DK167679B1 - Substituerede isoxazol-derivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater - Google Patents
Substituerede isoxazol-derivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK167679B1 DK167679B1 DK228086A DK228086A DK167679B1 DK 167679 B1 DK167679 B1 DK 167679B1 DK 228086 A DK228086 A DK 228086A DK 228086 A DK228086 A DK 228086A DK 167679 B1 DK167679 B1 DK 167679B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- derivatives
- formula
- substituted isoxazole
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 5- (7- (2- (4,5-dihydro-2-oxazolyl) -2-thienyl) -oxyheptyl) -3-methyl-isoxazole Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- PJSULAFUXXSACP-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)thiophen-2-yl]oxyheptyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical group O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)S1 PJSULAFUXXSACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VHLNLJATUHVCJE-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-5-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C(=O)NCCO)S1 VHLNLJATUHVCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AINVMTPHDUDZJT-UHFFFAOYSA-N 5-(7-chloroheptyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CCCCCCCCl)ON=1 AINVMTPHDUDZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNADIFGDFHOHCW-UHFFFAOYSA-N 5-(7-iodoheptyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CCCCCCCI)ON=1 GNADIFGDFHOHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKIHGEOLKYTUCP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 VKIHGEOLKYTUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXLNWXSFQZMWPP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)S1 JXLNWXSFQZMWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QGWQUVBGUUQJHY-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)thiophen-3-yl]oxyheptyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CSC(C=2OCCN=2)=C1 QGWQUVBGUUQJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- IVSDAMUJGWUUJU-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CSC(C(O)=O)=C1 IVSDAMUJGWUUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- FWHWSIDEKGSJBP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CS1 FWHWSIDEKGSJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWOCPLCLKUUPHB-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CSC(C(=O)NCCO)=C1 YWOCPLCLKUUPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFIUBSLJPHJUCZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CS1 FFIUBSLJPHJUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWVCVIGPNKPAT-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)S1 WBWVCVIGPNKPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001018147 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033060 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical class CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LQOXZBKAAJDINZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC(OCCCCCCCC=2ON=C(C)C=2)=C1 LQOXZBKAAJDINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 167679 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede i soxazol-derivater med antiviral virkning, en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne.
5
Fra NO patentskrift nr. 159 274 kendes phenyl-alifatiske isoxazol-derivater, som er antiviralt virksomme forbindelser. Disse kendte forbindelsers virkning er imidlertid væsentligt mindre udtalt end virkningen af forbindelserne 10 ifølge opfindelsen.
Med den foreliggende opfindelse er der således tilvejebragt thieno-alifatiske isoxazol-derivater, der besidder en betydeligt højere antiviral aktivitet end de i oven-15 nævnte NO patentskrift beskrevne forbindelser.
Opfindelsen angår nærmere bestemt hidtil ukendte substituerede isoxazol-derivater med den almene formel 20 I] V(ch2)„-o-a N"0/ 25 hvori betegner C^-C^-alkyl, n er 6, 7 eller 8, og A betegner en gruppe med formlen 30 ίί^\_/S eller
-Vv1 k/V
35 II HI
DK 167679 B1 2
Det i denne forbindelse anvendte udtryk "C-^-C^-alkyl" betegner ligekædede eller forgrenede carbonhydridgrupper med 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl og tert.-butyl.
5 I en foretrukket gruppe af forbindelser med formlen (I) betegner methyl eller ethyl, idet methyl er særlig foretrukket, og n er fortrinsvis 7.
10 En særlig foretrukket gruppe af forbindelser med den almene formel (I) består af sådanne forbindelser, i hvilke A er en 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-thienylgruppe med formlen (II), som er forbundet med isoxazolyl-alkyloxy-gruppen i α-stillingen til svovlatomet.
15 Særligt foretrukne enkeltforbindelser er: 5-(7-(5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol og 20 (7-(5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol.
De substituerede isoxazol-derivater med den almene formel 25 (I) kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at man ved behandling med et dehydratiserende middel under dannelse af en oxazolring cycliserer en forbindelse med den almene formel 30 T Vfr^n-0-8
N-O
IV
35 hvori R1 og n har de ovenfor anførte betydninger, og hvori B betegner en gruppe med en af de almene formler: DK 167679 B1 3 0 V-Λ °
C "S—C —NH—CH-,—CH-—OH eller £ ^-C-NM-CH^CH2-0H
X./ 2 ' 2
V VI
5
Man kan gennemføre reaktionen ifølge opfindelsen med eller uden tilstedeværelse af et inert organisk opløsningsmiddel .
10 Dersom reaktionen gennemføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, kan man som sådanne f.eks. anvende carbonhy-drider, såsom benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, chlorbenzen, methylen-chlorid eller carbontetrachlorid, ethere, såsom dioxan, 15 tetrahydrofuran, dimethylformamid og lignende eller blandinger af sådanne opløsningsmidler. Som dehydratiserende midler kan man anvende de til sådanne cycliserings-reak-tioner sædvanligvis anvendte reagenser, såsom f.eks. phosphoroxychlorid, phosphorpentachlorid, thionylchlorid 20 og lignende. Det dehydratiserende middel anvendes hertil i ækvivalente mængder eller i et lille overskud, f.eks. i mængder fra 1,1 til 3 mol pr. mol af forbindelsen med formlen (IV). Reaktionen gennemføres ved -20 °C til +10 °C, fortrinsvis ved -5 °C til +5 °C.
25 I en særlig foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen cycliserer man forbindelserne med den almene formel (IV) uden tilstedeværelse af et særligt opløsningsmiddel ved behandling med et overskud af et 30 flydende dehydratiserende middel, som i dette tilfælde ligeledes tjener som opløsningsmiddel, ved -30 °C til -10 °C, fortrinsvis -5 °C til +5 °C, især i et isbad ved ca.
0 °C. Egnede reagenser til dette formål er igen phosphoroxychlorid eller thionylchlorid, idet anvendelsen af 35 thionylchlorid har vist sig at være ganske særligt fordelagtig.
4
DK 1b/b/y b I
De til fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsforbindelser med den almene formel (IV) kan på i sig selv kendt måde fremstilles ud fra kendte produkter. De kan især syntetiseres i overensstemmelse med det i det 5 følgende viste reaktionsskema og de specifikke forhold, som er anført i eksemplerne.
I det efterfølgende reaktions skema har og n samme betydninger som i formlen (I). Idet man følger den i reak-10 tionsskemaet viste rækkefølge, kan man fremstille såvel forbindelser med den almene formel (IV), i hvilke B betegner en gruppe med formlen (V), som sådanne forbindelser med den almene formel (IV), i hvilke B betegner en gruppe med formlen (VI). Tilsvarende er i formlerne X, 15 XI, Xlla og XIII i reaktionsskemaet hydroxy- henholdsvis isoxazolyl-alkyloxygruppen enten i a- eller 0-stillingen.
20 25 30 35 DK 167679 B1 5
Reaktions skema 'Ί>-
° W
i ^)n.,ci
HO
x T V(CH )n-Cl
10 j N-V
1 m
\ Na I
-0CH3 Τ^-(0Η2)η- I
15 H°XT ΊΣ » -rv I^cH2)n-o XHa
25 l>cS-0H
nV 2 m
1 SOCU
2. NH2-CH2-CH2-OH IY (fy- Alkyl) 35 DK 167679 Bl 6
Forbindelserne med den almene formel (I) besidder en anti-infektionsvirkning, især en udpræget antiviral virkning. Disse værdifulde farmakologiske egenskaber lader sig bestemme in vitro og in vivo under anvendelse af 5 standardmetoder. Derved udviser forbindelserne med den almene formel (I) en fremragende virkning, især overfor forskellige typer af enterovira, picornavira og rhi-novira, og de lader sig derfor anvende inden for humanmedicinen til behandling og forebyggelse af virussygdomme.
10
Til undersøgelse af de antivirale egenskaber anvendte man følgende testmetode: I mikrotiterskåle med flad bund fremstilledes seriemæs-15 sige 3 gange fortyndinger med opløsninger af de stoffer, der skulle undersøges, i MEM (minimum essential medium). Tilsvarende voluminer af de respektive virusfortyndinger i MEM og cellesuspension i MEM med 15% FCS (føtalt kalve-blodserum) blev tilsat. Cellekoncentrationen blev valgt 20 således, at dér efter 1-2 dage dannes et sammenhængende celletæppe. Virusfortyndingerne blev reguleret således, at der uden tilsætning af en inhiberende substans efter 3 til 4 dages forløb optrådte en fuldstændig cytopatisk virkning.
25
Som kontrol blev celler (cellekontrol), celler med virus (viruskontrol) og celler med test-forbindelserne i forskellig koncentration (toxicitetskontrol) draget med ind i undersøgelsen. Man angav som minimal toxisk koncentra-30 tion (MTK) den koncentration af stoffet, ved hvilken man iagttog en endnu ringere celletæthed end i cellekontrollen.
De forbindelser, der skulle undersøges, blev opløst i di-35 methylsulfoxid, fortyndet i MEM og bragt i god suspension ved hjælp af ultralyd.
DK 167679 B1 7
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev undersøgt for deres antivirale virkning på et repræsentativt udsnit af rhinovira af typen Bl-55, echovira af typen B-9 og poliovira af typen 2, hvorved man bestemte 5 den minimale hæmningskoncentration (MHK udtrykt i ug/ ml).
Man opnåede ved denne som standardmetode velkendte virushæmningstest for forbindelserne med den almene formel 10 (I), såsom 5-(7-(5-(4,5-dihydro~2-oxazolyl)-2-thienyl)- oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol (forbindelse A) eller 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-thienyl)-oxyheptyl)-3-meth-yl-isoxazol (forbindelse B), de MHK-værdier, der er anført i tabellen nedenfor.
15
EKSEMPEL A
Bestemmelse af de antivirale egenskaber 20 Til bestemmelse af de antivirale egenskaber blev forbindelser 5-(7-(5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl)oxyhep-tyl)-3-methyl-isoxazol (forbindelse A), 5-(7-(2-(4,5-di-hydro-2-oxazolyl)-4-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol (forbindelse B) og 5-(7-(4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phen-25 oxy)hepthyl)-3-methylisoxazol (forbindelse C), som beskrevet i nærværende beskrivelse, testet, og MHK- og MTK-værdierne blev bestemt.
30 35 DK 167679 B1 8
Tabel 1
Minimal hæmmende koncentration (MHK, ig/ml)
5 Organisme Serotype Forb. A Forb. B Forb. C
Rhino Typ 3 0,03 0,1 1,0
Rhino Typ 16 0,3 1,0 3,0
Rhino Typ 26 0,3 1,0 1,0 10 Rhino Typ 32 1,0 3,0 3,0
Rhino Typ 37 0,03 0,03 0,3
Rhino Typ 48 0,1 1,0 1,0
Rhino Typ 55 0,3 0,3 1,0
Rhino Typ 81 0,1 0,3 1,0 15 Rhino Typ 82 0,3 1,0 3,0
Rhino Typ 88 0,3 0,3 1,0
Echo Typ B9 0,03 1,0 0,1
Polio Typ 2 0,1 1,0 3,0 MTK1 10 10 10 20 - 1: MTK = minimal toxisk koncentration i ig/ml.
Som det fremgår af tabel 1 ovenfor, er forbindelsen A (eksempel 1 og 2) ifølge opfindelsen klart overlegen i 25 forhold til den analoge forbindelse C (fra NO patentskrift nr. 159 274) i alle undersøgte virusstammer. Forbindelsen B (fra eksempel 3 i nærværende ansøgning) er forbindelsen C overlegen i 8 virusstammer (rhinovirus type 3, 16, 37, 55, 81, 82 og 88 samt polio type 2). 13 30 stammer er virkningen ens (rhinovirus type 26, 32 og 48), og kun i en enkelt virusstamme (Echo type B9) er forbindelsen C bedre end forbindelsen B. Generelt betragtet betyder dette, at også forbindelsen B besidder et tydeligt bedre virkningsspektrum end forbindelsen C. Alle tre for-35 bindeiser har samme celletoxicitet.
DK 167679 Bl 9
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser i sammenligning med de traditionelle forbindelser med antivirale egenskaber den fordel, at de har forbedrede lipophile egenskaber, som gør det muligt for dem at overvinde blod-hjerne-5 barrieren.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som indeholder disse forbindelser i blanding med et for 10 enteral eller parenteral anvendelse egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert hjælpemateriale og/eller bærermateriale, såsom farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, gelatine, gummi arabicum, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalky-15 lenglycoler, vaseline og lignende.
De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. i form af tabletter, drageer, suppositorier, kapsler og lignende, i halvfast form, f.eks. som salver, el-20 ler i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Præparaterne er eventuelt steriliserede og indeholder hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabilisatorer eller emulgatorer, salte til ændring af det osmotiske tryk eller lignende.
25
Farmaceutiske præparater kan især indeholde forbindelserne ifølge opfindelsen i kombination med andre terapeutisk værdifulde stoffer, f.eks. andre anti-infektionsmidler eller antivirale midler. Forbindelserne ifølge opfindel-30 sen kan sammen med disse, eventuelt også sammen med de ovenfor nævnte hjælpematerialer og/eller bærerstoffer, formuleres til kombinationspræparater.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere: 35 10 DK lo/b/y bl EKSEMPEL 1 5-(7-(5(4,5-dihydro-2-oxazolyl) 2-2thienyl) -oxyheptyl) -3-methylisoxazol 5
Man indfører 0,60 g (1,64 mmol) N-(2-hydroxyethyl)-5-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl) -heptyloxy) -2-thiophencarboxylsy-reamid (IV) ved 0 °C i 2,5 ml thionylchlorid. Der omrøres i 15 minutter ved 0 °C, og derpå fjernes det overskydende 10 thionylchlorid under vacuum. Inddampningsresten fordeles imellem en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ethylacetat. Der ekstraheres yderligere 2 gange med ethylacetat, hvorefter de samlede organiske faser tørres over natriumsulfat/aktivt kul og inddampes.
15 Råproduktet (0,52 g gullige krystaller) renses ved søj-lechromatografi (1:35, silicagel 60, kornstørrelse 0,040 0,063; elueringsmiddel: ethylacetat/petroleumsether 3:1).
20
Udbytte: 0,29 g farveløse krystaller (50,7% af det teoretiske )
Smeltepunkt = 69 - 70 0C (diisopropylether).
25
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 5-(7-chlorheptyl)-3-methyl-isoxazol (VIII) 30 Man opløser 21,0 g (0,216 mol) 3,5-dimethylisoxazol (VII, fremstillet ifølge C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc.
Jap. 46, 310, 1973) i 200 ml absolut THF. Opløsningen afkøles til -80 °C, og ved denne temperatur tilsætter man dråbevis i løbet af 40 minutter 160 ml n-butyllithium 35 (1,35 M opløsning i n-hexan, 0,216 mol). Der omrøres i yderligere 15 minutter ved en temperatur på under -75 °C.
DK 167679 B1 11
Reaktionsblandingen sættes derpå dråbevis til en opløsning af 53,5 g (0,217 mol) l-iod-6-chlorhexan (fremstillet ifølge W. F. Huber, J. Am. Chem. Soc., 73, 2730, 1951) i 150 ml absolut THF på en sådan måde, at tempera-5 turen ikke stiger højere end -60 °C. Efter afslutning af tilsætningen omrøres i yderligere 15 minutter ved -60 °C, hvorefter man opvarmer til stuetemperatur.
Reaktionsblandingen fordeles imellem methylenchlorid og 10 0,2 NHC1, og den vandige fase ekstraheres yderligere 3 gange med methylenchlorid. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes.
Råproduktet (ca. 45 g) destilleres i portioner i et Ku-15 gelrohr apparat (luftbadstemperatur 80 °C/0,2 mbar).
Udbytte: 26,9 g, gullig olie.
5-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyloxy)-2-thiophencarb-20 oxylsyre-methylester (Xlla)
Man opvarmer 9,3 g (43,1 mmol) 5-(7-chlorheptyl)-3-me-thyl-isoxazol og 7,12 g (47,4 mmol) natriumiodid i 24 timer under tilbagesvaling i 60 ml absolut acetone. Derpå 25 afkøles reaktionsblandingen, og man frasuger udfældet
NaCl. Der vaskes med en lille smule acetone, og filtratet tilsættes 7,16 g (45,3 mmol) 5-hydroxy-2-thiophencarb-oxylsyremethylester (XI) og 13,1 g (94,8 mmol) kaliumcar-bonat. Man opvarmer i 2 timer under tilbagesvaling, af-30 køler og inddamper til næsten tørhed. Inddampningsresten fordeles mellem vand og ether, og den vandige fase ekstraheres 2 gange med ether. De samlede organiske faser vaskes med en lille smule mættet natriumhydrogensulfitopløsning, tørres over natriumsulfat/aktivt kul og inddam-35 pes.
DK 167679 B1 12 Råproduktet (11,9 g; 82% af det teoretiske) omkrystalliseres i diisopropylether.
Udbytte: 5,2 g lyse rosa krystaller (35,5% af det teore-5 tiske).
Smeltepunkt = 55 - 56 °C (diisopropylether).
Man opvarmer 0,98 g (2,90 mmol) 5-(7(3-methyl-5-isoxazo-10 lyl)-heptyloxy)-2-thiophencarboxylsyre-methy lester under tilbagesvaling i 8 ml ethanol og 4 ml vand, hvorpå man til denne opløsning i løbet af 10 minutter dråbevis sætter 0,18 g (3,19 mmol) KOH opløst i 6 ml vand og 4 ml ethanol. Derpå opvarmes yderligere i 2,5 timer under til-15 bagesvaling.
Efter afkøling inddampes til næsten tørhed, og inddamp-ningsresten fordeles imellem vand og ether, hvorefter den vandige fase gøres sur til pH = 1,5 med 2N HC1. Man eks-20 traherer 3 gange med i alt 80 ml ether, hvorefter de samlede organiske faser tørres over natriumsulfat/aktivt kul og inddampes.
Udbytte: 0,090 g farveløse krystaller (95,8% af det teo-25 retiske).
Smeltepunkt = 96 - 97 °C (diisopropylether).
N-(2-hydroxyethyl)-5-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyl-30 oxy) -2-thiophencarboxy 1 syreamid (IV)
Man sætter langsomt under afkøling og omrøring 2 ml thio-nylchlorid til 0,81 g (2,51 mmol) 5-(7(3-methyl-5-isoxa-zolyl)-heptyloxy )-2-thiophencarboxylsyre, hvorved der op-35 står en opløsning. Man omrører i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur og fjerner derpå overskydende thionyl-chlorid under vacuum. Inddampningsresten opløses i 6 ml DK 167679 B1 13 absolut methylenchlorid, og man tilsætter ved en temperatur på 15 °C dråbevis en opløsning af 0,34 g (5,51 mmol) ethanolamin i 5 ml absolut methylenchlorid. Der omrøres i yderligere 1 time ved stuetemperatur, hvorefter man ind-5 damper delvist og fordeler inddampningsresten imellem vand og ethylacetat. Den vandige fase ekstraheres endnu en gang med en lille mængde ethylacetat, og de samlede organiske faser vaskes med vand, tørres over natriumsul-fat/aktivt kul og inddampes.
10
Udbytte: 0,81 g gullige krystaller (88,2% af det teoretiske)
Smeltepunkt = 107 - 110 °C (acetonitril).
15 EKSEMPEL 2 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-4-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol 20
Man indfører 2,06 g (5,62 mmol) N-(2-hydroxyethyl)-4-(7-(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyloxy)-2-thiophencarboxylsy-reamid (IV) ved 0 °C i 5 ml thionylchlorid, hvorpå man omrører i 10 minutter ved 0 °C og derpå fjerner det over-25 skydende thionylchlorid under vacuum uden at opvarme. Inddampningsresten fordeles mellem en mættet natriumhy-drogencarbonatopløsning og ethylacetat. Man ekstraherer yderligere 2 gange med ethylacetat, hvorefter de samlede organiske faser tørres over natriumsulfat/aktivt kul og 30 inddampes. Den rå olie renses ved søjlechromatografi (1:40, silicagel 60, kornstørrelse 0,040 til 0,063; elue-ringsmiddel: ethylacetat/petroleumsether 3:1).
Udbytte: 0,52 g gullige krystaller (26,5% af det teore-35 tiske) DK 167679 B1 14
Smeltepunkt = 67 - 68 0C (diisopropylether).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 5 4-hydroxy-2-thiophencarboxylsyremethylester (XI)
Man opvarmer 50,0 g (0,347 mol) 4-hydroxy-2-thiophencar-boxylsyre og 58,3 g (0,694 mol) natriumhydrogencarbonat under nitrogen til kogning i 990 ml absolut 2-butanon, 10 hvorpå man i løbet af 20 minutter dråbevis tilsætter 43,7 g (0,347 mol) dimethylsulfat. Man opvarmer i yderligere 2,5 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes under vacuum, og inddampningsresten fordeles imellem en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ether. Den vandige 15 fase ekstraheres yderligere 5 gange med hver 80 ml ether.
De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat/ak-tivt kul, filtreres og inddampes.
Udbytte: 49,6 g gullige krystaller (90%) 20
Smeltepunkt = 84 - 85 0C (diisopropylether/petroleums-ether).
5-(7-iodheptyl)-3-methyl-isoxazol (IX) 25
Man opvarmer 16,66 g (77,23 mmol) 5-(7-chlorheptyl)-3-me-thyl-isoxazol (VIII) og 12,75 g (85,06 mmol) natriumiodid (Nal) under tilbagesvaling i 110 ml vandfri acetone.
Efter 7 timers forløb viser et ^H-NMR spektrum ca. 85% 30 omsætning og efter 22 timer ca. 89% omsætning. Efter 27 timers forløb inddampes reaktionsblandingen, og man fordeler inddampningsresten imellem dichlormethan og vand (under tilsætning af nogle få ml 2 N saltsyre). Den vandige fase udrystes flere gange med i alt 250 ml dichlor-35 methan, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes.
DK 167679 B1 15
Udbytte: 22,95 g brun væske (96,7% af det teoretiske).
4-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyloxy)-2-thiophencarbo-xylsyremethylester (Xlla) 5
Man opvarmer 6,42 g (40,60 mmol) 4-hydroxy-2-thiophencar-boxylsyremethylester (XI) og 11,88 g (38,67 mmol) 5-(7-iodheptyl)-3-methyl-isoxazol (IX) 8 timer under tilbagesvaling i 130 ml vandfri acetone sammen med 5,34 g (40,60 10 mmol) kaliumcarbonat (i^CO^). Efter henstand natten over inddampes reaktionsblandingen, hvorefter man fordeler inddampningsresten imellem 2 NaOH og ether. Den vandige fase ekstraheres flere gange med tilsammen 150 ml ether, hvorefter den organiske fase tørres over natriumsul-15 fat/aktivt kul og inddampes.
Udbytte: 12,56 g gule krystaller (96,3% af det teoretiske) 20 Smeltepunkt = 58 - 60 °C.
4-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyloxy)-2-thiophencarbox-ylsyre (XIII) 25 Man opvarmer 11,34 g (33,61 mmol) 4-(7(3-methyl-5-isoxa-zolyl) -heptyloxy) -2-thiophencarboxylsyremethylester under tilbagesvaling i 95 ml ethanol og 45 ml vand, hvorpå man til denne opløsning drypper 2,18 g (38,9 mmol) KOH opløst i 70 ml vand og 46 ml ethanol. Efter 3 timers opvarmning 30 under tilbagesvaling afkøles reaktionsblandingen, og man inddamper blandingen, hvorefter inddampningsresten fordeles imellem vand og ether. Den vandige fase ekstraheres flere gange med ether efter at man har gjort den sur til pH-værdien 1 med 2 N NHC1. De samlede organiske faser 35 tørres over natriumsulfat/aktivt kul og inddampes.
DK 167679 Bl 16
Udbytte: 9,28 g gule krystaller (85,6% af det teoretiske).
Råproduktet kan anvendes direkte i det næste trin, eller 5 det kan omkrystalliseres i diispropylether, hvorved man opnår farveløse krystaller.
Smeltepunkt = 110 - 113 °C.
10 N-(2-hydroxyethyl)-4-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyl- oxy)-2-thiophencarboxylsyreamid (IV)
Man sætter ved 0 °C ca. 15 ml thionylchlorid til 5,3 g (16,44 mmol) 4-(7(3-methyl-5-isoxazolyl)-heptyloxy)-2-15 thiophencarboxylsyre, hvorpå man omrører i 20 minutter ved stuetemperatur. Efter afsugning med en vandstråleva-cuumpumpe opløses inddampningsresten i 40 ml vandfri di-chlormethan, og man tilsætter under køling dråbevis en opløsning af 2,2 g (36,09 mmol) ethanolamin i 40 ml vand-20 fri dichlormethan. Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur afkøles reaktionsblandingen, hvorefter man fordeler inddampningsresten imellem vand og dichlormethan, idet man for at opnå en bedre adskillelse af faserne tilsætter en smule 2 N HC1. Efter tilbageekstraktion af begge fa-25 serne tørres den organiske fase over natriumsulfat/aktivt kul, hvorpå den inddampes.
Udbytte: 5,74 g brune krystaller (95,6% af det teoretiske) 30
Smeltepunkt = 56 - 57 0C (råprodukt, kan uden tab af udbytte anvendes direkte til fremstilling af forbindelsen med formlen (I)).
35
Claims (9)
1. Substituerede isoxazol-derivater, kendeteg-5 net ved, at de har den almene formel: 0~A
10 I hvori betegner C^-C^-alkyl, n er 6, 7 eller 8, og 15 A betegner en gruppe med formlen jOO eiier Ό-0
20 S 0 II III
2. Substituerede isoxazol-derivater med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A betegner en 25 gruppe med formlen (II).
3. Substituerede isoxazol-derivater med formlen (I) ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at betegner methyl. 30
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-(7-(5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-2-thienyl)-oxyheptyl)-3-methyl-isoxazol. DK 167679 B1 18
6. Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede isoxa-zol-derivater ifølge krav 1 med den almene formel (I), kendetegnet ved, at man ved behandling med et dehydratiserende middel under dannelse af en oxazolring 5 cycliserer en forbindelse med den almene formel: ’Y^-(ch2}„-o-b N-O
10 XV hvori og n har de i krav 1 anførte betydninger, og hvori B betegner en gruppe med en af formlerne 15 '"\ 8 V\ « £ y-C-NH-CHj-CHj-OH eller t /-C-NH-CHj-CH^-OH s s v vi
7. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder substituerede isoxazol-derivater med den almene formel I ifølge krav 1 i kombination med sædvanlige galeniske hjælpestoffer og/eller bærerstoffer.
8. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder substituerede isoxazol-derivater med den almene formel I ifølge krav 1 i kombination med andre an-ti-infektionsmidler eller antivirale midler samt sædvanlige galeniske hjælpestoffer og/eller bærerstoffer. 30
9. Anvendelse af substituerede isoxazol-derivater ifølge krav 1 til fremstilling af lægemidler til behandling og forebyggelse af virussygdomme. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT149385 | 1985-05-17 | ||
| AT149385 | 1985-05-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK228086D0 DK228086D0 (da) | 1986-05-16 |
| DK228086A DK228086A (da) | 1986-11-18 |
| DK167679B1 true DK167679B1 (da) | 1993-12-06 |
Family
ID=3515076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK228086A DK167679B1 (da) | 1985-05-17 | 1986-05-16 | Substituerede isoxazol-derivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812472A (da) |
| EP (1) | EP0211157B1 (da) |
| JP (1) | JPH0680059B2 (da) |
| KR (1) | KR930006776B1 (da) |
| AT (1) | ATE59647T1 (da) |
| AU (1) | AU588315B2 (da) |
| CA (1) | CA1271481A (da) |
| CS (1) | CS254349B2 (da) |
| DD (1) | DD258812A1 (da) |
| DE (1) | DE3676378D1 (da) |
| DK (1) | DK167679B1 (da) |
| ES (1) | ES8801805A1 (da) |
| FI (1) | FI83782C (da) |
| HU (1) | HU197003B (da) |
| NO (1) | NO164352C (da) |
| NZ (1) | NZ216125A (da) |
| SG (1) | SG43191G (da) |
| SU (1) | SU1493106A3 (da) |
| UA (1) | UA5548A1 (da) |
| ZA (1) | ZA863652B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861791A (en) * | 1983-08-29 | 1989-08-29 | Sterling Drug Inc. | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents |
| MY102282A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-15 | Cl Pharma | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these. |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| EP1028959B1 (en) * | 1997-11-07 | 2007-06-27 | Basf Aktiengesellschaft | Herbicidal furanyl- and thienyloxyazines |
| CN116196752A (zh) * | 2023-02-22 | 2023-06-02 | 吴桥县六合德利化工有限责任公司 | 一种利用氯化亚砜为原料生产ob酸的尾气处理工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2714082A (en) * | 1955-07-26 | New oxazoline derivatives | ||
| US4451476A (en) * | 1982-12-13 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Isoxazoles as antiviral agents |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1986
- 1986-05-09 FI FI861934A patent/FI83782C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 NZ NZ216125A patent/NZ216125A/xx unknown
- 1986-05-13 DD DD86290190A patent/DD258812A1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 CA CA000508965A patent/CA1271481A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-14 DE DE8686106529T patent/DE3676378D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-14 NO NO861923A patent/NO164352C/no unknown
- 1986-05-14 EP EP86106529A patent/EP0211157B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-14 AT AT86106529T patent/ATE59647T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-15 KR KR1019860003792A patent/KR930006776B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-16 SU SU864027501A patent/SU1493106A3/ru active
- 1986-05-16 DK DK228086A patent/DK167679B1/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-16 HU HU862078A patent/HU197003B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 CS CS863572A patent/CS254349B2/cs unknown
- 1986-05-16 JP JP61110975A patent/JPH0680059B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 ZA ZA863652A patent/ZA863652B/xx unknown
- 1986-05-16 AU AU57508/86A patent/AU588315B2/en not_active Ceased
- 1986-05-16 ES ES555030A patent/ES8801805A1/es not_active Expired
- 1986-05-16 UA UA4027501A patent/UA5548A1/uk unknown
-
1987
- 1987-11-12 US US07/120,264 patent/US4812472A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 SG SG43191A patent/SG43191G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4812472A (en) | 1989-03-14 |
| UA5548A1 (uk) | 1994-12-28 |
| EP0211157B1 (de) | 1991-01-02 |
| JPS61268680A (ja) | 1986-11-28 |
| HUT43594A (en) | 1987-11-30 |
| NZ216125A (en) | 1988-10-28 |
| NO164352C (no) | 1990-09-26 |
| NO164352B (no) | 1990-06-18 |
| FI861934A0 (fi) | 1986-05-09 |
| DK228086D0 (da) | 1986-05-16 |
| KR930006776B1 (ko) | 1993-07-23 |
| CA1271481A (en) | 1990-07-10 |
| NO861923L (no) | 1986-11-18 |
| KR860009011A (ko) | 1986-12-19 |
| ZA863652B (en) | 1987-01-28 |
| DE3676378D1 (de) | 1991-02-07 |
| ES8801805A1 (es) | 1987-07-16 |
| HU197003B (en) | 1989-02-28 |
| DD258812A1 (de) | 1988-08-03 |
| JPH0680059B2 (ja) | 1994-10-12 |
| ES555030A0 (es) | 1987-07-16 |
| ATE59647T1 (de) | 1991-01-15 |
| AU5750886A (en) | 1986-11-20 |
| DK228086A (da) | 1986-11-18 |
| SU1493106A3 (ru) | 1989-07-07 |
| SG43191G (en) | 1991-08-23 |
| AU588315B2 (en) | 1989-09-14 |
| FI83782B (fi) | 1991-05-15 |
| FI83782C (fi) | 1991-08-26 |
| FI861934L (fi) | 1986-11-18 |
| EP0211157A1 (de) | 1987-02-25 |
| CS254349B2 (en) | 1988-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2183632C2 (ru) | Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли | |
| EP2683697B1 (en) | Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor | |
| IL104748A (en) | Isoxazolyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CZ20022293A3 (cs) | Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu | |
| DK167679B1 (da) | Substituerede isoxazol-derivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater | |
| DK163580B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| CN111763180B (zh) | 苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途 | |
| KR20040034804A (ko) | 신규 엔-하이드록시 티오우레아, 우레아 및 아미드계화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| DK165322B (da) | Derivater af 4,5-dihydrooxazolyl-2-oe(2-pyridyl)-methylthioaa-benzimidazoler eller -thienoimidazoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater | |
| AU583847B2 (en) | Use of 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acid derivatives | |
| FR2565980A1 (fr) | Nouveaux esters de 1,1-dioxydes de n-heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl- 2h -1,2-benzothiazine- (ou thieno(2,3-e)-1,2-thiazine)-3-carboxamide precurseurs de medicaments et composition pharmaceutiques les contenant | |
| US4841065A (en) | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these | |
| DK163732B (da) | N-oe2-oeoe5-(aminomethyl)-2-fyranylaamethylthioaa-ethylaa-2-nitro-1,1-ethen-diaminderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| JP2535528B2 (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 | |
| JPH01143877A (ja) | スタウロスポリン誘導体 | |
| EP0668276A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof | |
| KR20020025091A (ko) | 벤즈 이미다졸 화합물 및 그것을 함유하는 의약 | |
| FI87780B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-tienyloxiaettiksyraderivat | |
| JPH0121143B2 (da) | ||
| JPS62145060A (ja) | ピペラジン誘導体及びその製法 | |
| NO881280L (no) | Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem. | |
| JPH01156974A (ja) | ベンゾジオキソール誘導体 | |
| KR20030086247A (ko) | 1,1-디옥소-2ｈ-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드 유도체,이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment |