JPH0311059A - ピペラジン誘導体類 - Google Patents

ピペラジン誘導体類

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JPH0311059A
JPH0311059A JP2106299A JP10629990A JPH0311059A JP H0311059 A JPH0311059 A JP H0311059A JP 2106299 A JP2106299 A JP 2106299A JP 10629990 A JP10629990 A JP 10629990A JP H0311059 A JPH0311059 A JP H0311059A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はピペラジン誘導体類、それらの製法、それらの
使用およびそれらを含をする医薬組成物に関する。該新
規化合物は（後記でより詳細に説明するごと＜）５−Ｈ
Ｔレセプターに結合することによって中枢神経系に作用
し、従って、ヒトおよび他の哺乳動物を治療するための
医薬品として用いることができる。
本発明の新規化合物は、−最大（Ｉ）：で示される化合
物およびその医薬上許容される酸付加塩である。
式中、ｎは整数ｌまたは２； Ｒは水素または低級アルキル： Ｒ１はアリールまたは窒素含有ヘテロアリール基； Ｒ１は水素または低級アルキル： Ｒ３はアリール基、４個ないし８個の炭素原子を含有す
るアルキル基、またはアリール（低級）アルキル基； Ｘは一〇〇ＯＲ”　　−ＣＯ，Ｒ− −ＣＯＮＲ’Ｒ’、−０ＣＯ，Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’
、０ＣＯＮＨＲ口　−ＮＨＣＯ，Ｒ＠、 −ＮＲ’Ｃ０ＮＨＲ＆、−ＣＯＮＨＮＨＲ’、−〇　〇
　Ｎ　ＨＯＲ，’、 Ｒ４およびＲ５は、各々、水素または低級アルキル・ Ｒ′は一〇ＨＲ’Ｒ’、３個ないし１２個の炭素原子の
シクロアルキル、またはアリール（低級）アルキル（こ
こに、Ｒ１は水素およびＲ８は、各、々、または低級ア
ルキル）； Ｒ９は水素、または第三級アルキル以外の１個ないし８
個の炭素原子のアルキル基、３個ないし１２個の炭素原
子のシクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル
、アリール、アリール（低級〕アルキルまたは８−アザ
スピロ［４，５］デカ−７，９−ジオン−８−イル−（
低級）アルキル［ただし、Ｒ３がアリーノＣまたはアラ
ルキルである場合、Ｒ′はオルト位がハロゲン、ニトロ
、トリフルオロアルキル、シアノ、スルホン酸、スルホ
ンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ
アニリノまたは４−カルボキシルアミノ−ベンゾスルホ
ンアミド基によって置換されたフェニル基ではなく、Ｒ
′が水素、アルキル、アリールまたはアリール（低級）
アルキルである場合、Ｒ“は水素まｔ；は−ＣＨＲ’Ｒ
’である］　；あるいは　Ｒ１およびＲ１はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって、所望により、低級
アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキルで
置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラ
ジノ環を表わす； ＲＩ′′は３ｍないし１２個の炭素原子のシクロアルキ
シ、または所望により低級アルキル、低級アルコキシま
ｔ；はハロゲンによって置換されていてもよい２，３−
ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル、あるいはＲ３
が４個ないし８個の炭素原子を含有するアルキル基であ
る場合、ＲＩ６はアリールにもなり得る； Ｒ１１は３個ないし１２個の炭素原子のシクロアルキル
、アリールまたはアリール（低級）アルキル： Ｒ１２およびＲｌｓは、各々、低級アルキル、あるいは
それらが共に結合している炭素原子と一緒になって０４
−、シクロアルキルを表わし；Ｒ目は水素、ハロゲン、
低級アルキルまたは低級アルコキシを表わし；および ＹはｃｏまたはＳＯｌを意味する。
本明細書中で用いる「低級」なる語は、当該基が１個な
いし６個の炭素原子を含有することを意味する。好まし
くは、かかる基は１個ないし４個の炭素原子を含有する
。「低級アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、　ｔａｒｔ−
ブチル、ペンチルおよびインペンチルがある　Ｒ３が４
個ないし８個の炭素原子のアルキル基である場合、それ
は直鎖または分岐鎖の基であってよく；好ましい例はｔ
ｅｒｔ−ブチルである二好ましくは　Ｒ３はアリール基
である。
本明細書中で用いる「アリール」なる語は、所望により
、薬化学で通常用いられる１個またはそれ以上の置換基
、例えば低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、シ
・アノ、アミノ、（低級）アルキルアミノおよびジ（低
級）アルキルアミノのごとき置換基によって置換されて
いてもよい６個ないし１２個の炭素原子を有する芳香族
基（例えば、フェニル、ナフチル）を意味する。
アリール（低級）アルキルおよびアリール（低級）アル
コキシの例は、例えば、フェニル基が前記定義のごとく
に置換されていてよいベンジルおよびベンジルオキシを
包含する。
本明細書中で用いる「窒素含有へテロアリール基」なる
語は、所望により、１個またはそれ以上の低級アルキル
、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ア
ミノ、（低級）アルキルアミノまたはジ（低級）アルキ
ルアミノ置換基で置換されていてもよい、１個またはそ
れ以上の窒素原子を異項原子として含有する芳香族環（
例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはピペラジニル
）を意味する。好ましくは、該ヘテロアリール基は単環
である。
好ましい化合物は： ｎが１である化合物； Ｒ１がアリール、特に０−メトキシフェニルのごとく所
望により置換されていてもよいフェニルである化合物； Ｒが水素である化合物； Ｒ１が水素である化合物； Ｒ３がアリール、特に所望により置換されていてもよい
フェニルである化合物； Ｘが式−〇〇！Ｒ＠のエステル基、または特に−ＮＲ″
Ｒ′が環基、例えばピペリジノまたはヘキサヒドロアゼ
ピノを表わす式−ＣＯＮＲ’Ｒ’（７）７ミド基である
化合物である。
本発明の化合物は、公知の出発物質または通常の方法に
よって調製できる出発物質から当該分野で公知の多数の
方法によって調製できる。Ｘが−ＣＯＮＲ’Ｒ”を表わ
す式（１）のアミドを調製する１つの方法において、式
： ％式％（） ［式中、Ｒ５およびＲ９は前記定義に同じ〕で示される
アミンを式： ］ で示される酸あるいはそのアシル化誘導体でアシル化す
る。アシル化誘導体の例は、酸ハロゲン化物（例えば、
塩化物）、アジド、無水物、（例えば、カルボニルジイ
ミダゾールから得られる）イミダゾリド、活性化エステ
ル、′またはジアルキルカルボジイミド、特にジシクロ
ヘキシルカルボジイミド アシル尿素を包含する。好ましくは、該アミンは１、！
’ーカルボニルジイミダゾール、ｉｓｏ−ブチルクロロ
ホルマートまたは塩化ジフェニルホスフィニルのごとき
カップリング剤の存在下、核酸でアシル化する。
弐■の酸は新規化合物であり、また、本発明によって提
供される。
逆のアミド、すなわちＸが一ＮＲ’ＣＯＲ’である本発
明の化合物は、ピペラジンアルキルアミン同様に、 Ｘが、 である本発明の化合物は、弐〇 のアミンを式： を式： の無水物、 あるいは式： ％式％ の酸、またはそのアシル化誘導体でアシル化することに
よって前記アミドと同様の方法で調製できる。
の酸と反応させることによって調製できる。
Ｘが一〇〇，Ｒ’である本発明のエステルは前記式（Ｉ
［［）の酸を式Ｒ＠ＯＨのアルコールでエステル化する
ことによって調製できる。
逆のエステル、すなわちＸが一〇〇ＯＲ”である化合物
は、式よ または のピペラジンアルコールを式Ｒ”ＣＯＯＨのｌｔ＆でエ
ステル化することによって調製できる。
両タイプのエステル化は当該分野で公知の方法によって
行うことができる。例えば、酸ハロゲン化物を適当なア
ルコールと反応させることができる。
尿素、すなわちＸが一ＮＲ’ＣＯＮＨＲ’である化合物
、およびカルバマート、すなわちＸが一Ｏ．ＣＯ．ＮＨ
Ｒ目である化合物は、式：のピペラジニル−アルカノー
ル アミンを適当なインシアナートと反応させることによっ
て調製できる。逆のカルバマート、すなわちＸが一ＮＨ
ＣＯ，Ｒ＠である化合物は、ピペラジンイソシアナート
誘導体： およびアルコールＲ”ＯＨから同様の方法により、ある
いは式： のアミンを式Ｒ＠０ＣＯＨａ　ｌ　（式中、Ｈａｌはハ
ロゲン、例えば塩素）の化合物と反応させることによっ
て調製できる。
本発明のヒドロキシルアミン化合物、すなわちＸがＣ０
ＮＨＯＲ’である化合物は、前記式（Ｉｌｌ）の酸を弐
ＮＨ，ＯＲ’のヒドロキシルアミンと反応させることに
よって調製できる。
本発明のヒドラジド化合物、すなわちＸが−ＣＯＮＨＮ
ＨＲ“である化合物は、式（Ｉ［Ｉ）の酸を弐ＮＨ，Ｎ
ＨＲ″のヒドラジドと反応させることによって調製でき
る。
本発明の化合物を調製する別法は、式：（式中、Ｒおよ
びＲ１は前記定義に同じ）のピペラジンを、基ニ ー（ＣＨｘ）、ＣＲｆＲ”Ｘ　　　　　（Ｖ）（式中、
ｎ、Ｒ”、Ｒ”およびＸは前記定義に同じ）を供給する
アルキル化剤でアルキル化することよりなる。
該アルキル化剤は、例えば、式： ％式％（） （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＸは前記定義に同じであって
、２はハロゲンまｆはアルキル−もしくはアリール−ス
ルホニルオキシ基のごとき脱離基を意味する） で示される化合物であってよい。別法として、該アルキ
ル化剤は式： ％式％（［） （式中、Ｒ８およびＸは前記定義に同じ）で示される不
飽和化合物であってよく、式（■）の化合物をミカエル
（Ｍｉｃｈａｅｌ）反応によって式（ＩＶ）のピペラジ
ンと反応させる。該反応はアルコールの存在下、高温で
行うことができる。Ｘが−ＣＯＮＲ’Ｒ’を表わす場合
の反応では、少量の酸触媒を用いることができる。
前記製法での出発物質は当該分野で公知の方法によって
調製できる。例えば、ある種の式ＣＩ［［）の酸は、前
記ミカエル反応と同様の方法にて、式： ％式％（） の酸および式ニ ドは、リッター反応におけるごとく、酸性条件下で、式
： のピペラジンとのミカエル反応によって調製できる。式
（■）の不飽和化合物は、酸からアミドおよびエステル
を得る公知の方法によって式（■）の酸から調製できる
。好ましい方法において、クロロギ厳イソブチルのごと
き縮合剤の存在下で核酸をアミンと反応させるが、ある
いは核酸を、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ムの存在下でのアルコールとの反応によってエステル化
する。式（■）の酸は公知であるが、または当該分野で
公知の方法によって調製できる。
）ｌ（−ＣＯＮＲ’Ｒ’　（Ｒ’は水素であっｒＲ’は
第二級（低級）アルキル基である式（１）のアミのニト
リルを第二級アルコールと反応させることよりなる別法
によって調製できる。また、該ニトリル（Ｉりを酸加水
分解に付してＸがＣ０ＮＨ！である式（１）のアミドを
得ることもできる。さらに、該ニトリルをｒａ（■）に
加水分解し、次いで、前記方法によって式（１）の化合
物に変換することもできる。式（ｆｆ）のニトリルは、
ミカエル条件下で、式ＣＨ！　＝　ＣＲｓ　ＣＮの不飽
和ニトリルを式（ＩＶ）のピペラジンと反応させるか、
あるいは式： のケトンをｐ−トルエンスルホニルイソシアニドと反応
させるごとき公知の方法によって調製できる。
さらに、Ｘが一〇〇ＮＨＲ’である式（Ｉ）のアミドを
調製する方法は、式： （式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ９は前記定義に同じであって
Ｒ３はアリールを意味する） の硫黄含有化合物の脱硫よりなる。該脱硫はニツレル触
媒の存在下で行うことができる。式（Ｕ）の化合物はウ
ィルゲロット反応によって調製することができ、例えば
、弐ＣＨ，ＣＯ，Ｒ３のアリールアルキルケトンを硫黄
および式（■）のピペラジンと反応させ、得られたチオ
アミドを塩基で処理し、および式Ｒ’ＮＧＯのインシア
ナートで処理する。
前記製法は本発明の化合物を遊離塩基形態または酸付加
塩として得るために行うことができる。
本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合は、遊離
塩基は該酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得
られる。逆に、該製法の生成物が遊離塩基である場合、
酸付加塩、特に医薬上許容される酸付加塩は、塩基化合
物から酸付加塩を調製する常法にて、該遊離塩基を適当
な有機溶媒に溶解し、該溶液を酸で処理することによっ
て得られる。
酸付加塩の例には、硫酸、塩酸、シュウ化水素酸、リン
酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸
、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
シュウ酸およびコハク酸のごとき無機および有機酸から
の塩がある。
本発明の化合物は、該化合物が異なる立体異性体形で存
在し得るように１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有
し得る。該化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性
体であり得る。該光学活性体はラセミ体の分割または不
斉合成によって得ることができる。
本発明の化合物は薬理活性を有する。特に、そｈらは５
−ＨＴレセプターへ結合することにより中枢神経系に作
用する。薬理試験において、該化合物は特に５−ＨＴ″
、Ａタイプのレセプターに結合することが示された。一
般に、該化合物はσ１８よびり、レセプターのごとき他
のレセプターに結合するよりもかなり５−ＨＴ、Ａタイ
プのレセプターに選択的に結合する。多くのものは、薬
理試験で５−ＨＴ、、拮抗剤としての活性を示す。本発
明の化合物の薬理試験より、それらは哺乳動物、特にヒ
トの不安のごときＣＮＳ障害の治療に用いることができ
るのが示される。また、それらは抗Ｖ剤、降圧剤として
、および睡眠／覚醒サイクルを調製し、挙動および／ま
Ｉ；は性機能をｔ１４ｗＪする剤としても有用である。
ビイ・ニス・アレクサンターおよびエム・デイ・ウッド
（Ｂ、　Ｓ、　Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｄ
、　Ｗｏｏｄ）、ジャーナル・オブ・ファルム・ファル
マロル（Ｊ、　Ｐｈ−ａｒｍ　ＰｈａｒｌＩｌａｒｏｌ
、）、１９８８．４０，８８８〜８９１の方法によって
、ラット海馬膜ホモジネートにおける５　−ＨＴ　ＩＡ
レセプター結合活性について、本発明の化合物をテスト
した。本発明の代表的な化合物についての結果を以下に
示す。
化合物　　施例Ｎ’ｏ　、）　　　　Ｉ　Ｃｓ。（ｎＭ
）６　　　　　　　　　１２７ ８　　　　　　　　　　４５ １９　　　　　　　　　　２４ ２１　　　　　　　　　　４９ ２２　　　　　　　　　　４５ ２３　　　　　　　　　　５９ ２４　　　　　　　　　　７５ ２６　　　　　　　　　　４６ ２９　　　　　　　　　　２５ ３１　　　　　　　　　　２８ ３２　　　　　　　　　　２１ ３３　　　　　　　　　　　８ ３４　　　　　　　　　　　９ ３５　　　　　　　　　　　１６．５ ３７　　　　　　　　　　４５ 種々の化合物についての、（エイ・エイ・ハンコックら
（Ａ、　Ａ、　Ｈａｎｃｏｃｋ　ｅＬ　ａｌ）、モレキ
ュラー・７アルマコロジー（Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｉｎａ
ｃｏｌ、）＋　　１９８４　。
２６．４３９の手法によって測定した）Ｄ、レセプタ一
部位についての親和性および（エイ・エル・モロ−ら（
Ａ、　Ｌ、　Ｍｏｒｒｏｖ　ａｔ　ａｌ）、モレキュラ
ー・７７／Ｌ＝？コＣｌジー（Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、）　、　　１９８６．２９，３２１の手法によ
って測定した）σ１部位についての親和性を以下に示す
。
化合＊　　　　　　　　　ｏＪＦｔ、についてのＩ＊性
　　　１１１位につ１１ての１和性（１１ｆｌＮｏ、）
　　　　　　　　　＋ｃｓ＋＋（ｎｕ）　　　　　　　
ＩＣｓａ（ｎＭ）１９　　　　　　　　　　　６２９０
　　　　　　　９７６２１　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１２００２２　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１　２３０２４　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＞１０
’２６　　　　　　　　　　　　　１０９０９１１４０ ３２　　　　＞１００００　　　　８５１３７　　　　
　　　　　　　　　７３１０４２　　　　　　　　　　
　　　２８５０４３　　　　　　　　　　　　　　９８
８（７オザードら（Ｆｏｚａｒｄ　ｅｔ　ａｌ）、ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジ−（Ｂ
ｒ。
Ｊ、　Ｐｂａｒｍａｃ、）、１９８５．８６．６０１Ｆ
の手法に基づキ）　、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにて、モルモッ
ト回腸における５−カルボキシアミドトリプタミンの拮
抗作用を含む試験での５−　ＨＴ　Ｉ　Ａレセプター拮
抗作用について化合物をテストした。本発明の化合物に
ついての結果を以下に示す。
化合物（実施例Ｎ００）　　　　且によ１９　　　　　
　　　６．９ ２１　　　　　　　　６．９ ２３　　　　　　　　７．０ ２６　　　　　　　　６．８ ３１　　　　　　　　７．４ ３２　　　　　　　　　　６．８ ３７　　　　　　　　　　７．６ ４３　　　　　　　　　　６−９ また、本発明は、医薬上許容される担体と共に化合物ま
たはその医薬上許容される酸付加塩を含んでなる医薬組
成物を提供するものである。当該分野で公知のいずれの
適当な担体も該医薬組成物を調製するのに用いることが
できる。かかる組成物において、一般に、担体は固体ま
たは液体あるいは固体または液体の混合物である。
固体形態組成物は散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例
えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、生薬お
よびペッサリーを包含する。固体担体は、例えば、フレ
ーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、グリ
ダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮助剤、結合剤または錠
剤崩壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質
であり得る。それは、また、カプセル化物質でもあり得
る。散剤においては、担体は微粉砕有効成分と混合した
微粉砕固体である。錠剤においては、有効成分を必要な
圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形
状およびサイズに固める。散剤および錠剤には、好まし
くは、有効成分を９９％まで、例えば０．０３ないし９
９％、好ましくは１ないし８０％含有させる。適当な固
体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン
、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース
、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニル
ピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包
含する。
「組成物」なる語は、有効成分と、（他の担体と共にま
たはそれなくして）有効成分が担体に囲まれる、かくし
て担体と連合するような、カプセルを得るための担体と
してのカプセル化物質との製剤を包含させる意図である
。同様にカシェ剤も包含される。
液状形態組成物は、例えば、液剤、懸濁液、エマルシコ
ン、シロップ、エリキシル剤および圧縮組成物を包含す
る。有効成分は、例えば、水、有機溶媒、双方の混合液
、あるいは医薬上許容れさる油または脂肪に溶解または
懸濁できる。液状担体は可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保
存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化側、粘稠化剤、着
色剤、粘度調節剤、安定化剤１または浸透圧調節剤のご
とき他の適当な医薬添加剤を含有させることができる。
経口および非経口投与用の液状担体の適当な例は（特に
、前記した添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましく
はナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する）
水、アルコール類、例えばグリセロールおよびグリコー
ル、ならびにそれらの誘導体、および油（例えば、分別
ヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与につい
ては、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソ
プロピルのごとき油状エステルでもあり得る。滅菌液状
担体は非経口投与用の滅菌液状形態組成物で用いる。
滅菌液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば
、筋肉内、腹腔内または皮下注射に利用できる。また、
滅菌液剤は静脈内投与もできる。化金物が経口的に活性
である場合、それは液体または固体いずれかの組成物形
態で経口投与できる。
好ましくは、医薬組成物は単位投与形態、例えば錠剤ま
たはカプセル剤とする。かかる形態において、組成物は
適量め有効成分を含有する単位用量に細分し；単位用量
形態は小分は組成物、例えば、小分けした散剤、バイア
ル、アンプル、予め満たしたシリンジまたは液体を含有
するカシェ剤とできる。単位投与形態は、例えばカプセ
ル剤または錠剤自体であり得るか、あるいは小分は形態
である、かかるいずれかの組成物の適当数であり得る。
組成物の単位用量中の有効成分量は、患者の要件および
有効成分の活性に応じて、０　、５　ｍｇまたはそれ以
下から７５０ｍｇまでまたはそれ以上に変更または調整
できる。
衷夏町 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例！ ａ−（１−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル
コメチル）ベンゼン酢酸 エタノール３００ｍＱ中の１−（２−メトキシフェニル
）ピペラジン２２．６　ｇ　（０，１１８モル）および
アトロバ酸１７４ｇ　（０，１１８モル）を還流下で１
８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で蒸発させた。
固体をアセトン（３ｘ　ｌ　００ｍ４）でトリチュレー
トして生成物の第１収量１３，８ｇを白色結晶として得
た。濾液を真空中で蒸発させて油を得、ゆっくりと１力
月にわたって結晶化させた。固体をアセトン２００ｍｇ
でトリチュレートして生成物の半水和物の第２収量９．
０１　ｇを白色結晶として得た。融点１６０〜１６３’
元素分析：Ｃ＊ｏＨｘ４ＮｘＯｓ・０−５ＨｚＯとして
計算値（％）：Ｃ，６８，８；Ｈ，７，２；Ｎ、８．０ 実測値（％’）：Ｃ，６８，４，Ｈ，７，２；Ｎ、７．
９ 実施例２ ２−　（１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ニル　メチル１−３−ベンゼンプロパン酸プロパツール
２ＳｍＱ中の２−（フェニルメチル）プロペン酸（マン
ニッヒおよびガンツ（Ｍａｎｎ−ｉｃｈ　ａｎｄ　Ｇａ
ｎｚ）、ヘミッシｚ”ペリヒテ（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ。
）、１９２２．５５，３４８６）２．００ｇ　（１２３
５ミリモル）およ“び１−（２−メトキシ７エ二ル）と
ペラジン２．３７ｇ　（１２，３５ミリモル）を還流下
で１８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で蒸発させ
た。残渣をアセトンおよびエーテルでトリチュレートし
て生成物０．８０ｇを無色粉末として得た。融点１５５
〜１５８゜元素分析二Ｃ□Ｈ！　Ｉ　Ｎ　２０３として
計算値（％）：Ｃ，７１，２；Ｈ，７，３゜Ｎ、７．９ 実測値（％）：Ｃ，？１．６．Ｈ，７，４゜Ｎ、７．６ 実施例３ ２−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル　プロペンアミド アトロバ酸１０．３　ｇ　（６９，５ミリモル）の乾燥
テトラヒドロフラン１００ｍ＜１中攪拌溶液を窒素工、
Ｎ−メチルモルホリン７．７ｍ（１（７０，０ミリモル
）で処理し、−１Ｏ″′まで冷却し、クロロギ酸イソブ
チル９ｍ４　　（６９，４ミリモル）で滴下処理し、ベ
ンジルアミン７．６ｍｇ　　（６９−４ミリ七）ので滴
下処理し、１時間にわたって室温まで加温し、濾過し、
真空中で蒸発させて黄色油を得、これをエーテル１００
ｒｒｌに溶解した。溶液をＱ、１Ｎ−ＨＣＱ　２００ｍ
＜１　、食塩水１００ｍＱ、Ｏ，ｌＮ−ＮａＯＨ１００
ｍｇ次いで食塩水１００ｍＱで洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ
　Ｓ　Ｏ４）　、真空中で蒸発させて黄色液体を得た。
クロマトグラフィー（シリカ；ジ−イソ−プロピルエー
テル）による精製により、生成物を白色結晶７．３ｇと
して得た。融点８４〜８６ｅ　（ジ−イソ−プロピルエ
ーテルから） 元素分析：　Ｃ＋ｓＨ＋ｉＮＯとして 計算値（％）：Ｃ，８１，０；Ｈ，６，４；Ｎ、５．９ 実測値（％）：（、ｇｏ、ｓ　；Ｈ＋　６．３　；Ｎ、
５．７ 実施例４ １旦 本化合物は、実施例３に記載した方法を用い、アトロバ
酸１０．４８　ｇ　（７０，８ミリモル）、Ｎ−メチル
モルホリン７．８ｍｇ　　（７０，９ミリモル）、クロ
ロギ酸イソブチル９．２ｍ＜１　　（７０，９ミリモル
）、およびシクロヘキシルアミン８　、１　ｒｒｌ（７
０，７ミリモル）から調製した。粗生成物をシクロヘキ
サンから再結晶し、生成物４．６９ｇを白色結晶として
得た。融点１３１〜１３３゜元素分析二Ｃ１，Ｈ１，Ｎ
ｏとして 計算値（％）：Ｃ，７８，６；Ｈ，８，３５；Ｎ、６．
１ 実測値（％）：Ｃ，７８，７、Ｈ，８，８；Ｎ、５．９
５ 実施例５ エート アトロバ酸２．１１ｇ　（１４，３ミリモル）およびシ
クロヘキサノール１．５１ｒ１２　　（１４，２ミリモ
ル）の酢酸エチル４０ｍｎ中攪拌溶液を、２〜５°でＮ
、Ｎ″−ジシクロへキシルカルボジイミド３．２７ｇ（
１５，’８ミリモル）で滴下処理し、室温まで加温し、
濾過し、真空中で蒸発させて黄色油を得た。
該油のプロパツール２０ｍｎ中溶液を還流下、１日加熱
し、室温まで冷却し、真空中で蒸発させ、残渣をクロマ
トグラフィー［シリカ；エーテル−ヘキサン（１：３）
およびシリカ；ジ−イソ−プロピルエーテル］によって
精製して遊離塩基を油１．１ｇとして得た。
常法により塩を形成して塩酸塩０．９５ｇを得た。融点
＝２００〜２０４’ 元素分析：　Ｃ＊ｘＨｓ＊Ｎ＊Ｏｓ・２ＨＣＱとして計
算値（％）：（：、６０．７　；Ｈ，７，１；Ｎ、６．
１５ 実測値（％’）：（，６０，９；Ｈ，７，２５；Ｎ、６
．３ 実施例６ ０パンアミド 実施例１の生成物’１．１０２　ｇ　（３，２ミリモル
）のジクロコメタフ５０ｍｆｆ中溶液を１，１′−カル
ボニルジイミダゾール０．５８　ｇ　（３，６ミリモル
）で処理し、１時間攪拌し、アニリン０．４ｍｇ（４，
４ミリモル）で処理し、１８時間攪拌し、真空中で蒸発
させ、残液をクロマトグラフィー（シリカ；ジ−イソ−
プロピルエーテル→エーテル）によって精製した。７オ
ームを熱プロパン−２−オール１０ｍ１２に溶解し、溶
液をエーテル性塩化水素で酸性化した。真空中での蒸発
により、ガラス状物を得、これはエーテルでのトリチュ
レーションで生成物の二塩酸塩１／４水塩０．８９７　
ｇとして結晶化した。融点２５０〜２５５＠　（分解）
元素分析：　Ｃ＊ｓＨ＊ｓＮ３０ｇ　・２ＨＣＱ　・１
／４Ｈｔ　Ｏとして 計算値（％）　：Ｃ，６３，３５、Ｈ，６，４；Ｎ、８
．５ 実測値（％）：Ｃ，６３，４；Ｈ，６，８：Ｎ、８．５ 実施例７〜２１ アニリンの代わり２に示したアミン反応体を用しする以
外は実施例６の手法に従い、以下の３−（ｌ−［４−（
２−メトキシフェニル）ピペラジニル］）　２−フェニ
ルプロパンアミド類を調製した。
実施例２２ Ｈ，Ｏとして 窒素雰囲気下、実゛施例１の生成物１．７８６ｇ（５，
２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン０．６５ｍ１
２　　（５，９ミリモル）のグシロロメタン２０ｍＱ中
攪拌溶液を一３０’で塩化ジフェニルホスフィニル１．
１ｍ（２（５，８ミリモル）で処理した。１時間後、水
１．２ｍＱ　（約７．５ミリモル）中の２５〜３０％Ｗ
／Ｖジメチルアミンを添加し、溶液を３時間にわたって
室温まで加温した。真空中での蒸発およびクロマトグラ
フィー（シリカ、酢酸エチル）により遊離塩基０．５３
２ｇを得た。
該固体を熱メタノール５ｍ１２に溶解し、溶液をエーテ
ル性塩化水素で酸性化し、真空中で蒸発させて生成物の
二塩酸塩３／４水塩０．５８１ｇを無色結晶として得た
。融点：２３６〜２３ｇ’　　（分解） 元素分析：　ＣｘｘＨｘ＊Ｎ５Ｏｚ・２ＨＣ１２・３／
４計算値（％）：Ｃ１ Ｎ。
実測値（％）：Ｃ９ Ｎ・。
５８．２　；Ｈ，７，２； ９．３ ５８．１　　；Ｈ，７，４； ９．１ 実施例３の生成物１．２５ｇ（５，３ミリモル）、１−
（２−メトキシフェニル）とペラジン１．００ｇ（５，
２ミリモル）、および酢酸３滴の溶液を窒素雰囲気、還
流下で４０時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、真
空中で蒸発させて油を得、これを酢酸エチルから結晶化
させた。該結晶の熱プロパン−２−オール中懸濁液をエ
ーテル性塩化水素で酸性化した。熱溶液を室温まで冷却
し、沈澱を濾過し、プロパン−２−オールおよびエーテ
ルで洗浄して生成物１．９４ｇを得た。融点＝２１１〜
２１４” 元素分析：　ＣｘｖＨｓｒＮｓＯｚ　・２ＨＣＱ　とし
”Ｃ計算値（％）：Ｃ，６４，５ｉＨ，６，６。
Ｎ、８．４ 実測値（％）；ｃ、６４．５；Ｈ，７，１。
Ｎ’、７．９ 実施例２４ プロパンアミド 実施例４の生成物０．９０ｇ　（３，９ミリモル）およ
びＮ−（２−ピリミジニル）ビペラジンニ塩酸塩０．９
５ｇ（４−０ミリモル）のｌＮ−ＮａＯＨ８、ＯｍＱ、
プロパツール１０ｍｆｆ、および酢酸８滴中溶液を還流
下、４８時間加熱しし、室温まで冷却し、真空中で濃縮
した。水性残渣を水５０ｍαで希釈し、ジクロロメタン
５０ｍ１２で抽出した。抽出物を水５０ｍ＜＋で洗浄し
、乾燥しくＭｇ５Ｏｔ）、真空中で蒸発させて油を得た
。カラムクロマトグラフィー（アルミナ；エーテル）に
よる精製により、生成物遊離塩基０．６３ｇを無色結晶
として得た。
該結晶を熱プロパン−２−オール２０ｍｆｆに溶解し、
エーテル性塩化水素で酸性化し、真空中で蒸発させて７
オームを得、これをエーテルでのトリチューシＢンに際
”し結晶化させて生成物の二塩酸塩３／４水塩０．６７
ｇとして得た。融点：１６５〜１７５゜ 元素分析：Ｃ！３Ｈ□Ｎ、Ｏ・ＨＣｌ２　・３／４　Ｈ
、０として 計算値（％）：Ｃ，６２，３，Ｈ，７，６；Ｎ、１５．
８ 実測値（％）：Ｃ，６２，５；Ｈ，７，６；Ｎ、１５．
６ 実施例２５ アミド 本化合物は、アニリンの代わりにｔ−ブチルアミンで置
き換える以外は実施例６の手法による反応から副生成物
として単離した。生成物の二塩酸塩三水和物を、標準的
な方法によって、無色結晶として得た。融点＝１８０〜
１９０°　（分解）元素分析二Ｃ５ｒＨｓａＮ＊Ｏｓ・
２ＨＣ（１・３ＨｘＯとして 計算値（％）：Ｃ’、ｓａ、ｏ；ｔｔ、７．２；Ｎ、８
．７ 実測値（％）：　Ｃ，５７，９ｉ　Ｈ，？、３　；Ｎ、
８．３ ０ベノエート 本化金物は、実施例３に記載した反応からの副生成物と
して無色油１．０３ｇで単離し、さらに精製することな
く工程２で使用した。
工１ｉ１の生成物０．９７ｇ（４，７ミリモル）および
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン０．９１　ｇ
　（４，７ミリモル）のプロパツールｌＯｍｊ２中溶液
を９０時間室温に維持し、真空中で蒸発させた。残渣を
りｉマドグラフィー（シリカ；ジ−イソ−プロピルエー
テル）による精製によって油を得た。該油をプロパン−
２−オール１０ｍ１＋に溶解し、溶液をエーテル性塩化
水素で酸性化し、真空中で蒸発させた。固体をエーテル
でトリチュレートして生成物の二塩酸塩１．１７３ｇを
得た。
融点：２０８〜２１２” 元素分析：　Ｃｓ５ＨｓｓＮｓＯｓ＃　２ＨＣＱとして
計算値（％）　：　Ｃ，６１，４；Ｈ，７，３ｉＮ、６
．０ 実測値（％）：Ｃ，８１，６；Ｈ，７，６；Ｎ、５．８ ２−７エニルグロバノエート エート 本化合物は、実施例９に記載した反応から副生成物とし
て単離した。生成物の二塩酸塩（融点２２０〜２２２’
）を常法によって製造した。
元素分析二ｃ！ｔ）（＊ａｌ’Ｊｘｏｓ・２ＨＣＱとし
て計算値（％）　：Ｃ’、５９．９；Ｈ，６−８５；Ｎ
、６．３５ 実測値（％）：　ｃ、５９．５　；　Ｈ，６，９；Ｎ、
６．５ ルーエーテルから） 元素分析：　Ｃｓ！Ｈ！ＩＮ　ｓｏ　！・ＨＣｌ２−Ｈ
ｌＯとして 計算値（％’）：Ｃ，６２，６，Ｈ，７，９゜Ｎ’、Ｉ
Ｏ，０ 実測値（％）：Ｃ，６２，８；Ｈ，７，６；Ｎ、ＩＯ，
０ 本化合物は実施例６に概略を記載した手法を用い、実施
例２の酸２．００ｇ　（５，６５ミリモル）、１．１′
−カルボニルジイミダゾール０．９２ｇ（５，６５ミリ
モル）、およびメチルアミン溶液、工業メチル化スピリ
ット中はぼ３３％Ｗ／Ｗ（０，５８ｇ、約６．２ミリモ
ル）から調製した。生成物の塩酸塩水和物を結晶０．７
３　ｇとして単離した。融点：１８６．５〜１８８．５
”　　（酢酸メチロパノエート 本化合物は、メチルアミンの代わりに過剰のエタノール
を用いる以外は実施例２８に記載したのと同様の方法に
よって、実施例２の酸２．ＯＯｇ（５，６５ミリモル）
から調製した。該塩の二塩酸塩１／４水和物１．２０ｇ
を結晶として単離した。融点＝１９７〜２０１’ 元素分析：Ｃｓ５ＨｓｓＮｓＯｓ＃　２　Ｈｃａ　・Ｊ
／４ＨｓＯとして 計算値（％）：Ｃ，ａｏ、ｉ　；Ｉ（，７，１；Ｎ、６
．１ 実測値（％）：Ｃ，６０，２；Ｈ，７，３；Ｎ、６．０ 実施例３０〜３６ アニリンの代わりｊこ示したアミン反応体を用いる以外
は実施例６の手法に従い、以下の３−（１−［４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジニル］）−２−フェニル
プロパンアミド類を調製した。
東！五１Ｌ （ｓ＞　−２−（１’−［４−（２−メトキシフェニル
）ピペラジニル］）−１−フェニルエチルアミン１．０
３ｇ　（３，３ミリモル）のジクロロメタン５０ｍｆｆ
中溶液を塩化シクロヘキサンカルボン８０−５ｍ１２　
　（３，７ミリモル）で処理し、４０分後、Ｏ，ｌＮ−
ＮａＯＨ１００ｍ１２で洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　
Ｏ４）　、真空中で蒸発させ、残存する油をカラムクロ
マトグラフィー［シリカ；ジーイソプロピルエーテル呻
エーテル］によって精製して生成物遊離塩基０．８３ｇ
を白色結晶として得た。
該結晶を熱プロパン−２−オールに溶解し、エーテル性
塩化水素で酸性化し、真空中で蒸発させ、得られたピン
ク色の結晶を真空中７０″で２４時間乾燥して表記化合
物を塩酸塩水和物として得た。
融点１４１−１４３” 元素分析：　ＣｘａＨ３ｓＮｓＯｘ−ＨＣｕ　−Ｈｚ○
として 計算値（％）：Ｃ９ Ｎ。
実測値（％）；Ｃ１ Ｎ。
６５．６　；Ｈ，８，０５。
８．８ ６５．７　；　Ｈ，８，０； ９．２ ２−　Ｎ−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル）］−］１−フェニルエタノール１６０Ｑｇ３．２ミ
リモル）８よびシクロヘキシルイソシアナー）　０．４
４　ｇ　（３，５ミリモル）の乾燥トルエン１０．Ｏｍ
αｍα液溶液リブチルスズメトキシド０．０５ｍ＋２を
添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、懸濁液をジ
クロロメタンで処理して溶液を得、これを、ヘキサン−
酢酸エチル（２：１ないしに２）でグラジェント溶出す
るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して白色固体
を得た。固体を酢酸エチルに溶解し、溶液をエーテル性
塩化水素で酸性化して表記化合物を二塩酸塩半水利物１
．３ｇとして得た。融点；１８２．４〜１８６．３゜ 元素分析：　Ｃｚ＊Ｈ’５ｓＮｓＯｓ　・２　ＨＣＱ　
・１　／　２ＨｔＯとして 計算値（％）：Ｃ，６０，１；Ｈ，７，４；Ｎ、８．１ 実測値（％）：Ｃ，６０，４；Ｈ，７，２。
Ｎ、８．０ 実施例３９ 前記化合物はシクロヘキシルイソシアナートの代わりに
７エニルイソシアナートで置き換える以外は実施例３８
の手法に従って調製した。生成物を二塩酸塩として得た
。融点：１８９．４〜１９１．７゜ 実施例４０ ２−　（１−［４−（２−メトキシフェニル）ビ実施例
４１ クロロホルム中の塩化チオニルとクロロホルム１５ｍｕ
中のジイソプロピルエチルアミン２．２６ｇ（１７，５
ミリモル）との反応によって、対応する酸１．０ｇ　（
７，８ミリモル）から調製した塩化シクロヘキサンカル
ボニルで２−　［１−（４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジニル）］−］１−フェニルエタノールニ塩酸塩
１５０ｇ（３，９ミリモル）を処理した。粗生成物をク
ロマトグラフィーに付し、得られＩ；油をアセトニトリ
ルに溶解し、エーテル性塩化水素で酸性化して表記化合
物を二塩酸塩として得た。融点：２１３゜２〜２１７．
４゜ 元素分析：　Ｃ＊　ｓ　Ｈ３４Ｎ　ｚ　Ｏｓ・２ＨＣｉ
２として計算値（％）：Ｃ，６３，０；）（，７，３；
Ｎ、５．７ 実測値（％）：Ｃ＋　６３．０　；Ｈ，７，３；Ｎ、５
．６ 窒素雰囲気下、フェニルイソシアナート０．４５ｒｒｌ
　　（４，２ミリモル）を０６にて乾燥テトラヒドロ７
う７１０ｍｆｆ中の（Ｓ）−２−［１−［４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジニル］］−１−フェニルエチ
ルアミンに添加した。溶液を室温まで加温し、１８時間
後、真空中で蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィー（シリカ；エーテル）に付し
、メタノールに溶解し、エーテル性塩化水素で酸性化し
、真空中で蒸発させてフオームを得た。酢酸エチル、プ
ロパン−２−オールからの結晶化により、生成物を塩酸
塩０．５７２ｇとして得た。融点：１６５〜１７０’　
　（分解）元素分析：Ｃ＊＊Ｈｓ。Ｎ、０．・１３／８
ＨＣ１ｌとして 計算値（％）：Ｃ，６３，８；Ｈ，６，５；Ｎ、　　１
１．４ 実測値（％）：Ｃ，６３，８；Ｈ，７，０；実測値（％
）：Ｃ，４８，６；Ｈ，［３，ｏ；Ｎ、１１．１ Ｎ、５．７ ジクロロメタン２０ｍ１２中の（Ｓ）−２−［１［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］］−１−フェ
ニルエチルアミン０．９４ｇ（３，０ミリモル）をクロ
ロギ酸エチル０．４ｍＱ　　（４，２ミリモル）で処理
し、４日後、真空中で蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フィーに付し、エタノールに溶解し、定常的に沸騰する
臭化水素酸で酸性化し、真空中で蒸発させて油を得た。
酢酸エチノ呟プロパンー２−オールからの結晶化により
、生成物を二臭化水素酸塩０．０８ｇとして得た。融点
：１７０〜１８０’（分解） 元素分析：　Ｃｚ　ｙ　Ｈｘ　ｓ　Ｎ　ｓ○、・２ＨＢ
ｒとして計算値（％）：ｃ、４８．５；Ｈ，５，７゜Ｎ
、７．７ ネート ３−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル１１−２−７エニルプロビオン酸３．４０　ｇ　（１
０，０ミリモル）の乾燥テトラヒト０７ラン４０ｍ１ｌ
中攪拌溶液に１．１″−カルボニルジイミダゾール１．
６２ｇ（１０，０ミリモル）を添加した。混合物を室温
で１時間攪拌し、メタノール４０ｍＩ２　（３２ｇ、９
９０ミリモル）を添加した。溶液を室温で、１８時間攪
拌し、真空中で濃縮して淡黄色油を得た。生成物を溶出
液エーテルを使用するシリカ上のクロマトグラフィーに
付して表記化合物を遊離塩基２．３７　ｇとして得た。
生成物の一部０．６５ｇを酢酸エチル３０ｍＱに溶解し
、溶液をエーテル性塩化水素５ｍ１２ｔ″酸性化した。
混合物を真空中で濃縮し、生成物をメタノールに溶解し
、溶液を真空中で濃縮した。生成物をアセトニトリルで
トリチュレートして表記化合物を二塩酸塩６９１ｍｇと
して得た。融点２１１〜２１２” 元素分析：　Ｃｚ＋Ｈ’ｚｓＮｔＯｓ・２ＨＣＣとして
計算値（％）：Ｃ，５９，０；Ｈ，６，６；Ｎ、６．５ 実測値（％）：（：、５８．８：Ｈ，６，９；Ｎ、６．
３ 実施例４４ ３−　［１−［４−（２−メトキシフェニル］ピペラジ
ニル］］−２−フェニルプロピオン酸１．３６ｇ　（４
−０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ２中攪
拌溶液に１．１’−カルボニルジイミダゾール６４９ｍ
ｇ　（４，０ミリモル）を添加した。混合物を室温で１
時間攪拌し、ｌエチルプロピルアミン０．６ｍＱ　（０
，４５ｇ、５゜１ミリモル）を滴下した。混合物を室温
で１８時間攪拌し、真空中で濃縮して白色半固体を得た
。
生成物を溶出液酢酸エチルを用いるシリカ上のクロマト
グラフィーに付して表記生成物を遊離塩基０．９０ｇと
して得Ｉ；。生成物を酢酸エチル４５ｍＱに溶解し、溶
液を酸性化して二項酸塩半水和物０．９０ｇとして得た
。融点：２０４〜２０８’元素分析：　Ｃ＊５Ｈ３ｓＮ
ｓＯ２＄　２　Ｈｃａ　・０−５Ｈ，Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６１，１、Ｈ，７，８：Ｎ、８．５
５ 実測値（％）：Ｃ，６１，３；Ｈ，７，８；Ｎ、８．５ 実施例４５ ４−　［３−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル］］−２−フェニルプロピオニル］モルホリ
ン 前記化合物はｌ−エチルプロピルアミンの代わりにモル
ホリンで置き換えることによって実施例４４の手法に従
って調製した。生成物を二塩酸塩として単離した。融点
：２１３〜２１７’実施例４６ １−　（３−［１−［４−（２−メトキシ７エ二ル）ピ
ペラジニル）−２−フェニルプ台ピオニル）アゼチジン
　　　　１ ３−　（１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ニル］）−２−７エニルプロビン酸１．７０ｇ（５ミリ
モル）の乾燥テトラヒドロフラン２５ｍ１２中攪拌懸濁
液に１．１−カルボニルジイミダゾール０．８１　ｇ　
（５ミリモル）を添加した。
懸濁液を室温で１時間攪拌し、アゼチジン１．１２ｇ（
２０ミリモル）を−度に添加した。２１時間後、溶液を
真空中で濃縮して固体を得、これをクロマトグラフィー
（シリカ；酢酸エチル）により精製した。遊離塩基をメ
タノール溶解し、溶液をエーテル性塩化水素で酸性化し
、真空中で蒸発させ、固体をアセトニトリルでトリチュ
レートして生成物を二塩酸塩１／４水和物０．２５ｇと
して得た。融点：１８１−１８４″ 元素分析：　ＣｚｓＨｘｓＮｓＯｃ２ＨＣｎ　・０．２
５Ｈ，Ｏとして 計算値（％）二〇。
Ｎ。
実測値（％）：Ｃ１ − ６０，３、Ｈ，６，９。
９．２ ６０．４　；　Ｈ，７，０； ９．３ 実施例４７ ２−（１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル］）−フェニルエタノール１−Ｂｏｘ（５，１ミリモ
ル）および３−クロロフェニルイソシアナー）０．８７
ｇ　（５，７ミリモル）のグクロロメタン１５ｍｆｆ中
攪拌溶液にトリブチルスズメトキシド０．１０ｍｆｆを
添加した。混合物を７０時間攪拌し、濾過し、濾液を真
空中で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー［シリカ
；ヘキサン−酢酸エチル（１：１−１：２）］によって
精製して油を得、放置して固形化させた。灰色がかった
白色固体をアセトニトリル１０ｍＱに溶解し、エーテル
性塩化水素で酸性化して生成物を１８／１０塩酸塩１．
５７ｇとして得た。融点：１５９．２〜１６３．０゜ 元素分析：Ｃ＊＊ＨｘａＮｓＯｓＣｎ−１，８Ｈｃ４と
して 計算値（％）：Ｃ，５８，５；Ｈ，５，６；Ｎ、７．９ 実測値（％）：Ｃ，５８，６；Ｈ，５，９；Ｎ、７．９ 実施例４８ フィー［シリカ；ヘキサン−酢酸エチル（１：　１）］
によって精製して油を得た。該油をアセトニトリルｌｏ
ｍ４に溶解し、エーテル性塩化水素で酸性化して生成物
の二塩酸塩０．４１ｇを得た。融点：２１３〜２１５’
（分解） 元素分析：　Ｃ＊＊ＨｘａＮ＊Ｏａ・２ＨＣＱとして計
算値（％）：Ｃ，５７，８；Ｈ，６，６；Ｎ、６．１ 実測値（％）：Ｃ，５７，６ｉＨ，６，７；Ｎ、６．１ 衷稟！±１ ２−　（１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ニル］）−１−フェニルエタノール１．５７ｇ（５，０
ミリモル）およびトリエチルアミン０．５６ｇ　（５−
５ミリモル）のジクロロメタン１５ｒｒｌ中溶液にクロ
ロギ酸エチル０．６０ｇ（５，５ミリモル）を添加した
。混合物を７０時間攪拌し、真空中で蒸発させ、残渣を
クロマトグラ還流下、塩化チオニル１０．０ｍ４中のベ
ンゾ−２，４−ジオキシン−２−イルカルボン酸２．１
０ｇ　（１１，７ミリモル）を１時間加熱し、過剰の塩
化チオニルを減圧下で除去した。粗製の酸塩化物をジク
ロロメタン１０．０ｍｎに溶解し、２−　（１−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］）−１−フェ
ニルエタノールニ塩酸塩１．５０ｇ　（３，９ミリモル
）のジクロロメタン５、ＯｍＪｍ洛中、続いてトリエチ
ルアミン１．２２ｇ（１２，１ミリモル）を添加した。
混合物を１８時間攪拌し、濾過し、濾液を真空中で蒸発
させた。油をクロマトグラフィー［シリカ；ヘキサン−
酢酸エチル（２：ｌ→２　：　３）　］によって精製し
、アセトニトリル１０ｍｆｆに溶解し、エーテル性塩化
水素で酸性化して生成物を二塩酸塩１．３７ｇとして得
た。融点２０２〜２０６゜元素分析：　Ｃｘ５ＨｓａＮ
＊０１２ＨＣ１２として計算値（％）：Ｃ，６１，４；
Ｈ，５，９；Ｎ、５．１ 実測値（％）：Ｃ，６１，５，Ｈ，ａ、ｏ；Ｎ、５．１ 実施例５０ ９−ジオン （Ｓ）−２−目−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジニル］　）　−１−７二二ルアミン１．０ｇ　（３
，２ミリモル）および３．３−テトラメチレンゲルタン
酸無水物０．５４３　ｇ　（３，２ミリモル）のピリジ
ンｌｏｍｆ中溶液を窒素雰囲気、還流下で２１時間攪拌
し、室温まで冷却し、真空中で蒸発させて茶色油を得た
。該油の無水酢酸１５ｍａ中溶液を還流下で２１時間加
熱し、室温まで冷却し、真空中で蒸発させた。水中の残
渣を飽和水性アンモニアで塩基性化し、酢酸エチル（２
ｘ５０ｍａ）で抽出した。抽出物を水１００ｎ＋＋２で
洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空中で蒸
発させた。残渣をクロマトグラフィー［シリカ；ヘキサ
ン−酢酸エチル（３：　２）　］によって精製して生成
物遊離塩基黄色油０．８２ｇを得た。
該油をメタノール５ｍｆｆ１に溶解し、溶液をエーテル
性塩化水素で酸性化し、真空中で蒸発させ、結晶をエー
テルでトリチュレートして生成物の二塩酸塩０．６３　
ｇを得た。融点＝２０３〜２０６”元素分析：Ｃ□Ｈｓ
　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・２ＨＣＩ２として計算値（％）：
Ｃ，６２，５ンＨ，７，１。
Ｎ、８．０ 実測値（％）：（，６２，９；Ｈ，７，０；Ｎ、７．９ 実施例５１　　　二 計算値（％）：Ｃ１ Ｎ。
実測値（％）：Ｃ１ Ｔｈ。
６６．１　；　Ｈ，７，９； ８．６ ６５．９　；　Ｈ，８，０； ８．５ ＩＨ−アゼピン 本化合物は、実施例６に概略を記載した方法を用い、実
施例２の酸２０ｇ（５，６５ミリモル）、１．１’−カ
ルボニルジイミダゾール０．９２ｇ（５，７ミリモル）
、およびヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン０．６２ｇ（６
，３ミリモル）から調製し、粗生成物をクロマトグラフ
ィー［シリカ；酢酸エチル−ヘキサン（１：１）］によ
って精製した。
生成物のセスキ塩酸塩０．９６　ｇを結晶として単離し
た。融点＝１９５〜１９５．５°　（酢酸エチルから） 元素分析：　ＣｘｔＨｓｖＮｓＯ＊　・３／２ＨＣ（ｔ
とし本化合物は、実施例５１に概略を記載した方法を用
い、トリエチルアミン１．１８ｇ　（１１，７ミリモル
）の存在下で、実施例２の酸の二塩酸塩２．２ｇ　（４
，５ミリモル）、１．ｌ’−カルボニルジイミダゾール
０．８ｇ　（４，９ミリモル）、およびシクロヘプチル
アミン０．５６ｇ　Ｃ４−９ミリモル）から調製した。
生成物の二塩酸塩を灰色がかった白色結晶０．９１　ｇ
として単離した。融点：１７８．５〜１８１．５＠ 元素分析：Ｃｘ１Ｈｓ＊Ｎ３０＊・２ＨＣＱとして計算
値（％）：Ｃ，６４，４：Ｈ，７，９；Ｎ、８．０ フェニル）ピペラジニル］−３，３−ジメチル）実測値
（％）；Ｃ，６４，１；Ｈ，７，９；Ｎ、８．０ −２−オール １−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩３４．
５　ｇ　（０，１６モル）、３．３−ジメチル−１，２
−エポキシブタン２０ｇ（０，２モル）、トリエチルア
ミン２０ｇ１およびアセトニトリル１２０ｍ１２の混合
物を５６時間加熱還流した。次いで、反応物を水５００
ｍ１！で希釈し、エーテル２００ｍｆｆで抽出した。抽
出物を水（２ｘ２０Ｑｍ４）で洗浄し、乾燥しくｉｌＥ
＃ナトリウム）、真空中で蒸発させた。残渣をエタノー
ル１００ｍＩ２およびエーテル５３ｍＭに溶解し、溶液
をエタノール性塩化水素で酸性化して生成物の二塩酸塩
２６．１ｇを沈殿させた。融点：２４３〜２４５゜（ｂ
）２−　［１−［１−（４−（２−メトキシジクロロメ
タン１５ｍ１２中の実施例５３（ａ）の生成物の二塩酸
塩１．０ｇ（２，７ミリモル）、トリエチルアミンＯ’
、４ｇ（３，８ミリモル）、および塩化４−フルオロベ
ンジル０．６ｇ（３，８ミリモル）を室温で１８時間攪
拌し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー〔シリカ；酢酸エチル−ヘキサン（１ニー１
）］によって精製して油を得、これを酢酸エチルに溶解
し、エーテル性塩化水素で酸性化して生成物の二塩酸塩
を得た。融点：２３２．５〜２３４゜元素分析’　Ｃ！
４Ｈ３１ＦＮ！０３として計算値（％）：Ｃ，５９，１
；Ｈ，６，８。
Ｎ、５．８ 実測値（％）：（，５８，９；Ｈ，６，９；Ｎ、５．６ 一フエニルブロパンアミド 本化合物は、実施例５１に概略を記載した方法を用い、
実施例２の酸２．５ｇ　（７，０ミリモル）、１．１″
−カルボニルジイミダゾール１−２ｇ　（７゜４ミリモ
ル）およびシクロプロピルアミン０．４４ｇ（７，７ミ
リモル）から調製した。生成物の塩酸塩１／４水和物２
．１２ｇを粉末として得た。
融点：１６９〜１７０．５＠ 元素分析：　Ｃ＊ａＨｓｌＮｓＯｘ”ＨＣＱ　−１／４
Ｈ！０として 計算値（％）：Ｃ，６６，３；Ｈ，７，５；Ｎ、９．７ 実測値（％）：Ｃ，６６，３，Ｈ，７，６；Ｎ、９．４ 実施例５５ エタノール中の１−フェニルピペラジンおよびアトロバ
酸を還流下で１８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中
で蒸発させた。固体をアセトンでトリチュレートして表
記生成物を得た。
ンアミド 本化合物は、実施例６に概略を記載した手法に従い、実
施例５５（ａ）の生成物と１．１’−カルボニルジイミ
ダゾールおよびシクロプロピルアミンとの反応によって
調製した。
実施例４の生成物およびＮ−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジンの溶液を、触媒としての少量の酢
酸の存在下、プロパツール中で加熱して表記生成物を得
た。
寅施ｆ１５７ アセトニトリル中のスチレンオキシドおよびｌ−（１−
ナフチル）ピペラジンを還流下で加熱しｔ；。真空中で
の濃縮およびクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル
）により生成物を得た。
キシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル
エタノールの代わりに実施例５８（ａ）の生成物で置き
換える以外は実施例３８の手法に従い、本化合物を調製
しｔ；。
本化合物は、実施例４０に記載した方法を用い、実施例
５７（ａ）の生成物と塩化シクロヘキサンカルボニルと
の反応によって調製した。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｎは整数１または２のうち一方； Ｒは水素または低級アルキル； Ｒ＾１はアリールまたは窒素含有ヘテロアリール基； Ｒ＾２は水素または低級アルキル； Ｒ＾３はアリール基、４個ないし８個の炭素原子を含有
    するアルキル基、またはアリール（低級）アルキル基； Ｘは、−ＯＣＯＲ＾１＾０、−ＣＯ＿２Ｒ＾６、−ＣＯ
    ＮＲ＾５Ｒ＾９、−ＯＣＯ＿２Ｒ＾６、ＮＲ＾４ＣＯＲ
    ＾６、ＯＣＯＮＨＲ＾１＾１、−ＮＨＣＯ＿２Ｒ＾６、
    −ＮＲ＾４ＣＯＮＨＲ＾６、−ＣＯＮＨＮＨＲ＾６、−
    ＣＯＮＨＯＲ＾６、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ Ｒ＾４およびＲ＾５は、各々、水素または低級アルキル
    ； Ｒ＾６は−ＣＨＲ＾７Ｒ＾８、３個ないし１２個の炭素
    原子のシクロアルキル、またはアリール（低級）アルキ
    ル（ここに、Ｒ＾７およびＲ＾８は、各々、水素または
    低級アルキル）； Ｒ＾９は水素、または第三級アルキル基以外の１個ない
    し８個の炭素原子のアルキル基、３個ないし１２個の炭
    素原子のシクロアルキル、シクロアルキル（低級）アル
    キル、アリール、アリール（低級）アルキルまたは８−
    アザスピロ［４，５］デカ−７，９−ジオン−８−イル
    −（低級）アルキル［ただし、Ｒ＾３がアリールまたは
    アラルキルである場合、Ｒ＾９はオルト位がハロゲン、
    ニトロ、トリフルオロアルキル、シアノ、スルホン酸、
    スルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カル
    ボキシアニリノまたは４−カルボキシルアミノ−ベンゾ
    スルホンアミド基によって置換されたフェニル基ではな
    く、Ｒ＾９が水素、アルキル、アリールまたはアリール
    （低級）アルキルである場合、Ｒ＾５は水素または−Ｃ
    ＨＲ＾７Ｒ＾８である］；あるいは、Ｒ＾６およびＲ＾
    ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所
    望により、低級アルキル、アリールまたはアリール（低
    級）アルキルで置換されていてもよいアゼチジノ、ピロ
    リジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリ
    ノまたはピペラジノ環を表わす； Ｒ＾１＾０は３個ないし１２個の炭素原子のシクロアル
    キル、または所望により低級アルキル、低級アルコキシ
    またはハロゲンによって置換されていてもよい２，３−
    ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル、あるいはＲ＾
    ３が４個ないし８個の炭素原子を含有するアルキル基で
    ある場合、Ｒ＾１＾０はアリールにもなり得る； Ｒ＾１＾１は３個ないし１２個の炭素原子のシクロアル
    キル、アリールまたはアリール（低級）アルキル； Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は、各々、低級アルキルあ
    るいはそれら双方が結合している炭素原子と一緒になっ
    てＣ＿４＿−＿６シクロアルキルを表わし；Ｒ＾１＾４
    は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ
    を表わし；および ＹはＣＯまたはＳＯ＿２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
    。
  2. （２）１−｛３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル
    ）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロピオニル｝ピロ
    リジンまたはその医薬上許容される酸付加塩である請求
    項第（１）記載の化合物。
  3. （３）１−｛３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル
    ）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロピオニル｝ピペ
    リジンまたはその医薬上許容される酸付加塩である請求
    項第（１）記載の化合物。
  4. （４）プロピル３−｛１−［４−（２−メトキシフェニ
    ル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロパノエート、 ３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
    ル］｝−２−フェニル−Ｎ−フェニルプロパンアミド、 ３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
    ル］｝−２−フェニルプロパンアミド、Ｎ−メチル−３
    −｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル
    ］｝−２−フェニルプロパンアミド、 Ｎ−エチル−３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル
    ）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロパンアミド、 Ｎ−プロピル−３−｛１−［４−（２−メトキシフェニ
    ル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロパンアミド、 Ｎ−ブチル−３−｛１−［４−・（２−メトキシフェニ
    ル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロパンアミド、 Ｎ−イソプロピル−３−｛１−［４−（２−メトキシフ
    ェニル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロパンアミ
    ド、 Ｎ−シクロプロピルメチル−３−｛１−［４−（２−メ
    トキシフェニル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロ
    パンアミド、 Ｎ−ネオペンチル−３−｛１−［４−（２−メトキシフ
    ェニル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロパンアミ
    ド、 Ｎ−ヘキシル−３−｛１−［４−（２−メトキシフェニ
    ル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−｛１−［４−（２−メ
    トキシフェニル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロ
    パンアミド、 ８−｛ａ−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジニル］メチル｝フェニルアセトアミドエチル｝−８
    −アザスピロ［４，５］デカ−７，９−ジオン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛１−［４−（２−メトキシフ
    ェニル）ピペラジニル｝｝−２−フェニルプロパンアミ
    ド、 ３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
    ル］｝−２−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）プロパ
    ンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−フェニル−３−｛１−［４−
    （２−ピリミジニル）−ピペラジニル］｝プロパンアミ
    ド、 ３、Ｎ−ビス｛ｌ−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
    ペラジニル］｝−２−フェニルプロパンアミド、 ２−メチルプロピル３−｛１−［４−（２−メトキシフ
    ェニル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロパノエー
    ト、 エチル３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジニル］｝−２−フェニルプロパノエート、 ２−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
    ル］メチル｝−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミ
    ド、 エチル２−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジニル］メチル｝−３−フェニルプロパノエート、 ３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
    ル］｝−Ｎ−（３、３−ジメチル）ブチル−２−フェニ
    ルプロピオンアミド、 Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［４−（２−メトキシ
    フェニル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロパンア
    ミド、 １−｛３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジニル］｝−２−フェニルプロピオニル｝ピロリジン
    、 Ｎ−シクロオクチル−３−｛１−［４−（２−メトキシ
    フェニル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロピオン
    アミド、 Ｎ−シクロドデシル−３−｛１−［４−（２−メトキシ
    フェニル）ピペラジニル］｝−２−フェニルプロピオン
    アミド、 （Ｓ）−Ｎ−［２−［１−［４−（２−メトキシフェニ
    ル）ピペラジニル］］−１−フェニルエチル］シクロヘ
    キサンカルボン酸アミド、 Ｏ−［２−［１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジニル）］−１−フェニルエチル］−Ｎ−シクロヘキ
    シルカルバマート、 Ｏ−［２−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジニル）］−１−フェニルエチル］−Ｎ−フェニルカ
    ルバマート、 ２−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
    ル］｝−１−フェニルエチルシクロヘキサンカルボキシ
    レート、 （Ｓ）−１−［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
    ペラジン−１−イル］−１−フェニルエチル］−３−フ
    ェニル尿素、 エチル（Ｓ）−Ｎ−［２−［１−［４−（２−メトキシ
    フェニル）ピペラジニル］−１−フエニルエチル］カル
    バマート、 メチル３−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジニル］］−２−フェニルプロピオネート、 Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−［１−４−（２−メ
    トキシフェニル）ピペラジニル］］−２−フェニルプロ
    ピオンアミド、 ４−［３−［１−［４（２−メトキシフェニル）ピペラ
    ジニル］］−２−フェニルプロピオニル］モルホリン、 １−｛３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジニル］｝−２−フエニルプロピオニル）アゼチジン
    、▲数式、化学式、表等があります▼ Ｏ−｛２−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
    ラジニル］］−１−フェニルエチル｝−Ｎ−（３−クロ
    ロフェニル）カルバマート、１−エチル−３−｛２−［
    １−［４−（２−メトキシフェノール）ピペラジニル］
    ］−１−フェニルエチル］カルボネート、 ２−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
    ル］｝−１−フエニルエチルベンゾ−２、４−ジオキシ
    ン−２−イルカルポキシレート、（Ｓ）−８−｛２−［
    １−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］｝
    −１−フェニルエチル］｝−８−アザスピロ［４、５］
    デカン−７、９−ジオン、 ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−｛２−［
    １−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）メ
    チル］−３−フェニルプロパノイル｝−１Ｈ−アゼピン
    、 Ｎ−シクロヘプチル−２−｛１−［４−（２−メトキシ
    フェニル）ピペラジニル］メチル−３−フェニルプロパ
    ンアミド、 ２−｛１−［１−（４−メトキシフェニル）ピペラジニ
    ル］−３，３−ジメチル）ブチル−４−フルオロベンゾ
    エート、または Ｎ−シクロプロピル−２−｛１−［４−（２−メトキシ
    フェニル）ピペラジニル］メチル｝−３−フェニルプロ
    パンアミド、あるいは その医薬上許容される酸付加塩である請求項第（１）記
    載の化合物。
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