CN88101719A - 噻吩并咪唑并(2，1-b)噻唑衍生物的制备方法和含有该衍生物的药用产品 - Google Patents

噻吩并咪唑并(2，1-b)噻唑衍生物的制备方法和含有该衍生物的药用产品 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I所示新型噻吩并咪唑并(2，1-b)-噻唑衍生物及其药用盐，涉及制备这些化合物的方法，并涉及这些化合物在治疗由于免疫系统的缺陷而引起的疾病如癌症或风湿性关节炎方面的应用。

Description

本发明涉及新型噻吩并咪唑并（2，1-b）噻唑衍生物，其制备方法，以及该衍生物在对免疫系统起促进作用药物中的应用。
所以，本发明涉及新型的通式Ⅰ化合物及其药用盐（若R3代表氢）
Figure 88101719_IMG5
式中A与咪唑环的两个碳原子可形成基团Ⅱa或Ⅱb
Figure 88101719_IMG6
R1代表氢，C1-4烷基，囟素或三氟甲基，R2代表氢，囟素或三氟甲基，而R3代表氢或C1-4烷基。
此处所述的“C1-4烷基”系指直链或支链饱和的C1-4烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基。“囟素”系指氯，溴或氟。
作为优选的通式Ⅰ化合物，其中R1代表氢，R2代表氯，而R3代表氢或甲基。
特别优选的化合物为：
5-（4-氯苯基）噻吩并（2′，3′-4，5）咪唑并（2，1-b）-噻唑-6-乙酸甲酯，
7-（4-氯苯基）噻吩并（3′，2′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸甲酯，
5-（4-氯苯基）噻吩并（2′，3′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸，
7-（4-氯苯基）噻吩并（3′，2′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸。
根据本发明，通式Ⅰ所示噻吩并咪唑并（2，1-b）噻唑衍生物的制备方法如下
a）在水提取剂存在下，通过环化通式Ⅲ化合物（其中R1和R2如上所定义，R3为C1-4烷基），可得到通式Ⅰ（其中A代表通式Ⅱa和Ⅱb所示基团，R1，R2和R3如上所定义）所示熔化异构体的混合物，然后分离异构体混合物，
Figure 88101719_IMG7
b）使由此获得且其中R3为C1-4烷基的通式Ⅰ化合物经碱性水解，可得到其中R3为氢的通式Ⅰ化合物，以及
c）必要的话，使用无机或有机碱将方法b）中获得且其中R3代表氢的式Ⅰ的游离酸转化为药用盐。
在通式Ⅱ化合物的环化过程中，可以使用任何常用的水提取剂。适宜和优选的有多磷酸或磷酰氯，它们又可同时作为溶剂使用。环化温度应该约为60℃～110℃。采用磷酰氯进行环化，则温度最好是回流温度。反应时间取决于温度和环化剂，约为10分钟至4小时。如此获得的熔化异构体混合物中含有其中A代表Ⅱa和Ⅱb的通式Ⅰ的酯类，采用通常的异构体分离方法如重结晶，柱色谱，分配色谱，萃取等可将上述混合物分离。通过多次自甲醇重结晶可获得其中A代表Ⅱa且不含异构体的通式Ⅰ的酯类。适宜的作法是采用酯类混合物易于溶解的非极性洗脱混合物，例如由二氯甲烷或氯仿与苯或甲苯所组成的混合物，用硅胶柱色谱法自合并的母液中分离得到其中A代表Ⅱb且不含异构体的酯类。然后，经过洗脱，最先得到的就是其中A代表Ⅱb的酯类。
在适当的条件下，在添加加溶剂如甲醇或乙醇的同时，通过使通式Ⅰ的酯类与碱，最好是等量的碱金属氢氧化物溶液共沸可将其水解，从而基本上定量地得到其中R为氢的通式Ⅰ化合物。
采用无机或有机碱可将于步骤b）中获得且含有游离羧基的通式Ⅰ化合物以常规方法转化为它们的药用盐。举例来说，通过将其中R3为氢的上述通式Ⅰ化合物溶于适宜的溶剂如水或低级脂肪醇，加入等量的所需碱，经过彻底的搅拌混合便可制得这种药用盐，此后，经减压蒸馏脱除其中的溶剂。适宜的作法是于分离后可对盐类进行重结晶处理。
药用盐的实例有金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐。此外，其它药用盐的实例有易结晶的铵盐。后者可自氨水或有机胺衍生得到，例如一、二或三低级烷基（环烷基或羟烷基）-胺，低级亚烷基二胺或（羟基低级烷基或芳基-低级烷基）-低级烷基-氨碱，例如甲胺，二乙胺，三乙胺，二环己烷胺，三乙醇胺，乙二胺，三（羟甲基）氨基甲烷，苄基三甲基氢氧化铵等等。
采用常规的且为每位本领域技术人员所熟悉的方法，以公知的式Ⅳ（EP-A201，094）和式Ⅴ（W.G.Dauben，H.Tilles，J.Org.Chem.15，785-789（1950））化合物为原料，按照下列反应图示可合成得到式Ⅲ化合物。
反应图示
Figure 88101719_IMG8
这种新型的通式Ⅰ化合物及其药用盐，在试管模型内可表现出极佳的免疫系统促进作用。
基于这些药物特性，这种新型化合物可以单独地或与其它活性物质混合使用，作为治疗因免疫系统有缺陷而引起的疾病如癌疾或风湿性关节炎的药物，该药物剂型与常用药相同。
通式Ⅰ化合物可用于人体并且可以按照常规给药方式如口服或非肠道给药方式进行施用。以口服方式为佳，每日服药量约为0.1～100mg/kg体重，以0.2～20mg/kg体重为佳。然而，医生可依据对全面情况的分析和患者的年龄，特定的式Ⅰ化合物，疾病种类以及剂型，来将上述剂量加大或减少。
若将本发明的物质用于预防，其用药剂量可在与治疗用药相同的范围内变化。口服用药是预防用药的最佳方法。
式Ⅰ化合物可以单独地或与其它药用活性组分一起使用，若是后一种情况，则式Ⅰ化合物的含量在0.1～99%之间，一般说来，药用活性组分是以与适当的惰性助剂和/或载剂或稀释剂如药用溶剂、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林等形成混合物的形式而存在。药用产物的存在形式可以是固体，例如片剂，包壳片剂，栓剂，胶囊等。或半固体如软膏，或液体，例如溶液，悬浮液或乳液。在适当条件下，可使其经过杀菌处理，因而这些药用产物可含有助剂如杀菌剂，稳定剂或乳化剂，用于改善其渗透压的盐类等。
特别地，药用产物中含有与其它对治病有用的物质结合在一起的本发明化合物。本发明的化合物与对治病有用的物质如上述助剂和/或载剂或稀释剂调配在一起，可得到复合产物。
实施例1
5-（4-氯苯基）噻吩并（2′，3′-4，5）咪唑（2，1-b）-噻唑-6-乙酸甲酯。
将11.0g（28.9mmol）4-（4-氯苯基）-4-氧-3-（1H-噻吩并（2，3-d）咪唑-2-基）硫代丁酸甲酯（式Ⅲ，R1＝H，R2＝Cl，R3＝CH3）悬浮于99.0g磷酰氯中，将此混合物煮沸10分钟。蒸馏除去过量的磷酰氯，并用饱和碳酸氢钠溶液中和残渣。悬浮液经300ml乙酸乙酯萃取一次后再各用100ml乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并后用硫酸钠干燥，经过与半茶匙活性炭搅拌后进行过滤和蒸发得到干燥。残余物用甲醇重结晶三次，得到6.1g黄色结晶[58.2%（理论值）]，其熔点为159～161℃（甲醇）。
1H NMR：（DMSO）
delta（ppm）：7.70（s，4H，Ph-H），7.31，7.25，7.22，7.16，（AB，2H，Th-H），3.92（s，2H，-CH2-）
13C NMR：（DMSO）
delta（ppm）：169.6（s）152.2（s）150.9（s）135.0（s）130.7（d）129.4（d）127.2（s）126.0（s）122.6（s）121.5（d）117.0（s）115.4（d）52.2（q）32.6（t）
按下述方法制备原料：
3-溴-4-（4-氯苯基）-4-氧代丁酸甲酯
将50.0g（0.221mol）4-（4-氯苯基）-4-氧代丁酸甲酯[W.G.Dauben，H.Tillers，J.Org.Chem.15，785～789（1950）]溶于250ml冰醋酸中，然后滴入3滴溴化氢的冰醋酸溶液。边搅拌边滴加35.3g（0.221mol）溴水，由此使得反应混合物呈轻微棕色。滴加完毕，继续搅拌该混合物15分钟，然后，通过蒸馏脱除大部分冰醋酸。
用饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物，并用总量为600ml的二氯甲烷分别萃取3次。将有机相合并后，用硫酸钠干燥，再进行过滤和蒸发（67.2%的黄色油状物）。用甲醇研制该产物并使其自甲醇中重结晶。结果得到65.2g无色晶体，其熔点为48～49℃（甲醇）。
4-（4-氯苯基）-4-氧-3-（1H-噻吩并（2，3-d）咪唑-2-基）硫代丁酸甲酯
将3.60g（23.0mmol）1，3-二氢噻吩并（2，3-d）咪唑-2-硫酮（采用EP-A201，094的方法制得）和6.40g（20.9mmol）3-溴-4-（4-氯苯基）-4-氧代丁酸甲酯溶于100ml无水甲醇，然后将此溶液回流一小时。蒸除溶剂并用5ml醚研制油状残渣。用吸滤器过滤所得到的晶体，然后用少量冷醚浸提并进行干燥（50℃/50mbar）。结果得到9.25g黄色晶体;氢溴化物。
将该氢溴化物悬浮于20ml乙酸乙酯并与饱和碳酸氢钠溶液搅拌直至气体蒸发终止为止。然后，减压蒸除乙酸乙酯，用吸滤器过滤所得到的晶体，用冷蒸馏水洗涤并进行干燥（80℃/50mmbar）。结果得到6.45g浅黄色晶体（81%，理论值），其熔点为170～172℃（乙醇）。
实施例2
5-（4-氯苯基）噻吩并（2′，3′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸甲酯
将6.40g（16.8mmol）4-（4-氯苯基）-4-氧-3-（1H-噻吩并（2，3-d）咪唑-2-基）硫代丁酸甲酯悬浮于30g多磷酸中，边搅拌边将其加热至80℃。2.5小时后，将该混合物倾至100ml水中，然后搅拌。向此水溶液中加入100ml乙酸乙酯，将此混合物加热至70℃，用吸滤器经HYFLO过滤两相。然后，用沸腾状乙酸乙酯将滤饼洗涤数次。将各相彼此分离，用总量为300ml的乙酸乙酯将水相萃取数次。然后，合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用甲醇将两种异构酯的混合物重结晶三次，结果得到1.20g黄色晶体（19.7%，理论值），其熔点为159～161℃（甲醇）。NMR：与实施例1相同。
实施例3
7-（4-氯苯基）噻吩并（3′，2′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸甲酯
通过使实施例1获得的5-（4-氯苯基）噻吩并（2′，3′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸甲酯中的合并母液蒸发，可获得2.7g熔化异构体的混合物。通过柱色谱法分离该混合物（150g硅胶60，0.04-0.063mm，洗脱剂∶氯仿∶苯＝3∶1）。洗脱得到的初馏分为标题化合物，该馏分经过甲醇的重结晶处理。结果得到1.10g黄色晶体（以由实施例1得到的4-（4-氯苯基）-4-氧-3-（1H-噻吩并（2，3-d）-咪唑-2-基）硫代丁酸甲酯为基准计为10.5%（理论值）），其熔点为131-133℃（甲醇）。
1H NMR：（DMSO）
delta（ppm）：7.69（s，4H，Ph-H），7.20，7.14，6.57，6.51，（AB，2H，Th-H），3.88（s，2H，-CH2-）
13C NMR：（DMSO）
delta（ppm）：169.7（s）150.8（s）148.2（s）135.0（s）131.1（d）129.3（d）128.8（s）128.3（s）126.1（s）120.2（d）116.5（s）109.9（d）52.2（q）32.6（t）
实施例4
7-（4-氯苯基）噻吩并（3′，2′-4，5）咪唑并（2，1-b）-噻唑-6-乙酸甲酯
通过使由实施例2获得的5-（4-氯苯基）噻吩并（2′，3′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸甲酯中的合并母液蒸发，可获得0.60g熔化异构体混合物。采用柱色谱法分离该混合物（150g硅胶60，0.04～0.063mm，洗脱剂∶氯仿∶苯＝3∶1）。洗脱得到的初馏分为标题化合物，用甲醇对其进行重结晶处理。结果得到0.25g黄色晶体（以由实施例2得到的4-（4-氯苯基）-4-氧-3-（1H-噻吩并（2，3-d）-咪唑-2-基）硫代丁酸甲酯为基准计为4.1%（理论值）），其熔点为131～133℃（甲醇）。NMR：与实施例3相同。
实施例5
5-（4-氯苯基）噻吩并（2′，3′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸
将1.70g（4.69mmol）5-（4-氯苯基）-噻吩并（2′，3′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸甲酯悬浮于270mg（4.81mmol）氢氧化钾的8ml水和20ml甲醇的溶液中，并将其回流20分钟。蒸除溶剂，将残渣溶于15ml水中，用2N盐酸将所得到的悬浮液酸化至PH＝1，搅拌15分钟后用吸滤器过滤。残渣经蒸馏水洗涤后，用活性炭使其自乙醇中重结晶，然后干燥（50℃/2mbar）。结果得到1.6g无色结晶（98%，理论值），其熔点为239～240℃（乙醇）。
1H NMR：（DMSO）
delta（ppm）：7.71，（s，4H，Ph-H），7.32，7.26，7.23，7.16，（AB，2H，Th-H），3.82（s，2H，-CH2-）
13C NMR（DMSO）
delta（ppm）：17.6（s）152.1（s）151.2（s）135.0（s）130.7（d）129.3（d）126.8（s）126.2（s）122.5（s）121.4（d）117.9（s）115.5（d）33.1（t）
实施例6
7-（4-氯苯基）噻吩并（3′，2′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸
将0.30（0.83mmol）7-（4-氯苯基）噻吩并（3′，2′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸甲酯悬浮于由50mg（0.89mmol）氢氧化钾与5ml水和10ml甲醇所形成的溶液中，并将其回流。得到一清澈的溶液。蒸除溶剂，将残渣溶于15ml水中。用2N盐酸将其酸化（至PH＝1），搅拌15分钟，然后用吸滤器过滤。用蒸馏水洗涤残渣，用活性炭使自乙醇中重结晶，然后进行干燥（50℃/2mbar）。结果得到0.28g无色晶体（97%，理论值），其
熔点为235～238℃（乙醇）。
1H NMR：（DMSO）
delta（ppm）：7.70（s，4H，Ph-H），7.20，7.14，6.59，6.53，（AB，2H，Th-H），3.78（s，2H，-CH2-）
13C NMR：（DMSO）
delta（ppm）：170.7（s）151.1（s）148.2（s）134.9（s）131.1（d）129.3（d）128.8（s）127.9（s）126.4（s）120.1（d）117.4（s）110.0（d）32.9（t）

Claims (9)

1、一种式Ⅰ化合物
Figure 88101719_IMG2
式中A与两个咪唑环上的碳原子形成式Ⅱa或Ⅱb基团，
Figure 88101719_IMG3
R1代表氢，C1-4烷基，囟素或CF3，R2代表氢，囟素或CF3，而R3代表氢或C1-4烷基，若R3代表氢，则式Ⅰ化合物以其药用的形式存在。
2、按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其盐类，其中R1代表氢，R2代表氯而R3代表氢或甲基。
3、5-（4-氯苯基）噻吩并（2′，3′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸甲酯。
4、7-（4-氯苯基）噻吩并（3′，2′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻吩-6-乙酸甲酯。
5、5-（4-氯苯基）噻吩并（2′，3′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸。
6、7-（5-氯苯基）噻吩并（3′，2′-4，5）咪唑并（2，1-b）噻唑-6-乙酸。
7、制备权利要求1所述式Ⅰ化合物，及其盐类的方法，其特征在于
a）在水提取剂存在下，将式Ⅲ化合物环化，得到其中A代表式Ⅱa和Ⅱb基团而R1，R2和R3如上所定义的熔化异构体混合物，然后分离异构体混合物，
Figure 88101719_IMG4
式中R1和R2如上所定义，而R3代表C1-4烷基，
b）在适当的条件下，使如此获得且其中R3代表C1-4烷基的式Ⅰ化合物经碱性水解，得到其中R3代表氢的式Ⅰ化合物，
c）必要的话，用无机碱或有机碱将方法b）中得到的式Ⅰ游离酸转化为药用盐。
8、一种含有权利要求1所述式Ⅰ化合物或其盐类的药用组合物，有效量的该组合物与药用赋形剂，载体或稀释剂复合可用来治疗由于免疫系统的缺陷而引起的疾病。
9、一种含有权利要求1所述式Ⅰ化合物或其盐类的药用组合物，有效量的该组合物与其它治疗活性化合物及药用赋形剂，载体或稀释剂复合可用来治疗由于免疫系统的缺陷而引起的疾病。
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