NO881280L - Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem. - Google Patents
Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem.Info
- Publication number
- NO881280L NO881280L NO881280A NO881280A NO881280L NO 881280 L NO881280 L NO 881280L NO 881280 A NO881280 A NO 881280A NO 881280 A NO881280 A NO 881280A NO 881280 L NO881280 L NO 881280L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- imidazo
- chlorophenyl
- thiazole
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000000137 annealing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- -1 C 1 -C 4 alkyl Chemical class 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=CSC2=NC=CN21 UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGUMZKCZDLPGHY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(Br)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WGUMZKCZDLPGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WGCQNQVBMANWKZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothieno[2,3-d]imidazole-2-thione Chemical compound C1=CSC2=C1NC(=S)N2 WGCQNQVBMANWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N benzene;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1 OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- SLONBSAYACJVRR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SLONBSAYACJVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VDQLEEKWTQBWLX-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;methanamine Chemical compound NC.CCNCC VDQLEEKWTQBWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNQVEPKVKPGOJ-UHFFFAOYSA-N o-methyl 4-(4-chlorophenyl)-4-oxo-3-(1h-thieno[2,3-d]imidazol-2-yl)butanethioate Chemical compound N=1C=2SC=CC=2NC=1C(CC(=S)OC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ARNQVEPKVKPGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderiva-ter, fremgangsmåte til deres fremstilling og deres anvendelse i medikamenter, til stimulering av immunsystemet.
Oppfinnelsens gjenstand er følgelig nye forbindelser med formel I
hvori
A sammen med de to karbonatomer av imidazolringen danner en gruppe Ila eller Ilb
Ri betyr hydrogen, C^-C^alkyl, halogen eller trifluormetyl, Rg betyr hydrogen, halogen eller trifluormetyl og R3betyr hydrogen eller Ci-C^-alkyl, og for det tilfelle at R3betyr hydrogen, deres farmasøytisk anvendbare salter.
Det her anvendte uttrykk "Cj-C^alkyl" betegner rettlinjet eller forgrenet mettede hydrokarbonrester, med 1-4 karbonatomer som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl. Uttrykket "halogen" betegner klor, brom eller fluor.
En foretrukket klasse av forbindelser med formel (I) er den hvori R} betyr hydrogen og R2betyr klor og R3 betyr hydrogen eller metyl.
Spesielt foretrukkede enkeltforbindelser er: 5-(4-kl or f enyl )-tieno(2',3'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazol-6-eddiksyremetylester,
7-(4-klorfenyl )-tieno(3' ,2'-4,5)imidazo(2,l-b)tiazol-6-eddiksyremetylester,
5- ( 4-kl or f enyl )tieno(2',3'-4,5) imidazo( 2 ,l-b)tiazol-6-eddiksyre,
7-(4-kl or f enyl )-tieno(3',2'-4,5) imidazo(2,1-b ) tiazol-6-eddiksyre.
Tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivatene med formel I og deres salter fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at
a) en forbindelse med formel III
hvori
Ri og R2har ovennevnte betydning, og R3betyr C^-C^alkyl, cykliseres I nærvær av vanntiltrekkende reagenser til en anileringsisomerblanding med formel I, hvori A betyr gruppene med formel Ila og Ilb, og R]^, R2og R3har ovennevnte betydning, og isomerblandingen spaltes, hvorpå b) evt. en således dannet forbindelse med formel I hvori R3betyr Cq-C^-alkyl, forsåpes alkalisk til forbindelser med
formel I hvori R3betyr hydrogen, og
c) hvis ønsket, overføres en i fremgangsmåtetrinn b) dannet fri syre med formel I, hvori R3betyr hydrogen, med uorganisk
eller organiske baser til et farmasøytisk tålbart salt.
Som vanntiltrekkende reagenser ved cykliseringen av forbindelser med formel III kan det anvendes alle vanligvis anvendte vanntiltrekkende midler. Fortrinnsvis kommer det på tale polyfosforsyre eller fosforoksyklorid som samtidig kan anvendes som oppløsningsmiddel. Cykliseringstemperaturen skal utgjøre ca. 60°C til 110°C. Ved forforoksyklorid cykliserer man best ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonstiden utgjør avhengig av temperaturen og cykliseringsmidlet omtrent mellom 10 minutter og 4 timer.
Den således dannede anileringsisomerblanding bestående av esterene med formel I med betydningen A = Ila og Ilb, kan spaltes etter alle vanlige metoder av isomerspaltning som eksempelvis omkrystallisering, søylekromatografi, fordelings-kromatografi, ekstrahering o.l. Estrene med formel I med betydningen A = Ila fåes isomerfri, fortrinnsvis ved flere gangers omkrystallisering fra metanol. Fra de forenede moderluter kan deretter estrene med formel I med betydningen A = Ilb fåes isomerfritt ved søylekromatografi på kieselgel, idet det egner seg på den ene side elueringsblandinger hvori esterblandingen oppløser seg godt, som f.eks. blandinger av metylenklorid, klorformbenzen eller toluen, på den annen side etere. Estrene med formel I med A = Ilb, elueres. således som første.
Eventuelt kan estrene med formel I forsåpes ved kokning med baser, fortrinnsvis med ekvivalente mengder alkalihydroksyd-oppløsninger, og under tilsetning av en oppløsningsformidler som f.eks. metanol eller etanol, I omtrent kvantitativt utbytte til forbindelser med formel I, hvori R3betyr hydrogen.
De ved omsetningen i fremgangsmåtetrinn b) dannede forbindelser med formel I som har en fri karboksylgruppe, kan på vanlig måte med uorganiske eller organiske baser overføres til deres farmasøytisk anvendbare salter. Saltdannelsen kan eksempelvis gjennomføres, idet de nevnte forbindelser med formel I, hvori R3= H, oppløses i et egnet oppløsningsmiddel som eksempelvis vann eller en lavere alifatisk alkohol, tilsettes en ekvivalent mengde av den ønskede base, sørge for en god gjennomblanding, og etter avsluttet saltdannelse, avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum. Evt. kan saltene omkrystalllseres etter isoleringen.
Farmasøytisk anvendbare salter er f.eks. metallsalter, spesielt alkalimetall-, eller Jordalkalimetallsalter, som natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter. Andre farmasøytisk anvendbare salter er eksempelvis også lett krystalliserende ammoniumsalter. Sistnevnte avledes fra ammoniakk eller organiske aminer, f.eks. mono-, di- eller trilaverealkyl (cykloalkyl, eller -hydroksyalkyl)-aminer, laverealkylendiaminer eller (hydroksylaverealkyl eller aryllaverealkyl), laverealkylammoniumbaser, f.eks. metylamin-dietylamin, trietylamin, dicykloheksylamin, trietanolamin, etylendiamin, tris(hydroksymetyl)-aminometan, benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd o.l.
Forbindelsene med formel III kan idet det gåes ut fra litteraturkjente forbindelser med formel IV (EP-A 201 094) og V ( C .F .H .Allen , J .B .Normington og CV.Wilson, Can. J .Research , 11, 382 (1934)), syntetiseres etter følgende reaksjonsskjema og de spesifike angivelser i eksemplene etter vanlige og for hver fagmann vanlig kjemiske arbeidsmetoder.
Reaksjonsskjema:
De nye forbindelser med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter, viser i in vitro modeller en fremragende stimulering av immunsystemet.
På grunn av disse farmakologiske egenskaper, kan de nye forbindelser anvendes som medikament alene eller i blanding med andre virksomme stoffer, i form av vanlig galeniske tilberedninger ved sykdommer, som forårsakes ved et defekt immunsystem, som f.eks. kreft, eller reumatoid atritt.
Forbindelsene med formel I er bestemti anvendelse på mennes-ker og kan administreres på vanlig måte, som eksempelvis oralt eller parenteralt. Fortrinnsvis administreres de oralt, idet dagsdosen utgjør ca. 0,1 - 100 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 0,2-20 mg/kg legemsvekt. Den behandlende lege kan imidlertid, avhengig av pasientens almentilstand og alder, tilsvarende stoff, med formel I, sykdommes type og typen av formuleringen, også foreskrive høyere eller lavere doser.
Hvis forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes til profylakse, beveger dosene omtrent innen samme ramme som ved behandlingstilfeller. Den orale administrering er også foretrukket i tilfelle profylakse.
Forbindelsene med formel I kan administreres alene eller i forbindelser med andre farmasøytisk aktive stoffer, idet innholdet av forbindelsene med formel I ligger mellom 0,1 og 99$. Vanligvis foreligger de farmasøytisk aktive forbindelser i en blanding med egnede inerte hjelpe- og/eller bærestoffer eller fortynningsmidler, som f.eks. farmasøytisk tålbare oppløsningsmidler, gelatiner, gummi arabikum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylen-glukol, vaseliner o.l.
De farmasøytiske preparater kan foreligger i fast form, eksempelvis som tabletter, drageer, suppositorier, kapsler o.l., i halvfast form, eksempelvis som salver, .eller i flytende form, eksempelvis som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Evt. er de sterilisert og inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings- eller emulgeringsmidler, salter til endring av det osmotiske trykk o.l.,
Spesielt kan farmasøytiske preparater inneholde forbindelsene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle stoffer. Med disse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksempelvis sammen med de ovennevnte hjelpe-, og/eller bærestoffer eller fortynningsmidler, formuleres til kombinasjonspreparater.
Eksempel 1.
5-( 4- klorfenyl ) - t lenof 2 ' . 3 ' - 4 . 5 Umidazof 2 . l- b) tiazol- 6-eddiksvremetylester.
11,0 g (28,9 mmol) 4-(4-klorfenyl)-4-okso-3-(lH-tieno(2,3-d )-imidazol-2-yl)tio-butansyremetylester (formel III, Rj = H, R2= Cl, R3= CH3), suspenderes i 99,0 g fosforoksyklorid og oppvarmes 10 minutter til kokning. Det overskytende fosforoksyklorid avdestilleres og residuet nøytraliseres med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Denne suspensjon ekstraheres 1 gang med 300 ml, og 3 ganger med 100 ml etylacetat. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat, utrøres med 1/2 teskje aktivkull, filtreres og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres 3 ganger fra metanol.
Utbytte: 6,1 g gulaktige krystaller (58,2$) av det teoretiske .
Smeltepunkt: 159-161°C (metanol).
<1>H-NMR: (DMSO)
delta (ppm): 7,70 (s; 4H; pH-H), 7,31; 7,25; 7,22; 7,16 (AB; 2H; Th-H), 3,92(s; 2H; -CH2-).
<13>C-NMR2(DMSO)
delta (ppm): 169,6 (s), 152,2 (s) 150,9(s), 135,0 (s) 130,7 (d) 129,4(d) 127,2(s) 126,0(s) 122,6(s) 117,0 <(s) 115,4(d) 52,2(q) 32,6(t).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 3- brom- 4-( 4- klorfenyl)- 4- okso- butansyremetylester.
50,0 g (0,221 mol) 4-(4-klorfenyl)-4-okso-butansyremetylester (D.F.H.Allen, J.B.Normington og C.V.Wilson, Can.J.Research, 11, 382 (1934)) oppløses i 250 ml iseddik, og tilsettes 3 dråper av en oppløsning av bromhydrogen-iseddik. Under omrøring tildryppes 35,3 g (0,221 mol) brom således at i reaksjonsblandingen ikke kan danne seg noen merkbar brunfarg-ning. Etter avsluttet tilsetning, videreomrøres ennu i 15 minutter, og derved avdestilleres iseddiken best mulig.
Residuet nøytraliseres med mettet natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 600 ml metylenklorid. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes (67,2 g gul olje).
Det utdrives med metanol og omkrystalliseres fra metanol. Utbytte: 65,2 g fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 48-49°C (metanol).
4-( 4- klorfenvl)- 4- okso- 3-( lH- tlenof 2. 3- imidazol- 2- vl)-tiobutansyremetylester.
3,60 g (23,0 mmol) 1,3-dihydro-tieno(2,3-d)imidazol-2-tion (fremstilt ifølge EP-A 201 094) og 6,40 g (20,9 mmol) 3-brom-4- (4-klorfenyl)-4-okso-butansyremetylester oppløses i 100 ml absolutt metanol, og oppvarmes en time under tilbakeløp. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet og det oljeaktige residu utdrives med 5 ml eter. De således dannede krystaller frasuges, digereres med litt kald eter og tørkes (50°C/50 mbar).
Utbytte: 9,25 g gule krystaller; hydrobromid.
Hydrobromidet suspenderes i 20 ml etylacetat, og omrøres med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning til avslutning av gassutviklingen. Deretter avdestilleres etylacetatet i vakuum. Krystallene frasuges og vaskes med kaldt destillert vann og tørkes (80°C/50 mbar).
Utbytte: 6,45 g glassgule krystaller (8156 av det teoretiske). Smeltepunkt: 170-172°C (etanol).
i
Eksempel 2.
5- ( 4- kl orf enyl)- tieno( 2* . 3'- 4, 5) im i daz o( 2, 1- b ) tlaz oI- 6 - eddiksyremetylester. ;6,40 g (16,8 mmol) 4-(4-klorfenyl)-4-okso-3-(lH-tieno(2,3-imidazol-2-yl)-tiobutansyremetylester suspenderes i 30 g polyfosforsyre og oppvarmes under omrøring til 80°C. Etter 2,5 timer helles reaksjonsblandingen på 100 ml vann, og utrøres. Den vandige oppløsning blandes med 100 ml etylacetat, oppvarmes til 70°C og frasuges 2-faset over "Hyflo". ;Filterkaken ettervaskes flere ganger med kokende etylacetat. Fasene adskilles, og den vandige fase ekstraheres ennu 3 ganger med tilsammen 300 ml etylacetat. De forenede organiske faser ekstraheres med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. ;Blandingen av de to estere omkrystalliseres 3 ganger fra metanol. ;Utbytte: 1,20 g gulaktige krystaller (19,7$ av det teoretiske). ;Smeltepunkt: 159-161'C (metanol). ;NMR: som i eksempel 1. ;Eksempel 3. ;7-( 4- klorfenvl)- tieno( 3'. 2'- 4. 5) imidazo( 2. 1- b Uiazol- 6-eddiks<y>remetylester. v Ved inndampning av de forenede moderluter av den ifølge eksempel 1 fremstilte 5-(4-klorfenyl)-tieno(2',3'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazol-6-edddiksyremetylester utvinnes 2,7 g blanding av anelleringsisomeren. Denne blanding spaltes søylekromatografIsk (150 g kieselgel 60, 0,04-0,063 mm, elueringsmiddel: kloroform:eter i 3:1). Tittelforbindelsen elueres som første fraksjon, og omkrystalliseres fra metanol. Utbytte: 1,10 g gulaktige krystaller ( 10, 5% av det teoretiske, referert til f4-(4-klorfenyl)-4-okso-3-(lH-tieno(2,3-d)imidazol-2-yl )tiobutansyremetylester fra eksempel 1). ;Smeltepunkt: 131-133"C (metanol). ;<i>H-NMR: (DMSO) ;delta (ppm): 7,69 (s; 4H; pH-H), 7,20; 7,14; 6,57; 6,51(AB; 2H; Th-H), 3,88(s; 2H; -CH2-). ;<13>C-NMR: (DMSO) ;delta (ppm) 169,7 (s) 150,8 (s) 148,2 (s), 135,0 (s), 131,1 (d) 129,3 (d) 128,8 (s) 128,3 (s) 126,1 (s) 120,2 (d) 116,5 (s) 109,9 (d) 52,2 (q) 32,6(t). ;Eksempel 4. ;7 - ( 4- klorf enyl )- tleno( 3 ' . 2 ' - 4 . 5 ) imidazo( 2 . l- bHiazol- 6-eddiksyremetylester. ;Ved inndampning av de forenede moderluter av den Ifølge eksempel 2 fremstilte 5-(4-klorfenyl)tieno(2',3'-4,5)imidazo-(2,1-b )tiazol-6-eddiksyremetyltester utvinnes 0,60 g blanding av anileringsisomerene. Denne blanding spaltes søylekromato-grafisk (150 g kieselgel 60, 0,04-0,063 mm, elueringsmiddel kloroform:eter = 3:1). Tittelforbindelsen elueres som første fraksjon og omkrystalliseres fra metanol. ;Utbytte: 0,25 g gulaktige krystaller (4,1$ av det teoretiske) referert til 4-(4-klorfenyl)-4-soko-3-(lH-tieno(2,3-d)imidazol-2-yl)-tiobutansyremetylester fra eksempel 2). Smeltepunkt: 131-133°C (metanol). ;NMR: som i eksempel 3. ;Eksempel 5. 5 - ( 4- klorfenyl )- tleno( 2 ' . 3 ' - 4 . 5 ) imidazo( 2. l- b) tiazol- 6-eddiksyre. ;1,70 g (4,69 mmol) 5-(4-klorfenyl)-tieno(2',3 *-4,5)imidazo-2,1-b)tiazol-6-eddiksyremetylester suspenderes i en oppløs-ning av 270 mg (4,81 mmol) kaliumhydroksyd i 8 ml vann og 20 ml metanol, og oppvarmes 20 minutter under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet avdestilleres og residuet opptas i 15 ml vann. Den dannede suspensjon surgjøres med 2 n saltsyre til pH =1, og frasuges etter 15 minutters omrøring. Residuet vaskes i destillert vann, omkrystalliseres fra etanol under anvendelse av aktivkull og tørkes (50°C/2 mbar).
Utbytte: 1,60 g fargeløse krystaller (98$ av det teoretiske). Smeltepunkt: 239-240°C (etanol).
1-H-NMR: (DMSO)
delta (ppm): 7,71 (s; 4H; pH-H), 7,32, 7,26; 7,23; 7,16; (AB; 2H; Th-H), 3,82 (s; 2H; -CH2-).
<13>C-NMR: (DMSO)
delta (ppm) 170,6 (s), 152,1 (s), 151,2 (s) 135,0(s), 130,7 (d), 129,3 (d) 126,8 (s) 126,2 (s) 122,5 (s) 121,4 (d) 117,9 (d) 115,5 (d) 33,1 (t) .
Eksempel 6.
7-( 4- klorfenyl ) tleno( 3 ' . 2'- 4, 5 ) imidazof 2. 1- b) tiazol- 6-eddlksyre.
0,30 g (0,83 mmol) 7-(4-klorfenyl)-tieno(3',2'-4,5)imidazo-(2,1-b)tiazol-6-eddiksyremetylester suspenderes i en oppløs-ning av 5 0 mg (0,89 mmol) kaliumhydroksyd 1 5 ml vann og 10 ml metanol og oppvarmes under tilbakeløp. Det oppstår en klar oppløsning. Oppløsningsmidlet fradestilleres og residuet opptas i 15 ml vann. Det surgjøres med 2N saltsyre (pH = 1), og frasuges etter 15 minutters omrøring. Residuet vaskes med destillert vann, omkrystalliseres fra etanol under anvendelse av aktivkull og tørkes (50°C/2 mbar).
Utbytte: 0,28 g fargeløse krystaller (97$ av det teoretiske). Smeltepunkt: 235-238"C (etanol).
ifl-NMR: (DMSO)
delta (ppm) 7,70 (s; 4H; pH-H), 7,20; 7,14; 6,59; 6,53; (AB; 2H; Th-H); 3,78 (s; 2H; -CH2-).
<13>C-NMR: (DMSO)
delta (ppm) 170,7 (s) 151,1 (s) 148,2 (s) 134,9 (s) 131,1 (d) 129,3 (d) 128,8 (s) 127,9 (s) 126,4 (s) 120,1 (d) 1117,4 (s) 110,0 (d) 32,9 (t).
Claims (7)
1.
Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazol-derivater med formel I
hvori
A sammen med de to karbonatomer av imidazolringen danner en gruppe med formel Ila eller Ilb
hvori
# 1 betyr hydrogen, Cj-C^ j-alkyl, halogen eller CF3 ,
R2 betyr hydrogen, halogen eller CF3 , og
R3 betyr hydrogen eller C^ -C^ alkyl, og for det tilfellet at R3 betyr hydrogen, deres farmasøytisk anvendbare salter.
2.
Forbindelse med formel I ifølge krav 1 og deres salter, hvori Ri betyr hydrogen, R3 betyr klor og R3 betyr hydrogen eller metyl.
3.
5-(4-klorfenyl)-tieno(2 ' ,3'-4,5)imidazo(2,l-b)tiazol-6-eddiksyremetylester.
7-(4-klorfenyl )-tieno(3' , 2 ' - 4,5 )imidazo(2,l-b)tiazol-6-eddiksyremetylester.
5-(4-klorfenyl )-t ieno(2',3'-4,5)imidazo(2,l-b)tiazol-6-eddiksyre. 7-(4-klor f enyl )-1 ieno(3',2'-4,5)imidazo(2,l-b)tiazol-6-eddiksyre.
4 .
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1,
karakterisert ved ata) en forbindelse med formel III
hvori Ri og R2 har ovennevnte betydning, og R3 betyr C1 -C4 -alkyl,
cykliseres i nærvær av vanntiltrekkende reagenser, til et anileringsisomerblanding med formel I, hvori A betyr gruppene med formel Ila og Ilb, og , R2 og R3 har ovennevnte betydning, og isomerblandingen spaltes, hvorpå b) evt. en således dannet forbindelse med formel (I) hvori R3 betyr C^ -C^ -alkyl, forsåpes alkalisk til forbindelser med formel (I) hvori R3 betyr hydrogen, og
c) hvis ønsket, overføres den i fremgangsmåtetrinn b) dannede frie syre av formel (I), via uorganiske eller organiske baser til et farmasøytisk tålbart salt.. 5.
Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 eller et salt herav i kombinasjon med vanlig galeniske hjelpe- og/eller bærestoffer eller fortynningsmidler.
6.
Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med formel I, ifølge krav 1 eller et salt herav, i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle virksomme stoffer, samt vanlige galeniske hjelpe- og/eller bærestoffer eller fortynningsmidler .
7.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller et salt herav, til anvendelse som virksomme stoffer for legemidler til behandling og profylaks av sykdommer som frembringes ved et defekt immunsystem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT82187 | 1987-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881280D0 NO881280D0 (no) | 1988-03-23 |
| NO881280L true NO881280L (no) | 1988-10-04 |
Family
ID=3500525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881280A NO881280L (no) | 1987-04-03 | 1988-03-23 | Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0284893A3 (no) |
| JP (1) | JPS63258885A (no) |
| KR (1) | KR880012614A (no) |
| CN (1) | CN88101719A (no) |
| AU (1) | AU1406088A (no) |
| DD (1) | DD268473A5 (no) |
| DK (1) | DK176888A (no) |
| FI (1) | FI881505A (no) |
| HU (1) | HUT47297A (no) |
| IL (1) | IL85924A0 (no) |
| NO (1) | NO881280L (no) |
| PL (1) | PL271544A1 (no) |
| ZA (1) | ZA882338B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT394046B (de) * | 1988-09-08 | 1992-01-27 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4214089A (en) * | 1978-07-18 | 1980-07-22 | American Home Products Corporation | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response |
| US4293696A (en) * | 1980-12-22 | 1981-10-06 | American Home Products Corporation | 3-Substituted phenylthiazolo[3'2':1,2]imidazo[4,5-b]pyridine-2-alkanoic acids |
-
1988
- 1988-03-16 EP EP88104164A patent/EP0284893A3/de not_active Withdrawn
- 1988-03-23 NO NO881280A patent/NO881280L/no unknown
- 1988-03-30 IL IL85924A patent/IL85924A0/xx unknown
- 1988-03-30 FI FI881505A patent/FI881505A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-30 DK DK176888A patent/DK176888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-31 DD DD88314284A patent/DD268473A5/de unknown
- 1988-03-31 ZA ZA882338A patent/ZA882338B/xx unknown
- 1988-03-31 PL PL27154488A patent/PL271544A1/xx unknown
- 1988-03-31 AU AU14060/88A patent/AU1406088A/en not_active Abandoned
- 1988-04-01 JP JP63078267A patent/JPS63258885A/ja active Pending
- 1988-04-01 HU HU881628A patent/HUT47297A/hu unknown
- 1988-04-02 KR KR1019880003716A patent/KR880012614A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-02 CN CN198888101719A patent/CN88101719A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO881280D0 (no) | 1988-03-23 |
| EP0284893A2 (de) | 1988-10-05 |
| DK176888A (da) | 1988-10-04 |
| FI881505A (fi) | 1988-10-04 |
| EP0284893A3 (de) | 1990-04-18 |
| CN88101719A (zh) | 1988-10-19 |
| AU1406088A (en) | 1988-10-06 |
| DD268473A5 (de) | 1989-05-31 |
| PL271544A1 (en) | 1989-01-05 |
| JPS63258885A (ja) | 1988-10-26 |
| DK176888D0 (da) | 1988-03-30 |
| KR880012614A (ko) | 1988-11-28 |
| FI881505A0 (fi) | 1988-03-30 |
| ZA882338B (en) | 1988-09-23 |
| IL85924A0 (en) | 1988-09-30 |
| HUT47297A (en) | 1989-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0173520B1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| KR850000216B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US3853872A (en) | 2,3,4,5-substituted thiazoles | |
| NO824331L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-fenylimidazo(2,1-b)benzothiazolforbindelser | |
| NO881280L (no) | Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem. | |
| US4968708A (en) | Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US4496568A (en) | Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives | |
| KR970011395B1 (ko) | 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CS228944B2 (en) | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives | |
| EP0026000B1 (en) | Spiro compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR0154283B1 (ko) | 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체 | |
| NO862541L (no) | Nye tieno-1,2-tiazolderivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| US4978671A (en) | Thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments | |
| US3801573A (en) | Substituted aminospirothiazines | |
| FI88038B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-substituerade-10-cyanmetylenpyrrolo/4,3-e/bensoazepiner | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| US3911128A (en) | Substituted purines as hypolipidemics | |
| KR820000097B1 (ko) | 피리도[2,1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| EP0159692A2 (en) | Annulated 4H-1,4-benzothiazine derivatives | |
| KR820000102B1 (ko) | 피리도[2,1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| KR0154281B1 (ko) | 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체 | |
| CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation | |
| KR920001136B1 (ko) | 옥사디아진 화합물의 제조방법 |