JP2010526871A

JP2010526871A - 新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物、該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物の投与による疼痛、不安神経症及びうつ病を治療する方法

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Publication number: JP2010526871A
Application number: JP2010508291A
Authority: JP
Inventors: ソンカク，ビョン; シクムン，ホン; イ，ハン−ジュ; スンカン，ヨン; ヨンイム，デ; ヒチェ，ウン; ミチェ，サン; ホリ，キ
Original assignee: エスケーホルディングスカンパニーリミテッド
Priority date: 2007-05-14
Filing date: 2008-04-30
Publication date: 2010-08-05
Anticipated expiration: 2028-04-30
Also published as: EP2150550B1; EP2155736B1; JP2010526870A; KR20080100765A; KR101468553B1; RU2009146132A; PT2155736E; US8815852B2; US20140088095A1; EP2155736A4; KR20080100766A; ZA200907956B; US20110195963A1; DK2155736T3; EP2155736A1; CA2686926A1; CA2686547C; BRPI0811245B1; CA2686547A1; CN101679399B

Abstract

【課題】新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物、該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物の投与による疼痛、不安神経症及びうつ病を治療する方法
【解決手段】ラセミ体又はエナンチオマー特性に富む化学式１で表される新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン誘導体及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物を提供する。また、該化合物の有効量を含む疼痛、不安神経症又はうつ病の治療用の薬剤組成物及び該化合物の有効量を疼痛、不安神経症又はうつ病の治療が必要な哺乳類に投与することによる哺乳類の疼痛、不安神経症又はうつ病を治療する方法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物、該化合物を含む薬剤組成物、該化合物を治療を要する哺乳類に投与することによる、哺乳類の急性疼痛、慢性疼痛、神経障害痛、術後の神経損傷による疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、帯状疱疹後の神経痛、炎症性痛覚、関節痛、偏頭痛等を含む疼痛、不安神経症及びうつ病を治療する方法に関する。

これまでアリールピペラジン化合物は、中枢神経系分野で様々な適応症に効果があることが立証された。特に、特許文献１には、下記のチオフェン導入アリールピペラジン化合物が、うつ病治療に薬理的効果を有することが報告されている。この式において、Ｒは水素原子、メチル基又はハロゲン原子を意味する。

また、不安神経症治療におけるブスピロン及びその構造的に関連のある化合物の活性は、５−ＨＴ１Ａ受容体として表記されるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン：５−ＨＴ）亜型受容体におけるこれらの選択的な活性に因ることが知られている。特に特許文献２は、うつ病及び不安神経症を治療するための治療薬として特徴付けられる５−ＨＴ１Ａ受容体に対して親和性を示すピペラジン誘導体化合物を開示する。

上記式中、Ｒ¹は炭素原子数１乃至６のアルキルを表し；Ｒ²及びＲ³は夫々独立して炭素
原子数１乃至６のアルキルを表すか、又はＲ²とＲ³が一緒に炭素原子数２乃至１２のポリメチレンを形成するか、又は基Ｒ²及びＲ³に結合する炭素原子と共に５−ノルボルネン−２−イル残基を形成し；Ｘは−ＣＯ₂−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ₂−、−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＯ−
、−ＮＨＮＨＣＯ−、−ＯＮ（Ｒ⁷）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ⁷）−、−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＯ₂−、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁷）−、及び−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＯＮ（Ｒ⁸）（式中、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ独
立して水素原子、炭素原子数１乃至６のアルキル、フェニル、ベンジル、並びに、ハロ、炭素原子数１乃至６のアルキル、炭素原子数１乃至６のアルコキシ、シアノ、ニトロ又はパーハロメチルにより置換されたフェニル又はベンジルを表す）からなる群から選択され；Ｒ⁴は水素原子又は炭素原子数１乃至６のアルキルを表し；Ｒ⁵は水素原子、炭素原子数１乃至８のアルキル、炭素原子数１乃至３のヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、並びに、ヒドロキシ、ハロ、炭素原子数１乃至６のアルキル、炭素原子数１乃至６のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、炭素原子数２乃至７のカルブアルコキシ、カルボキシアミド、アミノ、炭素原子数１乃至６のアルキルアミノ又は炭素原子数２乃至１２のジアルキルアミノにより置換されたフェニル又はベンジルを表し；Ｒ⁶はヒドロ
キシ、ハロ、炭素原子数１乃至６のアルキル、炭素原子数１乃至６のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、炭素原子数２乃至７のカルブアルコキシ、カルボキシアミド、アミノ、炭素原子数１乃至６のアルキルアミノ及び炭素原子数２乃至１２のジアルキルアミノからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得るフェニル、ベンジル、２−、３−若しくは４−ピリジニル、２−ピリミジニル又は２−ピラジニルを表し；ｎは０、１、２、３、４又は５からなる群から選択される１つの整数を表し；但し、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ⁷）−（式中、Ｒ⁷はアルキルを表す）の場合、Ｒ⁶は２−ピリミ
ジニルではなく、ＸがＣＯ₂であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³がメチルであり、ｎが１の場合、Ｒ⁶は３、５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルではない。

本発明者らは、アリールピペラジン構造が疼痛並びに不安神経症の治療効果と相関関係があることを確認し、アリールピペラジン構造における包括的な調査を実施し、新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物が多様な疼痛誘発動物モデルに薬効を有することを見出した。特に、本発明者らは、該新規なカルバモイルアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害痛、術後の神経損傷による疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、帯状疱疹後の神経痛、炎症性痛覚、関節痛、偏頭痛などを含む様々な疼痛、不安神経症及びうつ病の治療に治療効果を示すことを見出した。よって本発明は上記事実に基づき完成した。

米国特許第３００２９７６号明細書米国特許第４９８８８１４号明細書

‘ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ’、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６（１）：１−１９ＤａｒｍａｎｉＮＡ、Ｊ．ＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍ．、１９９８；１０５（６−７）：６３５−６４３

本発明の一側面は、新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン誘導体化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物を提供することである。

本発明の他の側面は、上記化合物の有効量を含む、疼痛、不安神経症又はうつ病治療用の薬剤組成物を提供することである。

本発明のさらに他の側面は、上記化合物の有効量を疼痛、不安神経症又はうつ病の治療が必要な哺乳類に投与することによる、哺乳類の疼痛、不安神経症又はうつ病を治療する方法を提供する。

本発明の一側面によれば、下記の化学式１で表されるラセミ体又はエナンチオマー特性に富んだ新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン誘導体化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物を提供する。

化学式１

（上記式中、
−−−は選択的にシクロ環を形成し得、
Ｒ₁、Ｒ₂は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、及びフェネチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、又はＲ₁とＲ₂が共に５員又は６員ヘテロシクロ環を一緒になって形成し、又はＲ₁若しくはＲ₂がＡｒ₁と一緒になってビシクロ環を形成
し得、
Ａｒ₁はフラニル、チオニル、メチレンジオキシフェニル、及び水素原子、炭素原子数１
乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、ハロゲン原子例えばＦ、Ｃｌ及びＢｒ、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニルからなる群から選択され、
Ｚは水素原子又はフッ素原子、又はＡｒ₁と一緒になってビシクロ環を形成し得、
Ａｒ₂は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ、アセチル、ｔ−ブチルアセチル、トリフルオロメチル、アミノ及びアセテートからなる群から選択される少なくとも１つの同一の又は異なる置換基で置換され得る、フェニル、メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ピリミジン、ナフチル、ビス（フルオロフェニル）メチル及びキノキサリンからなる群から選択され、
ｎは１又は２の整数を表し、そして
ｍは０乃至２の整数を表す。）

本発明の他の側面によれば、ラセミ体又はエナンチオマー特性に富んだ上記化合物の有効量を含む、疼痛、不安神経症又はうつ病治療用の薬剤組成物を提供する。

本発明のさらに他の側面によれば、ラセミ体又はエナンチオマー特性に富んだ上記化合物の有効量を疼痛、不安神経症又はうつ病の治療が必要な哺乳類に投与することによる、哺乳類の疼痛、不安神経症又はうつ病を治療する方法を提供する。

本発明による新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン誘導体化合物、その塩及び水和物は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害痛、術後の神経損傷による疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、帯状疱疹後の神経痛、炎症性痛覚、関節痛、偏頭痛などを含む様々な疼痛、不安神経症及びうつ病の治療薬として効果的に使用され得る。

以下、発明を詳細に説明する。

本発明は、下記化学式１で表されるラセミ体又はエナンチオマー特性に富んだカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン誘導体化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物に関する。

化学式１

上記式中、
−−−は選択的にシクロ環を形成し得、
Ｒ₁、Ｒ₂は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、及びフェネチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、又はＲ₁とＲ₂が共に５員又は６員ヘテロシクロ環を一緒になって形成し、又はＲ₁若しくはＲ₂がＡｒ₁と一緒になってビシクロ環を形成
し得、
Ａｒ₁はフラニル、チオニル、メチレンジオキシフェニル、及び水素原子、炭素原子数１
乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、ハロゲン原子例えばＦ、Ｃｌ及びＢｒ、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニルからなる群から選択され、
Ｚは水素原子又はフッ素原子、又はＡｒ₁と一緒になってビシクロ環を形成し得、
Ａｒ₂は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ、アセチル、ｔ−ブチルアセチル、トリフルオロメチル、アミノ及びアセテートからなる群から選択される少なくとも１つの同一の又は異なる置換基で置換され得る、フェニル、メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ピリミジン、ナフチル、ビス（フルオロフェニル）メチル及びキノキサリンからなる群から選択され、
ｎは１又は２の整数を表し、そして
ｍは０乃至２の整数を表す。

また本発明は、下記化学式２で表される化合物及びその薬学的に利用可能なその塩又は水和物に関する。

化学式２

上記式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｚ、Ａｒ₂、ｎ及びｍは上記化学式１で定義されたものを表し、そして、
Ｘ₁は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒなど
のハロゲン原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つを表し、
但しＸ₁が該群から少なくとも２つ選択される場合、２つの置換基は互いに同一であるか
、又は互いに異なり得る。

加えて、本発明は下記化学式３で表される化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物に関する。

化学式３

上記式中、
Ｘ₁、Ｒ₁、Ｒ2、Ｚ、Ａｒ₂、ｎ及びｍは上記化式２で定義されたものを表し、そして、
Ｘ₁は水素原子を表し、
Ｘ₂は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン
原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ、ｔ−ブチルアセチル、トリフルオロメチル及びアミノからなる群から選択される少なくとも１つを表し、
但しＸ₂が該群から少なくとも２つ選択される場合、２つの置換基は互いに同一であるか
、又は互いに異なり得る。

本発明の１つの典型的な実施態様による化合物は、下記スキーム１及びスキーム２のように化学的に合成され得る。しかし、これらは例示の目的のために示されたに過ぎず、本発明が特にこれらに限定されるものではない。

下記反応式において、ＨＸは、塩基性窒素原子を有する化合物と薬学的に利用可能な塩を形成し得る酸を示す。上記酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸及びヒドロキシエタンスルホン酸等が挙げられるが、本発明はこれらに特に制限されるものではない。更なる酸は非特許文献１を参照し得る。本発明の化合物の製造は、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル及びブチルエーテル）、アルコール溶媒（メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコール）、エステル溶媒（エチルアセテート）、ハロゲン化炭化水素溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム）及びこれらの混合物として例示され得る反応媒体で実施される。

スキーム１

上記スキーム１に示すように、Ｘ₁で置換されたアセトフェノンと化合物（１−２）をト
ルエン溶媒中で還流し、化合物（１−３）を合成する。化合物（１−３）を水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）で還元し、アルコール中間体（１−４）を得、該アルコール中
間体（１−４）を１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させた後、多様なアミン（ＮＨＲ₁Ｒ₂）と反応させて化合物（１−５）を得る。スキーム１において、ＨＸは、塩基性アミンと薬学的に利用可能な塩を生成し得る酸を示す。スキーム１によれば、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、エチルエーテル）、エステル溶媒（エチルアセテート）、ハロゲン化炭化水素溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム）等の反応媒体に化合物（１−５）を溶かし、対応するＨＸを徐々に添加し、塩化合物（１−６）を得る。特に、塩酸及びメタンスルホン酸塩を主に製造し、それらの薬効を測定する。また、スキーム１で得られた生成物（１−５）又は（１−６）は全てラセミ化合物の形態で得られる。

スキーム２

上記スキーム２に示すように、Ｘ₁で置換された３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオ
ン酸とフェニルピペラジン化合物（２−２）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）の存在下で結合反応させ、アミド化合物（２−３）を合成する。該アミド化合物（２−３）を１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させた後、多様なアミン（ＮＨＲ₁
Ｒ₂）と反応させて化合物（２−４）及びその塩（２−５）を得る。

反応生成物（２−５）の立体化学は、出発物質（２−１）にのみ依存する；すなわち、（Ｓ）−エナンチオマーを有する反応生成物は、（Ｓ）−エナンチオマーを有する出発物質（２−１）からのみ得られ、（Ｒ）−エナンチオマーを有する反応生成物は、（Ｒ）−エナンチオマーを有する出発物質（２−１）からのみ得られる。

本発明によれば、疼痛、不安神経症又はうつ病を治療するための、上記化合物の有効量を含む薬剤組成物が提供される。ここで上記薬剤組成物は、本明細書に記載の化合物のうち少なくとも１つの化合物を有効成分として含み、本発明による組成物は本発明の化合物の如何なる組合せを含み得る。

本発明の薬剤組成物は、例えば適当な投与経路といった任意の形態で投与可能であるように特に製剤化される。ここで、適当な投与経路としては、例えば経口、直腸、鼻、肺、局所、経皮、嚢内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋内、髄腔内、静脈内及び皮膚内経路など）経路などが挙げられる。本発明の薬剤組成物は、好ましくは、経口経路で投与される。好ましい投与経路は、無論、治療する対象の一般条件及び年齢、治療する疾患の重篤性、及び選択される活性成分等に応じて様々である。

本発明により製造される医薬品は任意の投与形態、例えば錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、カプセル、パウダー、顆粒、ペレット、口内錠、糖衣錠、丸薬又は錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液、又は水中油又は油中水液体エマルジョン、エリキシル、シロップ等の適当な形態で経口投与され得、又は注射液の形態で非経口投与され得る。非経口投与され得る他の薬剤組成物は分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに、使用する前に殺菌注射溶液又は分散液内に加えられる殺菌パウダーが挙げられる。蓄積注射剤
形物も本発明の範囲内であると認められる。他の適当な投与形態としては、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ等が挙げられる。本発明の組成物は、当該技術分野に公知の様々な方法によって製剤化される。また、当該技術分野において一般に使用される薬学的に利用可能な担体、希釈剤、賦形剤又は他の添加剤をここで使用してもよい。

製剤において一般に使用される担体は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物は防腐剤、安定性改善化合物、粘度改善／調節化合物、溶解度改善化合物、甘味料、染料、味質増強化合物、浸透誘発塩、緩衝液、抗酸化剤等をさらに含み得る。

上記化合物は、疼痛、不安神経症又はうつ病に対する所望の効果を示す場合には、該化合物は遊離化合物、薬学的に利用可能な塩、及び水和物などの溶媒和物、エステル、立体異性体の形態でも使用され得る。また上記化合物も本発明の範囲内に全て属する。

本発明によれば、薬学的に利用可能な塩は、薬学的に利用可能な酸付加塩を含み得る。薬学的に利用可能な酸付加塩は塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸及び亜リン酸などの無機酸類、並びに脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類などの無毒性有機酸から得られ得る。薬学的に利用可能な塩の具体的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリル酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキサン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。特に、塩酸及びメタンスルホン酸塩が好ましい。

本発明は、また上記化合物の有効量を疼痛、不安神経症又はうつ病の治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類の疼痛、不安神経症又はうつ病を治療する方法を提供する。

本発明の化合物により治療され得る上記疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害痛、術後の神経損傷による疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、帯状疱疹後の神経痛、炎症性痛覚、関節痛、偏頭痛などの様々な疼痛を含む。

通常、本発明の薬剤組成物は、約２０ｍｇ乃至５００ｍｇの単位投与量の形態で活性成分を投与される。１日あたりの総投与量は、一般に本発明の活性化合物を約１０ｍｇ乃至７０００ｍｇ、好ましくは、２０ｍｇ乃至３５００ｍｇの量で投与する。但し、該活性化合物は、患者の状況を総合的に検討し、また投与する薬の活性を考慮して、上記用量を超え
る特定量で投与することもできる。この場合、特定の状況における前記薬剤の最適投与量は、所定の実験によって決めなければならない。

本発明の化合物は１日あたり１回又は数回の投与で投与され得、該化合物の投与は好ましくは１日あたり１乃至４回に分割する。本発明の化合物は、単独で、又は薬学的に利用可能な担体又は賦形剤と一緒に投与され得る。本発明による薬剤組成物は、薬学的に利用可能な担体又は希釈剤、並びに従来技術で公知の補助剤及び賦形剤中に製剤化される。便宜上、上記製剤は、薬理学分野に公知の方法を用いて、前記投与に適当な投与量に存在し得る。

以下、本発明の典型的な実施態様を詳細に説明する。但し、ここに提示された記述は、単に説明のための好ましい例であり、本発明の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。

１．カルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物の合成

実施例１：カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテート（２．８８７ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルピペラジン（２．８８７ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かして２４時間還流した。得られた反応混合物を減圧濃縮後、メタノールに溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．８８７ｍｍｏｌ）を得られた混合物に滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮し、水で希釈し、そしてエチルアセテートで数回抽出して有機層を得た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後に減圧濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して化合物を得た。得られた化合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした後、１，１’−カルボジイミダゾール（５ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加した。その後、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、過剰量の水酸化アンモニウムを得られた混合物に加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈しエチルアセテートで数回抽出して、有機層を得た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後に減圧濃縮した。得られたペレットをカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）で精製して表題化合物を得た。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３（ｍ
、５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｂｒ、２Ｈ）、６．１６（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）

異なる出発物質を用いた他は実施例１と同一の方法により下記の実施例２〜６０の化合物を製造した。

実施例２：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと４−メトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：３．００（ｍ、６Ｈ）、３．６０（ｍ、
２Ｈ）、３．７９（ｍ、５Ｈ），４．８２（ｂｒ、２Ｈ）、６．１８（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）．

実施例３：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３，４−ジクロロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｍ
、５Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｂｒ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、６Ｈ）

実施例４：カルバミン酸３−オキソ−１−フェニル−３−（４−ｐ−トリル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと４−メチルフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ
、１Ｈ）、３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）

実施例５：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実
施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４（ｍ
、５Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、６Ｈ）、４．７７（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）

実施例６：カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−プロピルエステル

エチル−４−クロロ−ベンゾイルアセテートと３，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｍ
、５Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、６Ｈ）、４．８４（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、４Ｈ）

実施例７：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピルエステル

エチル−４−フルオロ−ベンゾイルアセテートと３，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｍ
、５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、６Ｈ）、４．９２（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）

実施例８：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−ｐ−トリル−プロピルエステル

エチル−４−メチル−ベンゾイルアセテートと３，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ
、１Ｈ）、３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、６Ｈ）、４．６７（ｂｒ、２Ｈ）、６．１１（ｔ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）

実施例９：カルバミン酸３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと２，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８９（ｍ、６Ｈ）、３．５９（ｍ、
２Ｈ）、３．８２（ｍ、８Ｈ）、４．９８（ｂｒ、２Ｈ）、６．１２（ｔ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）

実施例１０：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３，５−ジクロロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１３（ｍ
、５Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）

実施例１１：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−
１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３，５−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ
、５Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、８Ｈ）、４．７９（ｂｒ、２Ｈ）、６．０８（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）

実施例１２：カルバミン酸３−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと２，３−ジクロロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．９６（ｍ、６Ｈ）、３．６２（ｍ、
２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｂｒ、２Ｈ）、６．１６（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、７Ｈ）

実施例１３：カルバミン酸３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと２，４−ジフルオロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．９５（ｍ、６Ｈ）、３．６１（ｍ、
２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）

実施例１４：カルバミン酸３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−ピペラジニ−１−イル）−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３，４−メチレンジオキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．９８（ｍ、６Ｈ）、３．５９（ｍ、
２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｂｒ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、５Ｈ）

実施例１５：カルバミン酸１−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−４−メトキシ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ
、５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、５．０１（ｂｒ、２Ｈ）、６．０８（ｔ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）

実施例１６：カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−４−クロロ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１４（ｍ
、５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｂｒ、２Ｈ）、６．１２（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、６Ｈ）

実施例１７：カルバミン酸３−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：１．３２（ｓ、９Ｈ）、２．８２（ｄｄ
、１Ｈ）、３．０８（ｍ、５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｂｒ、２Ｈ）、６．１８（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、７Ｈ）

実施例１８：カルバミン酸３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと４−ヒドロキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ：２．８２（ｍ、６Ｈ）、３．５６（ｍ、４
Ｈ）、５．９３（ｔ、１Ｈ）、６．５１（ｂｒ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、５Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）

実施例１９：ジメチル−カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテート（２ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニルピペラジン（２ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かして２４時間還流した。得られた混合物を減圧濃縮して粗化合物を得、該粗化合物をメタノールに溶かし、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮し、水で希釈し、エチルアセテートで数回抽出して有機層を得た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られたペレットをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して化合物を得た。調製した化合物をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かし、１，１’−カルボジイミダゾール（４ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加した。その後、得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、過剰量のジメチルアミンを反応混合物に加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで数回抽出して有機層を得た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られたペレットをカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）で精製して表題化合物を得た。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．９５（ｍ、１２Ｈ）、３．６０（ｍ
、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．１８（ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）

実施例２０：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３，４−ジメチルフェニルピペラジンを用い、方法は実施例１と同様である。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、
３Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、５Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｂｒ、２Ｈ）、６．１８（ｔ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）

実施例２１：カルバミン酸３−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジニ−１−イル｝−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと４，４’−ジフルオロビスフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｄｄ
、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｂｒ、２Ｈ）、６．０７（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、４Ｈ）、７．３３（ｍ、９Ｈ）

実施例２２：カルバミン酸３−オキソ−１−フェニル−３−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと２−ピペラジニ−１−イル−キノキサリンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄ
ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、８Ｈ）、４．７１（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）

実施例２３：酢酸４−［４−（３−カルバモイルオキシ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラジニ−１−イル］−フェニルエステル

実施例１８で調製された化合物であるカルバミン酸３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル（２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．４ｍｍｏｌ）と、アセチルクロリド（２．４ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで数回抽出して有機層を得た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたペレットをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して表題化合物を得た。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄ
、１Ｈ）、３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｂｒ、２Ｈ）、６．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）

実施例２４：カルバミン酸３−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと２−ピペラジニ−１−イル−ピリジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄ
ｄ、１Ｈ）、３．５０（６、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒ、２Ｈ）、６．１６（ｔ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、６Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）

実施例２５：カルバミン酸３−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと２−ピペラジニ−１−イル−ピリミジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｄ
ｄ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、６Ｈ）、４．７３（ｂｒ、２Ｈ）、６．１６（ｔ、１Ｈ）、６．５５（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）、８．３３（ｄ、２Ｈ）

実施例２６：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）ピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｄ
ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｂｒ、２Ｈ）、６．１３（ｔ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）

実施例２７：カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ
、５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｂｒ、２Ｈ）、６．１６（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、６Ｈ）

実施例２８：カルバミン酸３−オキソ−１−フェニル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと４−トリフルオロメチルフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２４（ｍ
、５Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ、２Ｈ）、６．１８（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）

実施例２９：カルバミン酸３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと２−フルオロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４（ｍ
、５Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒ、２Ｈ）、６．１６（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）

実施例３０：カルバミン酸３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３−フルオロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．１３（ｍ
、５Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｂｒ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）

実施例３１：カルバミン酸３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル

エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、
５Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒ、２Ｈ）、６．２２（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）

実施例３２：カルバミン酸３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−１−ｐ−トリル−プロピルエステル

エチル−４−メチル−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ
、５Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｂｒ、２Ｈ）、６．１２（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｍ、６Ｈ）

実施例３３：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３，４−ジフルオロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３（ｍ
、５Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｑ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）

実施例３４：カルバミン酸１−（４−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−４−ニトロ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ
、５Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｂｒ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、２Ｈ）

実施例３５：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル；塩酸塩

エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアセテートと３，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。調製された表題化合物をジクロロメタンに溶かし、飽和ＨＣｌ／エーテル溶液を得られた混合物に加え、表題化合物の塩酸塩を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ：２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ
、１Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｂｒ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）

実施例３６：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−プロピルエステル；塩酸塩

エチル−４−ニトロ−ベンゾイルアセテートと３，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。調製された表題化合物をジクロロメタンに溶かし、飽和ＨＣｌ／エーテル溶液を得られた混合物に加え、表題化合物の塩酸塩を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ：２．９６（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ
、１Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、４Ｈ）、６．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、２Ｈ）

実施例３７：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジニ−１
−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３，４−ジクロロベンジルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｄｄ
、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒ、２Ｈ）、６．１１（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）

実施例３８：カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと４−クロロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｍ
、５Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｂｒ、２Ｈ）、６．１３（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、７Ｈ）

実施例３９：カルバミン酸３−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジニ−１−イル｝−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

エチルベンゾイルアセテートと３，４−ジクロロフェネチルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．７６（ｍ、
３Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒ、２Ｈ）、６．１３（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、７Ｈ）

実施例４０：カルバミン酸４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−４−オキソ−１−フェニル−ブチルエステル

４−オキソ−４−フェニル−ブチルエステルと３，４−ジクロロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、
２Ｈ）、３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｂｒ、２Ｈ）、５．７６（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、６Ｈ）

実施例４１：カルバミン酸４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−４−オキソ−１−フェニル−ブチルエステル

４−オキソ−４−フェニル−ブチルエステルと３，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、
２Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．９１（ｂｒ、２Ｈ）、５．７６（ｔ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）

実施例４２：カルバミン酸１−（２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−２−ニトロ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．９４−３．１９（ｍ、６Ｈ）、３．
６７（ｍ、４Ｈ）、４．８４（ｂｒ、２Ｈ）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）

実施例４３：カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−２−クロロ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例
１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．９３（ｄ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、
４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、４．７８（ｂｒ、２Ｈ）、６．４３（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ）

実施例４４：カルバミン酸１−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−２−メトキシ−エチルベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、
４Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．７６（ｂｒ、２Ｈ）、６．４０（ｑ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）

実施例４５：カルバミン酸１−（３−トリフルオロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、
５Ｈ）、３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．７４（ｂｒ、２Ｈ）、６．１９（ｑ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ）

実施例４６：カルバミン酸１−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−３−ブロモ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、
５Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、４．７２（ｂｒ、２Ｈ）、６．１０（ｑ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）

実施例４７：カルバミン酸２，２−ジフルオロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

３−カルバモイルオキシ−２，２−ジフルオロ−３−フェニル−プロピオン酸エステルとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｄ、
４Ｈ）、４．８１（ｂｒ、２Ｈ）、６．３５（ｑ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ，７Ｈ）

実施例４８：カルバミン酸１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０８（ｍ
，５Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｂｒ、２Ｈ）、６．０６（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、５Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）

実施例４９：カルバミン酸−１−フラン−３−イル−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

３−フラン−３−イル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｍ
，５Ｈ）、３．７１（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）

実施例５０：カルバミン酸１−（３−メチル−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−３−メチル−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄ，
１Ｈ）、３．０８（ｍ，５Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ）、４．６８（ｂｒ、２Ｈ）、６．０８（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ）

実施例５１：カルバミン酸１−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−３−クロロ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｍ
，５Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ、２Ｈ）、６．１１（ｑ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，６Ｈ）

実施例５２：カルバミン酸−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル

１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：１．９９（ｄ、１Ｈ），２．３５（ｑ，
１Ｈ）、．８０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）

実施例５３：カルバミン酸１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−３，４−ジクロロ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｍ
，５Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ）、４．７３（ｂｒ、２Ｈ）、６．０８（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）

実施例５４：カルバミン酸１−（２，３，４，５−ペンタフルオロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：３．１４（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｍ，
４Ｈ），５．１６（ｂｒ、２Ｈ）、６．３７（ｔ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）

実施例５５：カルバミン酸１−（３，５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−３，５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１２（ｍ
，５Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．７１（ｂｒ、２Ｈ）、６．２７（ｔ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ）

実施例５６：カルバミン酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−２，４−ジクロロ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ，
４Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ）、４．７６（ｂｒ、２Ｈ）、６．３８（ｑ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）

実施例５７：カルバミン酸１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３（ｑ
，１Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｂｒ、２Ｈ）、６．３０（ｑ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）

実施例５８：カルバミン酸１−（２，４−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−２，４−ジメチル−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ，
３Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｂｒ、２Ｈ）、６．２８（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）

実施例５９：カルバミン酸１−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−３，４−メチレンジオキシ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９（ｍ
，５Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｂｒ、２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｔ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，５Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）

実施例６０：カルバミン酸１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

エチル−３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアセテートとフェニルピペラジンを用いた他は、実施例１と同一の方法で表題化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０６（ｍ
，５Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｂｒ、２Ｈ）、６．０８（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，５Ｈ）

実施例６１：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）と４−クロロフェニルピペラジン（１．１８ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）を室温でテトラヒドロフラン５０ｍＬの溶媒に溶かした、ＥＤＣ（１．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）とＨＯＢｔ（０．８１ｇ、６ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。その後２５℃で５時間攪拌した。該混合物を減圧蒸留して過剰量の溶媒を除去した後、１規定の塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で無溶媒の混合物を中和し、エチルアセテート２５ｍＬを得られた混合物に添加して
有機層を分離した。その後得られた有機層をエチルアセテート１５ｍＬでさらに２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム（２ｇ）で乾燥し、ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１乃至１：１０）で分離して精製した。得られた反応生成物（０．３４５ｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、１，１’−カルボジイミダゾール（０．３２５ｇ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。その後、過剰量の水酸化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加し、さらに２時間室温で反応混合物を攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで数回抽出して有機層を得た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたペレットをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１からエチルアセテート）で精製して表題化合物を得た。

異なる出発物質を用いた他は実施例６１と同一の方法により実施例６２−７１，７８−８７の化合物を製造した。

実施例６２：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−フルオロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例６３：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−エトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−エトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：１．３８（ｔ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄ
、１Ｈ）、３．００（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｑ、２Ｈ）、４．８１（ｂｒ、２Ｈ）、６．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）

実施例６４：（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と３，４−ジフルオロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例６５：（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と３，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例６６：（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と３，４−ジクロロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例６７：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と３，４−ジフルオロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例６８：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と３，４−ジクロロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例６９：（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−メトキシフェニルピペラジン
を用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：３．００（ｍ、６Ｈ）、３．６０（ｍ、
２Ｈ）、３．７９（ｍ、５Ｈ）、４．８２（ｂｒ、２Ｈ）、６．１８（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）

実施例７０：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−メトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例７１：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と３，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４（ｍ
、５Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、６Ｈ）、４．７７（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ），

実施例７２：フェネチル−カルバミン酸−（Ｒ）−３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）と３，４−ジメトキシフェニルピペラジン（１．１８ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）を室温でテトラヒドロフラン５０ｍＬの溶媒に溶かし、ＥＤＣ（１．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）とＨ
ＯＢｔ（０．８１ｇ、６ｍｍｏｌｅ）を該混合物に滴下して加えた。その後、得られた混合物を２５℃で５時間攪拌した。該混合物を減圧蒸留して過剰な溶媒を除去した後、１規定の塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で中和し、エチルアセテート２５ｍＬを得られた混合物に添加して有機層を分離した。得られた有機層をエチルアセテート１５ｍＬでさらに２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム（２ｇ）で乾燥し、ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１乃至１：１０）で分離して精製した。得られた反応生成物（０．３４５ｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、１，１’−カルボジイミダゾール（０．３２５ｇ、２ｍｍｏｌ）を反応生成物に添加し、該反応混合物を室温で１時間攪拌した。その後、過剰量のフェネチルアミンを反応混合物に添加した後、該反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで数回抽出して有機層を得た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたペレットをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１からエチルアセテート）で精製して表題化合物を得た。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ，
４Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｔ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）

実施例７３：ピペリジン−１−カルボン酸−（Ｒ）−３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニルプロピルエステル

フェネチルアミンの代わりにピペリジンを用いた他は、実施例７２と同一の方法で表題化合物を合成した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ，
１Ｈ）、２．９７（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）

実施例７４：ブチル−カルバミン酸−（Ｒ）−３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

フェネチルアミンの代わりにブチルアミンを用いた他は、実施例７２と同一の方法で表題化合物を合成した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｍ，
２Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，５Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｔ，１Ｈ）、６．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）

実施例７５：４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸−（Ｒ）−３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

フェネチルアミンの代わりに４−メチルピペラジンを用いた他は、実施例７２と同一の方法で表題化合物を合成した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｓ，
３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｔ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）

実施例７６：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（３．０ｍｍｏｌｅ）と４−ニトロフェニルピペラジン（３ｍｍｏｌｅ）を室温でテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、ＥＤＣ（６．０ｍｍｏｌｅ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）とＨＯＢｔ（６ｍｍｏｌｅ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）を混合物に滴下して加えた。その後、得られた混合物を２５℃で５時間攪拌した。エチルアセテート２０ｍＬを該混合物に３回添加して有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム（２ｇ）で乾燥し、ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製した。得られた反応生成物（１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で還元反応を５時間行った。得られた還元反応生成物を減圧濃縮してメタノールを除去し、エチルアセテートで数回抽出し有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮し、アミノ基（ＮＨ２）に還元された中間体を得た。中間反応生成物をヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした後、１，１’−カルボジイミダゾール（２ｍｍｏｌ）を反応生成物に添加し、室温で１時間攪拌した。その後、過剰量の水酸化アンモニウムを得られた反応混合物に添加し、該反応混合物をさらに２時間室温で
攪拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで数回抽出して有機層を得た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたペレットをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１からエチルアセテート）で精製して表題化合物を得た。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ，
２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｂｒ，２Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，６Ｈ）

実施例７７：４−［２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−エチル］−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン

エチル２−ニトロベンゾイルアセテート（２．８８７ｍｍｏｌ）とフェニルピペラジン（２．８８７ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かし、２４時間還流した。得られた混合物を減圧濃縮し、粗化合物を得た。得られた粗化合物をメタノールに溶かし、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．８８７ｍｍｏｌ）を徐々に得られた混合物に添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。その後、得られた混合物を水で希釈し、エチルアセテートで数回抽出して有機層を得た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られたペレットをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して化合物を得た。得られた化合物（３−（２−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロパン−１−オン、３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、パラジウム触媒の存在下で水素化反応を経て、ニトロ基が還元されたアミノ化合物を得た。調製された化合物（１．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を得られた反応混合物に加えた。該反応混合物にホスゲン（２．４Ｍトルエン溶液、１．２１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。このとき、反応生成物の温度は１０℃を超えない温度範囲に維持した。反応生成物を室温で１６時間攪拌し、水酸化アンモニウムで希釈し、その後エチルアセテートで数回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、得られたろ液を減圧濃縮し、エチルアセテートで再結晶して最終化合物を製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：３．０７（ｍ、６Ｈ）、３．５４（ｍ，
２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）

実施例７８：カルバミン酸３−［４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：３．０１（ｍ，８Ｈ）、３．５０（ｍ、
２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．７７（Ｂｒ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、ＩＨ）、６．１８（ｔ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）

実施例７９：（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−フルオロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例８０：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−メチル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−メチルフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例８１：（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−（４−メチル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−メチルフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２，３０（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ
、１Ｈ）、３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）

実施例８２：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（２，４−ジフルオロ）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と２，４−ジフルオロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例８３：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−ヒドロキシ−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−ヒドロキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例８４：（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−ヒドロキシ−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−ヒドロキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例８５：（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−クロロ−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と４−クロロフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

実施例８６：カルバミン酸（Ｒ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．９８（ｍ．８Ｈ）、３．５１（ｍ，
１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．８１（ｂｒ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｔ，１Ｈ）、６．４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）

実施例８７：カルバミン酸（Ｒ）−３−［４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸と３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルピペラジンを用いた他は、実施例６１と同一の方法で表題化合物を合成した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：２．９９（ｍ．８Ｈ）、３．４７（ｍ，
１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．７７（ｂｒ，２Ｈ）、６．２０（ｔ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）

上記化合物を下記実験動物を用いて鎮痛効果を検証した。

２．マウスにおける酢酸により誘発されたライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験

酢酸−誘発ライジング試験は薬物の鎮痛効果を測定するモデルの１つである。体重が３０〜３５ｇの雄ＩＣＲマウスに、適当な溶媒に溶かした試験物質を１０ｍｇ／ｋｇ容量で経口投与した。経口投与１時間後に、０．８％の酢酸水溶液１０ｍｇ／ｍｌを雄ＩＣＲマウスの腹腔内に注射し、腹痛を誘発させた。酢酸の投与直後、雄ＩＣＲマウスを空のケージに入れ、１０分間ライジング行動の回数を数えて記録した。“ライジング”とは、腹痛によりマウスが後ろ足を伸ばすことにより、マウスが明確に腹部を伸ばす反射行動を意味する。試験物質の鎮痛効果は‘痛み反応抑制率’｛［（溶媒投与群のライジング回数−試験物質投与群のライジング回数）／（溶媒投与群のライジング回数）］×１００％｝で表示した。これらの結果より、鎮痛効果が大きいほど痛み反応抑制率は高いことが観察された。

３．マウスにおけるホットプレート試験

ホットプレート試験は、薬物の鎮痛効果を測定する代表的なモデルの１つである。体重が２５〜３０ｇの雄ＩＣＲマウスに、適当な溶媒に溶かした試験物質を３０ｍｇ／ｋｇ容量で経口投与した。経口投与１時間後に、ホットプレート（５５℃）上にマウスを載せた。ホットプレート上にマウスを載せた直後から、マウスの前足、或いは後ろ足から痛み回避反応（ひるむ（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）、なめる（ｌｉｃｋｉｎｇ）、ジャンプする（ｊｕｍｐｉｎｇ）等）が観察されるまでの待ち時間を記録した。試験物質の鎮痛効果は‘回避反応時間の増加率’｛［（試験物質投与群の痛み回避反応時間−溶媒投与群の痛み回避反応時間）／（溶媒投与群の痛み回避反応時間）］×１００％｝で表示した。これらの結果より、鎮痛効果が大きいほど‘回避反応時間の増加率’は高いことが観察された。

また、上記化合物を下記動物試験を通じて不安神経症及びうつ病に対する薬効を検証した。

４．マウスにおける高架式十字迷路（ＥＰＭ）試験

高架式十字迷路（ＥＰＭ）試験は試験物質の抗不安効果を試験する代表的なモデルの１つである。ＥＰＭ試験のための装置は、床から高い所に位置した十字路の形態を有し、一方の道の両側は高い壁で囲われており、他方の道には壁がないような崖の形態で構成されている。このうち崖の形態にある道を‘オープンアーム’といい、壁で囲われている道を‘クローズアーム’という。そして、マウスがどのアームで長く留まるか測定することにより、マウスの不安の程度を評価することができる。一般にマウスはオープンアームよりクローズアームに長く留まるが、抗不安効果を示す薬物が投与されたマウスは、相対的に長くオープンアームに留まる。
体重が２０〜２５ｇの雄ＩＣＲマウスに、適当な溶媒に溶かした試験物質を１０ｍｇ／ｋｇ容量で経口投与した。経口投与１時間後に、ＥＰＭ装置の中央にマウスを載せ、５分内にマウスがオープンアームに留まる時間を測定した。試験物質の抗不安効果は‘オープンアーム時間変化率’｛［（試験物質投与群のオープンアーム持続割合−溶媒投与群のオープンアーム持続割合）／（溶媒投与群のオープンアーム持続割合）］×１００％｝で表示した。これらの結果より、オープンアーム時間が増加するほど抗不安効果が増加することが観察された。

５．マウスにおける５−ＨＴＰにより誘発された頭部痙攣（ＨｅａｄＴｗｉｔｃｈ）増強試験

５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン（５−ＨＴＰ）をマウスに投与すると、セロトニンがマウスに次第に分泌されるため、頭部痙攣現象が観察される。この場合、セロトニン作用をさらに増強させるモノアミンオキシダーゼ−Ａ（ＭＡＯ−Ａ）抑制剤や、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）などの抗うつ剤をマウスに投与すると、マウスの頭部痙攣回数は有意に増加する。このような原理を用い、代表的な抗うつ剤の薬効を検証することができる。
体重が２０〜２５ｇの雄ＩＣＲマウスに、適当な溶媒に溶かした試験物質を３０ｍｇ／ｋｇ容量で経口投与した。経口投与３０分後、５−ＨＴＰ（８０ｍｇ／ｋｇ）と５−ＨＴＰ
末梢デカルボキシラーゼ抑制剤であるカルビドパ（Ｃａｒｂｉｄｏｐａ）（２５ｍｇ／ｋｇ）をマウスに腹腔内投与する。腹腔内投与３０分後に、マウスを観察用ケージに入れ、マウスの頭部痙攣回数を２分間測定した。試験物質の抗うつ効果を‘頭部痙攣回数の増加率’｛［（試験物質投与群の頭部痙攣回数−溶媒投与群の頭部痙攣回数）／（溶媒投与群の頭部痙攣回数）］×１００％｝で表示した。これらの結果から、抗うつ効果の大きさは‘頭部痙攣回数の増加率’の高い増加率に関係することが観察された。また、‘頭部痙攣回数の増加率’がマイナス値となる場合は、該当化合物が５−ＨＴ２Ａ受容体に対する拮抗剤として作用することを示した（非特許文献２）。臨床分野において抗うつ剤として広く使用されている選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）に加え、にネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）等の５−ＨＴ２Ａ拮抗剤も抗うつの薬効があることが検証された。

様々な疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、神経障害痛、術後の神経損傷による疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、帯状疱疹後の神経痛、炎症性痛覚、関節痛、偏頭痛などを含む）、不安神経症及びうつ病などの様々な疾病の治療用途において、本発明の化合物は単独で、又は薬学的に利用可能な担体と組合せて患者に投与する。投与される化合物の正確な投与量は患者の状態、患者状態の重篤性及び化合物の活性により決定され得る。特定の状況下では、投与化合物の最適な投与量は原則的に臨床的方法で決定されるが、本発明の範囲内にあるべきである。

本発明の化合物の使用において、該化合物は経口で容易に吸収されるため、経口で投与されることが好ましいが、本発明はこれに特に限定されるものではない。経口投与のために、本発明の化合物は好ましくは薬学的担体と組合せて使用される。担体と本発明の化合物の投与割合は、患者に効果を示すように制限され、上記組成物をカプセルに充填するか、又は錠剤に形成するか否かによって多様であり得る。錠剤の場合は、食用可能な薬学的担体又はこれらの混合物が使用され得る。適当な担体の具体例として、但しこれらに限定されないが、ラクトース、２塩基性のリン酸カルシウム及び／又はトウモロコシ澱粉、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤といった他の薬学的に利用可能な化合物をさらに添加し得る。

Claims

下記化学式１で表されるラセミ体又はエナンチオマーの特性に富むカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン誘導体化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。

（上記式中、
−−−は選択的にシクロ環を形成し得、
Ｒ₁、Ｒ₂は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、及びフェネチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、又はＲ₁とＲ₂が共に５員又は６員ヘテロシクロ環を一緒になって形成し、又はＲ₁若しくはＲ₂がＡｒ₁と一緒になってビシクロ環を形成
し得、
Ａｒ₁はフラニル、チオニル、メチレンジオキシフェニル、及び水素原子、炭素原子数１
乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、ハロゲン原子例えばＦ、Ｃｌ及びＢｒ、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの同一の又は異なる置換基で置換され得るフェニルからなる群から選択され、
Ｚは水素原子又はフッ素原子、又はＡｒ₁と一緒になってビシクロ環を形成し得、
Ａｒ₂は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ、アセチル、ｔ−ブチルアセチル、トリフルオロメチル、アミノ及びアセテートからなる群から選択される少なくとも１つの同一の又は異なる置換基で置換され得る、フェニル、メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ピリミジン、ナフチル、ビス（フルオロフェニル）メチル及びキノキサリンからなる群から選択され、
ｎは１又は２の整数を表し、そして
ｍは０乃至２の整数を表す。）
前記化合物は、下記化学式２で表される、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。

（上記式中、
Ｘ₁は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、ハロゲン原子例えばＦ
、Ｃｌ及びＢｒ、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つを表し、
但しＸ₁が該群から少なくとも２つ選択される場合、２つの置換基は互いに同一であるか
、又は互いに異なり得る。）
上記化合物は、化学式３で表される、請求項２に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。

上記式中、
Ｘ₁は水素原子を表し、
Ｘ₂は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン
原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ニトロ、ｔ−ブチルアセチル、トリフルオロメチル及びアミノからなる群から選択される少なくとも１つを表し、
但しＸ₂が該群から少なくとも２つ選択される場合、２つの置換基は互いに同一であるか
、又は互いに異なり得る。）
上記化合物は、カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、カルバミン酸４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−４−オキソ−１−フェニル−ブチルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、カルバミン酸３−［４−（４−メチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、カルバミン酸３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、カルバミン酸３−［４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、カルバミン酸３−オキソ−１−フェニル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−ヒドロキシ−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
上記化合物は、（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−クロロ−ピペラジニ−１−イル］−３−オキソ−１−フェニル−プロピルエステルを含む、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
前記化合物の塩は、メタンスルホン酸塩又は塩酸塩を含む、請求項１乃至請求項２０の何れか１項に記載の化合物及びその薬学的に利用可能な塩又は水和物。
請求項１乃至請求項２０の何れか１項に記載の、ラセミ体又はエナンチオマー特性に富む化合物の有効量を含む、不安神経症又はうつ病治療用の薬剤組成物。
請求項１乃至請求項２０の何れか１項に記載の、ラセミ体又はエナンチオマー特性に富む化合物の有効量を含む、疼痛治療用の薬剤組成物。
上記疼痛は急性疼痛、慢性疼痛、神経障害痛、術後の神経損傷による疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛、帯状疱疹後の神経痛、炎症性痛覚、関節痛、偏頭痛を含むことを特徴とする請求項２３に記載の疼痛治療用薬剤組成物。
請求項１乃至請求項２０の何れか１項に記載の、ラセミ体又はエナンチオマー特性に富む化合物の有効量を疼痛、不安神経症又はうつ病の治療が必要な哺乳類に投与することによる、哺乳類の疼痛、不安神経症又はうつ病を治療する方法。
前記化合物の有効量は、総有効成分２０ｍｇ乃至５００ｍｇを含む単位投与量で、１０ｍｇ乃至７０００ｍｇの１日あたりの投与量で投与される、請求項２５に記載の哺乳類の疼痛、不安神経症又はうつ病を治療する方法。