CS254349B2

CS254349B2 - Method of new substituted isoxazole derivatives production

Info

Publication number: CS254349B2
Application number: CS863572A
Authority: CS
Inventors: Dieter Binder; Franz Rovenszky
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1985-05-17
Filing date: 1986-05-16
Publication date: 1988-01-15
Also published as: FI83782B; ZA863652B; ES555030A0; EP0211157A1; JPS61268680A; NZ216125A; EP0211157B1; ES8801805A1; KR860009011A; AU588315B2; SG43191G; FI861934A0; JPH0680059B2; DE3676378D1; HUT43594A; NO164352C; FI861934A; HU197003B; FI83782C; DK167679B1

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných isoxazolových derivátů obecného vzorce I

(D kde

A znamená skupinu vzorce II nebo III

Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV

OB (IV) kde

В znamená skupinu vzorce V nebo VI

- N H-CH^CH^OH (v) nebo

5-i{7- [ 5- (4,5-dihydro-2-oxazolyl )-2-thienyl ] oxyheptylj-3-methylisoxazol a

5-{7- [ 2- (4,5-dihydr o-2-oxazolyl) -4-thienyl ] oxyheptyl]-3-methylisoxazol.

Způsob podle vynálezu je možno provádět působením činidla, odnímajícího vodu za vzniku oxazolového kruhu.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou látky, v nichž A znamená

5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)thlenylovou skupinu vzorce II, která je v poloze a vázána na atom kyslíku isoxazolylalkyloxyskupiny.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsou za přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla.

V případě, že se reakce provádí za přítomnosti rozpouštědla, je možno použít například uhlovodíků, jako jsou benzol, toluol, xylol, halogenované uhlovodíky, například chloroform, chlorbenzol, methylenchlorid, tetrachlormethan, dále ethery, například dioxan, tetrahydrofuran, dímethylformamid a podobně nebo směsi rozpouštědel. Jako činidla odnímající vodu při cyklizaci je možno použít běžná činidla, užívaná к tomuto účelu, například oxychloridfosforečný, chlorid fosforečný, thionylchlorid a podobně. Toto činidlo je možno užít v evkivalentím množství nebo v malém přebytku, například v množství 1,1 až 3 moly na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV. Reakce probíhá při teplotě —20 až +10 °C, s výhodou při teplotě —5 až +5 °C.

Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce IV zpracovávají v nepřítomnosti rozpouštědla působením přebytku kapalného, vodu odnímajícího reakčního činidla, které slouží současně jako rozpouštědlo, při teplotě —30 až !-10 °C, s výhodou —10 až +10 °C a zejména v ledové lázni při teplotě 0 °C. Vhodným reakčním činidlem, к tomuto účelu je oxychlorid fosforečný nebo thionylchlorid, přičemž použití thionylchloridu je nejvýhodnější. Výchozí látky obecného vzorce IV je možno získat ze známých látek známým způsobem. Zejména je možno je získat podle následujícího reakčního schématu a podle údajů v jednotlivých příkladech.

Podle reakčního schématu I je možno získat i sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž В znamená skupinu obecného vzorce V nebo VI. V souvislosti s tím se nachází v obecných vzorcích XI, XII а XIII reakčního schématu hydroxyskupina, popřípadě isoxazolylalkoxyskupina v poloze a- nebo v poloze β.

Reakční schéma

^С _$0Α/Εί₃Ν

Xlíl

1.S0CÍ2

2. NH^CH^OH iV

Sloučeniny obecného vzorce I mají protiinfekční, zejména pak protivirový účinek. Tyto cenné farmakologické vlastnosti je možno prokázat in vitro a in vivo při použití standardních metod. Při těchto metodách mají sloučeniny obecného vzorce I účinek zejména proti různým typům Enterovirů, Piconarvirů a Rhinovirů a je tedy možno je užít v lidském lékařství v léčbě a předcházení virových onemocnění.

К průkazu protivirových vlastností bylo použito následující metody:

Mikrotltrační plotny s plochou živnou půdou byly vyrobeny tak, že obsahovaly sériové ředění roztoků, a to v minimálním základním prostředí (NEM). Stejné objemy neředěného Viru v NEM byly přidány к živnému prostředí současně s buněčnou suspenzí v NEM s 15% fetálním telecím séru (FCS). Koncentrace buněk byla volena tak, že buňky vytvořily za 1 až 2 dny souvislou vrstvu. Ředění viru bylo prováděno tak, že bez přísady účinné látky došlo v průběhu 3 až 4 dnů к úplnému cytopathyckému účinku.

Jako kontroly byly užity buňky samotné, buňky s virem a pak byly jako zkušební vzorky užity buňky se zkoumanými látkami různé koncentrace. Jako minimální toxická koncentrace byla určena ta koncentrace zkoumaných látek, při nichž bylo možno pozorovat menší hustotu buněk než v kontrolních buňkách.

Zkoumané látky byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu, roztok byl zředěn NEM a suspenze byla stabilizována působením ultrazvuku.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly zkoumány na svůj protivirový účinek na typických kmenech virů, a to na Rhinovirech typu B1-B55, Echovirech typu B-9 a na Polioviru typ 2, přičemž byly stanoveny minimální inhibiční koncentrace (NHK, stanoveno jako ^g/ml).

Při této standardní metodě, která se běžně provádí, byly pro sloučeniny obecného vzorce I, například pro 5-{7-[5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl) -2-thienyl ] oxyheptyl|-3-methy 1isoxazol (sloučenina A) nebo 5[7-[2-(4,5-dihydro-2-oxazolyl) -4-thienyl ] oxyheptyl}-3-methylisoxazol (sloučenina B) získány hodnoty minimálních inhibičních koncentrací, které jsou uvedeny v následující tabulce 1.

Tabulka 1

Protivirový účinek in vitro pro sloučeniny obecného vzorce I

Organismus Minimální inhibiční koncentrace sérotyp (MHK (Ug/ml)

Sloučenina A Sloučenina В

Rhino typ	3	0,03	0,1
	16	0,3	1,0
	26	0,3	1,0
	32	1,0	3,0
	37	0,03	0,03
	48	0,1	1,0
	55	0,3	0,3
Echo typ	B-9	0,03	1,0
Polio typ	2	0,1	1,0
MTK¹		10	10

¹ Minimální toxická koncentrace.

Proti známým sloučeninám s protivínovými vlastnostmi mají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu tu výhodu, že mají lepší lipofilní vlastnosti, takže lépe překonávají bariéru mezi krví a mozkomíšním mokem. .

Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků. Tyto farmaceutické prostředky je možno získat tak, že se sloučeniny obecného vzorce I zpracují spolu s organickými nebo anorganickými, к tomuto účelu vhodnými inertními pomocnými látkami a/nebo nosiči, například s farmaceuticky inertními rozpouštědly, želatinou, arabskou gumou, mléčným cukrem, škrobem, stearanem horečnatým, mastkem, rostlinnými oleji, polyalkylenglykolem, vazelínou a podobně, na pevné lékové formy a popřípadě na pevné lékové formy s přesnou jednotlivou dávkou, například na tablety, dražé, čípky, kapsle a podobně nebo na polotuhé lékové formy, například masti, nebo na kapalné lékové formy, zvláště roztoky, suspenze nebo emulze. Tyto prostředky je popřípadě možno sterilizovat a přidávat další pomocné látky, například konzervační činidla, stabilizační činidla, emulgátory, soli к úpravě osmotického tlaku těchto prostředků a podobně.

Farmaceutické prostředky s výhodou obsahují sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu v kombinaci s jinými účinnými lát kami, například s některými dalšími protiinfekčními nebo protivirovými sloučeninami. Prostředky, obsahující sloučeniny podle vynálezu mohou tyto další látky obsahovat spolu se svrchu uvedenými pomocnými látkami a/nebo nosiči.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícíci příklady.

Příklad 1

5-[7- [ 5- (4,5-dihydro-2-oxazoly 1 ] -2-thienyl ] -oxoheptyl}-3-methylisoxazol

0,60 g, 1,64 mmolu amidu kyseliny N(2-hydroxyethyl )-5-(7-( 3-methyl-5-isoxazolyl )-heptyloxy]-2-thiofenkarboxylové (IV) se smísí s 2,5 ml thionylchloridu při teplotě 0 °C, směs se 15 minut míchá při téže teplot,ě a pak se přebytečný thionylchlorid odstraní ve vakuu. Odparek se dělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Pak se dvakrát extrahuje s ethylacetátem, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným s aktivním uhlím a pak se odpaří do sucha.

Jako surový produkt se získá 0,52 g žlutavých krystalů, které se podrobí chromatograf ií b) na sloupci silikagelu 60, 1 : 35, velikost částic 0.040 až 0,063, elučním činidlem je směs ethylacetátu a petroletheru v poměru 3 : 1.

Výtěžek:

0,29 g bezbarvých krystalů (50,7 % teoretického množství).

Teplota tání:

je 69 až 70 °C po překrystalování z diisopropyletheru.

Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:

5- (7-chlorheptyl) -3-methylisoxazol (VIII)

21,0 g 0,216 molu 3,5-dimethyloxazolu (VII, získán podle publikace G. Kashima a další, Bull. Chem. Soc. Jap. 46, 310, 1973) se rozpustí ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu, roztok se zchladí na teplotu —80 stupňů C a při této teplotě se v průběhu 40 minut po kapkách přidá 160 ml n-bytullithia jako roztok 1,35 molu této látky v 0,216 molu n-hexanu. Směs se míchá ješttě 15 minut při teplotě nižší než —75 °C.

Reakční směs se pak po kapkách přidá к roztoku 53,5 g 0,217 molu l-jod-6-chlorhexanu (získaného podle publikace W. F. Huberm, J. Am. Chem. Soc. 73, 2 730, 1951) ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu tak, že teplota nepřekročí —60 °C. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 15 minut při teplotě —60 °C a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti.

Reakční směs se pak dělí mezi methylenchlorid a kyselinu chlorovodíkovou o koncentraci 0,2N, vodná fáze se ještě třikrát extrahuje methylenchloridem, organické fáze se slijí, vysuší síranem sodným a odpaří se do sucha.

Získá se přibližně 45 g surového produktu, který se po částech destiluje, teplota při destilaci je 80 °C při tlaku 0,2 mbar.

Výtěžek:

26,9 %, žlutavý olej.

Methylester kyseliny 5-[7-(3-methyl-5-isoxazolyl) heptyloxy ] -2-thiof enkarboxylové (Xlla)

9,3 g, 43,1 mmolu 5-(7-chlorheptyl)-3-methylisoxazolu a 7,12 g, 47,4 mmolu jodidu sodného se zahřívá v 60 ml absolutního acetonu 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po této době se směs zchladí, vysrážený chlorid sodný se odfiltruje za odsávání, promyje se malým množstvím acetonu a filtrát se smísí se 7,16 g, 45,3 mmolu methylesteru kyseliny 5-hydroxy-2-thiofenkarboxylové (XI) a 13,1 g, 94,8 mmolu uhličitanu draselného. Pak se směs zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí a odpaří do sucha. Získaný odparek se dělí mezi vodu a ether, vodná fáze se pak ještě dvakrát extrahuje etherem. Organické fáze se slijí, promyjí se malým množstvím nasyceného vodného roztoku hydrogenslřičitanu sodného, načež se vysuší směsí síranu sodného s aktivním uhlím a pak se odpaří do sucha.

Tímto způsobem se ve výtěžku 82 % teoretického množství získá celkem 11,9 g surového produktu, který se nechá překrystalovat s dilsopropyletheru.

Výtěžek:

5,2 g růžovofialových krystalků (35,5 % teoretického množství).

Teplota tání:

55—56 °C po překrystalování z diisopropyletheru.

Kyselina 5-(7-( 3-methyl-5-isoxazolyl) heptyloxy]-2-thiof enkarboxylové (ХШ)

0,98 g, 2,90 mmolu methylesteru kyseliny 5-(7-( 3-methyl-5-isoxazolyl) heptyloxy) -2-thiofenkarboxylové se zahřívá v 8 ml ethanolu a 4 ml vody při teplotě varu pod zpětným chladičem a roztok se pak smísí s 0,18 gramu, 3,19 mmolu hydroxidu draselného v roztoku v 6 ml vody a 4 ml ethanolu, roztok se přidává po kapkách v průběhu 10 minut. Výsledná směs se pak zahřívá ještě

2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem.

Po zchlazení se většina rozpouštědla odpaří, zbytek se dělí mezi vodu a ether a vodná fáze se upraví přidáním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2N na pH 1,5. Směs se třikrát extrahuje celkovým množstvím 80 ml etheru, organické fáze se slijí, vysuší se směsí síranu sodného a aktivního uhlí a pak se odpaří do sucha.

Výtěžek:

0,90 g bezbarvých krystalů (95,8 °/o teoretického množství).

Teplota tání:

96—97 °C po překrystalování z diisopropyletheru).

Amid kyseliny N-(2-hydroxyethyl)-5-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl) heptyloxy ] -2-thiof enkarboxylové (IV)

К 0,81 g, 2,51 mmolu kyseliny 5-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl) heptyloxy ] -2-thiof enkarboxylové se za stálého chlazení a míchání po kapkách pomalu přidají 2 ml thlonylchloridu, čímž vznikne čirý roztok. Tento roztok se míchá ještě 30 minut při teplotě místnosti, načež se přebytečný thionylchlorid odstraní oddestilováním ve vakuu. Získaný odparek se rozpustí v 6 ml absolutního methylenchloridu a při teplotě 15 °C se po kapkách přidá roztok 0,34 g, 5)51 mmolu ethanolaminu v 5 ml absolutního methylenchloridu. Roztok se pak ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se částečně odpaří a dělí se mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se ještě jednou extrahu254349 jo malým množstvím ethylacetátu. Organické fáze se slijí, promyjí se vodou, vysuší se směsí síranu sodného a aktivního uhlí a pak se odpaří do sucha.

Výtěžek:

0,81 g žlutavých krystalů (88.2 % teoretického množství).

Teplota tání:

107—110 °C po překrystalování z acetonitrilu.

Příklad 2

5-{7-(5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl ]-oxyheptylí-3-methylisoxazol

0,60 g, 1,64 mmolu amidu kyseliny N-(2-hydroxye thyl )-5-(7-( 3-methyl-5-isoxazolyl) -heptyloxy]-2-thiofenkarboxylové (IV) se rozpustí ve 30 ml chloroformu a pak se přidá ještě 0,3 g 2,54 mmolu thionylchloridu při teplotě 0°C. Nakonec se reakční směs ještě 60 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se odpaří do sucha. Získaný odparek se pak dělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se slijí, vysuší se směsí síranu sodného a aktivního uhlí a pak se odpaří do sucha.

Takto získaný surový produkt se dále čistí chromatografii na sloupci silikagelu způsobem, popsaným v příkladu 1.

Výtěžek:

0,24 g bezbarvých krystalů (42 % teoretického množství).

Teplota tání:

68—70 °C po překrystalování z diisopropyletheru.

Příklad 3

5-{7-[ 2- (4,5-dihydro-2-oxazolyl )-4-thienyl ]-oxyheptyi;-3-methylisoxazol .2,06 g, 5,62 mmolu amidu kyseliny N-(2-hydroxyethyl)-4-(7-( 3-methyl-5-isoxazolyl )-hcptyloxy J-2-thiofenkarboxylové (IV) se přidá к 5 ml thionylchloridu při teplotě 0 ^CC, směs se ještě 10 minut míchá při teplotě 0 ^CC a pak se přebytečný thionylchlorid oddestiluje bez zahřívání ve vakuu. Takto získaný odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se slijí, vysuší se směsí síranu sodného a aktivního uhlí a pak se odpaří. Surový olej se čistí chromatografii na sloupci silikagelu 60, 1 : 40, velikost částic 0,040 až 0,063, elučním činidlem je směs ethylacetátu a petroletheru v poměru 3 : 1.

Výtěžek:

0,52 g žlutavých krystalů (26 5 % teoretického množství).

Teplota tání:

až 68 °C po překrystalování z diisopropylelheru.

Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:

Methylester kyseliny 4-hydroxy-2-thiofenkarboxylové (XI)

50,0 g, 0,347 molu kyseliny 4-hydroxy-2-thiofenkarboxylové a 58,3 g, 0,694 molu uhličitanu sodného se zahřívá v roztoku v 900 ml absolutního 29butanonu v dusíkové atmosféře na teplotu varu a při této teplotě se v průběhu 20 minut po kapkách přidá 43,7 g, 0,337 molu dimethylsulfátu. Směs se ještě 2,5 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ether. Vodná fáze se pak ještě pětkrát extrahuje vždy 80 ml etheru. Organické fáze se slijí, vysuší se směsí síranu sodného a aktivního uhlí, pak se zfiltrují a získaný filtrát se odpaří do sucha.

Výtěžek:

49.6 g žlutavých krystalů (90 % teoretického množství).

Teplota tání:

84—85 °C po překrytalování ze směsi diisopropyletheru a petroletheru.

5- (7-jodheptyl)-3-methylisoxazol (IX)

16,66 g, 77,23 mmolů 5-(7-chlorheptyl)-3-methylisoxazolu [VIII] a 12,75 g, 85,06 mmolu jodidu sodného se zahřívá ve 110 ml bezvodého acetonu na teplotu varu pod zpětným chladičem.

Po 7 hodinách varu je možno nukleární magnetickou rezonancí (¹H-NMR) prokázat, že reakce je dovršena na 85 °/o, po 22 hodinách je reakce dovršena na 89 °/o. Po 27 hodinách se reakční směs odpaří a odparek se dělí mezi dichlormethanem a vodou za přidání několika mililitrů kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2N. Vodná fáze se několikrát protřepe s celkovým množstvím 250 ml dichlormethanu a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří.

Výtěžek:

22,95 g hnědé kapaliny (96,7 % teoretického množství).

Methylester kyseliny 4-[7-(3-methyl-5-isoxazoly 1) hepty loxy ] -2-thiof enkarboxy lové (Xlla)

6,42 g, 40,60 mmolu methylesteru kyseliny 4-Iiydroxy-2-thiofenkarboxylové (XI) a 11,88 g, 38.67 mmolu 5-(7-jodheptyl)-3-methyltsoxazolu (IX) se 8 hodin zahřívá s

5,34 g, 40,60 mmolu uhuičitanu draselného ve 130 ml bezvodého acetonu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se směs nechá přes noc stát, dělí se mezi hydroxid sodný o koncentraci 2N a ether, vodná fáze se ještě několikrát extrahuje celkovým množstvím 150 ml etheru. Organická fáze se vysuší síranem sodným s aktivním uhlím a pak se odpaří do sucha.

Výtěžek:

12,56 g žlutých krystalu (96,3 % teoretického množství).

Teplota tání:

58—60 °C.

Kyselina 4-[ 7-(3-methyl-5-isoxazolyl)heptyloxy ] -2-thiof enkarboxylové (XIII)

11,34 g, 33.61 mmolu methylesteru kyseliny 4-(7-( 3-methyl-5-isoxazolyl) heptyloxy ] -2-thiofenkarboxylové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v 95 ml ethanolu a 45 ml vody а к tomuto roztoku se po kapkách přidá roztok 2,18 g, 38,9 mmolu hydroxidu draselného v 7G ml vody a 46 ml ethanolu. Směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu. varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí, odpaří a odparek se dělí mezi vodu a ether a vodná fáze se po okvselení 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 několikrát extrahuje etherem. Organické fáze se slijí, vysuší směsí síranu sodného a aktivního uhlí a odpaří.

Výtěžek:

9,28 g žlutých krystalů (85,6 % teoretického množství).

Teplota tání:

110—113 °C.

Surový produkt je možno použít v následujícím stupni nebo je možno jej nechat překrystalovat z diisopropyletheru, čímž se získají bezbarvé krystaly.

Amid kyseliny N- (2-hydroxye thy 1 )-4-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl) heptyloxy ] -2-thiof enkarboxylové (IV)

К 5,3 g, 16,44 mmolu kyseliny 4-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl) heptyloxy ] -2-thiof enkarboxylové se přidá při teplotě 0 ^cC přibližně 15 ml thionylchloridu a směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje za odsávání a odparek se smísí se 40 ml bezvodého dichlormethanu a pak se po kapkách přidá roztok 2,2 g, 36,09 mmolu ethanolaminu ve 40 ml bezvodého dichlormehtanu. Směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zchladí, dělí mezi vodou a dichlormethanem, přičemž к lepšímu oddělení fází se přidá malé množství 2N kyseliny chlorovodíkové. Po opětném protřepání se organická fáze vysuší síranem sodným s aktivním uhlím a odpaří.

Výtěžek:

5.74 g hnědých krystalů (95,6 % teoretického množství).

Teplota tání:

56—57 °C (surový produkt je možno bez snížení výtěžku přímo užít к výrobě sloučeniny obecného vzorce 1.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových substituovaných isoxazolových derivátů obecného vzorce I kde

A znamená skupinu vzorce II nebo III vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV (iv) kde

В znamená skupinu vzorce V nebo VI (Ví) působením činidla, odnímajícího vodu za vzniku oxazolového kruhu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující so tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV, v němž В znamená skupinu vzorce V.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV, v němž В znamená skupinu vzorce VI.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v inertním rozpouštědle za přítomnosti oxychloridu fos254349 forečného, chloridu fosforečného nebo za přítomnosti thionylchloridu při teplotě —5 až +5 °C.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující, se tím, že se činidlo, odnímající vodu užije v přebytku 1,1 až 3 molů na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV.
6. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v přebytku kapalného činidla, odnímajícího vodu bez zvláštního rozpouštědla při teplotě —15 až +5 °C.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí působením thionylchloridu.
8. Způsob podle bodu 1 a 2, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v inertním rozpouštědle za přítomnosti oxychloridu fosforečného, chloridu fosforečného nebo za přítomnosti thionylchloridu při teplotě —5 až + 5 °C.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se činidlo, odnímající vodu, užije v přebytku 1,1 až 3 molů na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV.
10. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v přebytku kapalného činidla, odnímajícího vodu bez zvláštního rozpouštědla při teplotě —15 až +5 °C.
11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí působením thionylchloridu.