KR930006776B1 - 치환된 이속사졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 이속사졸 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 치환된 이속사졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 저급알킬을 나타내고 ; n은 6, 7 또는 8의 정수이며 ; A는 일반식
Figure kpo00002
(여기에서, R2는 수소, 메틸, 염소 또는 브롬을 나타낸다)의 그룹 또는 구조식
Figure kpo00003
의 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물의 제조방법은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 탈수제로 처리하여 폐환시켜 옥사졸환을 형성시키는 단계를 특징으로 한다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1및 n은 상기에서 정의한 의미와 같고 ;
B는 일반식
Figure kpo00005
(여기에서,R2는 상기에서 정의한 의미와 같다)의 그룹 또는 구조식
Figure kpo00006
그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "저급알킬"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3급-부틸을 의미한다.
일반식(Ⅰ)화합물의 바람직한 그룹에서, R1은 메틸 또는 에틸을 나타내고, 메틸이 특히 바람직하다. R2는 바람직하게는 수소이고, n은 바람직하게는 7이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중에서 특히 바람직한 그룹은 A가, 황원자에 대해 α-위치에서 이속사졸릴알콕시 라디칼에 결합되어 있는, 일반식(Ⅱ)의 5-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)티에닐 그룹인 경우이다.
특히 바람직한 개개의 화합물은 5-(7-(5-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-티에닐)옥시헵틸)-3-메틸-이속사졸 및 5-(7-(2-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-4-티에닐)옥시헵틸)-3-메틸-이속사졸이다.
본 발명에 따르는 방법은 불활성 유기용매의 존재 또는 부재하에서 수행할 수 있다,
용매의 존재하에서 반응을 수행하는 경우, 적절한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 ; 클로로포름, 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디옥산, 테트라하이드푸란, 디메틸포름아미드 등과 같은 에테르 ; 또는 이러한 용매들의 혼합물이 있다. 여기에서 사용가능한 탈수제로는 일반적으로 그러한 폐환반응에 사용되는 시약, 예를 들면 옥시염화인, 오염화인, 티오닐 클로라이드 등이 있다. 탈수제는 이 경우에 동량으로 사용하거나 약간 과량으로, 예를 들면 일반식(Ⅳ)화합물 1몰당 1.1 내지 3몰의 양으로 사용할 수 있다. 이 반응은 -20 내지 10℃, 바람직하게는 -5 내지 5℃에서 수행한다.
본 발명에 따르는 방법중 특히 바람직한 태양에서는, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 통상 별도의 용매를 사용하지 않고, -30 내지 10℃, 바람직하게는 -15 내지 5℃, 특히 바람직하게는 빙욕중 약 0℃에서 과량의 액체 탈수제(이 경우,동시에 용매로서도 작용한다)로 처리하여 폐환시킨다. 이러한 목적을 위해 적절한 시약은 역시 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드이며, 티오닐 클로라이드를 사용하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 방법에 사용된 일반식(Ⅳ)의 출발화합물은 공지된 생성물로부터 출발하는, 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 특히, 출발화합물은 하기 반응도식에 따라 구체적인 실시에 설명에 따라 합성할 수 있다.
하기 반응도식에서, R1및 n은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 의미와 같다. 반응도식에 도식된 반응순서에 따라, B가 일반식(Ⅴ)의 그룹을 나타내는 일반식(Ⅳ)의 화합물과 B가구조식(Ⅵ)의 그룹을 나타내는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 모두 합성할 수 있다. 따라서, 하이드록시-또는 이속사졸릴-알콕시 라디칼은 반응도식의 일반식(Ⅹ), (ⅩⅠ), (ⅩⅡa) 및 (ⅩⅢ)에서 α-위치로 존재하거나 β-위치로 존재하며, 이것이 α-위치인 경우, 존재하는 리디칼 R2는 모두 β-위치에서 티에닐 그룹에 결합되어 있다.
[반응도식]
Figure kpo00007
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 감염 억제 작용을 나타내며, 특히 항바이러스성 작용이 현저하다. 이들 유용한 약물학적 특성은 표준방법으로 시험관내 및 생체내에서 측정할 수 있다. 이것에 의해서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 탁월한 작용, 특히 각종 형태의 장내 바이러스, 피코르나바이러스(picornavirus) 및 리노바이러스(rhinovirus)에 대해 현저한 작용을 나타내므로, 바이러스 절환을 치료 및 예방하기 위한 인체용 의약에 사용할 수 있다.
다음 시험방법으로 항바이러스성을 조사한다 : 최소 필수 배지(MEM,Minimun Essential Medium)중에서의 조사하에서 시험물질 용액의 일련의 3배 희석액을 바닥이 평편한 마이크로 적정기, 플레이트내에 제조한다. 특정 바이러스의 MEM중에서의 희석액 동용적 및 15% FCS(태내 송아지의 혈청)를 함유하는 MEM중의 세포 현탁액을 상기 플레이트에 가한다. 여기서의 세포농도는 1 내지 2일 후에 융합성 세포군이 형성되도록 선정한다. 바이러스 희석액은, 억제물질을 가하지 않아도 3 내지 4일 후에 완전한 세포병변효과가 발생하도록 조정한다.
대조군으로서, 세포(세포 대조군), 바이러스를 함유하는 세포(바이러스 대조군), 및 여러 농도의 시험물질을 함유하는 세포(독성 대조군)도 시험한다. 세포대조군에서보다 여전히 낮은 세포밀도가 관찰되는 물질 농도를 최소독성농도(MTC)로서 결정한다.
시험물질을 디메틸설폭사이드에 용해시키고 용액을 MEM중에서 희석하여 초음파로 철저히 현탁시킨다.
본 발명에 따르는 화합물의 항바이러스성 작용은 리노바이러스형 B1-55, 에코바이러스(echovirus)형 B-9, 및 회백염 바이러스형 2의 전형적인 단면에서, 조사하고, 이것에 의해 최소억제농도(MIC,㎍/㎖)를 결정한다.
표준방법으로 공지된 이러한 바이러스 억제시험으로, 예를 들면, 5-(7-5-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-티에닐)옥시헵틸-3-메틸-이속사졸(화합물 A) 또는 5-(7-(2-(4,5-디하이드로-2-옥시졸릴)-4-티에닐)옥시헵틸-3-메틸-이속사졸(화합물B)과 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대하여 결정된 MIC값을 표 1에 기재하였다.
[표 1]
Figure kpo00008
최소 독성 농도.
항바이러스적 특성을 나타내는 종래의 화합물과 비교하여, 본 발명에 따르는 화합물을 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 극복하는 개선된 친지성이라는 잇점을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 의약으로, 예를 들면 약제의 형태의 의약으로서 사용될 수 있다. 이러한 약제는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 장내 또느 비경구투여하기에 적절한 약학적 유기 또는 무기 불활성 보조제 및/또는 부형제, 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 용매, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레에트, 탈크, 채종유, 폴리알킬렌 글리콜, 바셀린 등과 혼합하고 ; 이 혼합물을 가공하여, 예를 들면, 정제, 제피정, 좌제, 캡슐제 등과 같은 고체 약제 형태를 수득할 수 있거나, 예를 들면, 연고제와 같은 반-고체 약제 형태를 수득할 수 있거나, 예를 들면, 액제, 현탁액제 또는 유체와 같은 액체 약제 형태를 수득할 수 있다. 필요한 경우, 이들 약제를 멸균시키고 보존제, 안정화제 또는 유화제, 삼투압 조절용 염등과 같은 보조제를 함유시킨다.
특히, 약제는 본 발명에 따르는 화합물을 치료학적으로 유용한 기타의 물질, 예를 들면 기타의 항감염성 화합물 또는 항바이러스적 활성 화합물과 병용하여 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 단독으로 제형화하거나 상기 언급된 보조제 및/또는 부형제와 함께 제형화하여 복합제제를 수득할 수 있다.
다음 실시예로 본 발명을 더 상세히 설명한다.
[실시예 1]
5-(7-((5-(4,5-디하이드로-2-옥시졸릴)-2-티에닐)옥시헵틸)-3-메틸-이속사졸
N-(2-하이드록시에틸)-5-(7-(3-메틸-5-이소사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실산 아미드(Ⅳ) 0.60g(1.64밀리몰)을 0℃에서 티오닐 클로라이드 2.5㎖에 도입시키고, 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거한다. 잔사를 중탄산나트륨 포화용액과 에틸 아세테이트 사이에 분할시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하고 유기상을 합하여 황산나트륨/활성탄상에 건조시킨 후 증발시킨다.
조 생성물(황색을 띤 결정 0.52g)을 칼럼 크로마토그라피(1 : 35 ; 실리카 겔 60 ; 입자크기 : 0.040 내지 0.063 ; 용출제 : 에틸아세테이트 : 석유 에테르=3 : 1)로 정제한다.
수득량 : 무색 결정 0.29g(이론치의 50.7%)
융점 : 69 내지 70℃(디이소프로필 에테르)
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
5-(7-클로로헵틸)-3-메틸-이속사졸(Ⅷ)
3,5-디메틸이속사졸(Ⅷ)(문헌[C.Kashoma등,BULL.Chem.Soc.Jap.46,310,1973[의 방법에 따라 제조된)21.0g(0.216몰)을 무수 테트라하이드로푸란 200㎖에 용해시키고, 이 용액을 -80℃로 냉각시킨 다음 n-부틸리튬 160㎖(n-헥산중의 1.35M용액, 0.216몰)을 등온에서 40분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -75℃이하의 온도에서 15분 동안 더 교반시킨다.
이어서, 반응혼합물은 온도가 -60℃이상으로 상승되지 않도록 무수 테트라하이드로푸란 150㎖중의 1-요오드-6-클로로헥산(문헌([W.F.Huber,J.Am.Chem.Soc.73, 2730,1951]의 방법에 따라 제조된)53.5g(0.217몰)의 용액에 적가한다. 적가가 끝나면, 혼합물을 -60℃에서 15분 동안 더 교반시키고 실온으로 가온한다.
반응혼합물을 메틸렌 클로라이드와 0.2N HCl사이에 분할시키고 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 이상 추출한 후 유기상을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다.
조 생성물(약 45g)을 벌브 튜브(공기욕 온도 80℃/0.2밀리비아)에서 부분적으로 증류시킨다.
수득량 : 황색을 띤 오일 26.9%
메틸 5-(7-(3-메틸-5-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실레이트(ⅩⅡa)
5-(7-클로로헵틸)-3-메틸이속사졸 9.3g(43.1밀리몰) 및 요오드화나트륨 7.12g(47.4밀리몰)을 무수아세톤 60㎖중에서 24시간 동안 환류하에 가열한다. 이어서, 이 혼합물을 냉각시키고 석출되는 NaCl을 흡인 여과한 후 소량의 아세톤으로 세척하고, 여액에 메틸 5-하이드록시-2-티오펜카복실레이트(ⅩⅠ) 7.16g(45.3밀리몰) 및 탄산칼륩 13.1g(94.8밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하고 냉각시킨 후 대량 증발시킨다. 잔사를 물과 에테르 사이에서 분할시키고 수성상은 에테르로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 소량의 중아황산나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨/활성탄상에 건조시킨 후 증발시킨다.
조 생성물(11.9g ; 이론치의 82%)을 디이소프로필에테르로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 엷은 핑크색 결정 5.2g(이론치의 35.5%)
융점 : 55 내지 56℃(디이소프로필 에테르)
5-(7-(3-메틸-5-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실산(ⅩⅢ)
메틸 5-(7-(3-메틸-5-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실레이트 0.98g(2.90밀리몰)을 에탄올 8㎖ 및 몰 4㎖중에서 환류하에 가열하고, 이 용액에 물 6㎖ 및 에탄올 4㎖중의 KOH 0.18g(3.19밀리몰)의 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 이 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 더 가열한다.
냉각시킨 후, 혼합물을 대량 증발시키고 잔사를 물과 에테르 사이에서 분할한 다음 수성상을 2N HCl을 사용하여 pH 1.5로 산성화한다. 이 혼합물을 에테르 총 80㎖로 3회 추출하고 유기상을 합하여 황산나트륨/활성탄상에서 건조시키고 증발시킨다.
수득량 : 무색 결정 0.90g(이론치의 95.8%)
융점 : 96 내지 97℃(디이소프로필 에테르)
N-(2-하이드록시에틸)-5-(7-(3-메틸-5-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실산 아미드(Ⅳ)
티오닐 클로라이드 2㎖를 냉각 및 교반하면서, 5-(7-(3-메틸-5-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실산 0.81g(2.51밀리몰)에 서서히 적가하여, 투명한 용액이 형성되게 한다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 더 교반시킨 후 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거한다. 잔사를 무수 메틸렌 클로라이드 6㎖중에 용해시키고, 15℃에서 무수 메틸렌클로라이드 5㎖중의 에탄올아민 0.34g(5.51밀리몰)의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반시키고 다소 농축시킨 후 농축물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할한다. 수성상을 소량의 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하고 유기상을 합하여 물로 세척한 후 황산 나트륨/활성탄상에 건조시키고 증발시킨다.
수득량 : 황색을 띤 결정 0.81g(이론치의 88.2%)
융점 : 107 내지 110℃(아세토니트릴)
[실시예 2]
5-(7-(5-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-티에닐)옥시헵틸)-3-메틸-이속사졸
N-(2-하이드록시에틸)-5-(7-(3-메틸-5-이소사졸린)헵틸옥시)-2-티오펜카복실산 아미드(Ⅳ) 0.60g(1.64밀리몰)을 클로로포름 30㎖에 용해시키고 티오닐 클로라이드 0.3g(2.54밀리몰)을 가한다. 반응혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반시키고 무수 잔사를 제조한다. 이 잔사를 중탄산나트륨 포화용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하고 유기상을 합하여 황산나트륨/활성탄으로 건조시키고 증발시킨다.
조 생성물의 칼럼 크로마토그라피에 의한 정제는 실시예 1에서와 같이 수행한다.
수득향 : 무색 결정 0.24g(이론치의 42%)
융점 : 68 내지 70℃(디이소프로필 에테르)
[실시예 3]
5-(7-(2-(4,5-디하리드로-2-옥사졸릴)-4-티에닐)옥시헵틸)-3-메틸-이속사졸
티오닐 클로라이드 5㎖를 0℃에서 N-(2-하이드록시에틸)-4-(7-(3-메틸-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실산 아미드(Ⅳ) 2.06g(5.62밀리롬)에 도입시키고, 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후 가온하지 않고 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거한다. 잔사를 중탄산나트륨 포화용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시킨다. 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 이상 추출하고 유기상을 합하여 황산나트륨/활성탄상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 조 오일은 칼럼 크로마토그라피(1 : 40,실리카 겔 60,입자크기 : 0.40 내지 0.63 ; 용출제 : 에틸 아세테이트 : 석유 에테르=3 : 1)로 정제한다.
수득량 : 황색을 띤 결정 0.52g(이론치의 26.5%)
융점 : 67 내지 68℃(디이소프로필 에테르)
출발 물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
메틸 4-하이드록시-2-티오펜카복실레이트(ⅩⅠ)
4-하이드록시-2-티오펜카복실산 50.0g(0.347몰) 및 탄산나트륨 58.3g(0.694몰)을 질소하에 무수 2-부타논 990㎖중에서 비점까지 가열하고, 디메틸 설페이트 43.7g(0.347몰)을 20분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 더 가열한다. 이어서, 이 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔사를 탄산나트륨 포화용액과 에테르 사이에서 분할시킨다. 수성상을 매회 80㎖씩의 에테르로 5회 이상 추출한다. 혼합된 유기상을 황산나트륨/활성탄상에서 건조시키고 여과하여 증발시킨다.
수득량 : 황색을 띤 결정 49.6g(90%)
융점 : 84 내지 85℃(디이소프로필 에테르/석유 에테르)
5-(7-요오드헵틸)-3-메틸-이속사졸(Ⅸ)
5-(7-클로로헵틸)-3-메틸-이속사졸(Ⅷ) 16.66g(77.23밀리몰) 및 요오드화나트륨(Nal)12.75g(85.06밀리몰)을 무수 아세톤 110㎖중에서 환류하에 가열한다.1H-NMR에 의해, 7시간이 경과한 후에 약 85%가 전환되며 22시간이 경과한 후에는 약 89%가 전환되었음이 확인된다. 27시간이 경과된 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 분할시킨다(2N 염산 약간(㎖)을 가하면서). 수성상을 진탕시키면서 총 250㎖의 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고 유기상은 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다.
수득량 : 갈색 액체 22.95g(이론치의 96.7%)
메틸 4-(7-(3-메틸-5-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실레이트(ⅩⅡa)
메틸 4-하이드록시-2-티오펜카복실레이트(ⅩⅠa) 6.42g(40.60밀리몰) 및 5-(7-요오드헵틸)-3-메틸-이속사졸(Ⅸ) 11.88g(38.67밀리몰)을 무수 아세톤 130㎖중의 탄산칼륨(K2CO3) 5.34g(40.60밀리몰)과 함께 8시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 밤새 정치시킨 후, 농축시키고 잔사를 2N NaOH와 에테르 사이에서 분할시킨 후 수성상을 총 150㎖의 에테르로 수회 추출한다. 유기상을 황산나트륨/활성탄상에서 건조시키고 증발시킨다.
수득량 : 황색 결정 12.56g(이론치의 96.3%)
융점 : 58 내지 60℃
4-(7-(3-메틸-5-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실산(ⅩⅢ)
메틸 4-(7-(3-메틸-5-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실레이트 11.34g(33.61밀리몰)을 에탄올 95㎖ 및 물 45㎖중에서 환류하에 가열하고, 이 용액에 물 70㎖ 에탄올 46㎖중의 KOH 2.18g(38.9밀리몰)의 용액을 적가한다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한 후 냉각시키고 농축시킨 다음 잔사를 물과 에테르 사이에서 분할시키고, 수성상을 2N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후 에테르로 수회 추출한다. 유기상을 합하여 황산나트륨/활성탄상에서 건조시키고 증발시킨다.
수득량 : 황색 결정 9,28g(이론치의 85.6%)
조 생성물은 다음 단계에서 직접 사용할 수 있거나, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 무색 결정을 수득할 수 있다.
융점 : 110 내지 113℃
N-(2-하이드로시에틸)-4-(7-(3-메틸-5-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실산 아미드(Ⅳ)
티오닐 클로라이드 약 15㎖를 0℃에서 4-(7-(3-메틸-5-이속사졸릴)헵틸옥시)-2-티오펜카복실산 5.3g(16.44밀리몰)에 가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시킨다. 수펌프 진공하에서 흡인 여과한 후, 잔사를 무수 메틸렌 클로라이드 40㎖에 용해시키고, 냉각시키면서 무수 메틸렌 클로라이드 40㎖중의 에탄올아민 2.2g(36.09밀리몰)의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 냉각시키고 물과 메틸렌 클로라이드 사이에서 분할시키는데, 상을 더 잘 분리시키기 위해 약 2N HCl을 가한다. 2개의 상을 역진탕시킨 후, 유기상은 황산나트륨/활성탄상에서 건조시키고 증발시킨다.
수득량 : 갈색 결정 5.74g(이론치의 95.6%)
융점 : 56 내지 57℃(조생성물은 일반식(Ⅰ)의 혼합물의 제조를 위해 수율의 손실없이 직접 사용할 수 있다).

Claims (9)

  1. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 탈수제로 처리하여 폐환시켜 옥사졸 환율 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 치환된 이속사졸 유도체를 제조하는 방법
    Figure kpo00009
    상기식에서 R1은 저급알킬을 나타내고 ; n은 6, 7 또는 8의 정수이며 ; A는 일반식
    Figure kpo00010
    의 그룹 또는 구조식
    Figure kpo00011
    의 그룹이고, 여기에서, R2는 수소, 메틸, 염소 또는 브롬이며 ; B는 일반식
    Figure kpo00012
    의 그룹 또는 구조식(Ⅳ)의 그룹이고, 여기에서 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
    Figure kpo00013
  2. 제1항에 있어서, B가 일반식(Ⅴ)의 그룹을 나타내는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 폐환시키는 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R1은 메틸이고 R2가 수소인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 폐환시키는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고, n이 7이며, B가 일반식(Ⅴ)의 그룹이고, R2가 수소인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 폐환시키는 방법.
  5. 재1항에 있어서, R1이 메틸이고, n이 7이며, B가 구조식(Ⅵ)의 그룹인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 폐환시키는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 폐환반응을 옥시염화인, 오염화인 또는 티오닐 클로라이드의 존재하에 불활성 용매중, -5℃ 내지 +5℃에서 수행하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 탈수제를 일반식(Ⅳ) 화합물의 몰당 1.1 내지 3배 몰과량의 양으로 사용하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 폐환반응을 별도의 용매를 사용하지 않고 과량의 액체 탈수제중, -15 내지 +5℃에서 수행하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 폐환반응에 티오닐 클로라이드를 사용하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861791A (en) * 1983-08-29 1989-08-29 Sterling Drug Inc. Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents
MY102282A (en) * 1987-01-28 1992-05-15 Cl Pharma Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these.
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
AU1303099A (en) * 1997-11-07 1999-05-31 American Cyanamid Company Herbicidal furanyl- and thienyloxyazines
CN116196752A (zh) * 2023-02-22 2023-06-02 吴桥县六合德利化工有限责任公司 一种利用氯化亚砜为原料生产ob酸的尾气处理工艺

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2714082A (en) * 1955-07-26 New oxazoline derivatives
US4451476A (en) * 1982-12-13 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Isoxazoles as antiviral agents
NZ209209A (en) * 1983-08-29 1988-02-12 Sterling Drug Inc Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions

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