DK167679B1 - Substituerede isoxazol-derivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater - Google Patents
Substituerede isoxazol-derivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK167679B1 DK167679B1 DK228086A DK228086A DK167679B1 DK 167679 B1 DK167679 B1 DK 167679B1 DK 228086 A DK228086 A DK 228086A DK 228086 A DK228086 A DK 228086A DK 167679 B1 DK167679 B1 DK 167679B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- derivatives
- formula
- substituted isoxazole
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Description
i DK 167679 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede i soxazol-derivater med antiviral virkning, en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne.
5
Fra NO patentskrift nr. 159 274 kendes phenyl-alifatiske isoxazol-derivater, som er antiviralt virksomme forbindelser. Disse kendte forbindelsers virkning er imidlertid væsentligt mindre udtalt end virkningen af forbindelserne 10 ifølge opfindelsen.
Med den foreliggende opfindelse er der således tilvejebragt thieno-alifatiske isoxazol-derivater, der besidder en betydeligt højere antiviral aktivitet end de i oven-15 nævnte NO patentskrift beskrevne forbindelser.
Opfindelsen angår nærmere bestemt hidtil ukendte substituerede isoxazol-derivater med den almene formel 20 I] V(ch2)„-o-a N"0/ 25 hvori betegner C^-C^-alkyl, n er 6, 7 eller 8, og A betegner en gruppe med formlen 30 ίί^\_/S eller
-Vv1 k/V
35 II HI
DK 167679 B1 2
Det i denne forbindelse anvendte udtryk "C-^-C^-alkyl" betegner ligekædede eller forgrenede carbonhydridgrupper med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl og tert.-butyl.
5 I en foretrukket gruppe af forbindelser med formlen (I) betegner methyl eller ethyl, idet methyl er særlig foretrukket, og n er fortrinsvis 7.
10 En særlig foretrukket gruppe af forbindelser med den almene formel (I) består af sådanne forbindelser, i hvilke A er en 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-thienylgruppe med formlen (II), som er forbundet med isoxazolyl-alkyloxy-gruppen i α-stillingen til svovlatomet.
15 Særligt foretrukne enkeltforbindelser er: 5-(7-(5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol og 20 (7-(5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol.
De substituerede isoxazol-derivater med den almene formel 25 (I) kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at man ved behandling med et dehydratiserende middel under dannelse af en oxazolring cycliserer en forbindelse med den almene formel 30 T Vfr^n-0-8
N-O
IV
35 hvori R1 og n har de ovenfor anførte betydninger, og hvori B betegner en gruppe med en af de almene formler: DK 167679 B1 3 0 V-Λ °
C "S—C —NH—CH-,—CH-—OH eller £ ^-C-NM-CH^CH2-0H
X./ 2 ' 2
V VI
5
Man kan gennemføre reaktionen ifølge opfindelsen med eller uden tilstedeværelse af et inert organisk opløsningsmiddel .
10 Dersom reaktionen gennemføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, kan man som sådanne f.eks. anvende carbonhy-drider, såsom benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, chlorbenzen, methylen-chlorid eller carbontetrachlorid, ethere, såsom dioxan, 15 tetrahydrofuran, dimethylformamid og lignende eller blandinger af sådanne opløsningsmidler. Som dehydratiserende midler kan man anvende de til sådanne cycliserings-reak-tioner sædvanligvis anvendte reagenser, såsom f.eks. phosphoroxychlorid, phosphorpentachlorid, thionylchlorid 20 og lignende. Det dehydratiserende middel anvendes hertil i ækvivalente mængder eller i et lille overskud, f.eks. i mængder fra 1,1 til 3 mol pr. mol af forbindelsen med formlen (IV). Reaktionen gennemføres ved -20 °C til +10 °C, fortrinsvis ved -5 °C til +5 °C.
25 I en særlig foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen cycliserer man forbindelserne med den almene formel (IV) uden tilstedeværelse af et særligt opløsningsmiddel ved behandling med et overskud af et 30 flydende dehydratiserende middel, som i dette tilfælde ligeledes tjener som opløsningsmiddel, ved -30 °C til -10 °C, fortrinsvis -5 °C til +5 °C, især i et isbad ved ca.
0 °C. Egnede reagenser til dette formål er igen phosphoroxychlorid eller thionylchlorid, idet anvendelsen af 35 thionylchlorid har vist sig at være ganske særligt fordelagtig.
4
DK 1b/b/y b I
De til fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsforbindelser med den almene formel (IV) kan på i sig selv kendt måde fremstilles ud fra kendte produkter. De kan især syntetiseres i overensstemmelse med det i det 5 følgende viste reaktionsskema og de specifikke forhold, som er anført i eksemplerne.
I det efterfølgende reaktions skema har og n samme betydninger som i formlen (I). Idet man følger den i reak-10 tionsskemaet viste rækkefølge, kan man fremstille såvel forbindelser med den almene formel (IV), i hvilke B betegner en gruppe med formlen (V), som sådanne forbindelser med den almene formel (IV), i hvilke B betegner en gruppe med formlen (VI). Tilsvarende er i formlerne X, 15 XI, Xlla og XIII i reaktionsskemaet hydroxy- henholdsvis isoxazolyl-alkyloxygruppen enten i a- eller 0-stillingen.
20 25 30 35 DK 167679 B1 5
Reaktions skema 'Ί>-
° W
i ^)n.,ci
HO
x T V(CH )n-Cl
10 j N-V
1 m
\ Na I
-0CH3 Τ^-(0Η2)η- I
15 H°XT ΊΣ » -rv I^cH2)n-o XHa
25 l>cS-0H
nV 2 m
1 SOCU
2. NH2-CH2-CH2-OH IY (fy- Alkyl) 35 DK 167679 Bl 6
Forbindelserne med den almene formel (I) besidder en anti-infektionsvirkning, især en udpræget antiviral virkning. Disse værdifulde farmakologiske egenskaber lader sig bestemme in vitro og in vivo under anvendelse af 5 standardmetoder. Derved udviser forbindelserne med den almene formel (I) en fremragende virkning, især overfor forskellige typer af enterovira, picornavira og rhi-novira, og de lader sig derfor anvende inden for humanmedicinen til behandling og forebyggelse af virussygdomme.
10
Til undersøgelse af de antivirale egenskaber anvendte man følgende testmetode: I mikrotiterskåle med flad bund fremstilledes seriemæs-15 sige 3 gange fortyndinger med opløsninger af de stoffer, der skulle undersøges, i MEM (minimum essential medium). Tilsvarende voluminer af de respektive virusfortyndinger i MEM og cellesuspension i MEM med 15% FCS (føtalt kalve-blodserum) blev tilsat. Cellekoncentrationen blev valgt 20 således, at dér efter 1-2 dage dannes et sammenhængende celletæppe. Virusfortyndingerne blev reguleret således, at der uden tilsætning af en inhiberende substans efter 3 til 4 dages forløb optrådte en fuldstændig cytopatisk virkning.
25
Som kontrol blev celler (cellekontrol), celler med virus (viruskontrol) og celler med test-forbindelserne i forskellig koncentration (toxicitetskontrol) draget med ind i undersøgelsen. Man angav som minimal toxisk koncentra-30 tion (MTK) den koncentration af stoffet, ved hvilken man iagttog en endnu ringere celletæthed end i cellekontrollen.
De forbindelser, der skulle undersøges, blev opløst i di-35 methylsulfoxid, fortyndet i MEM og bragt i god suspension ved hjælp af ultralyd.
DK 167679 B1 7
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev undersøgt for deres antivirale virkning på et repræsentativt udsnit af rhinovira af typen Bl-55, echovira af typen B-9 og poliovira af typen 2, hvorved man bestemte 5 den minimale hæmningskoncentration (MHK udtrykt i ug/ ml).
Man opnåede ved denne som standardmetode velkendte virushæmningstest for forbindelserne med den almene formel 10 (I), såsom 5-(7-(5-(4,5-dihydro~2-oxazolyl)-2-thienyl)- oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol (forbindelse A) eller 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-thienyl)-oxyheptyl)-3-meth-yl-isoxazol (forbindelse B), de MHK-værdier, der er anført i tabellen nedenfor.
15
EKSEMPEL A
Bestemmelse af de antivirale egenskaber 20 Til bestemmelse af de antivirale egenskaber blev forbindelser 5-(7-(5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl)oxyhep-tyl)-3-methyl-isoxazol (forbindelse A), 5-(7-(2-(4,5-di-hydro-2-oxazolyl)-4-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol (forbindelse B) og 5-(7-(4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phen-25 oxy)hepthyl)-3-methylisoxazol (forbindelse C), som beskrevet i nærværende beskrivelse, testet, og MHK- og MTK-værdierne blev bestemt.
30 35 DK 167679 B1 8
Tabel 1
Minimal hæmmende koncentration (MHK, ig/ml)
5 Organisme Serotype Forb. A Forb. B Forb. C
Rhino Typ 3 0,03 0,1 1,0
Rhino Typ 16 0,3 1,0 3,0
Rhino Typ 26 0,3 1,0 1,0 10 Rhino Typ 32 1,0 3,0 3,0
Rhino Typ 37 0,03 0,03 0,3
Rhino Typ 48 0,1 1,0 1,0
Rhino Typ 55 0,3 0,3 1,0
Rhino Typ 81 0,1 0,3 1,0 15 Rhino Typ 82 0,3 1,0 3,0
Rhino Typ 88 0,3 0,3 1,0
Echo Typ B9 0,03 1,0 0,1
Polio Typ 2 0,1 1,0 3,0 MTK1 10 10 10 20 - 1: MTK = minimal toxisk koncentration i ig/ml.
Som det fremgår af tabel 1 ovenfor, er forbindelsen A (eksempel 1 og 2) ifølge opfindelsen klart overlegen i 25 forhold til den analoge forbindelse C (fra NO patentskrift nr. 159 274) i alle undersøgte virusstammer. Forbindelsen B (fra eksempel 3 i nærværende ansøgning) er forbindelsen C overlegen i 8 virusstammer (rhinovirus type 3, 16, 37, 55, 81, 82 og 88 samt polio type 2). 13 30 stammer er virkningen ens (rhinovirus type 26, 32 og 48), og kun i en enkelt virusstamme (Echo type B9) er forbindelsen C bedre end forbindelsen B. Generelt betragtet betyder dette, at også forbindelsen B besidder et tydeligt bedre virkningsspektrum end forbindelsen C. Alle tre for-35 bindeiser har samme celletoxicitet.
DK 167679 Bl 9
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser i sammenligning med de traditionelle forbindelser med antivirale egenskaber den fordel, at de har forbedrede lipophile egenskaber, som gør det muligt for dem at overvinde blod-hjerne-5 barrieren.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som indeholder disse forbindelser i blanding med et for 10 enteral eller parenteral anvendelse egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert hjælpemateriale og/eller bærermateriale, såsom farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, gelatine, gummi arabicum, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalky-15 lenglycoler, vaseline og lignende.
De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. i form af tabletter, drageer, suppositorier, kapsler og lignende, i halvfast form, f.eks. som salver, el-20 ler i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Præparaterne er eventuelt steriliserede og indeholder hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabilisatorer eller emulgatorer, salte til ændring af det osmotiske tryk eller lignende.
25
Farmaceutiske præparater kan især indeholde forbindelserne ifølge opfindelsen i kombination med andre terapeutisk værdifulde stoffer, f.eks. andre anti-infektionsmidler eller antivirale midler. Forbindelserne ifølge opfindel-30 sen kan sammen med disse, eventuelt også sammen med de ovenfor nævnte hjælpematerialer og/eller bærerstoffer, formuleres til kombinationspræparater.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere: 35 10 DK lo/b/y bl EKSEMPEL 1 5-(7-(5(4,5-dihydro-2-oxazolyl) 2-2thienyl) -oxyheptyl) -3-methylisoxazol 5
Man indfører 0,60 g (1,64 mmol) N-(2-hydroxyethyl)-5-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl) -heptyloxy) -2-thiophencarboxylsy-reamid (IV) ved 0 °C i 2,5 ml thionylchlorid. Der omrøres i 15 minutter ved 0 °C, og derpå fjernes det overskydende 10 thionylchlorid under vacuum. Inddampningsresten fordeles imellem en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ethylacetat. Der ekstraheres yderligere 2 gange med ethylacetat, hvorefter de samlede organiske faser tørres over natriumsulfat/aktivt kul og inddampes.
15 Råproduktet (0,52 g gullige krystaller) renses ved søj-lechromatografi (1:35, silicagel 60, kornstørrelse 0,040 0,063; elueringsmiddel: ethylacetat/petroleumsether 3:1).
20
Udbytte: 0,29 g farveløse krystaller (50,7% af det teoretiske )
Smeltepunkt = 69 - 70 0C (diisopropylether).
25
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 5-(7-chlorheptyl)-3-methyl-isoxazol (VIII) 30 Man opløser 21,0 g (0,216 mol) 3,5-dimethylisoxazol (VII, fremstillet ifølge C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc.
Jap. 46, 310, 1973) i 200 ml absolut THF. Opløsningen afkøles til -80 °C, og ved denne temperatur tilsætter man dråbevis i løbet af 40 minutter 160 ml n-butyllithium 35 (1,35 M opløsning i n-hexan, 0,216 mol). Der omrøres i yderligere 15 minutter ved en temperatur på under -75 °C.
DK 167679 B1 11
Reaktionsblandingen sættes derpå dråbevis til en opløsning af 53,5 g (0,217 mol) l-iod-6-chlorhexan (fremstillet ifølge W. F. Huber, J. Am. Chem. Soc., 73, 2730, 1951) i 150 ml absolut THF på en sådan måde, at tempera-5 turen ikke stiger højere end -60 °C. Efter afslutning af tilsætningen omrøres i yderligere 15 minutter ved -60 °C, hvorefter man opvarmer til stuetemperatur.
Reaktionsblandingen fordeles imellem methylenchlorid og 10 0,2 NHC1, og den vandige fase ekstraheres yderligere 3 gange med methylenchlorid. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes.
Råproduktet (ca. 45 g) destilleres i portioner i et Ku-15 gelrohr apparat (luftbadstemperatur 80 °C/0,2 mbar).
Udbytte: 26,9 g, gullig olie.
5-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyloxy)-2-thiophencarb-20 oxylsyre-methylester (Xlla)
Man opvarmer 9,3 g (43,1 mmol) 5-(7-chlorheptyl)-3-me-thyl-isoxazol og 7,12 g (47,4 mmol) natriumiodid i 24 timer under tilbagesvaling i 60 ml absolut acetone. Derpå 25 afkøles reaktionsblandingen, og man frasuger udfældet
NaCl. Der vaskes med en lille smule acetone, og filtratet tilsættes 7,16 g (45,3 mmol) 5-hydroxy-2-thiophencarb-oxylsyremethylester (XI) og 13,1 g (94,8 mmol) kaliumcar-bonat. Man opvarmer i 2 timer under tilbagesvaling, af-30 køler og inddamper til næsten tørhed. Inddampningsresten fordeles mellem vand og ether, og den vandige fase ekstraheres 2 gange med ether. De samlede organiske faser vaskes med en lille smule mættet natriumhydrogensulfitopløsning, tørres over natriumsulfat/aktivt kul og inddam-35 pes.
DK 167679 B1 12 Råproduktet (11,9 g; 82% af det teoretiske) omkrystalliseres i diisopropylether.
Udbytte: 5,2 g lyse rosa krystaller (35,5% af det teore-5 tiske).
Smeltepunkt = 55 - 56 °C (diisopropylether).
Man opvarmer 0,98 g (2,90 mmol) 5-(7(3-methyl-5-isoxazo-10 lyl)-heptyloxy)-2-thiophencarboxylsyre-methy lester under tilbagesvaling i 8 ml ethanol og 4 ml vand, hvorpå man til denne opløsning i løbet af 10 minutter dråbevis sætter 0,18 g (3,19 mmol) KOH opløst i 6 ml vand og 4 ml ethanol. Derpå opvarmes yderligere i 2,5 timer under til-15 bagesvaling.
Efter afkøling inddampes til næsten tørhed, og inddamp-ningsresten fordeles imellem vand og ether, hvorefter den vandige fase gøres sur til pH = 1,5 med 2N HC1. Man eks-20 traherer 3 gange med i alt 80 ml ether, hvorefter de samlede organiske faser tørres over natriumsulfat/aktivt kul og inddampes.
Udbytte: 0,090 g farveløse krystaller (95,8% af det teo-25 retiske).
Smeltepunkt = 96 - 97 °C (diisopropylether).
N-(2-hydroxyethyl)-5-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyl-30 oxy) -2-thiophencarboxy 1 syreamid (IV)
Man sætter langsomt under afkøling og omrøring 2 ml thio-nylchlorid til 0,81 g (2,51 mmol) 5-(7(3-methyl-5-isoxa-zolyl)-heptyloxy )-2-thiophencarboxylsyre, hvorved der op-35 står en opløsning. Man omrører i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur og fjerner derpå overskydende thionyl-chlorid under vacuum. Inddampningsresten opløses i 6 ml DK 167679 B1 13 absolut methylenchlorid, og man tilsætter ved en temperatur på 15 °C dråbevis en opløsning af 0,34 g (5,51 mmol) ethanolamin i 5 ml absolut methylenchlorid. Der omrøres i yderligere 1 time ved stuetemperatur, hvorefter man ind-5 damper delvist og fordeler inddampningsresten imellem vand og ethylacetat. Den vandige fase ekstraheres endnu en gang med en lille mængde ethylacetat, og de samlede organiske faser vaskes med vand, tørres over natriumsul-fat/aktivt kul og inddampes.
10
Udbytte: 0,81 g gullige krystaller (88,2% af det teoretiske)
Smeltepunkt = 107 - 110 °C (acetonitril).
15 EKSEMPEL 2 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol 20
Man indfører 2,06 g (5,62 mmol) N-(2-hydroxyethyl)-4-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyloxy)-2-thiophencarboxylsy-reamid (IV) ved 0 °C i 5 ml thionylchlorid, hvorpå man omrører i 10 minutter ved 0 °C og derpå fjerner det over-25 skydende thionylchlorid under vacuum uden at opvarme. Inddampningsresten fordeles mellem en mættet natriumhy-drogencarbonatopløsning og ethylacetat. Man ekstraherer yderligere 2 gange med ethylacetat, hvorefter de samlede organiske faser tørres over natriumsulfat/aktivt kul og 30 inddampes. Den rå olie renses ved søjlechromatografi (1:40, silicagel 60, kornstørrelse 0,040 til 0,063; elue-ringsmiddel: ethylacetat/petroleumsether 3:1).
Udbytte: 0,52 g gullige krystaller (26,5% af det teore-35 tiske) DK 167679 B1 14
Smeltepunkt = 67 - 68 0C (diisopropylether).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 5 4-hydroxy-2-thiophencarboxylsyremethylester (XI)
Man opvarmer 50,0 g (0,347 mol) 4-hydroxy-2-thiophencar-boxylsyre og 58,3 g (0,694 mol) natriumhydrogencarbonat under nitrogen til kogning i 990 ml absolut 2-butanon, 10 hvorpå man i løbet af 20 minutter dråbevis tilsætter 43,7 g (0,347 mol) dimethylsulfat. Man opvarmer i yderligere 2,5 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes under vacuum, og inddampningsresten fordeles imellem en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ether. Den vandige 15 fase ekstraheres yderligere 5 gange med hver 80 ml ether.
De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat/ak-tivt kul, filtreres og inddampes.
Udbytte: 49,6 g gullige krystaller (90%) 20
Smeltepunkt = 84 - 85 0C (diisopropylether/petroleums-ether).
5-(7-iodheptyl)-3-methyl-isoxazol (IX) 25
Man opvarmer 16,66 g (77,23 mmol) 5-(7-chlorheptyl)-3-me-thyl-isoxazol (VIII) og 12,75 g (85,06 mmol) natriumiodid (Nal) under tilbagesvaling i 110 ml vandfri acetone.
Efter 7 timers forløb viser et ^H-NMR spektrum ca. 85% 30 omsætning og efter 22 timer ca. 89% omsætning. Efter 27 timers forløb inddampes reaktionsblandingen, og man fordeler inddampningsresten imellem dichlormethan og vand (under tilsætning af nogle få ml 2 N saltsyre). Den vandige fase udrystes flere gange med i alt 250 ml dichlor-35 methan, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes.
DK 167679 B1 15
Udbytte: 22,95 g brun væske (96,7% af det teoretiske).
4-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyloxy)-2-thiophencarbo-xylsyremethylester (Xlla) 5
Man opvarmer 6,42 g (40,60 mmol) 4-hydroxy-2-thiophencar-boxylsyremethylester (XI) og 11,88 g (38,67 mmol) 5-(7-iodheptyl)-3-methyl-isoxazol (IX) 8 timer under tilbagesvaling i 130 ml vandfri acetone sammen med 5,34 g (40,60 10 mmol) kaliumcarbonat (i^CO^). Efter henstand natten over inddampes reaktionsblandingen, hvorefter man fordeler inddampningsresten imellem 2 NaOH og ether. Den vandige fase ekstraheres flere gange med tilsammen 150 ml ether, hvorefter den organiske fase tørres over natriumsul-15 fat/aktivt kul og inddampes.
Udbytte: 12,56 g gule krystaller (96,3% af det teoretiske) 20 Smeltepunkt = 58 - 60 °C.
4-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyloxy)-2-thiophencarbox-ylsyre (XIII) 25 Man opvarmer 11,34 g (33,61 mmol) 4-(7(3-methyl-5-isoxa-zolyl) -heptyloxy) -2-thiophencarboxylsyremethylester under tilbagesvaling i 95 ml ethanol og 45 ml vand, hvorpå man til denne opløsning drypper 2,18 g (38,9 mmol) KOH opløst i 70 ml vand og 46 ml ethanol. Efter 3 timers opvarmning 30 under tilbagesvaling afkøles reaktionsblandingen, og man inddamper blandingen, hvorefter inddampningsresten fordeles imellem vand og ether. Den vandige fase ekstraheres flere gange med ether efter at man har gjort den sur til pH-værdien 1 med 2 N NHC1. De samlede organiske faser 35 tørres over natriumsulfat/aktivt kul og inddampes.
DK 167679 Bl 16
Udbytte: 9,28 g gule krystaller (85,6% af det teoretiske).
Råproduktet kan anvendes direkte i det næste trin, eller 5 det kan omkrystalliseres i diispropylether, hvorved man opnår farveløse krystaller.
Smeltepunkt = 110 - 113 °C.
10 N-(2-hydroxyethyl)-4-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyl- oxy)-2-thiophencarboxylsyreamid (IV)
Man sætter ved 0 °C ca. 15 ml thionylchlorid til 5,3 g (16,44 mmol) 4-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyloxy)-2-15 thiophencarboxylsyre, hvorpå man omrører i 20 minutter ved stuetemperatur. Efter afsugning med en vandstråleva-cuumpumpe opløses inddampningsresten i 40 ml vandfri di-chlormethan, og man tilsætter under køling dråbevis en opløsning af 2,2 g (36,09 mmol) ethanolamin i 40 ml vand-20 fri dichlormethan. Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur afkøles reaktionsblandingen, hvorefter man fordeler inddampningsresten imellem vand og dichlormethan, idet man for at opnå en bedre adskillelse af faserne tilsætter en smule 2 N HC1. Efter tilbageekstraktion af begge fa-25 serne tørres den organiske fase over natriumsulfat/aktivt kul, hvorpå den inddampes.
Udbytte: 5,74 g brune krystaller (95,6% af det teoretiske) 30
Smeltepunkt = 56 - 57 0C (råprodukt, kan uden tab af udbytte anvendes direkte til fremstilling af forbindelsen med formlen (I)).
35
Claims (9)
1. Substituerede isoxazol-derivater, kendeteg-5 net ved, at de har den almene formel: 0~A
10 I hvori betegner C^-C^-alkyl, n er 6, 7 eller 8, og 15 A betegner en gruppe med formlen jOO eiier Ό-0
20 S 0 II III
2. Substituerede isoxazol-derivater med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A betegner en 25 gruppe med formlen (II).
3. Substituerede isoxazol-derivater med formlen (I) ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at betegner methyl. 30
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-(7-(5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol. DK 167679 B1 18
6. Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede isoxa-zol-derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I), kendetegnet ved, at man ved behandling med et dehydratiserende middel under dannelse af en oxazolring 5 cycliserer en forbindelse med den almene formel: ’Y^-(ch2}„-o-b N-O
10 XV hvori og n har de i krav 1 anførte betydninger, og hvori B betegner en gruppe med en af formlerne 15 '"\ 8 V\ « £ y-C-NH-CHj-CHj-OH eller t /-C-NH-CHj-CH^-OH s s v vi
7. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder substituerede isoxazol-derivater med den almene formel I ifølge krav 1 i kombination med sædvanlige galeniske hjælpestoffer og/eller bærerstoffer.
8. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder substituerede isoxazol-derivater med den almene formel I ifølge krav 1 i kombination med andre an-ti-infektionsmidler eller antivirale midler samt sædvanlige galeniske hjælpestoffer og/eller bærerstoffer. 30
9. Anvendelse af substituerede isoxazol-derivater ifølge krav 1 til fremstilling af lægemidler til behandling og forebyggelse af virussygdomme. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT149385 | 1985-05-17 | ||
| AT149385 | 1985-05-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK228086D0 DK228086D0 (da) | 1986-05-16 |
| DK228086A DK228086A (da) | 1986-11-18 |
| DK167679B1 true DK167679B1 (da) | 1993-12-06 |
Family
ID=3515076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK228086A DK167679B1 (da) | 1985-05-17 | 1986-05-16 | Substituerede isoxazol-derivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812472A (da) |
| EP (1) | EP0211157B1 (da) |
| JP (1) | JPH0680059B2 (da) |
| KR (1) | KR930006776B1 (da) |
| AT (1) | ATE59647T1 (da) |
| AU (1) | AU588315B2 (da) |
| CA (1) | CA1271481A (da) |
| CS (1) | CS254349B2 (da) |
| DD (1) | DD258812A1 (da) |
| DE (1) | DE3676378D1 (da) |
| DK (1) | DK167679B1 (da) |
| ES (1) | ES8801805A1 (da) |
| FI (1) | FI83782C (da) |
| HU (1) | HU197003B (da) |
| NO (1) | NO164352C (da) |
| NZ (1) | NZ216125A (da) |
| SG (1) | SG43191G (da) |
| SU (1) | SU1493106A3 (da) |
| UA (1) | UA5548A1 (da) |
| ZA (1) | ZA863652B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861791A (en) * | 1983-08-29 | 1989-08-29 | Sterling Drug Inc. | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents |
| MY102282A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-15 | Cl Pharma | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these. |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| AU1303099A (en) * | 1997-11-07 | 1999-05-31 | American Cyanamid Company | Herbicidal furanyl- and thienyloxyazines |
| CN116196752A (zh) * | 2023-02-22 | 2023-06-02 | 吴桥县六合德利化工有限责任公司 | 一种利用氯化亚砜为原料生产ob酸的尾气处理工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2714082A (en) * | 1955-07-26 | New oxazoline derivatives | ||
| US4451476A (en) * | 1982-12-13 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Isoxazoles as antiviral agents |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1986
- 1986-05-09 FI FI861934A patent/FI83782C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 NZ NZ216125A patent/NZ216125A/xx unknown
- 1986-05-13 CA CA000508965A patent/CA1271481A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-13 DD DD86290190A patent/DD258812A1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-14 AT AT86106529T patent/ATE59647T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-14 DE DE8686106529T patent/DE3676378D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-14 EP EP86106529A patent/EP0211157B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-14 NO NO861923A patent/NO164352C/no unknown
- 1986-05-15 KR KR1019860003792A patent/KR930006776B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 HU HU862078A patent/HU197003B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 UA UA4027501A patent/UA5548A1/uk unknown
- 1986-05-16 AU AU57508/86A patent/AU588315B2/en not_active Ceased
- 1986-05-16 CS CS863572A patent/CS254349B2/cs unknown
- 1986-05-16 JP JP61110975A patent/JPH0680059B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 DK DK228086A patent/DK167679B1/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-16 SU SU864027501A patent/SU1493106A3/ru active
- 1986-05-16 ZA ZA863652A patent/ZA863652B/xx unknown
- 1986-05-16 ES ES555030A patent/ES8801805A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-11-12 US US07/120,264 patent/US4812472A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 SG SG43191A patent/SG43191G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT43594A (en) | 1987-11-30 |
| SU1493106A3 (ru) | 1989-07-07 |
| ZA863652B (en) | 1987-01-28 |
| HU197003B (en) | 1989-02-28 |
| ATE59647T1 (de) | 1991-01-15 |
| ES555030A0 (es) | 1987-07-16 |
| NZ216125A (en) | 1988-10-28 |
| FI83782B (fi) | 1991-05-15 |
| AU5750886A (en) | 1986-11-20 |
| ES8801805A1 (es) | 1987-07-16 |
| EP0211157A1 (de) | 1987-02-25 |
| FI861934A (fi) | 1986-11-18 |
| UA5548A1 (uk) | 1994-12-28 |
| AU588315B2 (en) | 1989-09-14 |
| DK228086A (da) | 1986-11-18 |
| KR930006776B1 (ko) | 1993-07-23 |
| NO861923L (no) | 1986-11-18 |
| FI861934A0 (fi) | 1986-05-09 |
| DK228086D0 (da) | 1986-05-16 |
| EP0211157B1 (de) | 1991-01-02 |
| JPS61268680A (ja) | 1986-11-28 |
| DD258812A1 (de) | 1988-08-03 |
| NO164352C (no) | 1990-09-26 |
| JPH0680059B2 (ja) | 1994-10-12 |
| CS254349B2 (en) | 1988-01-15 |
| SG43191G (en) | 1991-08-23 |
| KR860009011A (ko) | 1986-12-19 |
| DE3676378D1 (de) | 1991-02-07 |
| US4812472A (en) | 1989-03-14 |
| NO164352B (no) | 1990-06-18 |
| FI83782C (fi) | 1991-08-26 |
| CA1271481A (en) | 1990-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2183632C2 (ru) | Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли | |
| EP2683697B1 (en) | Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor | |
| CZ20022293A3 (cs) | Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu | |
| DK167679B1 (da) | Substituerede isoxazol-derivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater | |
| CN111763180B (zh) | 苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途 | |
| DK163580B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| KR20040034804A (ko) | 신규 엔-하이드록시 티오우레아, 우레아 및 아미드계화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| DK165322B (da) | Derivater af 4,5-dihydrooxazolyl-2-oe(2-pyridyl)-methylthioaa-benzimidazoler eller -thienoimidazoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater | |
| AU583847B2 (en) | Use of 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acid derivatives | |
| CA1100958A (fr) | Aminoalcoxybenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2565980A1 (fr) | Nouveaux esters de 1,1-dioxydes de n-heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl- 2h -1,2-benzothiazine- (ou thieno(2,3-e)-1,2-thiazine)-3-carboxamide precurseurs de medicaments et composition pharmaceutiques les contenant | |
| US4841065A (en) | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these | |
| DK163732B (da) | N-oe2-oeoe5-(aminomethyl)-2-fyranylaamethylthioaa-ethylaa-2-nitro-1,1-ethen-diaminderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| JP2535528B2 (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 | |
| JPH01143877A (ja) | スタウロスポリン誘導体 | |
| KR20020025091A (ko) | 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약 | |
| FI87780B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-tienyloxiaettiksyraderivat | |
| EP0668276A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof | |
| JPH0121143B2 (da) | ||
| JPS62145060A (ja) | ピペラジン誘導体及びその製法 | |
| NO881280L (no) | Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem. | |
| WO2015000929A1 (en) | N-(1-cyano-2-hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-(trifluoromethylsulfanyl)benzamide derivatives for use as nematocidal drugs | |
| JPH01156974A (ja) | ベンゾジオキソール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment |