CS243594B1

CS243594B1 - Způsob přípravy nových esterů l-(4-methylsulfonylfenyl)-2- (4-fenylpiperazino) ethan-l-olu a jejich maleinátů

Info

Publication number: CS243594B1
Application number: CS851228A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Vejdelek; Miroslav Protiva
Original assignee: Zdenek Vejdelek; Miroslav Protiva
Priority date: 1985-02-20
Filing date: 1985-02-20
Publication date: 1986-06-12
Also published as: CS122885A1

Abstract

Řešení spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových esterů l-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(4- -fenylpiperazino)ethan-l-olu obecného vzorce Ive kterém R značí methyl, ethyl, fenyl nebo nitrofenyl, a jejich maleinátů. Látky obecného vzorce I jsou meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných látek a jejich maleináty vykazují vlastnosti mírných trankvilizérů a sedativ. Způsob přípravy látek obecného vzorce I spočívá v acylaci l-(4-methylsulfonylfenyl)-2-( 4-fenylpiperazino) - ethan-l-olu chloridy kyselin obecného vzorce II ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, v pyridinu při teplotě 70 až 115 °C, a v následující neutralizaci získaných basí vzorce I kyselinou maleinovou.

Description

(54) Způsob přípravy nových esterů l-(4-methylsulfonylfenyl)-2(4-fenylpiperazino) ethan-l-olu a jejich maleinátů

Řešení spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových esterů l-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(4-fenylpiperazino)ethan-l-olu obecného vzorce I /=\ /~Λ ^CH3^S°rV_Z ^C^⁵

OCOR (|) ve kterém R značí methyl, ethyl, fenyl nebo nitrofenyl, a jejich maleinátů. Látky obecného vzorce I jsou meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných látek a jejich maleináty vykazují vlastnosti mírných trankvilizérů a sedativ. Způsob přípravy látek obecného vzorce I spočívá v acylaci l-(4-methylsulf onylf enyl )-2-( 4-f enylpiperazino) ethan-l-olu chloridy kyselin obecného vzorce II

RCOC1 (II), ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, v pyridinu při teplotě 70 až 115 °C, a v následující neutralizaci získaných basí vzorce I kyselinou maleinovou.

Vynález se týká způsobu přípravy nových esterů 1- (4-methylsulf ony If enyl) -2- (4-f enylpiperazino) ethan-l-olu obecného vzorce I \

OCOf? _(l) ve kterém R značí methyl, ethyl, fenyl nebo nitrofenyl, a jejich maleinátů.

Látky obecného vzorce I jsou meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných látek. Jejich maleináty mají kromě toho samy o sobě určité biologické efekty, které naznačují praktickou použitelnost v therapii. Jsou to látky velmi málo toxické. Jejich střední smrtná dávka (LDsoj pro myši při orálním podání činí 2 500 mg/kg nebo více. V několika testech na zvířatech naznačují farmakologický profil centrálně tlumivých trankvilizérů a sedativ. V dávkách 100 až 300 mg/kg p. o. vyvolávají v testu rotující tyčky na myších ataxii. V těchže dávkách signifikantně inhibují spontánní lokomotorickou aktivitu myší ve známém i neznámém prostředí. V dávkách 10 až 100 mg/kg p. o. prodlužují thiopentalový spánek myší na 200 % kontrolní hodnoty. Některé v dávce 300 mg/kg p. o. signifikantně antagonizují účinky a toxicitu amfetaminu u myší. V dávkách 100 až 300 mg/kg p. o. snižují signifikantně (o 1 °C) tělesnou teplotu krys, měřenou rektálně,

Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakci 1-(4-methylsulfonylfenylj-2-(4-fenylpiperazino)ethan-l-olu {Vejdělek Z. J. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 1 204, 1975) s chloridy kyselin obecného vzorce II

RCOC1 (II), ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, ve vroucím pyridinu. Způsob izolace produktů je podrobně popsán v příkladech. Nejdříve se získají krystalické base obecného vzorce I, které se potom neutralizací kyselinou maleinovou převedou na krystalické maleináty. Tento způsob přípravy těchto solí je součástí postupu podle vynálezu.

Látky podle vynálezu jsou nové a po stránce identity byly zajištěny analýzami a spektrálními metodami. Dále uváděné příklady jsou pouze ilustrací postupu podle vynálezu a není jejich účelem vynález omezovat na podmínky v nich popisované, ani uvádět všechny možnosti vynálezu vyčerpávajícím způsobem.

Příklad 1 [ 1- (4-Methylsulfonylf enyl J -2- (4-f enylpiperazino) ethyl jacetát (I, R = CH3)

K míchanému roztoku 5,2 g 1-(4-methylsulf onylf enyl J -2- (4-f enylpiperazino J ethan-1-olu (literatura citovaná) v 50 ml pyridinu se při 50 °C přikape 2,2 g acetylchloridu a směs se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nalije do 700 ml studené vody, produkt se vyloučí nejdříve jako olej, který stáním rychle krystaluje. Odsaje se, rozpustí se ve 120 ml benzenu, roztok se zfiltruje s uhlím a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v 30 ml horkého benzenu a přídavkem cyklohexánu se přivodí krystalizace. Odsátím, promytím trochou cyklohexánu a vysušením ve vakuu se získá 4,60 g (79 %) base tající při 126 až 127 stupních Celsia. Neutralizací base kyselinou maleinovou ve směsi 96% ethanolu a chloroformu: maleinát složení C25H30N2O8S + -j- 0,5 H2O, tj. hemihydrát, který taje v čistém stavu při 147 až 148 °C.

Příklad 2 [ 1- (4-Methylsulfonylf enyl) -2- (4-f enylpiperazino J ethyl jpropionát (1, R = C2H5)

Podobnou reakcí roztoku 7,2 g 1-(4-methylsulf onylf enyl)-2-(4-f enylpiperazino )ethan-l-olu v 70 ml pyridinu s 2,5 g propionylchloridu a podobným zpracováním směsi jako v 1. příkladu se získá 7,1 g (87%) krystalické base C22H28N2O4S, která krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a v čistém stavu taje při 116 až 117 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou v 96% ethanolu poskytuje maleinát-seskvihydrát složení C26H32N2O8S + 1,5 H2O, který krystaluje ze směsi 96% ethanolu a chloroformu a v čistém stavu taje při 150 až 151 °C.

Příklad 3 [ 1- (4-Methylsulfonylf enyl J -2- (4-f enylpiperazino jethyljbenzoát (I, R = C6H5)

K roztoku 5,2 g l-(4-methylsulfonyl)-2-(4-fenylpiperazino)ethanol-l-olu v 50 ml pyridinu se přidá 2,43 g benzoylchloridu a směs se zahřívá 1,5 h na 70 až 80 °C. Po 0chlazení se vlije do 600 ml vody, olejovitý produkt se oddělí dekantací, rozpustí se ve 250 ml benzenu, roztok se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek krystaluje po přidání 1 ml benzenu a 1 ml hexanu. Získá se 4,80 g (73%) krystalické base tající při 122 až 125 °C. Rekrystalizací ze směsi benzenu a hexanu se získá analyticky čistý produkt složení C28H23N2O4S, který taje při 128 až 129 °C. Neutralizací base kyselinou maleinovou ve vodném ethanolu se získá krystalický maleinát C30H32N2O8S, který v čistém stavu taje při 195 až 196 °C (vodný ethanol J.

Příklad 4 [ 1- (4-Methylsulfonylf enyl J -2- (4-f enylpiperazino J ethyl ]-4-nitrobenzoát (I, R = 4-C6H4NO2)

243

Surová base (9,0 g) se připraví podobně jako v předešlém případě z 9,0 g l-(4-methylsulf onylf enyl} -2- (4-f enylpiperazino} ethan-l-olu a 5,2 g 4-nitrobenzoylchloridu v 70 ml pyridinu. Protože se pokusy o čištění této base krystalizací nedaří, rozpustí se ve 40 ml chloroformu a roztok se chromatografuje na koloně 210 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita IIj. Eluce chloroformem poskytuje již v prvních frakcích prakticky čistý produkt, který již lze krystalovat ze směsi benzenu a hexanu; 6,4 gramu (51%), t. t. 84 až 85 °C, složení C26H27N3O6S. Neutralizací base kyselinou maleinovou ve vodném ethanolu se získá maleinát-hemihydrát C30H31N3O10S + 0,5

H2O, který taje při 175 až 176 °C.

Claims

PŘEDMÉT

Způsob přípravy nových esterů l-(4-methylsulf onylf enyl )-2-( 4-f enylpiperazino j ethan-l-olu obecného vzorce I ^{1 1}

CHjSO^-^-CHCHjN^N C₆H₅

OCOR (|) ve kterém R značí methyl, ethyl, fenyl nebo nitrofenyl, a jejich maleinátů, vyznačující ynAlezu se tím, že se 1-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(4-fenylpiperazino)ethan-l-ol acyluje chloridy kyselin obecného vzorce II

RCOC1 (II), ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, v pyridinu při teplotě 70 až 115 °C, načež se získané base vzorce I převádějí neutralizaci kyselinou maleinovou na maleináty.