PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
FI72978C (fi) | Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat. | |
EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
CS232740B2 (en) | Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives | |
CH622262A5 (fi) | ||
PL193133B1 (pl) | Przeciwbakteryjna cefalosporyna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie | |
JPS6153359B2 (fi) | ||
NZ193317A (en) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1,1-dialkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem sulphoxide derivatives and pharmaceutical compositions | |
FI74286C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibiotika anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboxialkyloxi- imino)acetamido/-3-uroniumtiometyl)-3-cefem-s-oxid-4- karboxylsyraderivat. | |
IE56647B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
US3422100A (en) | S-substituted-thioacetamido-cephalosporins | |
JPS63107989A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
DE3686749T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide. | |
US4463179A (en) | 1H-1,2,3-triazol-5-ylthio ester of N-carbobenzyloxy-p-hydroxyphenylglycine | |
BG60439B2 (bg) | Твърда цефалоспоринова сол | |
CA1084486A (en) | 7-.alpha.-(4-HYDROXY-1,5-NAPHTHYRIDINE-3-CARBONAMIDO)-.alpha.- PHENYLACETAMIDO CEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
US3468874A (en) | 6 - tetrazolylacetamido penicillanic and 7-tetrazolylacetamido cephalosporanic acids | |
SU1114338A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорин-1-оксида | |
US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
CA1207319A (en) | Cephalosporin esters | |
CA1131617A (en) | Cephalosporin derivatives | |
CZ9193A3 (en) | Process for preparing hemiheptahydrate of disodium salt cefriaxon |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |