DE69402004T2 - Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen - Google Patents

Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft β-Mercaptopropanamid-Derivate, welche bei der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten von Nutzen sind, ganz besonders betrifft sie N-Heteroaryl substituierte β- Mercaptopropanamid-Derivate, welche als Hemmer (Inhibitoren) des Metabolismus von vasoaktiven Peptiden bei der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten von Nutzen sind.
  • Das pharmakologische Interesse an der Studie von Molekülen, welche den Metabolismus von vasoaktiven Peptiden hemmen, ergibt sich aus der Rolle, welche diese Peptide auf das Herzkreislaufsystem ausüben.
  • Beispielsweise geniessen unter den Hemmern des Metabolismus von vasoaktiven Peptiden die sogenannten NEP-Hemmer und ECE-Hemmer besonderes Interesse.
  • Insbesondere sind die NEP-Hemmer in der Lage das neutrale Endopeptidase-Enzym (NEP), ebenfalls Enkephalinase genannt, zu hemmen, welches verantwortlich ist für die Inaktivierung nicht nur des endogenen Enkephalins sondern auch des atrialen natridiuretischen Faktors (ANF), einem Vasodilatatorhormon, welches vom Herzen ausgeschüttet wird.
  • ECE-Hemmer sind statt dessen in der Lage das Endothelin-Konversionsenzym (ECE) zu hemmen, welches für die Umwandlung des Gross- Endothelins in Endothelin, einem 21-Aminosäurepeptid mit vasokonstriktorischer Aktivität, verantwortlich ist.
  • Dementsprechend sind sowohl die ECE-Hemmer und als auch die NEP- Hemmer bei der Behandlung des Bluthochdruckes, des Nierenversagens und der Stauungsinsuffizienz des Herzens von Nutzen.
  • Das Molekül, welches als das Stammolekül der ECE-Hemmer angesehen wird, ist das Phoshoramidon [N-[N-[[(6-Deoxy-α-L-mannopyranosyl)- oxy]hydroxyphosphinyl]-L-leucyl]-L-tryptophan], welches zuerst als mikrobieller Metabolit [Umezawa et al., Tetrahedron Letters, No. 1, Seiten 97-100, (19720] isoliert und nachfolgend als Hemmer des Metabolismus von vasoaktiven Peptiden untersucht wurde [siehe beispielsweise Matsumura et al., European Journal of Pharmacology, 185 (1990), 103-106].
  • Das Molekül, welches als Stammolekül der NEP-Hemmer angesehen wird, ist das Thiorphan [D,L-(3-Mercapto-2-benzylpropanoyl)glycin], welches zuerst von Roques et al., in Nature, Bd. 288, Seiten 286- 288 (1980) beschrieben wurde. Verschiedene andere Moleküle als Thiorphan mit NEF-hemmender Aktivität sind in der Literatur beschrieben.
  • Einige von diesen sind chemisch mit der Struktur der β-Mercaptopropanamide verwandt.
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 93/09101 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.) beschreibt β-Mercaptopropanamide der Formel
  • worin R&sub1; für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; R&sub2; eine niedere Alkylgruppe oder Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch ein niederes Alkylendioxy; R&sub3; für Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl steht, gegebenenfalls substituiert durch Acyl- oder Acyl-nieder-alkylgruppen; A ein niederes Alkylen bedeutet; X für ein niederes Alkylen oder S steht und Y eine einfache Bindung oder ein niederes Alkylen bedeutet.
  • Diese Verbindungen sind NEP-Hemmer.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0361365 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt β-Mercaptopropanamide der Formel
  • worin R&sub1; unter anderem Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet; X für Phenyl oder Cyclohexyl steht, substituiert in den Stellungen 3 oder 4 durch eine COOR&sub2;-Gruppe; R&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Benzyl, Benzhydril, u.s.w. bedeutet; R&sub3; für Wasserstoff oder Acyl steht.
  • Diese Verbindungen sind NEP-Hemmer.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0364767 (Schering Corp.) beschreibt β-Mercaptopropanamide der Formel
  • worin R&sub1; Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R&sub2; für Aryl oder Heteroaryl steht; -COR&sub3; ein Carboxyl-, Ester- oder Amidrest ist; n für 0-3 steht; R&sub4; Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet und A eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiophenyl, Phenylmethylphenyl und Pyridyl.
  • Diese Verbindungen sind in der Lage die antihypertonische und natridiuretische Wirkung von endogenem ANF zu potenzieren und sind für die Behandlung der Stauungsinsuffizienz des Herzens und des Bluthochdrucks geeignet.
  • Andere Beispiele von aus der Literatur bekannten Verbindungen, welche strukturell mit der Klasse der β-Mercaptopropanamide verwandt sind, zeigen statt dessen keine Wirkung auf das Herzkreislaufsystem, jedoch im allgemeinen eine auf das Zentralnervensystem. Das Europäische Patent Nr. 0110484 (SIMES Societ Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A., jetzt ZAMBON Gruppe S.p.A.) beschreibt unter anderem β-Mercaptopropanamide der Formel
  • worin Z Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Alkoxy bedeutet; R&sub1; für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl steht; R&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl ist; R&sub3; Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl ist.
  • Diese Verbindungen sind nützlich als Analgetika, antihypertonische Mittel, zur Behandlung der Drogensucht und von psychologischen Störungen.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0136883 (E.R.Squibb & Sons, Inc.) beschreibt Mercaptoalkanoyl- und Acylmercaptoalkanoylverbindungen, welche eine Enkephalinase hemmende Aktivität besitzen und als Analgetika von Nutzen sind.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0115997 (Roussel-Uclaf) beschreibt unter anderem β-Mercaptopropanamide der Formel
  • worin R&sub1; Wasserstoff oder Acyl bedeutet; R&sub2; unter anderem für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, R&sub3; einen Heterocyclus, ausgewählt aus Thiazolyl, 4,5-Dihydrothiazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Tetrazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl bedeutet, gegebenenfalls durch Alkyl substituiert, oder R&sub3; für Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Carboxymethyl, Alkoxycarbonylmethyl, Arylalkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino.
  • Diese Verbindungen sind als Analgetika nützlich.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0280627 (Roussel-Uclaff) beschreibt α-Mercaptomethyl-benzopropanamide der Formel
  • worin R&sub1; Wasserstoff oder Acyl bedeutet; X und X&sub1; für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl, Halogen oder Trifluormethyl stehen; R&sub2; Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrothiazinyl oder Hexahydroazepinyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Acylgruppen und Halogen.
  • Diese Verbindungen sind mit analgetischer, psychotropischer, antidepressiver und anxiolytischer Aktivität ausgestattet.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0318859 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.) beschreibt β-Mercaptopropanamide der Formel
  • worin R&sub1; für eine SH-Gruppe oder deren biologischen Vorläufer steht; W Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet; R&sub2; für Aryl, einen Heterocyclus oder Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert; X Cycloalkylen, Cycloalkyliden oder Phenylen bedeutet, gegebenenfalls substituiert oder mit einem anderen Ring verschmolzen, R&sub3; für Carboxyl oder dessen biologischen Vorläufer steht.
  • Diese Verbindungen sind als Analgetika nützlich.
  • Wir haben nunmehr β-Mercaptopropanamid-Derivate gefunden, N- substituiert durch einen 5 gliedrigen Heterocyclus, welche mit einer bemerkenswerten NEP-hemmenden Aktivität und einer ECE-hemmendem Aktivität ausgestattet sind.
  • Dementsprechend sind β-Mercaptopropanamide der Formel
  • worin
  • R eine Mercaptogruppe oder eine im Organismus in die Mercaptogruppe umwandelbare R&sub3;COS-Gruppe bedeutet; R&sub3; für eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe steht;
  • R&sub1; für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Alkoxygruppen, Hydroxyl-, Halogen- und Trifluormethylgruppe (n) ausgewählt sind, wobei der Heterocyclus 1 oder 2 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
  • R&sub2; eine Carboxylgruppe oder eine im Organismus in die Carboxylgruppe umwandelbare COOR&sub4;- oder CO R&sub6;-Gruppe bedeutet, R&sub4; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder Phenylalkyl steht, welches im Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt; R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppen bedeuten;
  • n für 0 oder 1 steht ;
  • Het einen 5-gliedrigen Heterocyclus der Formel
  • bedeutet, worin X fur ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder eine NH-Gruppe bedeutet; R&sub7; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder Phenyl steht, gegebenenfalls durch C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen substituiert
  • und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können deshalb in Form von Stereoisomeren auftreten.
  • Die Verbindungen der Formel I in Form von stereoisomeren Mischungen als auch in Form von einzelnen Stereoisomeren sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel I sind sowohl mit einer NEP-hemmenden als auch mit einer ECE-hemmenden Aktivität ausgestattet und sind für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Bluthochdruck, Nierenversagen und Stauungsinsuffizienz des Herzens von Nutzen.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet, falls nicht anderes angegeben, der Ausdruck: C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ein geradekettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec. Butyl und t. Butyl; der Ausdruck C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl: Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; der Ausdruck C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy: ein geradekettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec. Butoxy und t.Butoxy. Unter den Ausdruck 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, fällt ein Heterocyclus vorzugsweise ausgewählt aus Thiazol, Oxazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyrazol, Imidazol, Thiophen, Pyrrol und Pyridin.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R eine Mercaptogruppe oder eine R&sub3;COS-Gruppe bedeutet, worin R&sub3; für Methyl steht; R&sub2; eine Carboxylgruppe bedeutet.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R eine Mercaptogruppe oder eine R&sub3;COS-Gruppe bedeutet, worin R&sub3; für Methyl steht; R&sub2; eine Carboxylgruppe bedeutet; R&sub1; für Phenyl oder Pyridyl steht, gegebenenfalls substituiert durch eine C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- oder Alkoxygruppe oder durch ein Halogenatom und Het einen Heterocyclus der Formel
  • bedeutet, worin X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder eine NH-Gruppe bedeutet und R&sub7; für ein Wasserstoffatom steht. Es ist offensichtlich, dass die Verbindungen der Formel I, worin R eine im Organismus in die Mercaptogruppe umwandelbare R&sub3;COS-Gruppe bedeutet,
  • oder R&sub2; für eine COOR&sub4; oder CO R&sub6;-Gruppe steht, die im Organismus in die Carboxylgruppe umwandelbar ist, biologische Vorläufer (prodrugs) von entsprechenden Verbindungen der Formel I sind, worin R für eine Mercaptogruppe (R=SH) steht und R&sub2; eine Carboxylgruppe (R&sub2;=COOH) bedeutet.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, erfolgt durch Umsetzung eines Derivates der β-Mercaptopropionsäure der Formel
  • worin R und R&sub1; die oben angeführten Bedeutungen besitzen und Y für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom steht; mit einer Verbindung der Formel
  • worin R&sub2;, Het und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; in einem geeigneten Lösungsmittel, in Anwesenheit einer Base; gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse.
  • Vorzugsweise werden die Zwischenverbindungen der Formeln II und III in geschützter Form (R=R&sub3;COS und R&sub2;=COOR&sub4; oder CO R&sub6;) verwendet, wobei man die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R=
  • R&sub3;COS und R&sub2;=COOR&sub4; oder CO R&sub6; bedeuten, erhält, aus denen durch Hydrolyse Verbindungen der Formel I, worin R=SH und R&sub2;=COOH bedeuten, erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder gemäss üblichen Methoden (siehe beispielsweise das Britische Patent Nr. 1576161 im Namen von Squibb E.R. & Sons Inc.) aus den entsprechenden Säuren der Formel
  • worin R und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, leicht herstellbar.
  • Auch die Zwischenverbindungen der Formel III sind bekannt oder mittels üblicher Methoden leicht herstellbar.
  • Als bibliografische Referenz für die Herstellung von Verbindungen der Formel III siehe beispielsweise Michel Sy et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1276-1277, (1963) und Moses Lee et al., J. Org. Chem., 53, Nr. 9, 1855-1859, (1988).
  • Die einzelnen Stereoisomere der Verbindungen der Formel I werden durch stereoselektive Synthese oder durch Trennung von stereoisomeren Gemischen gemäss üblichen Methoden hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel I sind als NEP-Hemmer und ECE-Hemmer wirksam und sind nützlich für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck, Nierenversagen und Kongestionsherzversagen.
  • Die NEP-hemmende Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde mittels in vitro Tests bewertet als Prozentanteil der Hemmung bei der Bildung von [³H]-Tyr-Gly-Gly, einem Metaboliten des [³H][Leu&sup5;]- Enkephalins (siehe Beispiel 26).
  • Es zeigte sich, dass die hemmende Wirkung, ausgedrückt als IC&sub5;&sub0; (nM), der Verbindungen der Formel I im wesentlichen vergleichbar war mit derjenigen der Vergleichsverbindungen.
  • Thiorphan, die Verbindung N-(3-Carboxyphenyl)-3-mercapto-2-benzylpropanamid, welche in der vorerwähnten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0361365 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) beschrieben wird und die Verbindung N-(4-Carboxymethyl-2-thiazolyl)-3-mercapto-2-benzyl-propanamid, welche in der vorerwähnten Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 93/09101 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.) beschrieben wird, wurden als Vergleichsverbindungen verwendet (siehe Tabelle 1).
  • Die ECE-hemmende Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde mittels eines in vitro Tests für die Hemmung der Endothelinbildung bewertet und es zeigte sich, dass sie wesentlich grösser ist als diejenige von Phosphoramidon (siehe Beispiel 26).
  • Für die praktische Anwendung in der Therapie können die Verbindungen der Formel I zu festen oder flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche für orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, formuliert werden.
  • Deshalb sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere Verbindungen der Formel I als Wirkstoffe zusammen mit einem Träger zur pharmazeutischen Anwendung enthalten, ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Spezifische Beispiele der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Granulate, Lösungen und Suspensionen, welche für orale Verabreichung geeignet sind, und Lösungen und Suspensionen, welche für parenterale Verabreichung geeignet sind.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können eine oder mehrere Verbindungen der Formel I zusammen mit anderen Wirkstoffen, wie beispielsweise ACE- Hemmern enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, werden gemäss üblichen Methoden hergestellt.
  • Die tägliche Dosis der Verbindungen der Formel I wird von verschiedenen Faktoren abhängen, wie der Schwere der Erkrankung, die individuelle Reaktion des Patienten, die Verwendung von biologischen Vorläufern und der Art der Formulierung, sie enthält jedoch üblicherweise zwischen 0.1 mg und 50 mg pro Kg Körpergewicht in einer Einzeldosis oder aufgeteilt in mehreren täglichen Dosen.
  • Mit der Absicht, die vorliegende Erfindung besser zu erläutern, werden nunmehr die folgenden Beispiele dargestellt.
    • Beispiel 1 Herstellung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-thienyl)-3-acetylthio-2- benzyl-propanamid (Verbindung 1)
  • 3-Acetylthio-2-benzyl-propionsäure (2,9 g; 12 mMol) und Dimethylformamid (3 Tropfen) wurden in Thionylchlorid (3 ml) gelöst. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand zweimal mit Toluol (10 ml) aufgenommen, wobei jedes Mal zur Trockne eingedampft wurde.
  • Das erhaltene Öl wurde in Toluol (30 ml) gelöst und die Lösung mit Eis gekühlt. Danach wurde eine Lösung von 4-Amino-2-ethoxycarbonylthiophen (1,8 g; 10,5 mMol) und Triethylamin (1,69 ml) in Toluol (37 ml) tropfenweise hinzugefügt.
  • Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft.
  • Das Öl wurde mittels Chromatographie (Silikagel, Eluiermittel n- Hexan : Ethylacetat=7:3) gereinigt, was N-(Ethoxycarbonyl-4-thienyl)- 3-acetylthio-2-benzyl-propanamid (1,4 g; Ausbeute 32,2%) ergab.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.35 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.68 (m, 1H); 2.85-3.30 (m, 4H); 4.32 (q, 2H); 7.20 (m, 5H); 7.46 (d, 1H); 7.69 (d, 1H).
    • Beispiel 2 Herstellung von N-(2-Carboxy-4-thienyl)-3-mercapto-2-benzyl-propanamid (Verbindung 2)
  • Eine Lösung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-thienyl)-3-acetylthio-2-benzyl-propanamid (1,35 g; 34 mMol), welches wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wurde, und Natriumhydroxid (0,407 g; 10,2 mMol) in Wasser (5,76 ml) und Methanol (14 ml) wurde während 16 Stunden bei 20³C unter Stickstoff gerührt.
  • Das Methanol wurde im Vakuum verdampft und das Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-wert von ca. 4 angesäuert. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein Öl erhalten, welches aus Methylenchlorid:Hexan=1:9 kristallisiert wurde, was N-(2-Carboxy-4-thienyl)-3-mercapto-2-benzyl-propanamid (0,43 g; Ausbeute 39,4%) ergab.
  • Smp. 174-177ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 2.32 (t, 1H); 2.53-2.92 (m, 5H); 7.11-7.30 (m, 5H); 7.62 (d, 1H); 7.70 (d, 1H).
    • Beispiel 3 Herstellung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio-2-benzylpropanamid
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch bei Ersatz von 4-Amino-2-ethoxycarbonyl-thiophen durch 4- Amino-2-ethoxycarbonyl-pyrrol, wurde N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio-2-benzyl-propanamid erhalten (Ausbeute 55,6%).
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.30 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.66 (m, 1H); 2.80-3.30 (m, 4H); 4.27 (q, 2H); 6.52 (dd, 1H); 7.22 (m, 5H); 7.37 (dd, 1H).
    • Beispiel 4 Herstellung von N-(2-Carboxy-4-pyrrolyl)-3-mercapto-2-benzyl-Dropanamid (Verbindung 4)
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 2 beschrieben, wurde nach Chromatographie an Silikagel (Eluiermittel CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH: CH&sub3;COOH=90:10:1) und Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;:Hexen=1:2, N-(2- Carboxy-4-pyrrolyl)-3-mercapto-2-benzyl-propanamid (4,93 g; Ausbeute 46,3%) als weisser kristalliner Feststoff erhalten.
  • Smp. 169-172ºC.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 2.22 (t, 1H); 2.55-2.94 (m, 5H); 6.56 (dd, 1H); 7.11-7.30 (m, 6H); 9.84 (bs, 1H); 11.41 (bs, 1H).
    • Beispiel 5 Herstellung von Ethyl-2-ethoxycarbonyl-3-(3-pyridyl)-propionat
  • Diethylmalonat (10,176 ml; 67,1 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung zugesetzt, welche durch Auflösen von metallischem Natrium (1,543 g; 67,1 mMol) in wasserfreiem, auf 50ºC erhitztem Ethanol (20 ml) erhalten wurde.
  • Die Lösung wurde während 30 Minuten bei 50ºC gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • 3-Chlormethyl-pyridin (5 g; 39,2 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch während 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
  • Nach Verdampfen des Gemisches im Vakuum, wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und zur Trockne eingedampft.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Silikagelchromatographie (Eluiermittel Hexan:Ethylacetat=1:1) gereinigt, was Ethyl-2-ethoxycarbonyl-3-(3-pyridyl)-propionat (4,83 g; Ausbeute 49%) ergab.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.18 (t, 6H); 3.19 (d, 2H); 3.60 (t, 1H); 4.13 (q, 4H); 7.12-7.21 (m, 1H); 7.51 (dt, 1H); 8.41-8.47 (m, 2H).
    • Beispiel 6 Herstellung von 2-Carboxy-3-(3-oyridyl)-propionsäure
  • Eine 85%ige Lösung von Kaliumhydroxid (96,8 g; 1,47 Mol) in Wasser (300 ml) wurde zu einer Lösung von Ethyl-2-ethoxycarbonyl-3-(3- pyridyl)-propionat (168 g; 0,668 Mol), welches, wie im Beispiel 5. beschrieben, hergestellt wurde, in Dioxan (1680 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde danach durch Zugabe von 12 n Chlorwasserstoffsäure (122,5 ml) neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in Ethanol (4x750 ml) aufgenommen und das Gemisch vor dem Abfiltrieren des Niederschlags bei Siedetemperatur gehalten.
  • Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, und es wurde ein Rohprodukt (128 g) erhalten, welches nach Kristallisation aus Ethanol (1000 ml) 2-Carboxy-3-(3-pyridyl)-propionsäure (93,5 g; Ausbeute 72%) ergab.
  • Smp. 128-129ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 3.40 (d, 2H); 3.64 (t, 1H); 7.26-7.33 (m, 1H); 7.67 (dt, 1H); 8.37-8.43 (m, 2H).
    • Beispiel 7 Herstellung von 2-(3-Pyridylmethyl)-acrylsäure
  • Eine 7,9 n wässrige Lösung von Dimethylamin (2,28 ml; 0,018 Mol) wurde bei 10ºC zur 2-Carboxy-3-(3-pyridyl)-propionsäure, welche, wie im Beispiel 6 beschrieben, hergestellt wurde, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, und es wurde tropfenweise Formaldehyd (1,48 g; 0,018 Mol) hinzugefügt.
  • Zum Schluss wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
  • Durch Eindampfen zur Trockne im Vakuum und Erhitzen des erhaltenen Rückstandes auf 125º im Vakuum während 4 Stunden wurde ein Rohprodukt erhalten, welches, chromatographiert an Silikagel (Eluiermittel CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH:CH&sub3;COOH=90:10:1), 2-(3-Pyridylmethyl)-acrylsäure (1,8 g; Ausbeute 61,3%) ergab.
  • Smp. 101-102ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 3.58 (s, 2H); 5.62 (s, 1H); 6.15 (s, 1H); 7.25-7.38 (m, 1H); 7.60 (dt, 1H); 8.42 (m, 2H).
    • Beispiel 8 Herstellung von 3-Acetylthio-2-(3-pyridylmethyl)-propionsäure
  • Ein Gemisch von 2-(3-Pyridylmethyl)-acrylsäure (10 g; 0,061 Mol), welche, wie im Beispiel 7 beschrieben, hergestellt wurde, und Thioessigsäure (4,56 ml; 0,064 Mol) wurde während 1 Stunde auf 100ºC erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde danach im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mittels Silikagelchromatographie (Eluiermittel CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH:CH&sub3;COOH=95:5:0.5) gereinigt, wobei man ölige 3-Acetylthio-2-(3-pyridylmethyl)-propionsäure (10,5 g; Ausbeute 72%) erhielt.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 2.17 (s, 3H); 2.37-2.57 (m, 5H); 6.66 (dd, 1H); 6.83 (dt, 1H); 8.19 (d, 2H).
    • Beispiel 9 Herstellung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-thienyl)-3-acetylthio-2-(3- pyridylmethyl)-propanamid (Verbindung 5)
  • Eine Lösung von 3-Acetylthio-2-(3-pyridylmethyl)-propionsäure (1 g; 4,2 mMol), welche, wie im Beispiel 8 beschrieben, hergestellt wurde, in Thionylchlorid (5 ml) wurde in Anwesenheit von Dimethylformamid (1 Tropfen) während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.
  • Diese Gemisch wurde mit Pyridin (10 ml) verdünnt und tropfenweise zu einer Lösung von 4-Amino-2-ethoxycarbonyl-thiophen (0,65 g; 3,78 mMol) in Pyridin (5 ml) hinzugefügt.
  • Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser (20 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3x20 ml) extrahiert.
  • Die vereingten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde an Silikagel chromatographiert (Eluiermittel CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH=95:5), wobei ein Öl erhalten wurde, das nach Aufnahme in Ethylacetat und Abfiltrieren N-(2-Ethoxycarbonyl- 4-thienyl)-3-acetylthio-2-(3-pyridylmethyl)-propanamid (0,57 g; Ausbeute 38,5%) ergab.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.33 (t, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.72-3.27 (m, 5H); 4.30 (q, 2H); 7.18 (dd, 1H); 7.52 (m, 2H); 7.79 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.38 (dd, 1H); 9.58 (s, 1H).
    • Beispiel 10 Herstellung von N-(2-Carboxy-4-thienyl)-3-mercapto-2-(3-pyridylmethyl)-propanamid (Verbindung 6)
  • Eine 10,8 n Lösung von Natriumhydroxid (0,437 ml; 0,0047 Mol) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4- thienyl)-3-acetylthio-2-(3-pyridylmethyl)-propanamid (0,57 g; 1,45 mMol), welches, wie im Beispiel 9 beschrieben, hergestellt wurde, in Methanol (10 ml) hinzugefügt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 12 Stunden gerührt.
  • Zum Schluss wurde es im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser (10 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phasae wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft; das erhaltene Rohprodukt wurde in Ethylether aufgenommen und filtriert, was N-(2-Carboxy-4-thienyl)- 3-mercapto-2-(3-pyridylmethyl)-propanamid (0,1 g, Ausbeute 21,4%) ergab.
  • Smp. 115-118ºC.
  • Masse (Chemische Ionisation, Isobutan) : (M&spplus;+H) : 323
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 2.57-2.91 (m, 5H); 7.27 (dd, 1H); 7.52-7.63 (dt, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.37 (dd, 2H); 10.39 (s, 1H).
    • Beispiel 11 Herstellung von Ethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-diethoxyphosphinyl-propionat
  • Natriumhydrid (3,12 g; 0,130 Mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Ethyl-diethoxyphosphinylacetat (37 ml; 0,186 Mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (150 ml) hinzugefügt, welche bei 0ºC in einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde.
  • Nach 3 Stunden bei einer Temperatur von 0-5ºC, wurde bei 0ºC eine Lösung von 4-Chlorbenzylchlorid (20 g; 0,124 Mol) in Dimethylformamid (90 ml) hinzugefügt.
  • Zum Schluss wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 48 Stunden gerührt, mit Wasser (400 ml), enthaltend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5 ml), verdünnt und mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in einer Vigreux-Kolonne (0,7 mm Hg; 165ºC) destilliert, wobei öliges Ethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-diethoxyphosphinyl-propionat (19 g; Ausbeute 44%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.13 (t, 3H); 1.33 (t, 6H); 3.05-3.24 (m, 3H); 4.01-4.22 (m, 6H); 7.07-7.23 (m, 4H).
    • Beispiel 12 Herstellung von Ethyl-2-(4-chlorbenzyl)-acrylat
  • Kaliumkarbonat (10 g; 0,072 Mol) wurde zu einer Lösung von Ethyl- 3-(4-chlorphenyl)-2-diethoxyphosphinyl-propionat (22 g; 0,065 Mol), welches, wie im Beispiel 11 beschrieben, hergestellt wurde, in Formaldehyd (40 ml) hinzugefügt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Zum Schluss wurde es mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Das erhaltene Rohprodukt, welches durch Destillation (8 mm Hg, 150ºC) gereinigt wurde, ergab Ethyl-2-(4-chlorbenzyl)-acrylat (8,45 g; Ausbeute 58%) als Öl.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.23 (t, 3H); 3.58 (s, 2H); 4.15 (q, 2H); 5.44 (d, 1H); 6.21 (s, 1H); 7.07-7.26 (m, 4H).
    • Beispiel 13 Herstellung von 2-(4-Chlorbenzyl)-acrylsäure
  • Eine 12 n Lösung von Natriumhydroxid (3,8 ml; 0,0456 Mol) wurde zu einer Lösung von Ethyl-2-(4-chlorbenzyl)-acrylat (8,45 g; 0,038 Mol), welches, wie im Beispiel 12 beschrieben, hergestellt wurde, in Methanol (40 ml) hinzugefügt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Methanol wurde im Vakuum verdampft und der gebildete Niederschlag in Wasser (50 ml) aufgenommen; das Gemisch wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert.
  • Durch Extraktion mit Ethylacetat (3x30 ml), Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum zur Trockne wurde 2-(4-Chlorbenzyl)-acrylsäure (6,6 g; Ausbeute 88%) erhalten.
  • Smp. 78-86ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 2.78 (s, 2H); 4.79 (d, 1H); 6.06 (s, 1H); 6.59-6.68 (m, 4H).
    • Beispiel 14 Herstellung von 3-Acetylthio-2-(4-chlorbenzyl)-prodionsäure
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 8 beschrieben und durch Verwendung von 2-(4-Chlorbenzyl)-acrylsäure (6,7 g; 0,034 Mol), welche, wie im Beispiel 13 beschrieben, hergestellt wurde, und Thioessigsäure (3,64 ml; 0,051 Mol) wurde ein Rohprodukt erhalten, welches chromatographiert an Silikagel (Eluiermittel Ligroin:Ethylacetat=1:1) 3-Acetylthio-2-(4-chlorbenzyl)-propionsäure (4,36 g; Ausbeute 47%) als Öl ergab.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 2.32 (s, 3H); 2.71-3.10 (m, 5H); 7.08-7.28 (m, 4H).
    • Beispiel 15 Herstellung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetyl-thio-2-(4- chlorbenzyl)-propanamid (Verbindung 7)
  • Eine Lösung von 3-Acetylthio-2-(4-chlorbenzyl)-propionsäure (4,36 g; 0,016 Mol), welche, wie im Beispiel 14 beschrieben, hergestellt wurde, in Thionylchlorid (5 ml) wurde in Anwesenheit von Dimethylformamid (2 Tropfen) während 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gehalten.
  • Danach wurde der Überschuss von Thionylchlorid durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt.
  • Dieses Reaktionsgemisch wurde tropfenweise bei 0ºC und in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 4-Amino-2-ethoxycarbonyl-pyrrol (2,46 g; 0,016 Mol) und Triethylamin (1,7 g; 0,017 Mol) in Toluol (40 ml) hinzugefügt.
  • Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum verdampft und der Rückstand in Ethylether aufgenommen und filtriert. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat:Ligroin=1:2 kristallisiert, und es wurde N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio-2-(4-chlorbenzyl)- propanamid (3,5 g; Ausbeute 53,5%) erhalten.
  • Smp. 141-144ºC.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 1.25 (t, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.69-3.02 (m, 5H); 4.20 (q, 2H); 6.61 (m, 1H); 7.11-7.35 (m, 5H); 9.89 (s, 1H); 11.60 (s, 1H).
    • Beispiel 16 Herstellung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3- mercapto-propanamid (Verbindung 8)
  • Eine Lösung von Triethylamin (0,68 ml; 4,89 mMol) in Methanol (10 ml) wurde zu einer Lösung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio-2-(4-chlorbenzyl)-propanamid (1 g; 2,45 mMol), welches, wie im Beispiel 15 beschrieben, hergestellt wurde, in Methanol (20 ml) hinzugefügt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde es mit Essigsäure auf pH 3 angesäuert und mit Wasser (20 ml) verdünnt.
  • Nach Extraktion mit Ethylacetat (3x30 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde an Silikagel chromatographiert (Eluiermitttel CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH=95:5), danach in CH&sub2;Cl&sub2;:Ligroin=1:1 aufgenommen und filtriert, was N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-mercapto-propanamid (0,63 g; Ausbeute 70%) ergab.
  • Smp. 140-143ºC
  • Masse (Chemische Ionisation, Isobutan): (M&spplus;+H) : 367
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.30 (t, 3H); 2.49-3.03 (m, 5H); 4.28 (q, 2H); 6.59 (t, 1H); 7.03-7.24 (m, 5H); 7.36 (t, 1H); 9.09 (bs, 1H).
    • Beispiel 17 Herstellung von N-(2-Carboxy-4-pyrrolyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-mercaptopropanamid (Verbindung 9)
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 10 beschrieben und durch Verwendung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio-2- (4-chlorbenzyl)-propanamid (1 g; 2,45 mMol), welches, wie im Beispiel 15 beschrieben, hergestellt wurde, wurde ein Rohprodukt erhalten, welches, chromatographiert an Silikagel (Eluiermittel CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH:CH&sub3;COOH=90:10:1) und danach aufgenommen in Toluol:Ligroin=1:1 und filtriert, N-(2-Carboxy- 4-pyrrolyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-mercapto-propanamid (0,5 g; Ausbeute 60,2%) ergab.
  • Masse (Chemische Ionisation, Isobutan): (M&spplus;+H): 339
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 2.46-2.86 (m, 5H); 6.56 (s, 1H); 7.11-7.32 (m, 5H); 9.73 (s, 1H); 11.38 (bs, 1H).
    • Beispiel 18 Herstellung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio-2-(3- pyridylmethyl)-propanamid (Verbindung 10)
  • N-Hydroxysuccinimid (0,962 g; 8,36 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,72 g; 8,36 mMol) wurden zu einer Lösung von 3-Acetylthio-2-(3-pyridylmethyl)-propionsäure (2 g; 8,36 mMol), welche, wie im Beispiel 8 beschrieben, hergestellt wurde, in Dioxan (50 ml) hinzugefügt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Zum Schluss wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in Chloroform (20 ml) aufgenommen und die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft; dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt.
  • Der Rückstand, neuerlich in Dioxan (20 ml) aufgenommen, wurde zu einer Lösung von 4-Amino-2-ethoxycarbonyl-pyrrol (1,29 g; 8,36 mMol) in Dioxan (20 ml) hinzugefügt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach dieser Zeit wurde es mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3x30 ml) extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, was ein Rohprodukt ergab, welches an Silikagel (Eluiermittel CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH=95:5) chromatographiert wurde
  • Es wurde so das N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio-2-(3- pyridylmethyl)-propanamid (0,6 g; Ausbeute 19,3%) erhalten.
  • Masse (Chemische Ionisation, Isobutan): (M&spplus;+H): 376
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.23 (t, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.74-3.18 (m, 5H); 4.20 (q, 2H); 6.55 (t, 1H); 7.10-7.18 (dd, 1H); 7.39 (t, 1H); 7.49 (dt, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.29 (dd, 1H); 9.49 (s, 1H); 9.71 9bs, 1H).
    • Beispiel 19 Herstellung von N-(2-Carboxy-4-pyrrolyl)-3-mercapto-2-(3-pyridylmethyl)-propanamid (Verbindung 11)
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,131 g; 3,28 mMol) in Wasser (10 ml) wurde zu einer Lösung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio- 2-(pyridylmethyl)-propanamid (0,56 g; 1,49 mMol), welches, wie im Beispiel 18 beschrieben, hergestellt wurde, in Methanol (10 ml) hinzugefügt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde während 6 Stunden unter Rückfluss gehalten, und es wurde neuerlich Natriumhydroxid (0,065 g; 1,64 mMol) hinzugefügt.
  • Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Methanol verdampft und der Rückstand mit Wasser (20 ml) verdünnt, während der pH durch Zugabe von Natriumbikarbonat auf 7 gebracht wurde.
  • Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, und durch Chromatographie an Silikagel (Eluiermittel CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH:NH&sub3;=79:15:1) wurde ein Rohprodukt erhalten, welches, aufgenommen in Chloroform:Ethylether, N-(2-Carboxy- 4-pyrrolyl)-3-mercapto-2-(3-pyridylmethyl)-propanamid (80 mg; Ausbeute 17,6%) ergab. Smp. 85-90ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 2.55-2.89 (m, 5H); 6.49 (m, 1H); 7.09 (m, 1H); 7.20-7.30 (dd, 1H); 7.51-7.60 (dd, 1H); 8.36 (d, 2H); 9.82 (s. 1H); 11.23 (bs, 1H).
    • Beispiel 20 Herstellung von Ethyl-2-diethoxyphosphinyl-3-(3-methoxyphenyl)-propionat
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 11 beschrieben und durch Verwendung von Ethyl-diethoxyphosphinylacetat (59 g, 0,26 Mol), 60%igem Natriumhydrid (9,33 g; 0,233 Mol) und 3-Methoxybenzylchlorid (20,62 g; 0,13 Mol) erhielt man Ethyl-2-diethoxyphosphinyl-3-(3-methoxyphenyl)-propionat (34 g; Ausbeute 76%).
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.12 (t, 3H); 1.32 (t, 6H); 3.10-3.32 (m, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.08-4.22 (m, 6H); 6.69-6.78 (m, 3H); 7.10-7.22 (m, 1H).
    • Beispiel 21 Herstellung von Ethyl-2-(3-methoxybenzyl)-acrylat
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 12 beschrieben und durch Verwendung von 2 -Diethoxyphosphinyl-3-(3-methoxyphenyl)-propionat (34 g; 0,0987 Mol), welches, wie im Beispiel 20 beschrieben, hergestellt wurde, wurde Ethyl-2-(3-methoxybenzyl)-acrylat (21,5 g; Ausbeute 98,9%) erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.25 (t, 3H); 3.69 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.17 (q, 2H); 5.45 (d, 1H); 6.21 (s, 1H); 6.70-6.80 (m, 3H); 7.14-7.23 (m, 1H).
    • Beispiel 22 Herstellung von 2-(3-Methoxybenzyl)-acrylsäure
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 13 beschrieben und durch Verwendung von Ethyl-2-(3-methoxybenzyl)-acrylat (10 g; 0,0454 Mol), welches, wie im Beispiel 21 beschrieben, hergestellt wurde, wurde 2-(3-Methoxybenzyl)acrylsäure (7 g; Ausbeute 80,2%) erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 3.59 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.58 (d, 1H); 6.37 (s, 1H); 6.72-6.81 (t, 3H); 7.16-7.25 (m, 1H).
    • Beispiel 23 Herstellung von 3-Acetylthio-2-(3-methoxybenzyl)propionsäure
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 14 beschrieben und durch Verwendung von 2-(3-Methoxybenzyl)-acrylsäure (6,2 g; 0,0323 Mol), welche, wie im Beispiel 22 beschrieben, hergestellt wurde, wurde ein Rohprodukt erhalten, welches chromatographiert an Silikagel (Eluiermittel Hexan:Ethylacetat=1:1) 3-Acetylthio-2-(3-methoxybenzyl)-propionsäure (3,5 g; Ausbeute 40,4%) ergab.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 2.32 (s, 3H); 2.77-3.13 (m, 5H); 3.78 (s, 3H); 6.65-6.78 (m, 3H); 7.12-7.22 (m, 1H).
    • Beispiel 24 Herstellung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio-2-(3-methoxybenzyl)-propanamid (Verbindung 12)
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 15 beschrieben und durch Verwendung von 3-Acetylthio-2-(3-methoxybenzyl)-propionsäure (3,9 g; 0,0145 Mol), welche, wie im Beispiel 23 beschrieben, hergestellt wurde, Thionylchlorid (1,3 ml) und einer Lösung von 4-Amino-2-ethoxycarbonyl-pyrrol (2,24 g; 0,0145 Mol) in Pyridin (200 ml), wurde ein Rohprodukt erhalten, welches an Silikagel (Eluiermittel Ligroin: Ethylacetat=7 :3) chromatographiert, N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio-2-(3-methoxybenzyl)-propanamid (2 g; Ausbeute 34%) ergab.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 1.30 (t, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.62-3.18 (m, 5H); 3.70 (s, 3H); 4.27 (q, 2H); 6.52 (dd, 1H); 6.65-6.77 (m, 3H); 7.06-7.23 (m, 2H); 7.37 (dd, 1H); 8.95 (bs, 1H).
    • Beispiel 25 Herstellung von N-(2-Carboxy-4-pyrrolyl)-3-mercapto-2-(3-methoxybenzyl)-propanamid (Verbindung 13)
  • Durch Arbeiten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 17 beschrieben und durch Verwendung von N-(2-Ethoxycarbonyl-4-pyrrolyl)-3-acetylthio-2-(3- methoxybenzyl)-propanamid (0,98 g; 2,42 mMol), welches, wie im Beispiel 24 beschrieben, hergestellt wurde, wurde ein Rohprodukt erhalten, welches an Silikagel (Eluiermittel CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH:CH&sub3;COOH=90:10:1 chromatographiert und in Ligroin:Ethylacetat=1:1 aufgenommen N-(2-Carboxy-4- pyrrolyl)-3-mercapto-2-(3-methoxybenzyl)-propanamid (0,520 g; Ausbeute 64,2%) als weissen Feststoff ergab.
  • Smp. 153-158ºC
  • Masse (Chemische Ionisierung, Isobutan): (M&spplus;+H): 335
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 2.46-2.89 (m, 5H); 3.65 (s, 3H); 6.53 (m, 1H); 6.72 (m, 3H); 7.10-7.20 (m, 2H); 9.83 (s, 1H); 11.32 (bs, 1H).
    • Beispiel 26 Pharmakologische Aktivität a) In vitro NEP-hemmende Aktivität
  • Die NEP-hemmende Aktivitat in vitro wurde gemäss der Methode beurteilt, über die in der Literatur von C. Llorens et al., Eur. J. Pharmacol., 69, (1981), 113-116 berichtet wurde.
  • Die Membranen der Nierenrinde wurden gemäss dem nachfolgenden Verfahren hergestellt.
  • Durch Arbeiten bei 0-4ºC wurden die Nieren getöteter männlicher Sprague-Dawley-Ratten, welche ungefähr 300 g wogen, entnommen. Die Rinde wurde vorsichtig präpariert, fein zerhackt und in homogenisiertem Puffer (10 mM Natriumphosphat pH 7,4 enthaltend 1 mMol MgCl&sub2;, 30 mM NaCl, 0,02% NaN&sub3;) 1:15 Gewichts-/Volumen-Teile suspendiert.
  • Das Gewebe wurde anschliessend während 30 Sekunden unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert.
  • Annähernd 10 ml des Homogenisats wurden über 10 ml Saccharose (41 Gewichts-/Volumen-%) verteilt und bei 31200 UpM während 30 Minuten bei 4ºC in einem Festwinkelrotor zentrifugiert.
  • Die Membranen wurden von der Puffer/Saccharose-Grenzfläche gesammelt, zweimal mit 50 ml TRIS/HCl Puffer (pH 7,4) gewaschen und in demselben Puffer zur Aufbewahrung neuerlich suspendiert.
  • Die Membranen wurden bis zur Verwendung in kleinen gleichmassigen Teilmengen bei -80ºC aufbewahrt.
  • Die NEP-hemmende Aktivität wurde unter Verwendung der folgenden Methode beurteilt.
  • Gleichmässige Teilmengen der wie oben beschrieben hergestellten Membransuspension (Konzentration 5 µg/ml der Proteine) wurden in Anwesenheit eines Aminopeptidasehemmers (Bestatin - 1 mM) während 10 Minuten bei 30³C vorinkubiert.
  • [³H][Leu&sup5;]-Enkephalin (15 nM) und TRIS/HCl pH 714 Puffer (50 ml) wurden hinzugefügt, um ein Endvolumen von 100 µl zu erhalten.
  • Die Inkubation (20 Minuten bei 30ºC) wurde durch Zugabe von 0,1 m HCl (100 µl) unterbrochen.
  • Die Bildung des Metaboliten [³H ]Tyr-Gly-Gly wurde durch Chromatographie an Polystyrol-Kolonnen (Porapak Q) quantifiziert.
  • Der Prozentanteil der Hemmung der Metabolitenbildung in den Membranzubereitungen, welche mit den Verbindungen der Formel I und den Vergleichsverbindungen behandelt wurden, im Vergleich zu den nicht behandelten Membranzubereitungen, wurde als IC&sub5;&sub0;wert (nM) ausgedrückt.
  • Die verwendeten Vergleichsverbindungen waren:
  • N-(3-Mercapto-2-benzyl-1-oxo-propyl)glycin (Thiorphan)
  • N-(3-Carboxyphenyl)-3-mercapto-2-benzyl-propanamid (Verbindung R-1)
  • N-(4-Carboxymethyl-2-thiazolyl)-3-mercapto-2-benzyl-propanamid (Verbindung R-2).
    • b) In vitro ECE-hemmende Aktivität
  • Die ECE-hemmende Aktivität in vitro wurde gemäss der Methode beurteilt über die in der Literatur von M. Auget et al., Eur. J. Pharmacol., 224, (1992) 101-102 berichtet wurde.
  • Männliche Neuseeland-Kaninchen (2,5-3 kg) wurden mit einem Überschuss von Pentobarbital getötet und es wurde Blut entnommen. Die linke saphenische Arterie wurde entfernt und vom umgebenden Gewebe gereinigt, in 2-3 mm lange Ringe geschnitten und in 25 ml eines Bades suspendiert, welches eine Krebs-Henseleit-Lösung bei 37ºC enthielt, und mit Sauerstoff, enthaltend 5% CO&sub2;, behandelt wurde. Diese Lösung bestand aus (mM): NaCl, 118; KCl, 4,7; CaCl&sub2;, 2,5; KH&sub2;PO&sub4;, 1,2; MgSO&sub4;, 1,2; NaHCO&sub3;, 2,5; Glukose, 11. Die Zubereitungen wurden unter Druck gehalten und während der Einstellung des Gleichgewichts (1 Stunde) auf 1 g nachreguliert.
  • Nach dieser Periode wurden die Zubereitungen einer submaximalen Konzentration von 1 µM Norepinephrin ausgesetzt, was alle 30 Minuten wiederholt wurde, bis die Reaktion stabil war. Eine Konzentration von 10 µM Acetylcholin bei der Kontraktion von Norepinephrin verifizierte die Anwesenheit des Endothels.
  • 30 Minuten nach der letzten von Norepinephrin verursachten Kontraktion, wurde eine Konzentration von 3x10&supmin;&sup8;M eines menschlichen Gross- Endothels verabreicht. Nachdem man das Niveau erreicht hatte, wurden die Zubereitungen während 30 Minuten gewaschen, und es wurde eine Konzentration von 1 µM der zu untersuchenden Verbindung oder ihres Trägers verabreicht, wobei sie während 30 Minuten in Kontakt gehalten wurden, worauf eine Konzentration von 3x10&supmin;&sup8; Gross-Endothel neuerlich verabreicht wurde. Der Prozentanteil der ECE-Hemmung wurde als IC&sub5;&sub0;-Wert (nM) ausgedrückt.
  • Die Werte der NEP-hemmenden Aktivität und der ECE-hemmenden Aktivität einiger repräsentativer Verbindungen der Formel I sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
    • Tabelle 1
  • Die NEP-hemmende Aktivität, ausgedrückt als IC&sub5;&sub0;-Wert (nM) der Verbindungen 2, 4, 6, 9 und 13 im Vergleich zum Thiorphan, Verbindung R-1 und Verbindung R-2 und die ECE-hemmende Aktivität, ausgedrückt als IC&sub5;&sub0;-Wert (nM) der oben erwähnten Verbindungen im Vergleich zum Phosphoramidon.
  • Die in der Tabelle 1 berichteten Resultate zeigen deutlich, dass die Verbindungen der Formel I, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sowohl mit einer NEP-hemmenden Aktivität als auch mit einer ECE-hemmenden Aktivität ausgestattet sind.
  • Insbesondere ist die NEP-hemmende Aktivität der Verbindungen der Formel I im wesentlichen vergleichbar mit derjenigen der Vergleichsverbindungen und die ECE-hemmende Aktivität ist wesentlich grösser als diejenige von Phosphoramidon.

Claims (4)

1. Eine Verbindung der Formel
worin
R eine Mercaptogruppe oder eine im Organismus in die Mercaptogruppe umwandelbare R&sub3;COS-Gruppe bedeutet; R&sub3; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht;
R&sub1; für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Alkoxygruppen, Hydroxyl-, Halogen- und Trifluormethylgruppe(n) ausgewählt sind, wobei der Heterocyclus 1 oder 2 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
R&sub2; eine Carboxylgruppe oder eine im Organismus in die
Carboxylgruppe umwandelbare COOR&sub4;- oder CO R&sub6;-Gruppe bedeutet, R&sub4; für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder Phenylalkyl steht, welches im Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt; R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppen bedeuten;
n für 0 oder 1 steht;
Het einen 5-gliedrigen Heterocyclus der Formel
bedeutet, worin X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder eine NH-Gruppe bedeutet; R&sub7; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder ein Phenyl, gegebenenfalls durch C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen substituiert.
2. Eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1, worin R eine Mercaptogruppe oder eine R&sub3;COS-Gruppe bedeutet, worin R&sub3; für Methyl steht; R&sub2; eine Carboxylgruppe bedeutet.
3. Eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1, worin R für eine Mercaptogruppe oder eine R&sub3;COS-Gruppe steht, worin R&sub3; Methyl bedeutet; R&sub2; eine Carboxylgruppe bedeutet; R&sub1; für Phenyl oder Pyridyl steht, gegenenfalls substituiert durch eine C&sub1;-C&sub4;- Alkyl- oder Alkoxygruppe oder durch ein Halogenatom, und Het einen Heterocyclus der Formel
bedeutet, worin X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder eine NH-Gruppe bedeutet und R&sub7; für ein Wasserstoffatom steht.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I vermischt mit einem Träger für pharmazeutische Anwendung.
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