HUT54666A - Process for producing peperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing peperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT54666A
HUT54666A HU902504A HU250490A HUT54666A HU T54666 A HUT54666 A HU T54666A HU 902504 A HU902504 A HU 902504A HU 250490 A HU250490 A HU 250490A HU T54666 A HUT54666 A HU T54666A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methoxyphenyl
piperazinyl
formula
lower alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU902504A
Other languages
English (en)
Other versions
HU902504D0 (en
Inventor
Ian Anthony Cliffe
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898909209A external-priority patent/GB8909209D0/en
Priority claimed from GB898924323A external-priority patent/GB8924323D0/en
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of HU902504D0 publication Critical patent/HU902504D0/hu
Publication of HUT54666A publication Critical patent/HUT54666A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben n jelentése 1 vagy 2,
R jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
R1 jelentése arilcsoport vagy nitrogént tartalmazó heteroarilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
R^ jelentése arilcsoport, 4-8 szénatomos alkilcsoport, vagy aril-(kisszénatomszámú alkil)-csoport,
X jelentése -0C0R10, -CC^R6, -CONR5R9, -0C02R6, -NR4C0R6, -0C0NHR11, -NHC02R6, -NR4C0NHR6, -CONHNHR6, -C0NH0R6, (a) vagy (b) képletű csoport, mely utóbbi képletekben
R és R jelentése azonosan hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
8
R jelentése -CHR R csoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aril-(kisszénatomszámú)-alkil-csoport, ahol R és R azonosan hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely tercier-alkilcsoporttól eltérő, 3-12 szénatomos cikloalkil-, cikloalkil-(kisszénatomszámú alkil)-, aril-, aril-(kisszénatomszámú alkil)-, vagy
8-azaspiro/4,57deka-7,9-dion-8-il-(kisszénatomszámú alkil)-csoport (azzal a feltétellel, hogy amikor
9
R jelentése aril- vagy aralkilcsoport, R orto pozícióban halogénatommal, nitro-, trifluor-alkil-, cianocsoporttal, szulfonsavval, szulfonamido-, karboxi-, karbalkoxi-, karboxil-anilino- vagy 4-karboxilamino3
-benzoszulfonamido-csoporttal szubsztituált fenilcsoo porttól eltérő, és mikor R jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aril-(kisszénatomszámű alkil)-cso5 7 8 port, R^ hidrogénatom vagy -CHR R -csoport),
9 vagy R és R együtt a közbezárt nitrogénatommal azetidino-, pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, morfolino- vagy piperazino-gyűrűt alkot, amely adott esetben kisszénatomszámű alkil-, aril- vagy aril-(kisszénatomszámű alkil)-csoporttal szubsztituált, rIO jelentése 3-12 szénatomos cikloalkil- vagy 2,3-dihidro/l,47benzodioxinil-csoport, mely adott esetben kisszénatomszámű alkil-, kisszénatomszámű alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, vagy amikor R·5 jelentése egy 4-8 szénatomos alkilcsoport, R1-0 arilcsoport is lehet, rH jelentése 3-12 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy aril-(kisszénatomszámu alkil)-csoport,
13
R és R azonosan kisszénatomszámű alkilcsoport, vagy a közbezárt szénatommal együtt egy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkotnak, rI^ jelentése hidrogén-, halogénatom, kisszénatomszámű alkil- vagy kisszénatomszámű alkoxicsoport, és
Y jelentése CO- vagy S02 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti új vegyületek központi idegrendszer
5-HT receptorjaihoz (lásd részletesen a későbbiekben) képesek kötődni, és ennélfogva emberek és más emlős élőlények kezelésére alkalmasak.
····
- 4 A kisszénatomszámú kifejezés alatt olyan gyököket értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek a gyökök előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak. A kisszénatomszámú alkilcsoportra példaként említjük a következőket: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izo-butil-, terc-butil-, pentil- és izo-pentil-csoport.
Amikor R·5 jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport, akkor ez jelenthet egyenes vagy elágazó csoportot is; előnyös jelentés a tercier-butil-csoport. R^ előnyösen egy arilcsoportot jelent.
Az arilcsoport kifejezés alatt 6-12 szénatomos aromás gyököket értünk (például fenil-, naftilcsoport), amelyek egy vagy több, a gyógyszervegyészeiben általánosan alkalmazott szubsztituenssel helyettesítettek. Ilyen szubsztituensek lehetnek a következők: kisszénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-, nitro-, karbalkoxi-, karboxamido-, ciano-, amino-, (kisszénatomszámú alkil)-amino- és di(kisszénatomszámú alkil)-amino-csöpört.
Az aril-(kisszénatomszámú alkil)- és aril-(kisszénatomszámú alkoxi)-csoportokra példa a benzil- és a benziloxicsoport, amelyeknél a fenilcsoport a fentiek szerint szubsztituált is lehet.
A nitrogéntartalmú heteroarilcsoport-on olyan aromás gyűrűt értünk, amely egy vagy több nitrogénatomot tartalmaz heteroatomként (például piridinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport). Ezek a csoportok adott esetben egy vagy több kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-meti1-, amino-, (kisszénatomszámú alkil)-amino- vagy di(kisszénatomszámú alkiD-aminocsoporttal szubsztituáltak. A heteroarilcsoport előnyösen monociklusos.
• · · ·
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben n jelentése 1, r! jelentése arilcsoport, különösen előnyös, ha kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport, mint például o-metoxi-fenilcsoport,
R jelentése hidrogénatom,
R jelentése hidrogénatom, r3 jelentése arilcsoport, különösen előnyös, ha szubsztituált fenilcsoport,
5 9
X jelentése -CC^R képletű csoport, vagy egy -CONR R képletű
9 amidcsoport, különösen előnyös, amikor az NR R csoport egy ciklusos csoportot, mint például piperidino- vagy hexahidro-azepino-csoportot jelent.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben n jelentése 1 vagy 2,
R jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
R·*· jelentése arilcsoport vagy nitrogént tartalmazó heteroarilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
R·5 jelentése arilcsoport, 4-8 szénatomos alkilcsoport, vagy aril-(kisszénatomszámú alkil)-csoport,
X jelentése -OCOR10, -CO2R6, -CONR5R9, -OCO2R6, -NR4C0R6, -OCONHR11, -NHCO2R65 -NR4C0NHR6, -CONHNHR6, -C0NH0R6, (a) vagy (b) képletű csoport, mely utóbbi képletekben
R4 és R9 jelentése azonosan hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
- 6 ζ 7 q
R jelentése -CHR R csoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aril-(kisszénatomszámú)-alkil-csoport,
R ahol R és R azonosan hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely tercier-alkilcsoporttól eltérő, 3-12 szénatomos cikloalkil-, cikloalkil-(kisszénatomszámú alkil)-, aril-, aril-(kisszénatomszámú alkil)-, vagy
8-azaspiro/4,57deka-7,9-dion-8-il-(kisszénatomszámú alkil)-csoport (azzal a feltétellel, hogy amikor
9
R jelentése aril- vagy aralkilcsoport, R orto pozícióban halogénatommal, nitro-, trifluor-alkil-, cianocsoporttal, szulfonsavval, szulfonamido-, karboxi-, karbalkoxi-, karboxil-anilino- vagy 4-karboxilamino-benzoszulfonamido-csoporttal szubsztituált fenilcso9 porttól eltérő, és mikor R jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aril-(kisszénatomszámú alkil)-csoc 7 R port, R hidrogénatom vagy -CHR R -csoport),
9 vagy R és R együtt a közbezárt nitrogénatommal azetidino-, pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, morfolino- vagy piperazino-gyűrűt alkot, amely adott esetben kisszénatomszámú alkil-, aril- vagy aril-(kisszénatomszámú alkil)-csoporttal szubsztituált, rIO jelentése 3-12 szénatomos cikloalkil- vagy 2,3— -dihidro/I,47benzodioxinil-csoport, mely adott esetben kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, vagy amikor r3 jelentése egy 4-8 szénatomos alkilcsoport, R^ • ♦ · > ·
- 7 arilcsoport is lehet, rH jelentése 3-12 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy aril-(kisszénatomszámú alkil)-csoport,
13
R és R azonosan kisszenatomszámű alkilcsoport, vagy a közbezárt szénatommal együtt egy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkotnak,
R jelentése hidrogén-, halogénatom, kisszénatomszámű alkil- vagy kisszénatomszámű alkoxicsoport, és
Y jelentése CO- vagy SO2 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy
a) egy (II) általános képletű amint egy (III) általános képletű savval vagy annak acilező származékával acile-
9 12 3 zünk - θ képletekben R , R , R, R , R és R jelentése a fentiekben megadott -,
b) (XII) általános képletű piperazin-alkil-amin-származékot egy R^-COOH általános képletű savval vagy annak egy acile1 2 zett származékával acilezünk - a képletekben R, R , R , n,
4 6
R , R és R jelentése a fentiekben megadott -,
c) egy (XIII) általános képletű amint egy (XIV) vagy (XV) általános képletű anhidriddel vagy egy (XVI) általános
2 képletű aciddel reagáltatunk - a képletekben R, R , R ,
12 13 14
R , n, R , R , R és Y jelentése a fentiekben megadott -,
d) egy (III) általános képletű savat egy R60H képletű alkohol- ? 3 A lal észterezünk - a képletekben R, R , R , R , n és R jelentése a fentiekben megadott -,
e) egy (XVII) általános képletű piperazin-alkohol-származékot egy R^COOH általános képletű savval észterezünk - a kép··;. ·*;:: .··.:
·* . ·· ·· ·· ···· ! *··· · · ···« • · ·« · letekben r\ R^, r\ π és R·^ jelentése a fentiekben megadott
f) egy izocianátot egy (XVII) általános képletű piperazinil-alkohol-származékkal, vagy egy (XII) általános képletű piperazinil-alkil-amin-származékkal reagáltatunk - a kép-
3 4 letekben R, R , R , R , R és n jelentése a fentiekben meadott -
g) egy (XVIII) általános képletű piperazin-izocianát-származékot egy R^OH képletű alkohollal reagáltatunk - a képle-
3 6 tekben R, R , R , R , n és R jelentése a fentiekben megadott
h) egy (XIII) általános képletű amint ey R^OCOHal általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol a képletekben 12 3 6
R, R , R , R , n és R jelentése a fentiekben megadott, és Hal jelentése halogénatom -,
i) egy a fentiek szerint kapott (III) általános képletű vegyületet egy NH20R^ általános képletű hidroxilaminnal vagy egy NH2NHR^ általános képletű hidraziddal reagáltatunk 12 3 6
- a képletekben R, R , R , R , n és R jelentése a fentiekben megadott -,
j) egy (IV) általános képletű piperazin-származékot egy _ alkalmas
-(CH2)nCRZR Λ-csoport bevitelére / alkilálószerrel alki12 3 lálunk - a képletekben R, R , R , R , n és X jelentése a fentiekben megadott -,
k) egy (IX) általános képletű nitrilt egy másodrendű alkohollal reagáltatunk, vagy egy (IX) általános képletű nitrilt savas hidrolízisnek vetünk alá - a képletben R, r\ R^ és n jelentése a fentiekben megadott -, • · • « *·«« ···: : ·· · • ·♦ ·· ·· • ···· · · ···« • · · ·
l) egy (XI) általános képletű kéntartalmú vegyületet deszul-
9 furálunk - a képletben R, R , R és R jelentese a fentiekben megadott -,
m) kívánt esetben a savas bázisként kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk,
n) racém formában kapott (I) általános képletű vegyületet optikailag aktív enantiomerjeire választjuk szét.
A találmány szerinti vegyületeket számos, a technika állása szerint ismert eljárással lehet előállítani ismert kiindulási anyagokból, avagy ismert módon előállítható kiindulási anyagokból. A fentiekben ismertetett a) eljárásváltozat szerint olyan (I) általános képletű amidok előállítása esetén, melyeknél X jelentése -CONR R csoport, egy (II) általános képletű amint egy (III) általános képletű savval vagy annak acilező származékával reagáltatunk (a képletekben R, R1, R^, r\ r^ n jelentése a fentiekben megadott). Az acilezett származékok magukban foglalják a savhalogenideket (például savkloridot), azidokat, anhidrideket, imidazolideket (lásd például karbonil-diimidazolból kapott származék), aktivált észtereket vagy O-acil-karbamid-származékokat, melyeket egy karbodiimidből, mint például dialkil-karbodiimidből, előnyösen diciklohexil-karbodiimidből kapunk. Az amin savval történő acilezését előnyösen egy kapcsoló reagens, mint például egy 1,11-karbonil-diimidazol diizo-butil-klórformiát vagy difenil-foszfinil-klorid jelenlétében végezzük. A (III) általános képletű vegyületek szintén újak.
A fenti b) eljárás szerint a fordított amidok, azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél X jelentése -NR^COR^ a fentiekhez hasonló módon állíthatók elő egy (XII) általános képletű piperazin-alkilamin-származéknak egy R^COOH képletű savval vagy annak egy acilező származékával történő reagáltatásával - a képletekben alkalmazott jelölések a fentiekben megadottak.
A fenti c) eljárás szerint hasonló módon állíthatók elő azon (I) általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, úgy, hogy egy (XIII) általános képletű amint egy (XIV) vagy (XV) általános képletű anhidriddel vagy egy (XVI) általános képletű savval reagáltatunk - a képletekben alkalmazott jelölések a fentiekben megadottak -.
A fenti d) eljárás szerint előállíthatok azon (I) általános képletű vegyületek, melyeknél X jelentése -C02R^ csoport, úgy, hogy egy (III) általános képletű savat egy R^OH képletű alkohollal észterezünk - az alkalmazott jelölések jelentése a fentiekben megadott -.
A fenti e) eljárás szerint állíthatók elő a fordított észterek, vagyis azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél X jelentése -OCOR1^ képletű csoport, úgy, hogy egy (XVII) általános képletű piperazin-alkoholt egy R^COOH általános 12 3 képletű savval észterezünk - a képletekben R, R , R , R , n és r!G jelentése a fentiekben megadott -.
Mind a két fenti típusú észterezés önmagában ismert eljárásokkal végrehajtható. Például egy savhalogenidet reagáltathatunk egy megfelelő alkohollal.
A fenti f) eljárás szerint állíthatók elő karbamidvegyületek, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, melyeknél X jelenté11 se -NR^CONHR^ csoport, illetve karbamátok, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése -0.CO. NHR’'’csoport, úgy, hogy egy (XVII) általános képletű piperazinil-alkoholt - a képletben R, r\ R^, r\ n, R4, R^ és jelentése a fentiekben megadott, vagy egy (XII) általános képletű pipera12 3 4 zinil-alkil-amint - a képletben R, R , R , R , R jelentése a fentiekben megadott - megfelelő izocianáttal reagáltatunk.
A fenti g) eljárás szerint állíthatók elő a fordított karbamátok, vagyis azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél X jelentése -NHC02R^ képletű csoport, úgy, hogy a fentiekhez hasonló módon egy (XVIII) általános képletű piperazin-izocianát-származékot és egy R^OH általános képletű alkoholt reagálta12 3 6 tünk - a képletekben R, R , R , R , n és R jelentése a fentiekben megadott, illetve úgy, hogy egy (XIII) általános képletű amint egy R^OCOHal képletű vegyülettel reagáltatunk - ez utóbbi 12 3 6 képletekben R, R , R , R , n és R jelentése a fentiekben megadott, és Hal jelentése halogénatom, például klóratom -.
A fenti i) eljárással állíthatók elő a hidroxilamin vegyületek, azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél X jelentése CONHOR^ csoport, úgy, hogy egy (III) általános képletű savat egy NH^R^ képletű hidroxilaminnal reagáltatunk, illetve szintén ezzel az eljárással állíthatjuk elő a hidrazid vegyületeket, azaz azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél X jelentése -CONHNHR6, úgy, hogy egy (III) általános képletű savat egy NH2NHR^ képletű hidraziddal reagáltatunk
3 6
- a képletekben R, R , R , R , n és R jelentése a fentiekben megadott -.
·· *·«· • · * • « • · ···· · * · * · · · ···· · · ·ν«· • ·· ·
- 12 A fenti j) eljárás egy alternatív reakcióutat ad meg a találmány szerinti vegyületek előállítására. Eszerint egy (IV) általános képletű piperazin-származékot egy olyan alkilálószerrel reagáltatjuk, melynek segítségével az (V) általános kép12 3 letű csoport kialakítható - a képletekben R, R , R , R , n és X jelentése a fentiekben megadott -.
Alkilálószerként alkalmazhatunk például egy (VI) általános
3 képletű vegyületet - a képletben R , R és X jelentése a fentiekben megadott, és Z jelentése egy kilépő csoport, mint például halogénatom vagy egy alkil- vagy egy aril-szulfoniloxi-csoport.
Másik alkilálószerként alkalmazhatunk egy (VII) általános képletű telítetlen vegyületet - a képletben és X jelentése a fentiekben megadott -. A (VII) általános képletű vegyületet és a (IV) általános képletű piperazin-származékot egy Michaeltípusú reakció segítségével reagáltatjuk. A reakciót emelt hőmérsékleten egy alkohol jelenlétében hajthatjuk végre. Amikor
9
X jelentése egy -CONR R csoport, akkor a reakciót kis mennyiségű savkatalizátor jelenlétében hajthatjuk végre.
A fentiekben leírt reakció kiindulási anyagait önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például bizonyos (III) általános képletű savakat előállíthatunk egy olyan Michael-féle reakcióban, ahol egy (VIII) általános képletű savat és egy (IV) általános képletű piperazin-származékot reagáltatunk a fentiekben leírt Michael-féle reakció körülményei között. A (VII) általános képletű telítetlen vegyületeket előállíthatjuk (VIII) általános képletű vegyületek önmagában ismert amidálásával és észterezésével. Egy előnyös savat egy kapcsoló reagens jelenlétében, mint például izobutil-klór-formiát jelenlétében ·
·· 4444 · • 44 4 • * · • ·4.
• »44«
- 13 reagáltatják az aminnal, vagy a sav észterezése esetén az alkohollal történő reagáltatást 2-klór-l-metil-piridin-jodid jelenlétében végzik. A (VIII) általános képletű savakat önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
A fenti k) eljárás szerint állítjuk elő azokat az (I)
9 általános képletű vegyületeket, melyekben X jelentése -CONR R ,
9 és R jelentése hidrogénatom és R jelentése egy szekunder kisszénatomszámú alkilcsoport, úgy, hogy egy (IX) általános képletű nitrilt úgynevezett Ritter-reakció szerint egy szekunder alkohollal reagáltatunk savas körülmények között. A (IX) általános képletű nitrilt alávethetjük hidrolízisnek, és így egy (I) általános képletű amidot kapunk, melynél X jelentése CONh^-csoport. A nitrilt tovább hidrolizálva a (III) általános képletű savakhoz jutunk el, melyeket a fentiekben megadott eljárásokkal (I) általános képletű vegyületekké alakíthatunk. A (IX) általános képletű nitrileket önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például úgy, hogy egy Ch^CR^CN képletű telítetlen nitrilt egy (IV) általános képletű piperazinnal Michael-féle reakcióba visszük, vagy egy (X) általános képletű ketont p-toluol-szulfonil-izocianiddal reagáltatunk.
A fenti 1) eljárással állítjuk elő azon (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél X jelentése -CONHR csoport, úgy, hogy egy (XI) általános képletű kéntartalmú vegyületet kéntelenítünk (deszulfurizálunk) - a képletekben R, R^ és R^ jelentése a fentiekben megadott és R^ jelentése arilcsoport -.
A kéntelenítést nikkel katalizátor jelenlétében végezhetjük. A (XI) általános képiétű vegyületeket Willgerodt-reakcióval állíthatjuk elő, ahol egy CH^CO.R^ általános képletű aril-al···:: .··.:
·:λ :* :··· <*· ί·«· kil-ketont kénnel és egy (IV) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk, majd a kapott tioamidot bázissal és egy R NCO általános képletű izocianáttal kezeljük.
A fentiekben leírt eljárásokkal a végterméket megkaphatjuk szabad bázis vagy savaddícios só formájában. Amennyiben a kapott vegyület savaddícios só, akkor a szabad bázist megkaphatjuk a savaddícios sót tartalmazó oldat lúgosífásával. Fordítva, amennyiben a termék szabad bázis, akkor azt savaddícios sót, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddícios sót előállíthatjuk a szabad bázisnak egy megfelelő szerves oldószerben készült oldatának egy savoldattal történő kezelésével. Ezt a reakciót a bázis formájú vegyületeknek savaddícios sóvá való alakításánál alkalmazott szokásos eljárások szerint hajtjuk végre.
Savaddícios sókra példák szervetlen illetve szerves savakkal alkotott sók, mint például a kénsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, fumársavval, maleinsavval, citromsavval, ecetsavval, savval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, oxálsavval és
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, .··. ···:
• · • · ···· · • · ··· *
• · « ·· · V ν · «·«· ·· ·
- 15 A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitást fejtenek ki. Elsősorban a központi idegrendszerre hatnak az
5-HT receptorokhoz való kötődés révén. Farmakológiai kísérletek során kimutattuk, hogy a vegyületek különösen az 5-HT^ típusú receptorokhoz kötődnek. Általában a vegyületek szelektíven kötődnek az 5-HT|^ receptorokhoz, azaz sokkal nagyobb mértékben, mint más receptorokhoz, mint például οζ
és D2 receptorokhoz.
Számos vegyület 5-HT^^ antagonista aktivitást mutatott a farma kológiai kísérletekben. A farmakológiai kísérletek azt mutatták, hogy a vegyületek úgynevezett CNS rendellenességek, mint például emlősöknél, különösen embernél jelentkező szorongás ellen hatásosak. A fenti vegyületek szintén alkalmazhatók antidepresszánsként, illetve magas vérnyomás elleni szerként, illetve alkalmasak az alvási-ébrenléti ciklus, viselkedésformák és/vagy szexuális funkciók szabályozására.
A vegyületek 5-HT^^ receptorhoz való kötődési aktivitását patkány hippocampalis membrán homogenizátumon vizsgáltuk a B.S. Alexander és M.D. Wood által leírt eljárással (J. Pharm. Pharmarol, 1988 , 40, 888-891). Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
Példaszám szerinti vegyület
IC5Q (nM)
6.
8.
19.
21.
127 ·· *·♦· · ·
.· .· ·· ··.·:.
.... : ··:· ·.,· ····
- 16 1. táblázat (folytatás)
Példaszám szerinti vegyület
IC50 (nM)
22. 45
23. 59
24. 75
26. 46
29. 25
31. 28
32. 21
33. 8
34. 9
35. 16,5
37. 45
39. 22
40. 78
42. 88
43. 37
A D2 receptor helyekhez (A.A. Hancock és munkatársai, Mól. Pharmacol, 1984, 26, 439. szakirodalmi helyen leírt eljárása szerint mérve), és az helyekhez való aktivitást (A.L. Morrow és munkatársai, Mól. Pharmacol, 1986, 29, 321) a 2. táblázat tartalmazza.
·· *
···· • · • · • ····
2. táblázat
Példaszám D2 helyhez való helyhez való
szerinti affinitás affinitás
vegyület IC^q (nmol) IC^g (nmol)
19. 6290 976
21. 1200
22. 1230
24. 104
26. 1090
29. 1140
32. >10000 851
37. 7310
42, 2850
43. 988
A vegyületeket S-HT^ receptor antagonista hatás szempontjából is vizsgáltuk. A kísérletben 5-karboxamido-triptaminnal szembeni antagonista hatást vizsgáltunk tengerimalac ileumban in vitro körülmények között (Fozard és munkatársai, Br. J. Pharmac, 1985, 86, 601P cikkben leírtak alapján jártunk el). Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
Példaszám szerinti vegyület pA£
19. 6,9
21. 6,9
23. 7,0
3. táblázat (folytatás)
Példaszám szerinti vegyület pA2
26.
6,8
31.
32.
37.
43.
6,8
7,6
6,9
A találmány tárgyát képezi továbbá egy gyógyászati készítmények előállítására vonatkozó eljárás, mely eljárással olyan készítményeket állíthatunk elő, amely a találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal együtt tartalmaz. Bármilyen, a technika állásából ismert hordozót alkalmazhatunk a gyógyászati készítmény előállítása során.
Egy ilyen készítményben a hordozó általában szilárd vagy folyékony, vagy szilárd és folyékony hordozó keveréke.
A készítmények szilárd kialakítási formája magában foglalja a porokat, granulátumokat, tablettákat, kapszulákat (például kemény és lágyzselatin kapszulák), végbélkúpokat és pesszáriumokat. A szilárd hordozó például lehet egy vagy több olyan anyag, amely ízesítő, kenő, oldódást elősegítő, szuszpendáló, töltő, lenyelhetőséget, tömörítést elősegítő, kötő- vagy tabletta szétesést elősegítő anyagként viselkedik, illetve lehet egy bevonatot eredményező anyag is.
- 19 Tabletták esetén a hatóanyagot olyan megfelelő mennyiségű hordozóval keverjük össze, amely rendelkezik a szükséges tömörítési tulajdonságokkal. Tablettát a kívánt formájúra és méretűre préseljük. A porok és tabletták előnyösen maximálisan 90 %, például 0,03 - 99 %, még előnyösebben 1 - 80 % hatóanyagot tartalmaznak. A megfelelő szilárd hordozóanyagok magukba foglalják például az alábbi anyagokat: kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, polivinil-pirrolidin, alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A készítmény kifejezés magába szándékozik foglalni azokat a formulálási példákat, amikoris hatóanyag egy bevonóanyaggal mint hordozóanyaggal alkotja a kapszulát, amelyben a hatóanyagot (más hordozóval eyütt vagy anélkül) körülveszi a hordozó, és így alakul ki a képződmény. Hasonlóan az ostyatokkal ellátott készítmények is előállíthatok a találmány szerinti eljárással.
A folyékony formájú készítmények magukba foglalják például az oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat, elixíreket és nyomás alatti készítményeket. A hatóanyagot például oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk egy gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóban, amely lehet víz, szerves oldószer, e kettő keveréke vagy gyógyászatilag elfogadható olaj vagy zsír. A folyékony hordozó tartalmazhat más gyógyászatilag elfogadott adalékanyagot, mint például oldódást elősegítő, emulzióképző, puffer, tartósító, édesítő, ízesítő, szuszpendáló, sűrítő, színező, viszkozitást szabályozó, stabilizáló vagy ozmotikus nyomást szabályozó anyagot. Az orális és parenterális adagolásra megfelelő folyékony hordozókra példa a víz (előnyösen a fenti adalékanyagokat tartalmazva, például cellulózszármazékot, előnyösen nátrim-karboximetil-cellulóz oldatot), alkohol (például glicerol vagy glikolok) és ezek származékai, olajok (például frakcionált kókuszolaj és földimogyoróolaj).
Parenterális adagolás esetén a hordozó szintén lehet egy olajjal képzett észter, mint például etil-oleát és izopropil-mirisztát. Parenterális adagolás esetén a steril folyékony hordozókat steril folyékony készítményekben alkalmazzuk.
Folyékony gyógyászati készítményeket, melyek steril oldatok vagy szuszpenziók, alkalmazhatjuk például intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután injekció formájában. A steril oldatokat szintén beadhatjuk intravénásán.Amikor a vegyület orális aktivitással rendelkezik, akkor orálisan beadhatjuk akár folyékony, akár szilárd kompozíció formájában.
A gyógyászati készítményeket előnyösen egységes dozirozási formában, így például tablettaként vagy kapszulaként, alkalmazzuk. Ilyen esetekben a készítmény a hatóanyagot megfelelő mennyiségben tartalmazó egységekre van felosztva. A dozirozási forma lehet például zacskókba töltött por, fiola, ampulla, előre töltött fecskendő vagy tömlő, melyek folyadékot tartalmaznak. A dozirozási egység lehet például egy kapszula vagy egy tabletta önmagában, vagy lehet ezeknek megfelelő számú darabját tartalmazó kiszerelési forma. A készítmények dozirozási egységében az aktív alkotó mennyisége 0,5 mg vagy az alatti értéktől 750 mg vagy a fölötti értékre állítható be a hatóanyag aktivitása és a • · ·
- 21 felhasználási szükséglet függvényeként.
Az alábbi példákkal szemléltetjük közelebbről a találmány szerinti eljárást.
1. Példa
- £ l-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil7-metil j -benzol-ecetsav
22,0 g (0,118 mól) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin és 174 g (0,118 mól) atropasav (alfa-fenil-akrilsav) etanolban (300 ml) oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagot acetonban eldörzsöljük (3 x 100 ml) és így kapjuk a termék első adagját (13,8 g) fehér kristályok formájában. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat 1 hónapon át kristályosodni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot acetonban eldörzsöljük (200 ml). 9,01 g fehér kristályok formájában kapjuk meg a termék második adagját hemihidrátként.
0p.: 160 - 163 °C. Elemanalízis a .0.5H20 képlet alapján:
számított: C % = 68,8, H % = 7,2, N % = 8,0; talált: C % = 68,4, H % = 7,2, N % = 7,9.
2. Példa
2- { l-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil7-metil ] -3-benzol-propionsav
2-(Fenil-metil)-propionsav (Mannich és Ganz, Chem. Bér., 1922, 55, 3486) (2,00 g, 12,35 mmol) és 2,37 g (12,35 mmol) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin 25 ml propanolban készült oldatát visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 18 órán át hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban és éterben eldörzsöljük. 0,80 g terméket
kapunk színtelen por formájában.
Op.: 155 - 158 °C.
Elemanalízis a C21H26N2°3 képlet alapján:
számított: C % = 71,2, H % = 7,3, N % = 7,9;
talált: C % = 71,6, H % = 7,4, N % = 7,6.
3. Példa
2-Fenil-N-(fenil-metil)-propén-amid
10,3 g (69,5 mmol) atropasav 100 ml száraz tetrahidrofurán ban készült kevert oldatát nitrogén atmoszférában 7,7 ml (70,0 mmol) N-metil-morfolinnal kezeljük, majd az elegyet lehűtjük -10 °C-ra, izo-butil-klór-formiátot (9 ml, 69,4 mmol) csepegtetünk hozzá, majd 7,6 ml (69,6 mmol) benzil-amint csepegtetünk hozzá, szobahőmérsékletre melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, szűrjük, és vákuumban bepároljuk.A kapott sárga olajat éterben (100 ml) oldjuk. Az oldatot 0,1 mol/literes sósavoldattal (200 ml), sós vízzel (100 ml), 0,1 mol/literes nátrium-hidroxid-oldattal (100 ml), majd sós vízzel (100 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Sárga folyékony anyagot kapunk. Kromatográfiás tisztítást követően (szilikagél; di-izo-propil-éter) kapunk
7,3 g terméket fehér kristályok formájában.
0p.: 84 - 86 °C (di-izo-propil-éterből történő átkristályosítás után).
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C % = 81,0, H % = 6,4, N % = 5,9;
talált:
% = 80,8, H % = 6,3, N % = 5,7.
4. Példa
N-Ciklohexil-2-fenil-propén-amid
Ezt a vegyületet 10,48 g (70,8 mmol) atropasavból, 7,8 ml (70,9 mmol) N-metil-morfolinból, 9,2 ml (70,9 mmol) izo-butil-klór-formiátból és 8,1 ml (70,7 mmol) ciklohexil-aminból állítjuk elő a 3. példában leírtak szerint. A nyersterméket ciklohexánból átkristályosítva 4,69 g terméket kapunk fehér kristályok formájában.
Op. : 131 - 133 °C.
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C % = 78,6, H % = 8,35, N % = 6,1;
talált: C % - 78,7, H % = 8,8, N % = 5,95.
5. Példa
Propil-3-£ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7j -2-fenil-propanoát
2,11 g (14,3 mmol) atropasav és 1,51 ml (14,2 mmol) ciklohexanol 40 ml etil-acetátban készült kevert oldatához 3,27 g (15,8 mmol) Ν,N'-diciklohexil-karbodiimidet csepegtetünk 2-5 °Con, majd szobahőmérsékletre melegítjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Sárga olajat kapunk.
A kapott olaj propanolban (20 ml) készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 napon át hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk, majd a kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; éter-hexán = 1:3, és szilikagél; di-izo-propil-éter). 1,1 g szabad bázis formájú terméket kapunk olajként.
Ismert módon végrehajtott sóképzéssel 0,95 g hidrogén-klorid sót kapunk.
0p. : 200 - 204 °C.
• · • · « *
- 24 Elemanalízis a C£jH-jq^O^.2HC1 képlet alapján:
számított: C % = 60,7, H % = 7,1, N % = 6,15;
talált: C % = 60,9, H % = 7,25, N % = 6,3.
6. Példa
3-Á l-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil7] -2-fenil-N-fenil-propán-amid
Az 1. példa szerinti termék (1,102 g, 3,2 mmol) diklór-meánban (50 ml) készült oldatát 1,1'-karbonil-diimidazollal (0,58 g, 3,6 mmol) kezeljük, 1 órán át keverjük, majd anilinnel (0,4 ml, 4,4 mmol) kezeljük, 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; di-izo-propil-éter --- éter). A habot forró propán-2-olban (10 ml) oldjuk, majd az oldatot éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk. Vákuumban történő bepárlást követően üvegszerű anyagot kapunk, amelyet éterben történő eldörzsöléssel kristályosítunk. 0,897 g terméket kapunk dihidrogén-klorid.41^0 só formájában .
0p.: 250 - 255 °C (bomlik).
Elemanalízis a 826^29^3^2.2HC1^-H2O képlet alapján: számított: C % = 63,35, H % = 6,4, N % = 8,5; talált: C % = 63,4, H % = 6,8, N % = 8,5.
7-21. Példa
A 4. táblázatban szereplő 3-£l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7] -2-fenil-propán-amid-származékokat a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a táblázatban jelzett amin reagenst alkalmazzuk az anilin helyett.
- 25 Z“\ CD o
X-Z
CL O
A A KO A O A CM
OK o O r-H O CM O O
i—1 CM CM I CM 1 CM esi CM CM
I A 1 <t 1 A OK 1 r—1 1 CSJ 1 O
OK O O r—1 Ok CM O o
«-Η CM CM CM r-H CM CM CM
-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 -2-fenil-propán-amidok
CD •H
N Ή
CO c co
E ω
uu
-H ω i—I cl '(D K£Í '(D το E •rH í-| ε cd <C -H
CD
CD
C
CD C CD •H CO Ε cd < PH co co ό e rH 'CO 'CD N CU CD z~>.
CM esi CM A A A z^x Γ- A CM CM Z“X O KO A CM O z~x O r- z—s O
O o
rH r-H OK OS A Ok OK OK OK OK OK OK OK OK co OK
Z—S A Z-X Z-X Z-X Z—X Z^X Z-X Z“X r* KO r-H o CM r-1 KŰ A ω ΙΛ KŰ A Γ-- A Ο <—I κο \ű r·* r* r** r-* r^r-* r* r·* z~x
A LA z—x z-’s z~x z-x LA z—x '-x z“x
O CS| KO A <± <± KŰ CO KŰ LA A CO LA OK CO
00 CO r- r* OK OK O O c—1 t—1 O O r-H r—1 r-H rH
A A A A A A KO KŰ KŰ KO KO KO KO KO KO KŰ
x_z X-Z x_z x_z x_z x_z ___' x^z
o o
CSI CSI
X X
|<t r—l|<fr
r-H r-H r-H rH rH rH rH rH
cd CD CD CD CD CD CD CD
X X X X X X X X
CM esi csj CSJ CM CSJ CM CM
CM CM CM CM esi CM esi CM
CD O O o CD o o O
A A A A A A A A
X X X X X X X X
A r- Ok «-H A r-H A r-H
CM CM CM A A A A A
X X X X X X X X
o rH CSJ A <t A <t
csj esi CSJ esi CM CSJ csi CSJ
cd CD CD CD CD CD CD CD
Ό
TD •<H
•rH TD E
E •H Cü
co Ξ 1
1 CO r-H
i—H I •rH
Ό •rH rH Q.
•rH -H •rH O
Ξ CD H-3 P
Cü E CD CL
X X
o CD
-H -H
L1_ LlJ r-s LlJ z~x
X 1 o\° 1 o\°
1— CSI -H CSI ~H CSI
1 X X X
rs z rs z A z
X ω ks -P A P
z Σ S_Z Ld x—z CL
Γ-CO OK
U
•rH X)
E •rH
CÜ E 1
I Cü 1—1 TD
TD i—1 1 •rH •rH
•rH •rH r“H CL E
E CL •rH O Cü
Cü O 4-» P 1
1 PH □ CL r-H
r—1 CL _O O •rH
iH I I 1 +->
+» O O -X. CD
N N •rH E
_Q •rH •rH o 1
CM
CM esi X
X X z
z Z esi
P D X
esi CL CD CD
X 1 1 LCS
z o CD X
D N ISI rs
CD •rH •rH CD
- 26 CD o v--1 (ZL O
Z—S -H
-H O X
ω -H Ή E
Ή 'CO
N N
krH ω x
—1 K_Z
co c 4->
CO i—l
E 'CO
(D r—{
—1 CO
jj -ρ ld
ro O r^· <fr OK CD 04
o os o i—4 rH CD LA
04 I rH 04 04 1 04 CM rH
1 o Os LA 1 ro 1 so 1 ko 1 co
o 00 o r—| rH CD
04 rH 04 04 # 04 CM rH
z—s r- Z—\ US <3- Z~S FA ok Z—\ r* r—| LA o FA 04 US 04
CO 00 00 CO 00 CO 00 00 CO co co co os os
K-Z K-Z 'S x_z X_-Z X-Z
z—s Ζ“Χ Z-N z~n Z-X z—x z-x
so r- os LA o r* FA <± co US os r- rA CD
Γ >· r^· r- CD r* r~ r- r-- r~ r~ r* r~-
K_Z ____’ x-z X-Z X-Z
\
Z~\ Z\ z—s Ζ-Χ LA z-x Z-X
OS 04 LA os US CO CD O CD i—1 SD CO LA
rx *K •X <x
rH 04 04 04 FA fa OJ 04 fa FA fa rA i—1 r—|
KO SD Kű SD MD Kű Kű Kű so Sű so Kű so so
K_Z '*-z ____’ x^z x_z x_z x_z
táblázat st
O i—I
IZL 'CD ÍZ '(U ο ε <—I Pl e ω < +->
o
04
X
<—i |<t
r—1 r—1 rH r-4 rH r—1 rH
CD CD CD CD CD CD CD
X X X x X X X
04 04 04 04 04 04 04
04 04 04 04 04 04
CD O o O CD O CD
rs rA γα FA ΓΑ FA
X X X X X X X
LA r- r-*- ΓΑ LA r* rH
ΓΑ FA ΓΑ ΓΑ fa FA
X X X X X X X
LA so r- LA so r- rH
04 04 04 04 04 04 ΓΑ
CD CD CD CD CD CD CD
TO Ό
•r4 Ό •iH
Ό E •r4 E
•r4 CD E CD
E 1 CO 1
CD 1 TD r-H 1 r-H
1 Ό r—4 *r4 •rH ι—1 •i—1
i—1 ♦H •H E -H •r4 -H
•r—1 E X CO CZ X CL
+-> CO CD 1 CD cd (D x|
ez 1 X r-l CL X JZ
ω r-H Ο -H O CD o
CL •r4 rH 4-» i—1 i—1 i—1
CD X De ω -X. je
cd ω •h E Ή •r4 ·<—1
ez X ω i cd CD ω
CM X
X CM
tn 04 zc
ez X z
CD CD CA
ez C3) Ώ <—1
•Η CD CO □z
E CD | KO
C Pl 4-9 CD
ro|
CM CM 04 O 04
CM X X X
□Z z z co
Z rH rA <-H
ŰK r-4 <—1 X
X X X i—4
LA KO r~ rH
CD CD CD CD
cd co Ο E í—I 'CD 'CD IM □_ cn
LA KO <~~l <—I
o CM
I l\
LA l<t o
Cl
-r-1 CL cn m
IM co
I
CD
I +-> cd i o □ •H
E
CD +->
CD O CD
I c
CD q-i í—II
+-> CD E 1
c r\ i—11 •<H ez •r4 N CO C4
CD ω
•r4 Q.
X r4
1 □_
OS 1
*K Z—s
r—4
1 ♦r4
ro c
je CD
(D %H
Ό 1
r\ •r4
LAI X
r. o
1<± 4-»
\l CD
o E
t-4 1
•r4 04
Q. s_z
cn 1
co !<f
N •
co 1 -H
1 l<—1 rH
co a
1 1 >
i-H •r4 űí c o
4-> 1 •rH
CD 1 CD TD 1
1 O -Z 1 OS
C Ό r.
•<H E r-
E f-l I
co o co
K_Z +->
1 ω
CO <r TJ
co| -ol
22. Példa
N,N-Dimetil-3- { l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 J -2-fenil-propán-amid
Az 1. példa szerinti termék (1,786 g, 5,2 mmol) és 0,65 ml (5,9 mmol) N-metil-morfolin 20 ml diklór-metánban készült kevert oldatát -30 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszféra alatt difenil-foszfinil-kloriddal (1,1 ml, 5,8 mmol) kezeljük. 1 óra eltelte után 25 - 30 vVos vízzel készített dimetil-amin oldatot (1,2 ml, kb. 7,5 mmol) adunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen tartjuk 3 órán át. Vákuumban bepároljuk a keveréket, és kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; etil-acetát). 0,532 g szabad bázis formájú terméket kapunk.
A szilárd anyagotforró metanolban (5 ml) oldjuk, majd az oldatot éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 0,581 g dihidrogén-klorid só tri-kvadrohidrátot kapunk színtelen kristályok formájában.
Op.: 236 - 238 °C (bomlik).
Elemanalízis a C2 2^29*^3O2 · 2HC1.-^-H20 képlet alapján: számított: C % = 58,2, H%= 7,2, N % = 9,3; talált: C % = 58,1, H % = 7,4, N % = 9,1.
23. Példa
3- { l-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil7J -2-fenil-N-(fenil-metil)-propán-amid
1,25 g (5,3 mmol) 3. példa szerinti termék, 1,00 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin és 3 csepp ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén atmoszférában 40 órán át hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepárol juk. A kapott olajat etil-acetátból átkristályosítjuk. A kristá• · ···«· ·· · • · · · · · · • · · · »· ♦ · • · ····· · *··« ·««·· · »· ·
- 28 lyoknak forró propán-2-olban készült szuszpenzióját éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk. A forró oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált anyagot szűrjük és propán-2-ollal, majd éterrel mossuk. 1,94 g terméket kapunk.
Op.: 211 - 214 °C.
Elemanalízis a . 2HC1 képlet alapján:
számított: C % = 64,5, H % = 6,6, N % = 8,4; talált: C % = 64,5, H % = 7,1, N % = 7,9.
24. Példa
N-Ciklohexil-2-fenil-3- { l-/4-(2-pirimidinil)-piperazinil7 ] -propán-amid
0,90 g (3,9 mmol) 4. példa szerinti termék és 0,95 g (4,0 mmol) N-(2-pirimidil)-piperazin-dihidrogén-klorid 1 mol/literes NaOH-oldatban (8,0 ml) készült oldatát, 10 ml propanolt és 8 csepp ecetsavat tartalmazó elegyet 48 órán át visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban töményítjük. A vizes maradékot vízzel (50 ml) hígítjuk, majd 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk (magnézium-szulfát). Vákuumban történt bepárlással kapott olajat oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (timföld; éter). 0,63 g szabad bázis formájú terméket kapunk színtelen kristályok formájában .
A kristályokat forró propán-2-olban (20 ml) oldjuk, és éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott habot éterben történő eldörzsöléssel kristályosítjuk. 0,67 g dihidrogén-klorid tri-kvadro hidrát-sót kapunk. Op.: 165 - 175 °C.
·· ···· · ·· · • · ♦ · · · · • ··· ···· • · ····· ····· * ♦♦· ♦ » ·« ♦
- 29 Elemanalízis a C23H3^N3O. HC1 .·ξ·Η20 képlet alapján: számított: C % = 52,3, H % - 7,6, N % = 15,8; talált: C % = 62,5, H % = 7,6, N % = 15,6.
25. Példa
3,N-Bisz-£ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 J -2-fenil-propán-amid
Ezt a vegyületet a 6. példa szerinti eljárásban melléktermékként kapjuk, amennyiben t-butil-amint alkalmazunk anilin helyett. A termék dihidrogén-klorid-trihidrát-sóját szokásos eljárásokkal állítjuk elő.
Op.: 180 - 190 °C (bomlik).
Elemanalízis a Ο^Η^Ν^Ο^. 2HC1-3H2O képlet alapján:
számított: C % = 58,0, H % = 7,2, N%= 8,7; talált: C % = 57,9, H % = 7,3, N % = 8,3.
26. Példa
2-Metil-propil-3- £l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J -2-fenil-propanoát
1. Lépés
2-Metil-propil-2-fenil-propenoát
Ezt az anyagot a 3. példa szerinti eljárás melléktermékeként kapjuk. 1,03 g terméket kapunk színtelen olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk a 2. lépésben.
2. Lépés
2-Metil-propil-3- { l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 j -2-fenil-propanoát
Az 1. lépés szerinti vegyület (0,97 g, 4,7 mmol) és 1-(2-metoxi-fenil)-piperazin (0,91 g, 4,7 mmol) 10 ml propanolban készült oldatát 90 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, ♦ · ···· · ·· · • « · · · · · • · · · ·· · · • · ···· · ·»··· • · ·· · » · · ·
- 30 majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítva (szilikagél; di-izo-propil-éter) egy olajszerű terméket kapunk. Az olajat propán-2-olban (10 ml) feloldjuk, majd az oldatot éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot éterben eldörzsöljük.
1,173 g anyagot kapunk, amely a termék dihidrogén-klorid-sója. Op.: 208 - 212 °C.
Elemanalízis a 024^32^2^3^^ képlet alapján:
számított: C % = 61,4, H % = 7,3, N % = 6,0;
talált: C % = 61,6, H % = 7,6, N % = 5,8.
27. Példa
Etil-3- {l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J-2-fenil-propanoát
Ezt a vegyületet a 9. példa szerinti eljárás melléktermékeként kapjuk. A termék dihidrogén-kloridjának az olvadáspontja 220 - 222 °C, mely anyagot szokásos módszerekkel állítunk elő. Elemanalízis a 022^28^2^32HC1 képlet alapján: számított: C % = 59,9, H % = 6,85, N % = 6,35; talált: C % = 59,5, H % = 6,9, N % = 6,5.
28. Példa
2- £l-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil7-metilJ -N-metil-3-fenil-propán-amid
Ezt a vegyületet a 2. példa szerinti vegyület (2,00 g,
5,65 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazol (0,92 g, 5,65 mmol) és metil-aminnak megközelítőleg 33 t%-os ipari metilált spirituszban készült oldatából (0,58 g, kb. 6,2 mmol) állítjuk elő a
6. példában leírtak szerint. 0,73 g hidrogén-klorid-hidrát sót kapunk kristályok formájában.
• · * · « V « ·« · • · · · · · · • · · · ·· · · • · ··«·· ·»··· • · · · · · ·« ·
- 31 Op.: 186,5-188,5 °C (metil-acetát/éter elegyből kristályosítva).
Elemanalizis a 022^9^02 . HC1. h^O képlet alapján:
számított: C % = 62,6, H % = 7,9, N % = 10,0;
talált: C % = 62,8, H % = 7,6, N % = 10,0.
29. Példa
Etil-2-£l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7-metil] -3-fenil-propanoát
Ezt a vegyületet a 2. példa szerint előállított savból (2,00 g, 5,65 mmol) a 28. példánál leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy metil-amin helyett feleslegben vett etanolt alkalmazunk. 1,20 g dihidrogén-klorid-kvadrohidrát sót kapunk kristályok formájában.
0p. : 197 - 201 °C.
Elemanalízis a C23H jq^O j . 2HC1 képlet alapján:
számított: C % = 60,1, H % - 7,1, N % = 6,1;
talált: C % = 60,2, H % = 7,3, N % = 6,0.
30-36. Példa
Az 5. táblázatban szereplő 3- { l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7] -2-fenil-propán-amidokat a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az anilin helyett a táblázatban jelölt aminokat alkalmazzuk.
··
Γ-S US rs Vű co
σ\ Os ι—1 Os o o co
»—1 r—1 esi f—4 CSJ CS| r—1
r* rs CSJ rs st
co Os t—1 Os O CO CO
«—1 ι—1 esi «—1 CSJ esi t—1
z~x ζ-χ
US US CS! CM o ex co ex co co o o esi esi
00 co os Os Os co co 00 CO co co 00 r- r-
x—/ x_z x_z '-s x_z
z~x z—x z~x z-“x z—x
ο OK CSJ O CSI US OS OK ok OK US KO
r> — <>
co Γ- Γ· r- r- Γ- r~ r~· r- r- 00 co
X—Z X_Z x_z
zx Z“X z~x US z—x z~x
KŰ Os US KS r^· r- KO r-s r'S o CS
CSI esi o O 1 r—1 r'S r'S US US KŰ US
MD KO KO MD só M3 M5 MD sű KO KO xo K0 KO
'S x_z z X-Z
r—1
CD ι—1
• X CD •
t—I t—1 r-4 US :r r-4 r—1
CD CD CD r* US CD CD
zr. X x ·* X X
CSI esi esi <—1 t—< CSJ esi
• • • • • • •
esi CSJ esi esi esi CM esi
o o o o o ez CD
r'S r'S r'S r'S r'S rs r'S
X X O X X X X CO
r^ OS «—4 CSI r'S US Os Γ* CSI
r^ esi r'S X rs r'S r'S 'd* X
X x zz US X X X X US
KO rs OJ US KO co esi esi
esi esi CSi p> esi esi esi r'S
CD LO CD o CD CD CD CD o
Λ 1
r—1 | i—1
♦ι—1 r—1 1 •r4
-H TZ •r4 f-1 CD
ω •rH ex •H CD
E E o -H TZ
•rd Cü f-l X CD
ra r—1 ex CD X
1 •H □ O CD
r'S -H r—1 TD r—1 TZ r-4 ra
** CD •ι—1 X •r-4 X •H
r'S _Q •r4 E •ι—1 E •ι—1 E
1 (J CO u| O| o| CD CO CD ra
1 1 1 rH
ι-1 f—4 c I •ι—1
•rH c •r4 c 'CD t—1 CD
4-» •r—1 Q_ •í-1 c i—4 •H ω
CD E CD TZ •H •r4 -H ra
E CO f-l •r-1 TD -t-> X CD
•r-4 r-4 ex t—1 ι—1 (D CD ra
ra •r4 CD CD f-l E α o
1 +> ι—4 c í-l (D ra c ez f—4 ez
K3 z X •pH (-1 ex X ι—1 X •i“4 X •r4
*« _Q r4 E •r4 ’ r—t CD E •ι—1 E •ι—I E
r^s 1 CD CO CL ex .ΣΖ Γ—I ω CD ω CO
o r—< esi r'S US V)
r^s rs r'S r'S r'S r'S r'S
Lábjegyzetek az 5. táblázathoz:
c 1-{ 3-£l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 } -2-fenil-propioni pirrolidin
1-£ 3-£l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J -2-fenil-propionilj -piperidin e_ 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l- £ 3 - £ 1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J -2-fenil-propionilJ -lH-azepin.
37. Példa (S)-N-/2-/I-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etil7-ciklohexán-karbonsav-amid
1,03 g (3,3 mmol) (S)-2- £l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J -1-fenil-etil-amin 50 ml diklór-metánban készült oldatát ciklohexán-karbonsav-kloriddal (0,5 ml, 3,7 mmol) kezeljük, majd 40 perc eltelte után 0,1 mol/literes nátrium-hidroxidoldattal (100 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; di-izopropil-éter — éter). 0,83 g szabad bázis formájú terméket kapunk fehér kristályok formájában .
A kristályokat forró propán-2-olban oldjuk, éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk, vákuumban bepároljuk, majd a kapott rózsaszín kristályokat vákuumban 70 °C hőmérsékleten 24 órán át szárítjuk. A cím szerinti vegyületet hidrogén-klorid-hidrát formájában kapjuk meg.
Op.: 141 - 143 °C.
• · ··*· · ** · • · 4 · * 4 · • « · « 4« t 9 » · 4 4444 · 444·
4 · 4 ♦ · 44 4
- 34 Elemanalizis a C26H35N3°2’HC1-H2° kéPlet alapján:
számított: C % - 65,6, H % = 8,05, N % - 8,8;
talált: C % = 65,7, H % = 8,0, N % = 9,2.
38. Példa
0-/2-/I-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil)7-l-fenil-etil7-N-ciklohexil-karbamát
1,00 g (3,2 mmol) 2-/I-(4-2-metoxi-fenil)-piperazinil)7-1-fenil-etanol és 0,44 g (3,5 mmol) ciklohexil-izocianát 10,0 ml száraz toluolban készült oldatához 0,05 ml tributil-ón-metoxidot adunk. A reakciókeveréket egész éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szuszpenziót diklór-metánnal kezeljük, és a kapott oldatot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát oldatot alkalmazunk (alkotók aránya: 2:1 — 1:2). Fehér szilárd anyagot kapunk, amit etil-acetátban oldunk, majd az oldatot éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk.
1,3 g anyagot kapunk, ami a cím szerinti vegyület dihidrogén
-klorid-szemihidrátja.
Op.: 182,4 - 186,3 °C.
Elemanalízis a ^26^35^3^3 számított: C % = 60,1,
H,cN^0,.2HC1.|h20
H % = 7,4, képlet alapján:
N % = 8,1;
talált:
C % = 60,4,
N % = 8,0.
39. Példa
0-/2-/í-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazini177-1-fenil-eti17-N-fenil-karbamát
A fenti vegyületet a 38. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a ciklohexil-izocianátot fenil-izocianáttal helyettesítjük. A terméket dihidrogén-klorid só formájában kapjuk meg.
·· *··♦ · ·· · • · t Λ ·· · • 4 4 4 »· ·» • · »·4· · · ·4·4 • * · · « * ··4
- 35 Op. : 189,4 - 191,7 °C.
40. Példa
2- ( l-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil7 J -1-fenil-etil-ciklohexán-karboxilát
1,50 g (3,9 mmol) 2-/l-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil)7-1-fenil-etanol-dihidrogén-kloridot kezelünk ciklohexán-karbonil-kloriddal, melyet a megfelelő savnak (1,0 g, 7,8 mmol) tionil-kloriddal kloroformban és diizopropil-etilén-aminnak (2,26 g,
17,5 mmol) kloroformban (15 ml) végzett reakciójával kapunk. A nyers terméket kromatográfiásan tisztítjuk, és a kapott olajat acetonitrilben oldjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk. A cím szerinti vegyületet dihidrogén-klorid sója formájában kapjuk.
Op. : 213,2 - 217,4 °C.
Elemanalízis a ^2^Η-^^Ν2θ^ . 2HC1 képlet alapján: számított: C % = 63,0, H % = 7,3, N % = 5,7; talált: C % = 63,0, H % = 7,3, N % = 5,6.
41. Példa (S)-1-/2-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il7-l-feni1-eti17-3-fenil-karbamid
0,45 ml (4,2 mmol) fenil-izocianátot adunk (S)-2-/l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etil-aminnak 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszféra alatt. Az oldatot szobahőmérsékleten melegítjük, majd 18 óra eltelte után vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; éter), metanolban oldjuk, éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott habot etil-acetát/propán-2-ol oldatból ·· ···♦ · ·· · « · · · * · · • · · · ·♦ · * • · ·♦*· · * ···· *·«· · · ·· · átkristályosítjuk. 0,572 g terméket kapunk hidrogén-kloridsó formájában.
Op.: 165 - 170 °C (bomlik).
Elemanalizis a C26H^0N402.1|-HC1 képlet alapján:
számított: C % = 63,8, H % = 6,5, N % = 11,4; talált: C % = 63,8, H % = 7,0, N % = 11,1.
42. Példa
Etil-(S)-N-/2-/l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etil7-karbamát
0,94 g (3,0 mmol) (S)-2-/l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etil-amin 20 ml diklór-metánban készült oldatát 0,4 ml (4,2 mmol) etil-klór-formiáttal kezeljük, majd 4 nap elteltével vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, etanolban oldjuk, folyamatosan forrásban lévő hidrogén-bromid savval savanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat etil-acetát/propán-2-ol oldatból kristályosítjuk.
0,08 g terméket kapunk dihidrogén-bromid só formájában.
0p.: 170 - 180 °C (bomlik). Elemanalízis a C22H2^N-jO^ . 2HBr képlet alapján: számított: C % = 48,5, H % = 5,7, N % = 7,7; talált: C % = 48,6, H % = 6,0, N % = 7,4.
43. Példa
Metil-3-/I-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-2-fenil-propionát
3,40 g (10,0 mmol) 3-/l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-2-fenil-propionsav száraz tetrahidrofuránban (40 ml) készült szuszpenziójához keverés közben 1,62 g (10,0 mmol) l,l'-karbonil-diimidazolt adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 1 órán ·· ···· · • · · · · · · • · · · ·· · ♦ • · ···· · · «··· ···* · · <·· « ·· · át keverjük, majd metanolt (40 ml, 32 g, 990 mmol) adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vákuumban koncentrálva sápadt sárga olajat kapunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként étert alkalmazva. 2,37 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. A termék egy részét (0,65 g) etil-acetátban (30 ml) oldjuk, majd az oldatot éteres hidrogén-kloriddal (5 ml) savanyítjuk. A keveréket vákuumban tömörítjük, a terméket metanolban oldjuk, majd az oldatot vákuumban töményítjük. A terméket acetonitrilben eldörzsöljük. 691 mg cím szerinti vegyületet kapunk dihidrogén-kloridsó formájában.
Op.: 211 - 212 °C.
Elemanalízis a ^21^26^2^3 * 2HC1 képlet alapján:
számított: C % = 59,0, H % - 6,6, N % - 6,5;
talált: C % = 58,8, H % = 6,9, N % = 6,3.
44. Példa
N-(l-Etil-propil)-3-/I-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-2-fenil-propion-amid
1,36 g (4,0 mmol) 3-/1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-2-fenil-propionsav 20 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés közben 649 mg (4,0 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0,6 ml, 0,45 g (5,1 mmol) 1-etil-propil-amint csepegtetünk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vákuumban koncentrálva kapunk egy fehér félig szilárd anyagot. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. 0,90 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. A terméket 45 ml etil38 ·· ···· · ·· · • · · · · · · • · · · ·· · · • · ···· · · ···· ···♦ · · ·· ·
-acetátban oldjuk, majd az oldatot savanyítva 0,90 g dihidrogén-klorid.0,5 h^O hidrátot kapunk.
Op. : 204 - 208 °C.
Elemanalízis a C25H35N.JO2.2HC1.0,51^0 képlet alapján:
számított: C % = 61,1, H % = 7,8, N % = 8,55;
talált: C % = 61,3, H % = 7,8, N % = 8,5.
45. Példa
4-/3-/Ϊ-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-2-feni1-propionil7-morfolin
A fenti vegyületet a 44. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 1-etil-propil-amin helyett morfolint alkalmazunk. A terméket dihidrogén-klorid-sója formájában különítjük el. Op. : 213 - 217 °C.
46. Példa
1-{ 3- tl-/4-(2-Metoxi-fenil) -piperazinil7 ] -2-fenil-propionil} -azetidin
1,70 g (5 mmol) 3- [ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7j -2-fenil-propionsav 25 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés közben 81 g (5 mmol) 1,11-karbonil-diimidazolt adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1,12 g (20 mmol) azetidint adunk hozzá részletekben. 21 óra elteltével az oldatot vákuumban töményítjük, és a kapott szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; etil-acetát). A szabad bázist metanolban oldjuk, az oldatot éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot acetonitrilben eldörzsöljük. 0,25 g terméket kapunk dihidrogén-klorid-kvadro-hidrát
···· • · • · • ···· formájában.
Op. : 181 - 184 °C..
Elemanalízis a ^23Η2^Ν3Ο2.2HC1.0,251^0 képlet alapján: számított: C % = 60,3, H % = 6,9, N % - 9,2;
talált: C % = 60,4, H % = 7,0, N % = 9,3.
47. Példa
0- £2-/l-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etilj -N-(3-klór-fenil)-karbamát
1,60 g (5,1 mmol) 2-£l -/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J -1-fenil-etanol és 0,87 g (5,7 mmol) 3-klór-fenil-izocianát 15 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben 0,10 ml tributil-ón-metoxidot adunk. A keveréket 70 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; hexán:etil-acetát = (1:1 — 1:2)).
A kapott anyag állás közben megszilárdul. A kapott sápadtfehér anyagot acetonitrllben (10 ml) oldjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk. 1,57 g terméket kapunk 1,8.HC1 só formájában.
Op.: 159,2 - 163,0 °C.
Elemanalízis a C26H28N3°3C1,1’8HC1 kéPlet alapján:
számított: C % - 58,5, H % = 5,6, N % = 7,9;
talált: C % = 58,6, H % = 5,9, N % = 7,9.
48. Példa í 2-/l-/4_(2_metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etilj -karbonát
Etil-klór-formiátot (0,60 g, 5,5 mmol) adunk 1,57 g (5,0 mmol) 2-{ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7j -1-fenil-etanol és 0,56 g (5,5 mmol) trietil-amin 15 ml diklór-metánban készült • · · ·
- 40 oldatához. A keveréket 40 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; hexán:etil-acetát = 1:1). A kapott olajat 10 ml acetonitrilben oldjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk. 0,41 g terméket kapunk dihidrogén-klorid-só formájában.
Op.: 213 - 215 °C (bomlik).
Elemanalízis a ^22^28^2^4^^^^- képlet alapján: számított: C % = 57,8, H % = 6,6, N % = 6,1; talált: C % = 57,6, H % = 6,7, N % = 6,1.
49. Példa
2- ( l-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil7 ] -1-fenil-etil-benzo-2,4-dioxin-2-il-karboxilát
2,10 g (11,7 mmol) Benzo-2,4-dioxin-2-il-karbonsav 10,0 ml tionil-kloridban készült oldatát 1 órán át visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett hevítjük, majd a tionil-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers savkloridot diklór-metánban (10 ml) oldjuk, ezt követően az oldathoz 1,50 g (3,9 mmol) 2- £l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7j -l-fenil-etanol-dihidrogén-kloridnak 5,0 ml diklór-metánban készült oldatát, majd 1,22 g (12,1 mmol) trietil-amint adunk. A keveréket 18 órán át keverjük, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiásan (szilikagél; hexán:etil-acetát = 2:1 — 2:3) tisztítjuk, acetonitrilben (10 ml) oldjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk. 1,37 g terméket kapunk dihidrogén-klorid-só formájában.
Op.: 202 - 206 °C.
• · · ·
- 41 Elemanalízis a ^θΗ-^θ^Ο^ · 2HC1 képlet alapján:
számított: C % = 61,4, H % = 5,9, N % = 5,1;
talált: C % = 61,5, H % = 6,0, N % = 5,1.
50. Példa (S)-8-£ 2-/l-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etilj -8-azaspiro/4,57dekán-7,9-dion
1,0 g (3,2 mmol) (S)-2- -/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 ] -1-fenetil-amin és 0,543 g (3,2 mmol)3,3-tetrametilén-glutársav-anhidrid 10 ml piridinben készült oldatának a keverékét nitrogén atmoszféra alatt 21 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, majd a keveréket vákuumban bepárolva barna olajat kapunk. Az olajnak ecetsav-anhidridben (15 ml) készült oldatát 21 órán át visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot telített ammóniás vízzel lúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk (2 x 50 ml). Az extraktumokat vízzel (100 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; hexán:etil-acetát = = 3:2). 0,82 g terméket kapunk szabad bázisként sárga olaj formájában.
Az olajat 5 ml metanolban oldjuk, majd éteres hidrogén-klorid oldattal savanyítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott kristályokat éterben eldörzsöljük. 0,63 g terméket kapunk dihidrogén-klorid-só formájában.
0p.: 203 - 206 °C.
Elemanalízis a ^gH^N^O-j. 2HC1 képlet alapján:
számított: C % = 62,5, H % = 7,1, N%= 8,0;
talált: C % = 62,9, H % = 7,0, N % = 7,9.
51. Példa
2,3,4,5,6,7-Hexahidro-l- £2-/l-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil)-metil7-3-fenil-propanoilj -lH-azepin
Ezt a vegyületet a 2. példa szerinti savból (20 g, 5,65 mmol), 1,1'-karbonil-diimidazolból (0,92 g, 5,7 mmol) és hexahidro-lH-azepinból (0,-62 g, 6,3 mmol) állítjuk elő a 6. példában leírtak szerint. A nyers terméket kromatográfiásan (szilikagél; etil-acetát:hexán = 1:1) tisztítjuk. 0,96 g terméket kapunk szeszkvihidrogén-klorid sóként kristályok formájában. 0p.: 195 - 195,5 °C (éti1-acetátból átkristályosítva). Elemanalízis a ΟζγΗ-^Ν^Οζ. ΙγΗΟΙ képlet alapján: számított: C % = 66,1, H % = 7,9, N % = 8,6;
talált: C % = 65,9, H % = 8,0, N % = 8,5.
52. Példa
N-Cikloheptil-2- £ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7-metil] -3-fenil-propán-amid
Ezt a vegyületet a 2. példa szerinti sav dihidrogén-kloridsójából (2,2 g, 4,5 mmol), 1,11-karbonil-diimidazolból (0,8 g,
4,9 mmol) és cikloheptil-aminból (0,56 g, 4,9 mmol) trietil-amin (1,18 g, 11,7 mmol) jelenlétében állítjuk elő az 51. példában leírtak szerint. 0,91 g terméket kapunk dihidrogén-klorid sóként fehér kristályok formájában.
Op.: 178,5 - 181,5 °C.
• · · · • ··· ···· « · ····· ····· ····· · ·· ·
- 43 Elemanalízis a ^28^39^ . 2HC1 képlet alapján:
számított: C % = 64,4, H % = 7,9, N % = 8,0; talált: C % = 64,1, H % = 7,9, N % = 8,0.
53. Példa (a) 1- £l-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazinil7j -3,3-dimetil-bután-2-01
34,5 g (0,16 mól) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-hidrogén-klorid, 20 g (0,2 mól) 3,3-dimetil-l, 2-epoxi-bután, 20 g trietil-amin és 120 mól acetonitril keverékét 56 órán át visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezt követően az elegyet vízzel (500 ml) hígítjuk, majd éterrel (200 ml) extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk (2 x 200 ml), szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban (100 ml) és éterben (50 ml) oldjuk, majd az oldatot etanolos hidrogén-kloriddal savanyítjuk. 26,1 g termék válik ki dihidrogén-klorid-só formájában.
0p:: 243 - 245 °C.
(b) 2- £ l-/l-(4-Metoxi-fenil)-piperazinil7-3,3-dimetilj -butil-
-4-fluor-benzoát
Az 53 (a) példa szerinti dihidrogén-klorid-sót (1,0 g,
2,7 mmol), trietil-amint (0,4 g, 3,8 mmol) és 4-fluor-benzoil-kloridot (0,6 g, 3,8 mmol) diklór-metánban (15 ml) oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; etil-acetát:hexán (1:1). A kapott olajat etil-acetátban oldjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal savanyítjuk. A cím szerinti vegyület dihidrogén-klorid-sóját kapjuk.
0p.: 232,5 - 234 °C.
• ·
- 44 Elemanalizis a ^'24Η31*Γ^2θ3 képlet alapján:
számított: C % = 59,1, H % = 6,8, N % = 5,8;
talált: C % = 58,9, H % = 6,9, N % = 5,6.
54. Példa
N-Ciklopropil-2- [ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7-metilj -3-fenil-propán-amid
Ezt a vegyületet a 2. példa szerint előállított savból (2,5 g, 7,0 mmol), 1,1'-karbonil-diimidazolból (1,2 g, 7,4 mmol) és ciklopropil-aminból (0,44 g, 7,7 mmol) állítjuk elő az 51. példában ismertetettek szerint. 2,12 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrogén-klorid-kvatro-hidrát sóként por formájában.
Op.: 169 - 170,5 °C.
Elemanalízis a ^24^31^3^2 . HC1 .-^-b^O képlet alapján: számított: C % = 66,3, H % = 7,5, N % = 9,7;
talált: C % = 66,3, H % = 7,5, N % = 9,4.
55. Példa (a) ot- £/I-(4-Fenil-piperazinil)7-metilJ -benzol-ecetsav
1-fenil-piperazin és atropasav etanolban készült oldatát 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot acetonban eldörzsölve kapjuk a cím szerinti vegyületet.
(b) N-Ciklopropil-2-feni1-3-/1-(4-feni1-piperazinil)7-propánamid
Ezt a vegyületet az 55 (a) példa szerinti vegyületből
1,1'-karbonil-diimidazollal és ciklopropil-aminnal állítjuk elő a 6. példában leírtak szerint.
• · ··♦· · • · ♦ · • · · · • · · · · ·
56. Példa
N-ciklohexil-2-fenil-3- -/4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazinil7 } -propán-amid
A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerinti termék és N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin propanolban készült oldatának katalizátorként alkalmazott kis mennyiségű ecetsav jelenlétében történő hevítésével kapjuk.
57. Példa (a) 2-{ l-/4-(l-Naftil)-piperazinil7J -1-fenil-etanol
Sztirol-oxid és l-(1-naftil)-piperazin acetonitrilben készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Vákuumban történő töményítést és kromatográfiás tisztítást (szilikagél; etil-acetát) követően kapjuk a terméket.
(b) 2-£ l-/4-(l-Naftil)-piperazinil7y -1-fenil-etil-ciklohexán-karboxilát
Ezt a vegyületet az 57(a) példa szerinti terméknek ciklohexán-karbonil-kloriddal történő reakciójával kapjuk, mely reakciót a 40. példánál leírtak szerint hajtjuk végre.
58. Példa (a) 2-{ l-/4-(3-Klór-fenil)-piperazinil7J -1-fenil-etanol
Sztirol-oxid és l-(3-klór-fenil)-piperazin 57(a) példa szerinti reakciójával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
(b) 0-{ 2-/I-(4-(3-Klór-fenil)-piperazinil)7-l-fenil-etilJ -
-N-fenil-karbamát
A fenti vegyületet a 38. példánál leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy fenil-izocianátot alkalmazunk ciklohexil-izocianát helyett, illetve az 58(a) példa szerinti vegyületet alkalmazzuk a 2-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il7-l-fenil-etanol helyett.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben n jelentése 1 vagy 2,
    R jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, r! jelentése arilcsoport vagy nitrogént tartalmazó heteroarilcsoport,
    R jelentese hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
    R·* jelentése arilcsoport, 4-8 szénatomos alkilcsoport, vagy aril-(kisszénatomszámú alkil)-csoport,
    X jelentése -OCOR10, -C02R6, -C0NR5R9, -0C02Ré, -NR4C0R6, -0C0NHR11, -NHC02R6, -NR4C0NHR6, -CONHNHR6, -C0NH0R6, (a) vagy (b) képletű csoport, mely utóbbi képletekben
    R4 és R9 jelentése azonosan hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
    6 7 8
    R jelentése -CHR R csoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport vagy aril-(kisszénatomszámú)-alkil-csoport,
    7 8 ahol R és R azonosan hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely tercier-alkilcsoporttól eltérő, 3-12 szénatomos cikloalkil-, cikloalkil-(kisszénatomszámú alkil)-, aril-, aril-(kisszénatomszámú alkil)-, vagy 8-azaspiro/4,57deka-7,9-dion-8-il-(kisszénatomszámú alkil)-csoport (azzal a feltétellel, hogy amikor
    3 9
    R jelentese aril- vagy aralkilcsoport, R orto pozícióban halogénatommal, nitro-, trifluor-alkil-, cianocsoporttal, szulfonsavval, szulfonamido-, karboxi-, ·» ···· · ·· · • · · · · · · • · · · ···· • · ····· ·«-··· ····· · ·· ·
    - 47 karbalkoxi-, karboxil-anilino- vagy 4-karboxilamino-benzoszulfonamido-csoporttal szubsztituált fenilcso-
    9 porttól eltérő, és mikor R jelentese hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aril-(kisszénatomszámú alkil)-cso-
    5 7 8 port, R3 hidrogénatom vagy -CHRZR -csoport),
    5 9 vagy R es R együtt a közbezárt nitrogenatommal azetidino-, pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, morfolino- vagy piperazino-gyűrűt alkot, amely adott esetben kisszénatomszámú alkil-, aril- vagy aril-'kisszénatomszámú alkil)-csoporttal szubsztituált, rIO jelentése 3-12 szénatomos cikloalkil- vagy 2,3-dihidro/ϊ,47benzodioxinil-csoport, mely adott esetben kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, vagy amikor R^ jelentése egy 4-8 szénatomos alkilcsoport, R·*·8 arilcsoport is lehet, rH jelentése 3-12 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy aril-( kisszénatomszámú alkil)-csoport,
    12 13
    R és R azonosan kisszénatomszámú alkilcsoport, vagy a közbezárt szénatommal együtt egy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkotnak,
    R·*·4 jelentése hidrogén-, halogénatom, kisszénatomszámú alkil- vagy kisszénatomszámú alkoxicsoport, és
    Y jelentése CO- vagy S02 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű amint egy (III) általános képletű savval vagy annak acilező származékával acilezünk • · ·♦ · · ·· ····· ·· • · · · · · • · · · ·· • · ···· · · ···· · · ·· ·
    - 48 - a képletekben r\ R^, R, R^, R2 és R^ jelentése a tárgyi körben megadott
    b) (XII) általános képletű piperazin-alkil-amin-származékot egy R6-COOH általános képletű savval vagy annak egy acile-
    1 2 ző származékával acilezünk - a képletekben R, R , R , n,
    3 4 6
    R , R és R jelentése a tárgyi körben megadott
    c) egy (XIII) általános képletű amint egy (XIV) vagy (XV) általános képletű anhidriddel vagy egy (XVI) általános
    1 2 képletű aciddel reagáltatunk - a képletekben R, R , R ,
    3 12 13 14
    R , n, R , R , R és Y jelentése a tárgyi körben megadott z
    d) egy (III) általános képletű savat egy R OH képletű alkohol-
    12 3 6 lal észterezünk - a képletekben R, R , R , R , n és R jelentése a tárgyi körben megadott -,
    e) egy (XVII) általános képletű piperazin-alkohol-származékot θ9Υ R^^COOH általános képletű savval észterezünk - a képletekben r1, R^, r\ π és rIG jelentése a tárgyi körben megadott -,
    f) egy izocianátot egy (XVII) általános képletű piperazinil-alkohol-származékkal, vagy egy (XII) általános képletű piperazinil-alkil-amin-származékkal reagáltatunk - a képletekben R, r!, R^, r\ R^ és n jelentése a tárgyi körben megadott -,
    g) egy (XVIII) általános képletű piperazin-izocianát-származékot egy R^OH képletű alkohollal reagáltatunk - a képle-
    12 3 6 tekben R, R , R , R , n és R jelentése a tárgyi körben megadott -,
    h) egy (XIII) általános képletű amint ey R^OCOHal általános • · ··«« · ·· · • * · · · · · • · · · ·· · · • · ····· ····· ···· · · ·· » képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol a képletekben 12 3 6
    R, R , R , R , n és R jelentése a tárgyi körben megadott, és Hal jelentése halogénatom -,
    i) egy a fentiek szerint kapott (III) általános képletű vegyületet egy NH20R^ általános képletű hidroxilaminnal vagy egy NH2NHR^ általános képletű hidraziddal reagáltatunk
    12 3 6
    - a képletekben R, R , R , R , n és R jelentése a tárgyi körben megadott -,
    j) egy (IV) általános képletű piperazin-származékot egy
  2. 2 3
    -(CH2)nCR R X-csoport bevitelére alkalmas alkilálószerrel alki-
    12 3 lálunk - a képletekben R, R , R , R , n és X jelentése a tárgyi körben megadott -,
    k) egy (IX) általános képletű nitrilt egy másodrendű alkohollal reagáltatunk, vagy egy (IX) általános képletű nitrilt savas hidrolízisnek vetünk alá - a képletben R, R1, R^ és n jelentése a tárgyi körben megadott -,
    l) egy (XI) általános képletű kéntartalmú vegyületet deszul-
    13 9 furálunk - a képletben R, R , R és R jelentése a tárgyi körben megadott -,
    m) kívánt esetben a savas bázisként kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk,
    n) racém formában kapott (I) általános képletű vegyületet optikailag aktív enantiomerjeire választjuk szét.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R1 jelentése egy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több kisszénatomszámú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, ···· · ·· · • · • · ··«·»· ··*·« ···· · * ·· ·
    - 50 karbalkoxi-, karboxamido-, ciano-, amino-, (kisszénatomszámú alkil)-amino- vagy di(kisszénatomszámú alkil)-amino-csoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több kisszénatomszámú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, karbalkoxi-, karboxamido-, ciano-, amino-(kisszénatomszámú alkil)-amino- vagy di(kisszénatomszámú alkil)-amino-csoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél X jelentése -CC^R6 vagy -CONR^R^ csoport - a képletekben R6,
  5. 5 9
    R és R jelentése az 1. igénypontnál megadott -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél X
    5 9 5 jelentése -CONR R képletű csoport, ahol a képletben R és
    R a közbezárt nitrogénatommal együtt egy azetidino-, pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, morfolino- vagy piperazinogyűrűt alkot, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-{ 3- £ 1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7] -2-fenil-propionil ] -pirrolidin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    ···· · ·· · • · · · · * · • · · 4 ·· · « • · ·*··· ····« ····· · ·· ·
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1- í 3-£l -/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7] -2-fenil-propionil] -piperidin vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk .
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a propil-3-£l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 ] -2-fenil-propanoát,
    3-£l-/4-82-metoxi-fenil)-piperazinil7 J -2-fenil-N-fenil-propán-amid,
    3-0 -/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J -2-fenil-propán-amid, N-metil-3- £l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J -2-fenil-propán-amid,
    N-etil-3-£l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperaizinil7J -2-fenil-propán-amid,
    N-propil-3- { l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 ] -2-fenil-propán-amid,
    N-butil-3-£ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 ] -2-fenil-propán-amid,
    N-izobutil-3-£ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperaizinil7J -2-fenil-propán-amid,
    N-ciklopropil-metil-3-£l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7j-2-fenil-propán-amid,
    N-neopentil-3- £l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J -2-fenil-propán-amid,
    N-hexil-3- { l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J -2-fenil-propán-amid, ·♦· · ··· • · ·« · • · « ··· · • ···· · « «te··
    N-ciklohexil-metil-3- 1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7
    -2-fenil-propán-amid,
    8- £ < - £l-/4-(2-metoxi-f enil)-piperaizinil7-metil J -fenil-acetamidő-etil] -8-azaspiro/4,57deka-7,9-dion,
    N,N-dimetil-3-£ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7J -2-fenil-propán-amid,
    3- 4 l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 'r -2-fenil-N-(fenil-metil)-propán-amid,
    N-ciklohexil-2-fenil-3- £ 1-/4-(2-pirimidinil)-piperazinil/J -propán-amid,
    3,N-bisz £l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil72 -2-fenil-propánamid,
    2-metil-propil-3- /l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 -2-fenil-propanoát, r _ . -t etil-3-1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 -· -2-fenil-propanoát,
    2-£l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7-metilJ -N fenil-propán-amid, etil-2-£, l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7-metil2 -3-fenil-propanoát,
    3-£l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7} -N-(3,3-dimetil)-butil-2-fenil-propion-amid,
    N-ciklopropil-3-[ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7] -2-fenil-propán-amid,
    1- £ 3-£ 1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 J -2-fenil-propionilj -pirrolidin,
    N-ciklooktil-3-£ 1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 J-2-fenil
    -propionamid, ·«·· · • « · · « · · • · · · ·· · t • · ···· « · ···· ···· · · ·· ·
    - 53 N-ciklododecil-3- {l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperaizinil7J -2-fenil-propion-amid, (S)-N-/2-/I-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etil7-ciklohexán-karbonsav-amid, 0-/2-/í-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil)7-l-fenil-etil7-N-ciklohexil-karbamát,
    0-/2-/1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etil7-N-fenil-karbamát,
    2-£l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 ] -1-fenil-etil-ciklohexán-karboxilát, (S)-l-/2-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il7-l-fenil-etil7-3-fenil-karbamid,
    Etil-(S)-N-/2-/I-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil/7-l-fenil-etil7-karbamát, metil-3-/I-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-2-fenil-propionát,
    N-(l-etil-propil)-3-/1-4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-2-fenil-propion-amid,
    4-/3-/1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-2-fenil-propionil7-
    -morfolin,
    1-£ 3-£ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7 ] -2-fenil-propionil} -azetidin,
    0-£ 2-/I-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etilJ -N-(3-klór-fenil)-karbamát,
    1- etil-3-£ 2-/1-/4-(2-metoxi-fenol)-piperazinil77-l-fenil-etilj -
    -karbonát,
    2- £ 1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperaz inil/J -1-fenil-etil-benzo-
    -2,4-dioxin-2-il-karboxilát,
    I · · ···· · • · ·· · · ·«·· · · ···· (S)-8-£ 2-/1-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil77-l-fenil-etil7J -8-azaspiro/4,57dekán-7,9-dion,
    2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-/2-/I-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil)-metil7-3-fenil-propanoilJ -lH-azepin,
    N-cikloheptil-2-{ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7-metil-3-fenil-propán-amid,
    2- £l-/l-(4-metoxi-fenil)-piperazinil7-3,3-dimetil3 -butil-4-fluor-benzoát,
    N-ciklopropil-2-£ l-/4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil7-metilJ -3-fenil-propán-amid vagy azok savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve , hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a gyógyászati készítmények; előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó- és vivőanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy hatóanyagként az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
HU902504A 1989-04-22 1990-04-20 Process for producing peperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT54666A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898909209A GB8909209D0 (en) 1989-04-22 1989-04-22 Piperazine derivatives
GB898924323A GB8924323D0 (en) 1989-10-28 1989-10-28 Piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU902504D0 HU902504D0 (en) 1990-08-28
HUT54666A true HUT54666A (en) 1991-03-28

Family

ID=26295260

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902504A HUT54666A (en) 1989-04-22 1990-04-20 Process for producing peperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00568P HU211910A9 (en) 1989-04-22 1995-06-29 Piperazine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00568P HU211910A9 (en) 1989-04-22 1995-06-29 Piperazine derivatives

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0395312B1 (hu)
JP (1) JP3036786B2 (hu)
KR (1) KR0173310B1 (hu)
AT (1) ATE179973T1 (hu)
CA (1) CA2015034C (hu)
DD (1) DD297968A5 (hu)
DE (1) DE69033100T2 (hu)
DK (1) DK0395312T3 (hu)
ES (1) ES2130116T3 (hu)
FI (1) FI102175B1 (hu)
GB (2) GB2230781B (hu)
GR (1) GR3030667T3 (hu)
HK (1) HK171395A (hu)
HU (2) HUT54666A (hu)
IE (2) IE950248L (hu)
IL (1) IL94151A (hu)
NZ (1) NZ233401A (hu)
PT (1) PT93825B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9021453D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9022820D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9022790D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
CN1036395C (zh) * 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
FR2692894B1 (fr) * 1992-06-24 1994-10-14 Irceba Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
US5321031A (en) * 1992-09-23 1994-06-14 Schering Corporation 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT
GB9221931D0 (en) * 1992-10-17 1992-12-02 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9303968D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Wyeth John & Brother Ltd 5-ht1a ligands
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9419024D0 (en) * 1994-09-21 1994-11-09 Wyeth John & Brother Ltd Bicyclic carboxamides
BR9509610A (pt) * 1994-11-07 1997-10-28 Pfizer Ligandos específicos de neuropeptideo Y1
US5900415A (en) * 1994-11-07 1999-05-04 Pfizer Inc. Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
US5602128A (en) * 1994-12-02 1997-02-11 American Home Products Corporation N-heterocycloalkyl carboxamides as serotonergic agents
US5519025A (en) * 1995-04-10 1996-05-21 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
US5486518A (en) * 1995-04-10 1996-01-23 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
IL117997A0 (en) * 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
WO1997003067A1 (en) * 1995-07-13 1997-01-30 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
GB9525239D0 (en) * 1995-12-09 1996-02-07 American Home Prod Medical treatment
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US6133265A (en) * 1996-07-23 2000-10-17 Neurogen Corporation Certain amido- and amino- substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
WO1998003492A1 (en) * 1996-07-23 1998-01-29 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
EP0915860A1 (en) * 1996-07-23 1999-05-19 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide-y1 specific ligands
WO2000004012A1 (en) 1998-07-17 2000-01-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation COMPOUNDS SPECIFIC FOR THE HUMAN α1d ADRENERGIC RECEPTOR AND USES THEREOF
JP2002538154A (ja) * 1999-03-02 2002-11-12 ワイス セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
US6306859B1 (en) 1999-03-02 2001-10-23 American Home Products Corporation N-substituted imide derivatives with serotonergic activity
JP2003517468A (ja) * 1999-11-12 2003-05-27 ワイス セロトニン５−ｈｔ１ａ活性を有する分枝アダマンチルおよびノルアダマチルアリール−およびアラルキルピペラジン
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
JP4497814B2 (ja) * 2001-02-16 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規複素環式尿素誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのそれらの使用
US7179813B2 (en) 2003-06-11 2007-02-20 Wyeth Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents
CN100436448C (zh) * 2003-06-11 2008-11-26 惠氏公司 二环吲哚基衍生物以及其作为5-羟色胺能活性剂的应用
KR101468553B1 (ko) 2007-05-14 2014-12-09 에스케이바이오팜 주식회사 신규 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물,이를 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 투여에의한 통증, 불안증 및 우울증 치료 방법
FR3059553B1 (fr) * 2016-12-07 2021-04-23 Univ Grenoble Alpes Dispositif implantable

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135756A (en) * 1964-06-02 Table ii
US2928834A (en) * 1958-07-18 1960-03-15 U S Vitamin & Pharmacentical C 2-n-methylpiperazine-1-phenylethyl benzoates
FR1361523A (fr) * 1963-04-11 1964-05-22 Nouveaux dérivés de la pipérazine
AT319936B (de) * 1972-05-08 1975-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylimidazolidinonderivaten und ihren Salzen
FR2201084B1 (hu) * 1972-09-29 1975-10-31 Bouchara Emile
JPS5931508B2 (ja) * 1975-11-13 1984-08-02 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフランユウドウタイノセイホウ
JPS6019305B2 (ja) * 1976-07-02 1985-05-15 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
FR2432516A1 (fr) 1978-08-01 1980-02-29 Synthelabo Derives de phenyl-4 piperazino-ethanol et leur application en therapeutique
AU532411B2 (en) * 1979-03-01 1983-09-29 Duphar International Research B.V. Phenyl piperazine derivatives
NL8005133A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
US4397855A (en) * 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
CA1250291A (en) * 1984-07-23 1989-02-21 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
CS243594B1 (cs) * 1985-02-20 1986-06-12 Zdenek Vejdelek Způsob přípravy nových esterů l-(4-methylsulfonylfenyl)-2- (4-fenylpiperazino) ethan-l-olu a jejich maleinátů

Also Published As

Publication number Publication date
EP0395312B1 (en) 1999-05-12
ATE179973T1 (de) 1999-05-15
GB2255976B (en) 1993-04-28
DE69033100D1 (de) 1999-06-17
JPH0311059A (ja) 1991-01-18
CA2015034C (en) 2000-08-01
ES2130116T3 (es) 1999-07-01
DE69033100T2 (de) 2000-01-05
CA2015034A1 (en) 1990-10-22
PT93825A (pt) 1990-11-20
HK171395A (en) 1995-11-17
GB2255976A (en) 1992-11-25
AU5377990A (en) 1990-10-25
PT93825B (pt) 1996-09-30
EP0395312A3 (en) 1991-05-08
IL94151A0 (en) 1991-01-31
IE950248L (en) 1990-10-22
KR0173310B1 (ko) 1999-02-01
JP3036786B2 (ja) 2000-04-24
FI102175B (fi) 1998-10-30
AU619678B2 (en) 1992-01-30
HU902504D0 (en) 1990-08-28
FI901991A0 (fi) 1990-04-20
GB2230781B (en) 1993-04-28
FI102175B1 (fi) 1998-10-30
GB2230781A (en) 1990-10-31
DD297968A5 (de) 1992-01-30
IE65362B1 (en) 1995-10-18
GB9215425D0 (en) 1992-09-02
GB9008925D0 (en) 1990-06-20
HU211910A9 (en) 1996-01-29
EP0395312A2 (en) 1990-10-31
DK0395312T3 (da) 1999-06-23
GR3030667T3 (en) 1999-10-29
IL94151A (en) 1995-08-31
IE901416L (en) 1990-10-22
KR900016176A (ko) 1990-11-12
NZ233401A (en) 1991-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT54666A (en) Process for producing peperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0620817B1 (en) Piperazine derivatives as 5-ht receptors antagonists
SK280133B6 (sk) Piperazínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceu
HU211518A9 (en) Piperazine derivatives
US5340812A (en) Piperazine derivatives
US5627177A (en) Piperazine derivatives
US5420278A (en) ω-(4-aryl or heteroarylpiperazine-1-yl)-2-aryl or aralkyl-propanoic or butanoic acids
EP0481744B1 (en) Piperazine derivatives
EP0737678B1 (en) 4-Indolylpiperazinyl derivatives
US5541326A (en) Piperazine Derivatives
CZ102896A3 (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
EP0687257B1 (en) 4-amino-2-(hetero)aryl-butanamides useful as 5-ht1a-antagonists
IE64632B1 (en) Piperazine derivatives
JP2002538154A (ja) セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
HUT77940A (hu) Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US5420130A (en) 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
MXPA01008842A (es) Derivados n-substituidos de imida con actividad serotonergica
SK279528B6 (sk) Uticképrostriedky s ich obsahom

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal