KR20080100766A - 신규 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진계 화합물, 이를함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 투여에 의한통증, 불안증 및 우울증 치료 방법 - Google Patents

신규 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진계 화합물, 이를함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 투여에 의한통증, 불안증 및 우울증 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 하기 화학식 (I)로 나타내어지는 신규한 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 급성 혹은 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 당뇨병성 신경통, 대상포진 후 신경통 등의 통증, 불안증 및 우울증 등의 치료를 위한 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 통증, 불안증 또는 우울증 치료가 요구되는 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증 치료방법에 관한 것이다.
Figure 112008031225117-PAT00001
화학식 1
카바모일옥시, 아릴피페라진, 통증, 염증, 신경병증성 통증, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경통, 불안증, 우울증

Description

신규 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진계 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 투여에 의한 통증, 불안증 및 우울증 치료 방법{NOVEL CARBAMOYLOXY ARYL ALKAN ARYLPIPERAZINE COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE COMPOUND AND METHOD FOR TREATING PAIN, ANXIETY AND DEPRESSION BY ADMINISTERING THE COMPOUND}
본 발명은 신규의 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진계 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 투여하여 포유류의 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증, 편두통 등을 포함하는 통증, 불안증 및 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.
지금까지 아릴피페라진계 화합물은 다양한 중추신경계분야에서 여러 가지 적응증에 효과가 있다는 것이 입증이 되었으며, 특히 미국 특허 번호 3002976의 경우 하기의 싸이오펜이 도입된 아릴피페라진계 화합물의 경우 우울증에 약리적 효과를 나타내는 것이 알려져 있다. 이때 R은 수소, 메틸기 또는 할로겐 원소를 의미한다.
Figure 112008031225117-PAT00002
또한 부스피론 및 구조적으로 관련 있는 화합물의 불안치료활성은 5-HT1A의 수용체로 표기되는 세로토닌(5-하이드록시팁타민: 5-HT)아형 수용체에서의 이들의 선택적 활성에 기인하는 것으로 알려져 있는데, 특히 미국 특허 번호 4988814의 경우 우울증 치료제 및 불안치료제로서 특징 지우는 5-HT1A 수용체 친화도를 나타내는 피페라진 유도체 화합물을 보여주고 있다.
Figure 112008031225117-PAT00003
상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고; R2 및 R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, R2와 R3이 함께 탄소수 2 내지 12의 폴리메틸렌을 형성하거나, 또는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 5-노르보르넨-2-일 잔기를 형성하며; X는 -CO2-, -OCO-, -OCO2-, -N(R7)CO-, -NHNHCO-, -ON(R7)CO-, -CON(R7)-, -N(R7)CO2-, -OCON(R7)- 또는 -N(R7)CON(R8)(여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 탄소수 1 내지 6의 알킬; 페닐; 벤질; 할로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 니트로 또는 퍼할로메틸에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이다)이고; R4는 수 소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며; R5는 수소; 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 1 내지 3의 하이드록시알킬; 페닐; 벤질; 하이드록시, 할로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 카복스아미도, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 또는 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이고; R6은 하이드록시, 할로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 카복스아미도, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬 아미노 및 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐,. 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-피리미디닐 또는 2-피라지닐이며; n은 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 중의 하나이고, 단, X가 -CON(R7)- (여기서, R7은 알킬이다)인 경우, R6는 2-피리미디닐이 아니고 X가 CO2이고 R1, R2 및 R3이 메틸이며 n이 1인 경우, R6는 3, 5-디(트리플루오로메틸)페닐이 아니다.
본 발명자들은 아릴피페라진 구조가 불안증 및 우울증뿐만 아니라 통증 효과와 상관관계가 있음을 확인하여 오랫동안 집중적인 연구를 수행한 결과 신규 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진계 화합물들이 다양한 동물 통증 유발 모델에서 약효를 갖는 것을 확인하였으며, 특히 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증, 편두통 등을 포함하는 광범위의 통증, 불안증 및 우울증에서 치료 효과를 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 한 측면은 신규한 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진 유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화합물을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 통증, 불안증 또는 우울증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화합물을 통증, 불안증 또는 우울증 치료가 요구되는 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 견지에 의하면, 하기 화학식(1)으로 나타내어지는 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진 유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
Figure 112008031225117-PAT00004
화학식 1
상기 식에서,
---은 선택적으로 고리를 형성할 수 있음을 나타내며;
R1, R2는 수소이거나, R1 또는 R2는 X1과 함께 바이시클릭고리를 형성할 수 있으며;
X1은 수소, 탄소 원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, F, Cl 및 Br을 포함하는 할로겐, 탄소 원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 나프틸 및 메틸렌다이옥시페닐을 포함하는 바이시클릭 고리시스템을 형성할 수 있으며;
Z는 수소 또는 불소이거나 X1과 함께 바이시클릭고리를 형성할 수 있으며;
Ar은 수소, 탄소 원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 하이드록시, 할로겐, 탄소 원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 아세틸, t-뷰틸아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 벤질옥시, 3,4-메틸렌다이옥시, 3,4-에틸렌다이옥시, 피바로일옥시, 에틸카보네이트, 페닐카보네이트, 카본산 벤질 에스테르, 아세테이트 및 시클로펜틸옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 피리딘, 피리미딘; 나프틸, 디하이드로벤조디옥신일, 메틸렌다이옥시페닐, 비스(플루오로페닐) 메틸 및 퀴녹살린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y1, Y2은 독립적으로 수소 또는 메틸(CH3)이며;
Y3은 수소, 페닐, 카르보닐(=O)이며;
Y4은 수소, 메틸(CH3)이며;
n은 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 상기 화합물을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 통증, 불안증 또는 우울증 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면, 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 상기 화합물을 통증, 불안증 또는 우울증 치료가 요구되는 포유류에 유효량 투여하여 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 의하여 제공되는 신규한 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진 유도체, 그의 염 및 수화물은 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증 및 편두통을 포함하는 통증, 불안증 및 우울증 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식(1)로 나타내어지는 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 신규한 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진계 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
Figure 112008031225117-PAT00005
화학식 1
상기 식에서,
---은 선택적으로 고리를 형성할 수 있음을 나타내며;
R1, R2는 수소이거나, R1 또는 R2는 X1과 함께 바이시클릭고리를 형성할 수 있으며;
X1은 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, F, Cl 및 Br을 포함하는 할로겐, 탄소 원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐; 나프틸 및 메틸렌다이옥시페닐을 포함하는 바이시클릭 고리시스템을 형성할 수 있으며; Z는 수소 또는 불소이거나 X1과 함께 바이시클릭고리를 형성할 수 있으며;
Ar은 수소, 탄소 원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 하이드록시, 할로겐, 탄소 원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 아세틸, t-뷰틸아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 벤질옥시, 3,4-메틸렌다이옥시, 3,4-에틸렌다이옥시, 피바로일옥시, 에틸카보네이트, 페닐카보네이트, 카본산 벤질 에스테르, 아세테이트 및 시클로펜틸옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 피리딘, 피리미딘; 나프틸, 디하이드로벤조디옥신일, 메틸렌다이옥시페닐, 비스(플루오로페닐) 메틸 및 퀴녹살린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Y1, Y2은 독립적으로 수소 또는 메틸(CH3)이며;
Y3은 수소, 페닐, 카르보닐(=O)이며;
Y4은 수소, 메틸(CH3)이며;
n은 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물들은, 하기에 도시된 반응식(1) 내지 반응식(3)에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 반응식들에서 HX는 염기성 질소 원자를 갖는 화합물과 약제학적으로 유 용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다. 상기 산은 예를 들어 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 퓨마르산, 옥살산, 숙식산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 하이드록시메탄술폰산 및 하이드록시에탄술폰산 등을 포함 하나 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 산은 "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci ., 1977; 66(1): 1-19를 참고할 수 있다. 이러한 제조는 에테르계 용매 (테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 프로필에테르, 이소프로필에테르, 부틸에테르), 알코올계 용매(메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올), 에스테르 용매(에틸아세테이트), 할로겐화된 탄화수소 용매(다이클로로메탄,클로로포름) 및 이들의 혼합물에 의해 예시될 수 있는 반응 매질에서 수행된다.
반응식 (1)
Figure 112008031225117-PAT00006
상기 반응식 (1)과 같이 치환된(Ⅹ1) 출발물질 (1-1)과 치환된(X2) 페닐피페라진(1-2)을 산 조건 하에서 맨리히반응(Mannich reaction)으로 화합물 (1-3)을 합성하였다. 화합물(1-3)을 소듐보로하이드라이드(NaBH4)로 환원하여 화합물 (1-4)를 얻고 1,1-카보닐 디이미다졸 (CDI)과 반응시킨 후 다양한 아민(NHR1R2)과 반응하여 화합물 (1-5) 및 이의 염(1-6)을 얻었다.
반응식 (1)을 통해 얻어진 생성물 (1-5) 혹은 (1-6)은 모두 라세믹 화합물 형태로 얻어진다.
반응식 (2)
Figure 112008031225117-PAT00007
상기 반응식 (2)와 같이 출발물질 3-클로로-1-페닐-프로판-1-올(n=1인 경우, 화합물 2-1) 혹은 4-클로로-1-페닐-부탄-1-올(n=2인 경우, 화합물 2-1)로부터 다양한 종류의 피페라진유도체(2-2)를 각각 도입한 화합물 (2-3)을 얻고 1,1-카보닐디이미다졸(CDI)과 반응시킨 후 아민(NHR1R2)과 반응하여 화합물 (2-4) 및 이의 염(2-5)를 얻었다.
생성물(2-4) 및 (2-5)의 입체화학은 출발물질 (2-1)에만 단독으로 의지하며; (S)-거울상 이성질체를 갖는 출발물질 (2-1)은 (S)-거울상 이성질체만을 갖는 생성 물이 얻어지며 (R)-거울상 이성질체를 갖는 출발물질 (2-1)은 (R)-거울상 이성질체만이 얻어진다.
반응식 (3)
Figure 112008031225117-PAT00008
상기 반응식 (3)과 같이 페닐-1-프로페닐케톤(3-1)과 치환기가 도입된 페닐피페라진(3-2)을 1,4-마이클 첨가 반응(1,4-Michael addition)을 이용해서 화합물 (3-3)을 합성하였다. 여기에 소듐보로하이드라이드(NaBH4)를 이용한 환원반응으로 알코올 중간체인 화합물 (3-4)를 합성하고 이미 기술한 바와 같이 1,1-카보닐디이미다졸(CDI)을 이용하여 카바메이트가 도입된 화합물 (3-5) 및 이의 염(3-6)을 제조하였다.
반응식 (3)를 통해 얻어진 생성물은 모두 라세믹 화합물 형태로 얻어진다.
본 발명에 의하면 상기 화합물을 유효량 포함하며 통증, 불안증 또는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 약학 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물 중 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하며, 본 발명에 의한 조성물 은 본 발명의 화합물을 어떠한 조합으로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 경구, 직장, 코, 폐, 국소, 경피, 저장기(intracisternal), 복강 내, 질 및 비경구(피하, 근육 내, 관부 내(intrathecal), 정맥 내 및 피부 내를 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여되기 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 경구 경로로 투여한다. 바람직한 경로는 치료되는 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료되는 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 것이다.
상기 발명에 따라 제조되는 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정제(tablet), 캡슐, 파우더, 과립, 펠렛, 구내정, 당의정, 환약 또는 정제(lozenge), 수성 또는 비-수성 액체 내에 있는 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 경구 또는 주사액의 형태인 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여용 다른 약학적 조성물은 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용하기 전의 멸균 주사용액 또는 분산액 내에 구성되는 멸균 파우더를 포함한다. 데폿(depot) 주사 제형물 또한 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 여겨진다. 다른 적합한 투여형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치 등을 포함한다. 상기 조성물을 제조하기 위해서는 당해 기술분야에 공지된 방법이 이용될 수 있고, 또한 당해 기술분야에서 일반적으로 이용되는 임의의 약학적으로 허용가능한 담체 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 이용될 수 있다.
상기의 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 조성물은 방부제, 안정도 개선 물질, 점도 개선이나 조절 물질, 용해도 개선 물질, 감미료, 염료, 미감 개선 화합물, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 항-산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
상기 화합물들은, 목적하는 통증, 불안증 또는 우울증 치료 효과를 나타내는 한, 유리 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한 용매화물, 에스테르, 입체이성체의 어떠한 형태로도 사용가능하며, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 속하는 것이다.
본 발명에서 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부 터 얻어지는 것일 수 있다. 구체적인 예로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 들 수 있다. 특히, 염산 및 메탄설포네이트가 바람직하다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 통증, 불안증 또는 우울증 치료가 요구되는 포유류에 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증 치료방법을 제공한다.
본 발명의 화합물이 적용될 수 있는 상기 통증은 급성통증, 만성통증, 신경 병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증, 편두통을 등의 광범위한 통증을 포함한다.
통상적으로 본 발명의 약학 조성물은 그 활성 성분을 약 20mg 내지 500mg의 양으로 함유하는 단위 투여량 형태로 투여된다. 총 일일 투여량은 보통 본 발명의 활성 화합물의 약 10mg 내지 7000mg, 바람직하게는 20mg 내지 3500mg이며, 다만 환자의 상황을 종합적으로 검토하여, 또한 투여되는 약의 활성을 고려하여 상기 범위에 해당하지 않는 특정한 양을 투여할 수도 있다. 특정 상황에서의 투여 최적량을 결정하는 것은 실험적으로 결정되어야 한다.
본 발명의 화합물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 상기 일일 투여량을 1일 2 회 내지 3 회로 나누어 투여한다. 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 병행하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 종래 기술에 따라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 제형될 수 있다. 상기 제형물은 편의상 약학 분야에 공지된 방법으로 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위해 실시예를 통하여 보다 상세히 설명하고자 하며, 다만 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
1. 카바모일 옥시 아릴알칸 아릴피페라진계 화합물의 합성
실시예 1: 카밤산 1- 페닐 -3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
아세토페논(4.67mmol)과 페닐피페라진(5.61mmol)을 에탄올(30mL)에 녹이고 진한 염산을 몇 방울 가하여 pH가 2~3이 되도록 하였다. 파라포름알데하이드(46.7mmol)를 가하고 환류(reflux)를 24시간 동안 진행하였다. 용매를 감압 증류한 후 1 노르말 염화나트륨 수용액으로 중화하고 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조, 여과 후에 여액을 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1 내지 1:10)로 분리 정제하였다. 분리된 화합물(3.5 mmol)을 메탄올(20 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하고, 여기에 소듐보로하이드라이드(5mmol)를 서서히 가해주었다. 상온에서 2시간 동안 교반 후에 용매를 감압농축하여 노란색 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸아세티이트=1:1)로 정제하여 알코올 중간체를 얻었다. 얻어진 중간체(10mmol)를 테트라 하이드로퓨란(15mL)에 녹인 후 1,1'-카보닐다이미다졸(20mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 과량의 암모니아수를 가해준 후 2시간 더 상온 교반 하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1에서 헥산: 에틸아세테이트=0:1)로 정제하여 목표 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00009
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.98(m,1H), 2.21(m,1H),2.41(m,2H),2.60(m,4H), 3.10(m,4H), 4.92(br,2H), 5.75(t,1H),6.89(m,4H), 7.11(m,5H)
상기 실시예 1과 출발물질을 제외하고는 동일한 방법에 의해 하기 실시예 2~84의 화합물을 제조하였다.
실시예 2: 카밤산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 4'-클로로아세토페논과 페닐피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00010
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.99(m,1H), 2.16(m,1H), 2.33(m,2H), 2.45(m,4H), 3.01 (m,4H), 4.57(br,2H), 5.51(t,1H), 6.80 (m,2H), 7.19 (m,2H), 7.28 (m,5H)
실시예 3: 카밤산 1-(4-디메틸아미노- 페닐 )-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 4'-디메틸아미노아세토페논과 페닐피페라진을 이용하고 이후 제 조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00011
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.62(m,3H), 2.71(m,1H),2.82(m,2H),2.94(dd,6H), 3.25(m,4H), 4.87(dd,1H), 5.8(br,2H),6.71(d,2H), 6.9(m,3H), 7.26(m,5H)
실시예 4: 카밤산 1-(3-니트로- 페닐 )-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 3'-니트로아미노아세토페논과 페닐피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00012
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.58(m,2H), 2.66(m,2H),2.95(m,4H), 3.36(m,4H), 4.86(br,2H), 5.80(t,1H), 6.89-6.97(m,3H), 7.29 (m,2H), 7.54(t,1H), 7.75(d,1H), 8.15(q,1H), 8.29(d,1H)
실시예 5: 카밤산 1-(4- tert - 뷰틸 - 페닐 )-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 4'-터셔리부틸아세토페논과 페닐피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00013
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.32(s,9H), 3.27(m,6H), 3.41(m,4H), 3.88(m,4H), 4.90(br,2H), 5.66(t,1H),6.81(m,1H), 7.01(m,3H), 7.42(m,5H)
실시예 6: 카밤산 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 4'-플루오로아세토페논과 페닐피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00014
1H NMR(200MHz,CDCl3)d:1.88(m,2H),2.76(m,6H),3.27(m,2H),4.57(br,2H),5.51(t,1H),
6.89 (m,4H), 7.32 (m,5H)
실시예 7: 카밤산 1-(3- 클로로 - 페닐 )-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 3'-클로로아세토페논과 페닐피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00015
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.85(m,2H), 2.61-2.84(m,6H),3.27(m,4H), 4.83(br,2H), 5.79(t,1H), 6.89(m,3H),7.21-7.40(m,6H)
실시예 8: 카밤산 1-(4- 메톡시 - 페닐 )-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 4'-메톡시아세토페논과 페닐피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00016
1H NMR (200MHz, CDCl3) d:2.56(m,2H), 2.65(m,4H),2.93(m,2H), 3.25(m,4H), 3.81 (s,3H), 4.77(t, 1H), 5.02(br,2H), 6.91 (m,5H),7.29(m,4H)
실시예 9: 카밤산 1-(4-니트로- 페닐 )-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 4'-니트로아세토페논과 페닐피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00017
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.22(m,2H),3.23(m,6H), 3.68(m,2H),3.91 (m,2H), 5.10(br,2H), 5.81(t,1H), 6.91(m,2H), 7.02(m,2H), 7.40(m,2H), 7.62(m,2H), 8.23(m,2H)
실시예 10: 카밤산 3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-1-p- 톨릴 -프로필 에스테르
출발물질로 4'-메틸아세토페논과 페닐피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00018
1H NMR(500MHz, DMSO) d: 2.11(s,1H), 2.31(s,3H), 2.50(s,1H), 3.20(m,6H), 3.51(m,2H), 5.55(t,1H), 6.80(br,2H), 6.89(m,1H), 7.01(m,2H), 7.24(m,4H), 7.29(m,4H)
실시예 11: 카밤산 3-[4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -6-일)-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일-l)-피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00019
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.03(m,1H), 2.21(m,1H), 2.42(m,2H), 2.55(m,4H), 3.05(m,4H), 4.20(m,4H), 4.80(br,2H), 5.82(t,1H), 6.45(m,2H), 6.84(m,1H), 7.32(m,5H)
실시예 12: 카밤산 1- 페닐 -3-[4-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 4-트리플루오로메톡시-페닐피페라진을 이용하고 이후 제조 방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00020
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.12(m,2H), 2.41(m,2H), 2.56(m,4H), 3.17(m,4H), 4.65(br,2H), 5.90(t,1H), 6.86(m,2H), 7.11(m,2H), 7.31(m,5H)
실시예 13: 카밤산 3-[4-(2,4-디메틸- 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2,4-디메틸-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00021
1H NMR (200MHz, CDCl3) d:1.97-2.10(m,1H),2.13-2.24(m,1H), 2.29(s,3H), 2.30(s,3H), 2.43-2.51(m, 2H), 2.61-2.82(m,4H), 2.91-2.95(m,4H), 4.84 (br,2H), 5.76(t,1H), 6.94- 7.03(m, 3H), 7.28-7.38(m, 5H)
실시예 14: 카밤산 1- 페닐 -3-[4-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2-트리플루오로메틸-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00022
1H NMR(200MHz, Acetone) d: 2.07(m,2H), 2.35(m,2H),2.45(m,4H), 2.76(m,4H),5.78 (t,1H), 6.01(br,2H), 7.34 (m,5H), 7.57(m,4H)
실시예 15: 카밤산 1- 페닐 -3-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2-클로로-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00023
1H NMR(200MHz, Acetone) d: 1.99(m,2H), 2.21(m,2H), 2.36(m,4H), 2.77(m,4H), 5.89(t,1H), 6.10(br,2H), 7.30 (m,5H), 7.48(m,4H)
실시예 16: 카밤산 1- 페닐 -3-[4-(4-니트로- 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 4-니트로 페닐-피페라진을 이용하고 이후 제조방법 은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00024
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.11(m,2H),2.26(m,2H), 2.51(m,4H),2.59(m,4H), 4.81 (br,2H), 5.81(t,1H), 6.48(m,4H), 7.28(2H), 7.42(m,2H)
실시예 17: 카밤산 3-[4-(2,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2,4-다이메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00025
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.06(m,1H),2.18(m,1H), 2.45(m,3H),2.64(m,4H), 3.03(m,4H), 3.79(s,3H), 3.84(s,3H), 3.84(s,3H), 4.73 (br,2H), 5.87(t,1H), 6.48(m,2H), 6.86(d,1H), 7.28-7.37(m,5H)
실시예 18: 카밤산 3-[4-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 3-트리플루오로메틸-4-클로로 페닐 피페라진을 이 용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00026
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.03(m,1H), 2.18(m,1H), 2.44(m,2H), 2.60(m,4H), 3.23(m,4H), 4.71(br,2H), 5.78(t,1H), 6.96(m,1H),7.28-7.32(m,7H)
실시예 19 : 카밤산 3-[4-(2,6-디메틸- 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2,6-디메틸-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00027
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.05(m,1H),2.18(m,1H), 2.27(s,6H), 2.41(m,2H), 2.55(m,4H), 3.13(m,4H), 4.70 (br,2H), 5.77(t,1H), 6.97-6.99(m,3H), 7.28-7.39(m,5H)
실시예 20: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00028
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.12(m,1H), 2.27(m,1H),2.42(m,2H), 2.65(m,4H), 3.13(m,4H), 3.79(s,3H), 4.87(br,2H), 5.79(t,1H), 6.89(m,4H), 7.33(m,5H)
실시예 21: 카밤산 3-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 4-플루오로-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00029
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.11(m,1H), 2.21(m,1H),2.29(m,2H), 2.61(m,4H), 3.14(m,4H), 4.83(br,2H), 5.75(t,1H), 6.93(m,4H), 7.33(m,5H)
실시예 22: 카밤산 3-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 4-클로로-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00030
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.98(m,1H), 2.21(m,1H),2.43(m,2H), 2.60(m,4H), 3.18(m,4H), 4.67(br,2H), 5.76(t,1H), 6.85(m,2H), 7.24(m,2H), 7.37 (m,5H)
실시예 23: 카밤산 3-[4-(2- 하이드록시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2-하이드록시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00031
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.05(m,2H), 2.40(m,2H), 2.62(m,4H), 2.90(m,4H), 4.63(br,2H), 5.71(t,1H), 6.96(m,3H), 7.14(m,2H),7.35(m,3H)
실시예 24: 카밤산 1- 페닐 -3-(4-m- 톨릴 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 3-메틸-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00032
1H NMR(200MHz, Acetone) d:2.07(m,2H), 2.28(s,3H),2.39(m,2H),2.55(m,4H), 3.17(m,4H), 5.81 (t,1H),6.61(br,2H), 6.78(m,2H),7.10(t,1H), 7.31-7.40(m,5H)
실시예 25: 카밤산 1- 페닐 -3-(4-피리디-2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2-피리딜 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00033
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.19(m,2H), 2.32(m,2H), 2.48(m,4H), 2.67(m,4H), 4.84(br,2H), 5.79(t,1H), 6.89(m,1H), 7.19(m,1H), 7.34(m,3H), 7.56(m,3H), 8.11(m,1H)
실시예 26: 카밤산 3-[4-(3- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 3-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00034
1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.97(m,2H), 2.39(m,2H), 2.55(m,4H), 3.18(m,4H), 3.77 (s,3H), 5.76(t,1H), 6.1(br,2H), 6.43(m,1H), 6.53(m,1H), 7.12(t,1H), 7.30-7.43 (m,5H)
실시예 27: 카밤산 3-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00035
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.88(m,2H), 2.29(m,2H), 2.46(m,4H), 3.09(m,4H), 3.82 (s,3H), 5.66(t,1H), 5.90 (br,2H), 6.82(m,4H), 7.29 (m,5H)
실시예 28: 카밤산 3-[4-(3- 클로로 -피리디-2-닐)-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00036
1H NMR(200MHz, Acetone) d:1.58(m,2H), 1.89(m,2H), 2.42(m,2H),2.54(m,4H), 3.32(m,4H), 5.69 (t,1H), 6.07(br,2H), 6.95(m,1H),7.27-7.39(m,5H), 7.71(m,1H), 8.21(m,1H)
실시예 29: 카밤산 3-[4-(3,4-디메틸- 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 3,4-디메틸-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00037
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.01(m,2H), 2.17(s,3H), 2.21(s,3H), 2.40(m,2H), 2.57(m,4H), 3.13(m,4H), 4.78(br,2H), 5.82(t,1H), 6.82(m,2H), 7.01(m,1H), 7.33(m,5H)
실시예 30 : 카밤산 3-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-릴-피페라진-1-일)-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 3,4-메틸렌 다이옥시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00038
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.99(m,1H), 2.12(m,1H), 2.36(m,2H), 2.54(m,4H), 3.05(m,4H), 4.77(br,2H), 5.72(t,1H), 5.90(s,2H), 6.32(dd,1H), 6.55(m,1H), 6.72(d,1H), 7.33(m,5H)
실시예 31: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 3,4-다이클로로-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00039
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.10(m,2H), 2.39(m,2H), 2.54(m,4H), 3.15(m,4H), 4.62(br,2H), 5.85(t,1H), 6.81(dd,1H), 6.99(m,1H),7.34(m,6H)
실시예 32: 카밤산 3-[4-(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 5-클로로-2-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00040
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.04(m,2H), 2.41(m,2H), 2.61(m,4H),3.06(m,4H), 3.82(s,3H), 4.62(br,2H), 5.82(t,1H), 6.71(d,1H), 6.99(m,2H), 7.34(m,5H)
실시예 33: 카밤산 3-[4-(3,5- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 3,5-다이메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00041
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.99(m,2H), 2.21(m,1H), 2.49(m,2H),2.58(m,4H), 3.20(m,4H), 3.80(s,3H),4.89(br,2H), 5.89(t,1H), 6.11(m,1H), 6.12(m,2H), 7.37(m,5H)
실시예 34: 카밤산 1- 페닐 -3-(4- 피리미디 -2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2-피페라진-1-일-피리미딘을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00042
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.00(m,2H), 2.44(m,6H), 3.83(m,4H), 4.79(br,2H), 5.45(t,1H), 6.49(t,1H), 7.31(m,5H),8.31(m,2H)
실시예 35: 카밤산 3-[4-(2-니트로-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00043
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.10(m,2H), 2.21(m,2H), 2.59(m,4H), 3.19(m,4H), 4.62(br,2H), 5.81(t,1H), 7.36(m,5H), 7.41(m,1H), 7.62(m,1H), 8.09(s,1H)
실시예 36: 카밤산 3-[4-(3- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 3-클로로-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00044
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.11(m,1H), 2.21(m,1H), 2.29(m,2H), 2.61(m,4H), 3.14(m,4H), 4.83(br,2H), 5.75(t,1H), 6.93(m,4H), 7.33(m,5H)
실시예 37: 카밤산 1- 페닐 -3-(4-o- 톨릴 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2-메틸-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00045
1H NMR (200MHz, Acetone) d:2.05(m,2H), 2.19(s,3H), 2.37(m,2H), 2.58(m,4H), 2.89(m,4H), 5.78 (t,1H), 6.2(br,2H), 6.92(t,1H),7.19(m,3H), 7.31-7.40(m,5H)
실시예 38: 카밤산 1- 페닐 -3-(4-p- 톨릴 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 4-메틸-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00046
1H NMR(200MHz, Acetone) d: 2.08(m,2H), 2.10(s,3H), 2.29(m,2H), 2.55(m,4H), 3.13(m,4H), 5.76 (t,1H), 6.01(br,2H), 6.85 (m,2H), 7.03 (m,5H), 7.31-7.40 (m,5 H)
실시예 39: 카밤산 1- 페닐 -3-[4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 아세토페논과 3-트리플루오로메틸-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00047
1H NMR(200MHz, Acetone) d: 2.03(m,2H), 2.42(m,2H), 2.58(m,4H), 3.29(m,4H), 5.78 (t,1H), 6.01(br,2H), 7.09 (m,1H), 7.23(m,2H), 7.30-7.43(m,6H)
실시예 40: 카밤산 1- 페닐 -3-[4-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 아세토페논과 4-트리플루오로메틸-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00048
1H NMR(200MHz, Acetone) d: 2.41(m,2H), 2.57(m,4H),2.83(m,2H), 3.34(m,4H),5.77 (t,1H), 5.97(br,2H), 7.09 (m,2H), 7.36(m,5H),7.52(m,2H)
실시예 41: 카밤산 3-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2-플루오로-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00049
1H NMR(200MHz, Acetone) d: 2.05(m,2H), 2.38(m,2H),2.58(m,4H), 3.09(m,4H),,5.77 (t,1H), 5.89(br,2H),7.06 (m,4H), 7.30-7.40(m,5H)
실시예 42: 카밤산 3-[4-(3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 3-플루오로-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00050
1H NMR(200MHz, Acetone) d: 2.08(m,2H), 2.39(m,2H), 2.56(m,4H),3.22(m,4H),5.80 (t,1H), 6.17(br,2H), 6.62 (m,1H),6.78 (m,2H), 7.20-7.45 (m,6H)
실시예 43: 카밤산 3-[4-(2-니트로- 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 2-니트로-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00051
1H NMR(200MHz, Acetone) d: 2.05(m,2H), 2.40(m,2H), 2.44-2.62(m,4H), 3.07(m,4H), 5.77 (t,1H), 5.98(br,2H), 7.32 (m,1H), 7.57-7.76(m,2H)
실시예 44: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(4-니트로- 페닐 )-프로필 에스 테르
출발물질로 4'-니트로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00052
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.95(m,1H), 2.17(m,1H),2.43(m,2H),2.60(m,4H), 3.10 (m,4H), 3.78(s,3H), 4.91 (br,2H), 5.83(t,1H), 6.88(m,4H), 7.53(d,2H), 8.23(d,2H)
실시예 45: 카밤산 1-(3- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 3'-클로로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00053
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.98(m,1H), 2.20(m,1H), 2.43(m,2H), 2.61(m,4H), 3.11(m,4H), 3.79(s,3H), 4.75 (br,2H), 5.73(t,1H), 6.89(m,4H), 7.32(m,4H)
실시예 46: 카밤산 1-(2- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 2'-플루오로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00054
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.88-2.00(m,2H), 2.32(m,2H), 2.58(m,4H), 3.09(m,4H), 3.81(s,3H), 4.89 (br,2H), 5.81(t,1H),6.92(m,4H), 7.28(m,5H)
실시예 47: 카밤산 1-(4- 메톡시 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 4'-메톡시 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00055
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.97(m,1H), 2.17(m,1H),2.41(m,2H),2.60(m,4H), 3.10(m,4H), 3.78(s,3H), 3.81(s,3H), 4.87 (br,2H), 5.69(t,1H), 6.88(m,6H), 7.30(m,2H)
실시예 48: 카밤산 1-(4- tert - 뷰틸 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 4'-tert-부틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00056
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 1.32(s,9H), 1.94(m,2H),2.68(m,3H),2.80(m,3H), 3.27(m,4H), 3.78(s,3H), 4.95(t,1H) , 5.82(br,2H),6.90(m,3H), 7.24-7.38(m,6H)
실시예 49: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-나프탈레-2-닐-프로필 에스테르
출발물질로 2'-아세톤나프톤과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00057
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.08(m,1H), 2.43(m,1H), 2.47(m,2H), 2.55(m,4H), 3.12(m,4H), 3.79(s,3H), 4.7(br,2H), 5.93(t,1H), 6.89(m,4H), 7.51(m,3H), 7.86(m,4H)
실시예 50: 카밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 2'-클로로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00058
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.08(m,2H), 2.58(m,6H), 3.10(m,4H), 3.78(s,3H), 4.85(br,2H), 6.12(t,1H), 6.82-6.94(m,4H), 7.21-7.45(m,4H)
실시예 51: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로필 에스테르
출발물질로 2'-트리플루오로메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00059
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.04(m,2H), 2.63(m,6H),3.11(m,4H), 3.79(s,3H), 4.78 (br,2H), 6.12(t,1H), 6.83-6.95(m,4H), 7.37-7.69(m,4H)
실시예 52: 카밤산 1-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 3',4'-다이플루오로메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00060
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.98(m,1H), 2.21(m,1H), 2.41(m,2H), 2.60(m,4H), 3.10(m,4H), 3.80(s,3H), 4.92(br,2H), 5.75(t,1H),6.89(m,4H), 7.11(m,3H)
실시예 53: 카밤산 1-(3- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 3'-플루오로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00061
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.99(m,1H), 2.19(m,1H), 2.43(m,2H), 2.60(m,4H), 3.11 (m,4H), 3.78(s,3H), 4.88(br,2H), 5.74(t,1H), 6.91(m,4H), 7.10(m,3H), 7.33(m,1H)
실시예 54: 카밤산 1-(3- 메톡시 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 3'-메톡시 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00062
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 1.98(m,1H), 2.14(m,1H), 2.44(m,2H), 2.61(m,4H), 3.11(m,4H), 3.78(s,3H), 3.82(s,3H), 4.86 (br,2H), 5.72(t,1H), 6.83(m,7H), 7.28(m,1H)
실시예 55: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-나프탈레-1-닐-프로필 에스테르
출발물질로 1'-아세톤나프톤과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00063
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.26(m,2H), 2.55(m,2H),2.63(m,4H), 3.12(m,4H), 3.80(s,3H), 4.71 (br, 2H), 6.59(t,1H), 6.92(m,4H), 7.45-7.58(m,4H),7.62-7.92(m,2H), 8.25(d,1H)
실시예 56: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-p- 톨릴 -프로필 에스테르
출발물질로 4'-메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00064
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.17(m,2H), 2.36(s,3H), 2.42(m,2H), 2.64(m,4H), 3.12(m,4H), 3.78(s,3H), 4.78 (br,2H), 5.87(t,1H), 6.88(m,4H), 7.23(m,4H)
실시예 57: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-m- 톨릴 -프로필 에스테르
출발물질로 3'-메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00065
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.01(m,1H), 2.178(m,1H), 2.37(s,3H), 2.42(m,2H), 2.61(m,4H), 3.11(m,4H), 3.79(s,3H), 4.86 (br,2H), 5.72(t,1), 6.89(m,4H), 7.18(m,4H)
실시예 58: 카밤산 1-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 2',4'-다이클로로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00066
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.06(m,2H), 2.50(m,2H), 2.6(m,2H), 3.1(m,4H), 3.78(s,3H), 4.76(br,2H),6.07 (t,1H), 6.88(m,4H), 7.32(m,3H)
실시예 59: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-o- 톨릴 -프로필 에스테르
출발물질로 2'-메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00067
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.95-2.03(m,1H), 2.06-2.13(m,1H), 2.45(s,3H), 2.5-2.63(m,4H),3.08-3.13(m,4H), 3.79 (s,3H), 4.66 (br,2H), 6.00(t,1H), 6.83-6.95(m,4H), 7.18-7.40(m,4H)
실시예 60: 카밤산 1-(2,4-디메틸- 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 2',4'-디메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00068
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.94-2.04(m,2H), 2.10-2.21(m,2H), 2.32(s,3H), 2.41 (s,3H), 2.60-2.63 (m,4H),3.08-3.13(m,4H), 3.79 (s,3H), 4.65 (br,2H), 5.96(t,1H), 6.87-7.06(m,6H), 7.27(d,1H)
실시예 61: 카밤산 1-(3,4-디메틸- 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 3', 4'-디메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00069
1H NMR (200MHz, CDCl3) d:2.01 (m,1H), 2.11 (m,1H), 2.32(s,3H), 2.41 (s,3H), 2.44(m,2H), 2.62(m, 4H), 3.12(m,4H), 3.80(s,3H), 4.65 (br,2H), 5.69(t,1H), 6.91(m,4H), 7.14(m,3H)
실시예 62: 카밤산 1-(2,5-디메틸- 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 2', 5'-디메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00070
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 1.99(m,2H), 2.09 (m,2H), 2.54(m,3H), 3.10 (m,4H), 3.80(s,3H), 4.75(br, 2H), 5.96(t, 1H), 6.88(m,4H), 7.03 (dd,2H), 7.18(s,1H)
실시예 63: 카밤산 1-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 4'-클로로-3'-트리플루오로메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00071
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.93(m,1H), 2.22 (m,1H), 2.39(m,2H), 2.63 (m,4H), 3.11(m,4H),3.79(s, 3H), 4.89(br,2H),5.77(t,1H), 6.89 (m,4H),7.52(m,4H)
실시예 64: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(2-니트로- 페닐 )-프로필 에스 테르
출발물질로 2'- 니트로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00072
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.07(m,2H), 2.62(m,6H), 3.09(m,4H), 3.78(s,3H), 4.80(br,2H), 6.27(t,1H), 6.88(m,4H), 7.45(m,1H), 7.64(d,2H), 7.98(d,1H)
실시예 65: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(3-니트로- 페닐 )-프로필 에스 테르
출발물질로 3'-니트로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이 후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00073
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.98 (m,2H), 2.42-2.65 (m,6H), 3.11(m,4H), 3.80(s,3H), 5.01(br,2H), 6.22(t,1H), 6.78(m,4H), 7.37(m,1H), 7.8(d,2H), 7.98(d,1H)
실시예 66: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로필 에스테르
출발물질로 4'-트리플루오로메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00074
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.97 (m,1H), 2.20(m,1H), 2.44(m,2H), 2.61(m,4H), 3.15(m,4H), 3.79(s,3H), 4.73(br,2H), 5.80(t,1H), 6.89(m,4H), 7.42(d,2H), 7.64(d,2H)
실시예 67: 카밤산 1- 벤조1 ,3] 다이옥솔 -5-릴-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 3',4'-메틸렌다이옥시 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00075
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.19(m,1H), 2.19(m,1H), 2.39(m,2H), 2.60(m,4H), 3.11(m,4H), 3.78(s,3H), 4.75(br,2H), 5.65(t,1H), 5.97(s,2H), 6.76-6.94(m,7H)
실시예 68: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-프로필 에스테르
출발물질로 3'-트리플루오로메틸 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00076
1H NMR (200MHz, CDCl3) d:1.99(m,1H), 2.22(m,1H), 2.39(m,2H), 2.61 (m,4H), 3.11(m,4H), 3.79(s,3H), 4.77(br,2H) 5.82(t,1H), 6.89(m,4H), 7.56(m,4H)
실시예 69: 카밤산 1-(2- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 2'-플루오로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00077
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.14(m,2H), 2.49(m,2H),2.61(m,4H),3.09(m,4H), 3.79(s,3H), 4.91(br,2H), 6.02 (t,1H),6.91(m,4H), 7.14(m,2H), 7.36(m,2H)
실시예 70: 카밤산 1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 3',4'-다이클로로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00078
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.11(m,2H), 2.17(m,2H), 2.68(m,4H), 3.15(m,4H), 3.72(s,3H), 4.81(br,2H), 5.90(t,1H),6.92(m,4H), 7.12(m,1H),7.28(m,2H)
실시예 71: 카밤산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 4'-다이클로로 아세토페논과 4-메톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00079
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 1.98(m,1H), 2.17(m,1H),2.42(m,2H),2.61(m,4H), 3.11(m,4H), 3.80(s,3H), 4.83 (br,2H), 5.87(t,1H),6.89(m,4H), 7.32(m,4H)
실시예 72: 카밤산 1-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-[4-(4- 하이드록시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 4'-클로로-3'-트리플루오로메틸 아세토페논과 4-하이드록시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00080
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.01(m,1H), 2.21(m,1H), 2.53(m,2H), 2.71(m,4H), 4.92(br,2H), 5.82(t,1H), 6.80(m,4H), 7.49(m,2H), 7.70(s,1H)
실시예 73: 카밤산 1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-[4-(4- 하이드록시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 3',4'-다이클로로 아세토페논과 4-하이드록시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00081
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.08(m,2H), 2.16(m,2H),2.65(m,4H), 3.11(m,4H), 4.75(br,2H), 5.83(t,1H), 6.82(m,4H), 7.29(m,1H), 7.43 (m,2H)
실시예 74: 카밤산 3-[4-(2- 에톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-프로필 에스 테르
출발물질로 4'-플루오로 아세토페논과 2-에톡시-페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00082
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.43(m,3H), 2.18(m,2H), 2.55-3.05(m,10H), 4.11(m, 2H), 5.76(t,1H), 5.99(br,2H),7.08(m,3H), 7.13(m,3H), 7.44(m,2H)
실시예 75: 카밤산 3-[4-(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(4- 플루오로 -페닐)-프로필 에스테르
출발물질로 4'-플루오로 아세토페논과 5-클로로-2-메톡시 페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00083
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.38(m,2H), 2.54(m,6H), 3.04(m,4H), 3.86(s,3H), 5.73(t,1H), 5.93(br,2H), 6.93(m,4H), 7.16(m,2H), 7.51(m,1H)
실시예 76: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-프로필 에스테르
출발물질로 4'-플루오로 아세토페논과 3,4-다이클로로 페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00084
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.22(m,1H), 2.48(m,3H),2.54(m,6H), 3.24(m,2H), 5.72(t,1H), 5.97(br,2H), 6.91(m,1H), 7.08(m,3H), 7.45(m,3H)
실시예 77: 카밤산 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 4'-플루오로 아세토페논과 4-메톡시 페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00085
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.89(m,1H), 2.15(m,1H), 2.42(m,2H), 2.58(m,4H), 3.07(m,4H), 3.76(s,3H), 4.93(br,2H), 5.82(t,1H), 6.86(m,4H), 7.02(m,2H), 7.39(m,2H)
실시예 78: 카밤산 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 4'-플루오로 아세토페논과 2-메톡시 페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00086
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.99(m,1H), 2.20 (m,1H), 2.43(m,2H), 2.97(m,4H),
3.11(m, 4H), 3.87(s,3H), 4.62(br,2H), 5.87(t,1H), 6.89-7.09 (m,6H), 7.35(m,2H)
실시예 79: 카밤산 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(4-니트로- 페닐 )-피페라진-1-일
]-프로필 에스테르
출발물질로 4'-플루오로 아세토페논과 4-니트로 페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00087
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.07(m,1H), 2.17(m,1H), 2.65(m,4H), 3.49(m,4H), 4.65(br,2H), 5.75(t,1H), 6.83(m,2H), 6.98(m,2H),7.35(m,2H), 8.18 (m,2H)
실시예 80: 카밤산 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-(4-o- 톨릴 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
출발물질로 4'-플루오로 아세토페논과 2-메틸 페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00088
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.01(m,2H), 2.17(m,2H), 2.31(s,3H), 2.43(m,2H), 2.63(m,4H), 2.69(m, 4H), 4.77(br,2H), 5.76(t,1H), 7.09(m,4H), 7.23(m,2H), 7.36(m,3H)
실시예 81: 카밤산 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 4'-플루오로 아세토페논과 4-플루오로 페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00089
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.89(m,1H), 2.21(m,1H), 2.39(m,2H), 2.59(m,4H), 3.14(m,4H), 4.82(br,2H), 5.80(t,1H), 6.89-7.09(m,5H), 7.24(m,3H)
실시예 82: 카밤산 2-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1- 일메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈레-1-닐 에스테르
출발물질로 알파 테트라론과 4-메톡시 페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00090
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.91(m, 3H), 2.52(m, 2H), 2.67(m, 4H), 2.80(m, 2H),3.15(m, 4H), 3.78(s, 3H), 4.66(br, 2H), 6.05(t, 1H), 6.90(m, 4H), 7.28(m ,4H)
실시예 83: 카밤산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르
출발물질로 4'-클로로 아세토페논과 2-메톡시 페닐 피페라진을 이용하고 이 후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00091
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.28 (m,2H), 2.39(m,2H), 3.09(m,4H), 3.23(m,4H), 3.70(s,3H), 4.99(br,2H), 5.88(t,1H),7.11 (m,4H), 7.31(m,4H)
실시예 84: 카밤산 3-[4-(4- 하이드록시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 아세토페논과 4-하이드록시 페닐 피페라진을 이용하고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00092
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.99(m,2H), 2.14(m,2H), 2.58(m,4H),3.12(m,4H), 5.12(br,2H), 5.78(t,1H),6.99(m,4H), 7.21(m,5H)
실시예 85: 카밤산 3-[4-(4- 벤질옥시페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
실시예 84에서 얻어진 화합물인 카밤산 3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르(2mmol)를 테트라하이드로퓨란(25mL)에 녹인 후 포다슘카보네이트(K2CO3, 2.4mmol)와 벤질브로마이드(2.4mmol)을 넣은 후 70℃에서 10 시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00093
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.05(m,1H), 2.17(m,1H), 2.37(m,2H),2.65(m,4H), 3.14(m,4H), 4.65(br,2H), 5.04(s,2H), 5.87(t,1H), 7.29-7.43(m,9H)
실시예 86: 아세트산 4-[4-(3- 카바모일옥시 -3- 페닐 -프로필)-피페라진-1-일]- 페닐 에스테르
실시예 84에서 얻어진 화합물인 카밤산 3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르(2mmol)를 테트라하이드로퓨란(25mL)에 녹인 후 트리에틸아민(2.4mmol)과 아세틸클로라이드(2.4mmol)를 넣은 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00094
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.04(m,1H), 2.17(m,1H), 2.29(s,3H), 2.43(m,2H), 2.61(m,4H), 3.19(m,4H), 4.74(br,2H), 5.75(t,1H), 6.95(m,4H), 7.33(m,5H)
실시예 87: 카밤산 3-[4-(4- 시클로펜틸옥시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
실시예 84에서 얻어진 화합물인 카밤산 3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르(2mmol)를 테트라하이드로퓨란(25mL)에 녹인 후 트리에틸아민(2.4mmol)과 브로모펜틸(2.4mmol)을 넣은 후 80℃ 조건에서 10시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00095
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.61(m,3H),1.85(m,8H), 2.11(m,1H), 2.27(m,1H), 2.62(m,4H), 3.11(m,4H), 4.76(br,2H), 5.78(t,1H), 6.85(m,4H), 7.34(m,5H)
실시예 88: 카밤산 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-[4-(4- 하이드록시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
출발물질로 4'-플루오로 아세토페논과 4-하이드록시 페닐 피페라진을 이용하 고 이후 제조방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00096
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.97(m,1H), 2.12(m,1H),2.40(m,2H), 2.62(m,4H), 3.08(m,4H), 4.78(br,2H), 5.82(t,1H), 7.07(m,5H), 7.23 (m,3H)
실시예 89: 1-(4- 플루오로페닐 )-3-(4-(4-( 피바로일옥시 ) 페닐 )피페라진-1-일)프로필 카바메이트
실시예 88에서 얻어진 화합물인 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 (2mmol)를 아세톤(15mL)에 녹인 후 트리에틸아민(2.4mmol)를 넣고 트리메틸 아세틸클로라이드(2.4mmol)를 천천히 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00097
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.35(m,9H), 1.97(m,1H), 2.21(m,1H),2.42(m,2H), 2.64(m,4H),3.17(m,4H), 4.90(br,2H),5.75(t,1H), 6.94(m,4H), 7.08-7038(m,4H)
실시예 90: 카본산 4-{4-[3- 카바모일옥시 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-프로필]-피페라진-1-일}- 페닐 에틸 에스테르
실시예 88에서 얻어진 화합물인 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 (0.93mmol)를 아세톤(15mL)에 녹인 후 트리에틸아민(1.86 mmol)를 넣고 에틸 클로로 포메이트(2.4mmol)를 천천히 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00098
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.40(m,3H), 2.04(m,1H), 2.21(m,1H),2.43(m,2H), 2.63(m,4H), 3.19(m,4H), 4.30(m,2H), 4.79(br,2H), 5.72(t,1H), 6.88(m,2H), 7.06(m,4H), 7.34(m,4H)
실시예 91: 카본산 벤질 에스테르 4-{4-[3- 카바모일옥시 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-프로필]-피페라진-1-일}- 페닐 에스테르
실시예 88에서 얻어진 화합물인 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-하이드 록시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 (1mmol)를 아세톤(20mL)에 녹인 후 트리에틸아민(2 mmol)를 넣고 벤질 클로로 포메이트(2.4mmol)를 천천히 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00099
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.99(m,2H), 2.12(m,2H), 2.66(m,4H), 3.12(m,4H), 3.52(s,2H), 4.90(br,2H), 5.81(t,1H), 6.89(m,4H), 7.33(m,9H)
실시예 92: 아세트산 4-{4-[3- 카바모일옥시 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-프로필]-피페라진-1-일}- 페닐 에스테르
실시예 88에서 얻어진 화합물인 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 (0.6mmol)를 아세톤(15mL)에 녹인 후 트리 에틸아민(1.2mmol)를 넣고 아세틸클로라이드 (2.4mmol)를 천천히 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00100
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.02(m,1H), 2.17(m,1H),2.38(s,3H), 2.42 (m,2H), 2.60(m,4H), 3.18(m,4H), 4.82(br,2H), 5.75(t,1H), 6.88-7.09(m,6H), 7.33(m,2H)
실시예 93: 카밤산 3-{4-[ bis -(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-피페라진-1-일}-1- 페닐 -프로필 에스테르
3-클로로 프로피오페논(4mmol)과 4,4'-비스플루오로페닐피페라진(5.2mmol)을 아세토 나이트릴(50mL)에 녹이고 트리에틸아민(5.2mmol)을 적가한 후에 80℃ 조건에서 24시간 교반 하였다. 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조, 여과 후에 여액을 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 분리 정제하였다. 여기에서 얻은 화합물 (3.5 mmol)을 메탄올(20 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하고, 소듐보로하이드라이드 (5mmol)를 서서히 가해주었다. 상온에서 2시간 동안 교반 후에 용매를 감압 농축하여 노란색 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
여기에서 얻은 화합물 (2mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL)에 녹인 후 1,1'-카보다이미다졸(4mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 암모니아수를 과량 넣어준 뒤 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 3:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00101
1H NMR(200MHz, Acetone) d 2.34(m, 10H), 2.84 (m, 2H), 4.35(s, 1H), 5.7(t, 1H), 5.99(br, 2H), 7.07(m, 4H), 7.31(m, 5H), 7.50(m, 4H)
실시예 94: 카밤산 1- 페닐 -4-(4- 페닐 -피페라진-1-일)- 뷰틸 에스테르
출발물질로 4-브로모 뷰티로페논과 페닐피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시 예 93과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00102
1H NMR(500MHz, DMSO) d 1.82(m, 2H), 2.78(m, 3H), 3.08(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.52 (m, 2H), 5.51(br, 2H), 5.78(t, 1H), 7.01(m, 5H), 7.23(m, 5H)
실시예 95: 카밤산 4-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
출발물질로 4-브로모 뷰티로페논과 2-메톡시페닐피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시 예 93과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00103
1H NMR (500MHz, DMSO) d 1.88(m, 4H), 3.10-3.30(m, 6H), 3.52(m, 4H), 3.80(s, 3H), 5.42(br, 2H), 5.51(t, 1H), 6.91(m, 1H), 7.01(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.33(m, 5H)
실시예 96: 카밤산 1- 페닐 -4-(4-피리디-2-닐-피페라진-1-일)- 뷰틸 에스테르
출발물질로 4-브로모 뷰티로페논과 2-피리딜피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시 예 93과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00104
1H NMR (500MHz, DMSO) d 3.12(m, 6H), 3.44 (m, 4H), 3.64(m, 4H), 4.52(m, 4H), 5.55(t, 1H), 6.51-6.91(br, 2H), 7.01(m, 2H), 7.30-7.40(m, 5H), 8.01((m, 2H)
실시예 97: 카밤산 4-[4-(3- 클로로 -피리디-2-닐)-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
출발물질로 4-브로모 뷰티로페논과 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시 예 93과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00105
1H NMR(500MHz, DMSO) d 1.78(m, 5H), 3.80 (m, 3H),3.52(m, 3H), 3.41(m, 3H), 5.02(br, 2H), 5.50(t, 1H), 7.10(m, 1H), 7.41(m, 5H),7.91(m, 1H),8.31((m, 1H)
실시예 98: 카밤산 3-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5- 릴메틸 -피페라진-1-일)-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 3-클로로 프로피오페논과 3,4-메틸렌 다이옥시 벤질피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시 예 93과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00106
1H NMR(200MHz, Acetone) d 1.99(m, 2H), 2.35(m, 10H), 3.40(d, 2H), 5.78(t, 1H), 5.97(br, 4H), 6.78(d, 2H), 6.87(s, 1H), 7.36(m, 5H)
실시예 99: 카밤산 3-(4- 벤조일 -피페라진-1-일)-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 3-클로로 프로피오페논과 벤조일 피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시 예 93과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00107
1H NMR(200MHz, CDCl3) d 1.9-2.3(m, 8H), 3.2-3.8(br, 4H), 4.95(br, 2H), 5.82(t, 1H), 7.32-7.39(m, 10H)
실시예 100: 카밤산 3-(4-벤질-피페라진-1-일)-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 3-클로로 프로피오페논과 벤질 피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시 예 93과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00108
1H NMR (200MHz, Acetone) d 2.07(m, 2H), 2.41(m, 10H), 3.53(s, 2H), 4.90(br, 2H), 5.70(t, 1H), 7.31(m, 10H)
실시예 101: 카밤산 (R)-3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-2,6-디메틸-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올(10mmol)을 아세토나이트릴(100ml)에 녹인 후, 2,6-디메틸-4-메톡시 페닐피페라진(12mmol)과 트리에틸아민(12mmol)을 넣는다. 이 혼합물을 80도 조건에서 24시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 추출한 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척 후에 마그네슘설페이트로 건조하고 감압농축하여 얻은 잔사물을 얻었다. 잔사물(8.2mmol)을 테트라하이드로퓨란 (50mL)에 녹인 후 1,1'-카보닐디이미다졸(16.5mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 과량의 암모니아수를 가해준 후 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였 다. 얻은 노란색 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00109
1H NMR(200MHz, CDCl3) d 1.05(dd, 6H), 1.99(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.78(m, 4H), 3.27(m, 2H), 3.78(s, 3H),4.71(br, 2H), 5.66(t, 1H),6.85(m, 4H), 7.3(m, 5H)
실시예 102: (R)- 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 (R)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올과 4-메톡시페닐피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시예 101과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00110
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.12(m,1H), 2.27(m,1H), 2.42(m,2H), 2.65(m,4H), 3.13(m,4H), 3.79(s,3H), 4.87(br,2H), 5.79(t,1H), 6.89(m,4H), 7.33(m,5H)
실시예 103: (R)- 카밤산 3-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 (R)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올과 4-클로로페닐피페라진을 사용 하고 이후 제조방법은 실시예 101과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00111
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.98(m,1H), 2.21(m,1H),2.43(m,2H), 2.60(m,4H), 3.18(m,4H), 4.67(br,2H), 5.76(t,1H), 6.85(m,2H), 7.24(m,2H), 7.37 (m,5H)
실시예 104: (R)- 카밤산 3-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 (R)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올과 4-플루오로페닐피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시예 101과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00112
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.11(m,1H), 2.21(m,1H),2.29(m,2H), 2.61(m,4H), 3.14(m,4H), 4.83(br,2H), 5.75(t,1H), 6.93(m,4H), 7.33(m,5H)
실시예 105: (R)- 카밤산 3-[4-(4- 하이드록시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스테르
출발물질로 (R)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올과 4-하이드록시페닐피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시예 101과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00113
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:1.99(m,2H), 2.14(m,2H), 2.58(m,4H),3.12(m,4H), 5.12(br,2H), 5.78(t,1H),6.99(m,4H), 7.21(m,5H)
실시예 106: (S)- 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 -프로필 에스 테르
출발물질로 (S)-3-클로로-1-페닐-1-프로판올과 4-메톡시페닐피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시예 101과 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00114
1H NMR(200MHz, CDCl3) d:2.12(m,1H), 2.27(m,1H), 2.42(m,2H), 2.65(m,4H), 3.13(m,4H), 3.79(s,3H), 4.87(br,2H), 5.79(t,1H), 6.89(m,4H), 7.33(m,5H)
실시예 107: 4-{2-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-에틸}-1,4- 다이하이드로 - 벤조 [d] [1,3]옥사진-2-온
2'-니트로 아세토페논(4.67mmol)과 4-메톡시페닐피페라진(5.61mmol)을 에탄 올(30mL)에 녹이고 진한 염산을 몇 방울 가하여 pH가 2~3이 되도록 한다. 파라포름알데하이드(37.36mmol)를 가하고 환류를 24시간 동안 진행한다. 용매를 감압 증류한 후 1 노르말 염화나트륨 수용액으로 중화하고 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조, 여과 후에 여액을 감압농축하고 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 분리 정제하여 화합물을 얻었다. 분리된 합물(3.65 mmol)을 메탄올(30 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하고, 여기에 소듐보로하이드라이드(NaBH4,7mmol)을 서서히 가해 주었다. 상온에서 2시간 동안 교반 후에 용매를 감압 농축하여 주황색 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하였다. 정제된 화합물(3.1 mmol)을 메탄올에 녹이고 팔라디윰 촉매하에서 수소화반응을 거쳐 니트로기가 환원된 아미노 화합물을 얻었다. 이 화합물(1.21mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 녹인 후 트리에틸아민(3mmol)을 넣어준 뒤, 포스겐(2.4 M 톨루엔 용액, 1.21mmol) 을 천천히 가한다. 이 때 반응물의 온도는 10도를 넘지 않도록 한다. 상온에서 16시간 교반시킨 후, 암모니아수로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조, 여과 후에 여액을 감압농축하고 에틸 아세테이트에서 재결정하여 최종 화합물을 제조하였다.
Figure 112008031225117-PAT00115
1H NMR(200MHz, CDCl3) d 2.07(m, 4H), 2.61(m, 4H), 3.12(m, 4H), 3.78(s, 3H), 5.58(t, 1H),6.85(m, 5H), 7.16 (m, 1H), 7.22(m, 3H), 9.14(s, 1H)
실시예 108: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
페닐-1-프로페닐-케톤(4.1mmol)과 4-메톡시 페닐피페라진(4.9mmol)을 에탄올 (30mL)에 녹이고 72도에서 48시간 교반하였다. 용매를 감압증류한 후에, 물로 희석시킨 다음 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기층을 감압증류 후 마그네슘설페이트로 건조, 여과 후에, 여액을 감압농축 하고, 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 화합물을 얻었다. 이 화합물(2.9mmol)을 메탄올(20mL)에 녹이고 여기에 NaBH4(3.8mmol)을 서서히 가해 주었다. 상온에서 2시간 동안 교반 후에 용매를 감압 농축하여 노란색 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하였다. 정제된 화합물(2mmol)을 테트라하이드로퓨란(15mL) 에 녹인 후 1,1'-카보다이이미다졸(4mmol)을 가하고 상온에서 1 시간 동안 교반 한 후, 과량의 암모니아수를 가해준 후 2시간 더 상온 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토프래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 최종 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00116
1H NMR(200MHz, CDCl3) d 1.81(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.5(m, 3H), 2.8(m, 2H), 3.14(m, 4H), 3.80(s, 3H), 4.80(br, 2H),6.02(t, 1H), 6.92( m, 4H), 7.36(m, 5H)
실시예 109: 카밤산 3-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
출발물질로 페닐-1-프로페닐-케톤과 4-클로로페닐피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시예 104와 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00117
1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.82(m, 2H), 2.31(m, 1H), 2.74-2.55(m, 8H), 3.18(m, 3H), 4.69(br, 2H), 5.90(t, 1H), 6.87(m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.32(m, 5H)
실시예 110: 카밤산 3-[4-(4-니트로- 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
출발물질로 페닐-1-프로페닐-케톤과 4-니트로 페닐피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시예 104와 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00118
1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.81(m,2H), 1.91(m,1H),2.20-2.90(m,8H), 3.45(m,3H), 4.75(br,2H), 5.92(t,1H),6.84(m,2H),7.35(m,5H), 8.13(m,2H)
실시예 111: 카밤산 3-[4-(3,4-디메틸- 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
출발물질로 페닐-1-프로페닐-케톤과 3,4-디메틸페닐피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시예 104와 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00119
1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.72(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.52(m, 4H), 2.80(m, 3H), 3.17(m,5H),5.01(br, 2H), 5.82(t, 1H), 6.90 (m,2H),7.05( m, 1H), 7.37(m, 5H)
실시예 112: 카밤산 3-[4-(4- 퀴녹살린 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
출발물질로 페닐-1-프로페닐-케톤과 2-피페라진-1-일-퀴녹살린을 사용하고 이후 제조방법은 실시예 104와 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00120
1H NMR (200MHz, CDCl3) d1.71(m,2H), 2.21(m,2H), 2.48-2.78 (m,7H), 3.83(m,3H), 4.69(br,2H), 5.87(t,1H),7.38(m,5H), 7.61(m,3H), 7.86(m,1H), 8.59(d,1H)
실시예 113: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
출발물질로 페닐-1-프로페닐-케톤과 3,4-다이메톡시페닐피페라진을 사용하고 이후 제조 방법은 실시예 104와 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00121
1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.32(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.42(m,4H), 2.72(m,4H), 3.10(m, 5H), 3.80(s,3H), 3.83(s, 3H), 5.01(br, 2H), 5.89(t, 1H), 6.42(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.33(m, 5H)
실시예 114: 카밤산 3-[4-(3,5- 다이클로로 -피리딘-2-일-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스 테르
출발물질로 페닐-1-프로페닐-케톤과 3,5-다이클로로피리딜피페라진을 사용하고 이후 제조 방법은 실시예 104와 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00122
1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.68(m,1H) 2.21(m,2H), 2.54(m,4H), 2.71(m,2H), 3.36(m,5H), 5.01(br,2H), 5.91(t,1H), 7.2-7.4(m,5H), 7.60(m,1H), 8.10(m,1H)
실시예 115: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
출발물질로 페닐-1-프로페닐-케톤과 3,4-다이클로로페닐피페라진을 사용하고 이후 제조 방법은 실시예 104와 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00123
1H NMR (200MHz, CDCl3) d 1.62(m,2H),1.96(m,2H), 2.20-2.60(m,5H), 2.75(m,2H), 3.16(m,3H), 4.96(br,2H), 5.91(t,1H), 6.77(m,1H), 7.00(m,1H), 7.36(m,6H)
실시예 116: 카밤산 3-[4-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
출발물질로 페닐-1-프로페닐-케톤과 2,4-다이플루오로페닐피페라진을 사용하고 이후 제조방법은 실시예 104와 동일하다.
Figure 112008031225117-PAT00124
1H NMR (200MHz, CDCl3) 1.86(m,2H), 2.12(m,2H), 2.52(m,4H), 2.75(m,3H), 3.06(m,3H), 4.98(br,2H), 5.81(t,1H), 6.79(m,3H),7.36(m,5H)
실시예 117: 카밤산 2- 플루오로 -1- 페닐 -3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
3-클로로프로피오페논(14.77mmol)과 페닐피페라진(17.7mmol)을 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 후, 여기에 트리에틸아민(17.7mmol)을 가한 뒤 80도 조건에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 추출한 유기층을 모아 물과 포화염화나트륨 수용액으로 세척 후에 마그네슘설페이트로 건조하고 감압농축 하여 얻은 잔사물을 얻었다. 잔사물(1.75mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 녹이고, -78도를 유지한 상태에서 1.5몰 농도의 시클로헥산리튬다이이마이드(1.92mmol) 용액을 천천히 방울방울 떨어뜨린 후 10분간 -78도에서 교반한 뒤 0도에서 30분간 교반했다. 이 혼합물을 다시 -78도로 유지한 후에, N-플루오로벤젠설폰니마이드(2.27 mmol)를 넣은 후, 상온에서 2시간 교반했다. 이 혼합물에 포화된 암모늄 클로라이드용액을 넣어 희석시키고, 에틸아세테이트로 수회 추출한 후, 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 이때 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:4)로 정제한 후 화합물(1.5mmol)을 메탄올(20mL)에 녹이고 여기에 NaBH4 (3.0mmol)을 서서히 가해 주었다. 상온에서 1시간 동안 교반 후에 용매를 감압 농축하여 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:2)로 정제하여 화합물을 얻었다. 화합물(1mmol)을 테트라하이드로퓨란(20mL) 에 녹인 후 1,1'-카보다이이미다졸(2mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 과량의 암모니아수를 가해준 후 2시간 더 상온 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하 여 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트= 1:4)로 정제하여 최종 화합물을 얻었다.
Figure 112008031225117-PAT00125
1H NMR(200MHz, CDCl3) d 2.59(m, 6H), 3.19(m, 4H), 4.92(m, 1H, J=48Hz), 5.52(br, 2H), 5.92(m, 1H, J=18Hz), 6.90(m, 3H), 7.34(m, 7H)
상기에 소개된 화합물들은 아래와 같은 통증 관련 동물 실험들을 통해 진통효과를 검증하였다.
2. 마우스에서의 아세트산에 의해 유발된 writhing 실험 ( acetic acid - induced writhing test )
아세트산-유발 writhing 실험은 약물의 진통작용을 측정하는 모델 중 하나이다. 체중 30~35 g의 수컷 ICR 마우스에, 적당한 용매에 녹인 시험물질을 10 mg/kg 용량으로 경구 투여하고 한 시간이 지난 후, 0.8% 아세트산수용액 10 mg/ml을 복강 내 주사하여 복통을 유발시킨다. 아세트산 투여 직후 마우스를 빈 케이지에 넣고 10분간 writhing 행동의 횟수를 세어 기록한다. Writhing이란, 복통으로 인해 기지개를 펴듯이 뒷다리를 뒤로 뻗음으로써 복부를 늘려주는 반사행동을 의미한다. 시 험물질의 진통효과는 '통증반응 억제율'{[(용매 투여군의 writhing 횟수-시험물질 투여군의 writhing 횟수)/(용매 투여군의 writhing 횟수)] X 100%} 혹은 '50% 유효량 (ED50;통증반응을 50% 억제하는데 필요한 용량)'으로 표시하였다. ED50(median effective dose)는, 시험물질의 3개 이상의 용량에서 통증반응억제율을 구한 후, 선형회귀법(linear regression)에 의해 결정한다. 진통효과가 클수록 통증반응 억제율(%)는 높게 관찰되고 ED50는 낮게 관찰된다.
3. 마우스에서의 포르말린 후기반응 실험( formalin test - late phase )
포르말린 실험은 약물의 진통작용을 측정하는 또 다른 모델 중의 하나로, 포르말린 용액을 마우스의 발바닥에 투여했을 때, 즉각적으로 왼발을 바닥에서 들었다 놓았다 하거나 터는 행동(flinching)과 발을 핥는 행동(licking) 등의 특징적인 통증반응을 보인다. 이러한 통증반응은 이상패턴(biphasic pattern)을 보여, 포르말린 투여 후 10분 이내의 초기 반응(early phase) 과 10~60분 정도까지 후기 반응(late phase)으로 나뉘어진다. 포르말린 후기반응 실험에서 관찰되는 약효는, 시험물질의 염증성 통증모델에서의 진통 효과를 의미하며, 나아가 신경병증성 통증모델에서의 약효를 예측할 수 있는 수단이 되기도 한다(Vissers K et.al, 2003). 체중 30~35 g의 수컷 ICR 마우스에 시험물질을 경구 투여하고 한 시간이 지난 후, 2.5% 포르말린용액 20μl를 발바닥 피하에 주사하여 통증을 유발시킨다. 포르말린용액을 주사하고 20분이 지났을 때부터 15분간 마우스가 통증반응(flinching, licking)을 보이는 시간을 기록하여 정량화한다. 시험물질의 진통효과는'통증반응 억제율'{[(용매 투여군의 통증반응시간-시험물질 투여군의 통증반응시간)/(용매 투여군의 통증반응시간)] X 100%} 혹은 '50% 유효량 (ED50; 통증반응을 50% 억제하는데 필요한 용량)'으로 표시하였다. ED50 (median effective dose)는, 시험물질의 3개 이상의 용량에서 통증반응억제율을 구한 후, 선형회귀법 (linear regression)에 의해 결정한다. 진통효과가 클수록 통증반응 억제율(%)는 높게 관찰되고 ED50는 낮게 관찰된다.
마우스에서의 아세트산-유발 writhing 실험 및 포르말린 후기반응 실험 결과
화합물 통증반응억제율(% at 10 po) 혹은 ED50 (po or ip)
AA Writhing Formalin
실시예 1: 카밤산 1-페닐-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 ED50= 6.31 po ED50= 8.43 po
실시예 2: 카밤산 1-(4-클로로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 ED50= 2.14 po ED50= 2.20 po
실시예 4: 카밤산 1-(3-니트로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 48% 13%
실시예 5: 카밤산 1-(4-tert-뷰틸-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 62% 51%
실시예 6: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 ED50= 2.79 po ED50= 4.45 po
실시예 7: 카밤산 1-(3-클로로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 59% 27%
실시예 8: 카밤산 1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 43% 38%
실시예 9: 카밤산 1-(4-니트로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 91% ED50= 2.39 po
실시예 10: 카밤산 3-(4-페닐-피페라진-1-일)-1-p-톨릴-프로필 에스테르 100% (10 ip) 64%
실시예 11: 카밤산 3-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 48% -
실시예 12: 카밤산 1-페닐-3-[4-(4-트리 플루오로 메톡시 -페닐)-피페라진-1-일]- 프로필 에스테르 18% -
실시예 13: 카밤산 3-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라 진 -1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 34% -
실시예 16: 카밤산 1-페닐-3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 ED50= 2.92 ip ED50= 11.6 po
실시예 17: 카밤산 3-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 19% -
실시예 18: 카밤산 3-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 52% -
실시예 19: 카밤산 3-[4-(2,6-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 48% -
실시예 20: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 ED50= 3.12 po ED50= 5.77 po
실시예 21: 카밤산 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 88% 61%
실시예 22: 카밤산 3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 52% (10 ip) -7%
실시예 23: 카밤산 3-[4-(2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 37% -
실시예 24: 카밤산 1-페닐-3-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 ED50= 0.81 ip -
실시예 25: 카밤산 1-페닐-3-(4-피리디-2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 86% (10 ip) -
실시예 26: 카밤산 3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 55% (10 ip) -
실시예 27: 카밤산 3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 ED50= 7.80 po -
실시예 28: 카밤산 3-[4-(3-클로로-피리디-2-닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 48% (10 ip) -
실시예 29: 카밤산 3-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 99% -
실시예 30: 카밤산 3-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-릴-피페라진-1-일)-1-페닐-프로필 에스테르 93% -
실시예 31: 카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 85% -
실시예 32: 카밤산 3-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 23% -
실시예 33: 카밤산 3-[4-(3,5-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 13% -
실시예 34: 카밤산 1-페닐-3-(4-피리미디-2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 21% -
실시예 35: 카밤산 3-[4-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 50% -
실시예 36: 카밤산 3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 ED50= 17.5 po -
실시예 37: 카밤산 1-페닐-3-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 ED50= 1.96 ip ED50= 42.4 po
실시예 38: 카밤산 1-페닐-3-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-프로필 에스테르
실시예 39: 카밤산 1-페닐-3-[4-(3-트리플루오로 메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 15% (10 ip) -
실시예 40: 카밤산 1-페닐-3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 ED50= 1.64ip -
실시예 41: 카밤산 3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 ED50= 0.34 ip ED50= 33.2 po
실시예 42: 카밤산 3-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 96% (10 ip) -
실시예 43: 카밤산 3-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 25% (10 ip) -
실시예 44: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-니트로-페닐)-프로필 에스 테르 64% -
실시예 45: 카밤산 1-(3-클로로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 62% -
실시예 46: 카밤산 1-(2-플루오로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 42% -
실시예 47: 카밤산 1-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 53% -
실시예 48: 카밤산 1-(4-tert-뷰틸-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 93% -
실시예 49: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-나프탈레-2-닐-프로필 에스테르 64% -
실시예 50: 카밤산 1-(2-클로로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 49% -
실시예 51: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르 95% -
실시예 52: 카밤산 1-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 61% -
실시예 53: 카밤산 1-(3-플루오로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 57% -
실시예 54: 카밤산 1-(3-메톡시-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 69% -
실시예 55: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-나프탈레-1-닐-프로필 에스테르 16% -
실시예 56: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-p-톨릴-프로필 에스테르 93% -
실시예 57: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-m-톨릴-프로필 에스테르 52% -
실시예 58: 카밤산 1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 16% -
실시예 59: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-o-톨릴-프로필 에스테르 48% -
실시예 60: 카밤산 1-(2,4-디메틸-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 62% -
실시예 61: 카밤산 1-(3,4-디메틸-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 58% -
실시예 62: 카밤산 1-(2,5-디메틸-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 62% -
실시예 63: 카밤산 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 46% -
실시예 64: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(2-니트로-페닐)-프로필 에스 테르 59% -
실시예 65: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(3-니트로-페닐)-프로필 에스 테르 39% -
실시예 66: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르 95% -
실시예 67: 카밤산 1-벤조1,3]다이옥솔-5-릴-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필에스테르 57% -
실시예 68: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르) 48% -
실시예 69: 카밤산 1-(2-플루오로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 57% -
실시예 70: 카밤산 1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 51% -
실시예 71: 카밤산 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 61% -
실시예 72: 카밤산 1-(4-클로로-3-트리 플루오로 메틸-페닐)-3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 53% -
실시예 73: 카밤산 1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 55% -
실시예 74: 카밤산 3-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로-페닐)-프로필 에스 테르 44% -
실시예 75: 카밤산 3-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로-페닐)-프로필 에스테르 14% -
실시예 76: 카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로-페닐)-프로필 에스테르 50% -
실시예 77: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 ED50= 12.4 po -18%
실시예 78: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스 테르 34% -
실시예 79: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 70% -5%
실시예 80: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 29% -
실시예 81: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 52% -
실시예 82: 카밤산 2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레-1-닐 에스테르 55% -
실시예 85: 카밤산 3-[4-(4-벤질옥시페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 58% -
실시예 86: 아세트산 4-[4-(3-카바모일옥시-3-페닐-프로필)-피페라진-1-일]-페닐 에스테르 ED50= 7.52 po 34%
실시예 87: 카밤산 3-[4-(4-시클로펜틸옥시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스 테르 58% -
실시예 88: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 ED50= 7.24 po 22%
실시예 89: 1-(4-플루오로페닐)-3-(4-(4-(피바로일 옥시)페닐)피페라진-1-일)프로필 카바메이트 63% -
실시예 90: 카본산 4-{4-[3-카바모일옥시-3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페라진-1-일}-페닐 에틸 에스테르 ED50= 23.4 po -
실시예 91: 카본산 벤질 에스테르 4-{4-[3-카바모일옥시-3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페라진-1-일}-페닐 에스테르 45% -
실시예 92: 아세트산 4-{4-[3-카바모일옥시-3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페라진-1-일}-페닐 에스테르 ED50= 0.22 ip ED50= 5.66 po -
실시예 93: 카밤산 3-{4-[bis-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-1-페닐-프로필 에스테르 47% (10 ip) 30%
실시예 94: 카밤산 1-페닐-4-(4-페닐-피페라진-1-일)-뷰틸 에스테르 ED50= 0.25 ip ED50= 3.61 po ED50= 2.79 ip
실시예 95: 카밤산 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 100% (10 ip) -
실시예 96: 카밤산 1-페닐-4-(4-피리디-2-닐-피페라진-1-일)-뷰틸 에스테르 79% (10 ip) -
실시예 97: 카밤산 4-[4-(3-클로로-피리디-2-닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 100% (10 ip) -
실시예 98: 카밤산 3-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-릴메틸-피페라진-1-일)-1-페닐-프로필 에스테르 -13% (10 ip) -
실시예 99: 카밤산 3-(4-벤조일-피페라진-1-일)-1-페닐-프로필 에스테르 44% (10 ip) -
실시예 100: 카밤산 3-(4-벤질-피페라진-1-일)-1-페닐-프로필 에스테르 32% (10 ip) -
실시예 101: 카밤산 (R)-3-[4-(4-메톡시-페닐)-2,6-디메틸-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 48% -
실시예 102: (R)-카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 ED50= 3.15 po ED50= 4.77 po
실시예 105: (R)-카밤산 3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 ED50=6.49po 20.9%@10ip
실시예 106: (S)-카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 ED50=1.43ip ED50=12.5po
실시예 107:4-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-1,4-다이하이드로-벤조 [d] [1,3]옥사진-2-온 35% -
실시예 108: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 83.5% -
실시예 109: 카밤산 3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 84% -
실시예 110: 카밤산 3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 17% -
실시예 111: 카밤산 3-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 95% -
실시예 112: 카밤산 3-[4-(4-퀴녹살린-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 72% -
실시예 113: 카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 57% -
실시예 114: 카밤산 3-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 39% -
실시예 115: 카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 68% -
실시예 116: 카밤산 3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 87% -
실시예 117: 카밤산 2-플루오로-1-페닐-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 ED50= 32.2 po -
세로토닌(5-HT) 수용체들의 작용은 정신질환, 예를 들면 우울증, 불안증, 정신분열증, 식욕조절, 강박증, 편두통, 공항장애 등의 유발과 밀접한 연관성이 있다고 알려져 왔다. 세로토닌 수용체는 5-HT1, 5-HT2, 5HT3, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 등의 다양한 서브타입(subtype)으로 나뉘어진다. 특히 5-HT1 수용체는 5-HT1A 와 5-HT1B, 5-HT1E와 5-HT1F 등으로 나누어져 있는데, 전임상 전기생리학적 실험을 통해 포스트시냅틱(postsynaptic) 신경의 5-HT1A 수용체는 항우울 효과에 관여되어 있다고 밝혀져 있으며, 또한 포스트시냅틱(postsynaptic)의 5-HT1A 수용체의 흥분은 불안증을 증가시키고, 프리시냅틱(presynaptic)의 5-HT1A 수용체의 활성화는 불안증을 경감시킨다고 밝혀져 있다. 정상인에서 5-HT2A 수용체는 젊은 청년에서 중년이 될 때까지 급속히 감소한 후 중년 이후에는 서서히 감소하는 경향이 있다. 노인 우울증 환자에서는 5-HT2A 수용체가 정상인에 비해 더욱 심각하게 감소되어 있고, 결국 뇌 내 광범위한 영역에서 세로토닌의 결핍이 노인 우울증의 원인일 것이라는 알려져 있다. 상기에 소개된 화합물들은 이들 5-HT1A 수용체와 5-HT2A 수용체에 대한 수용체 결합 실험들을 통해 항우울증 및 항불안증에 대한 약효 가능성을 검증하였다.
5- HT1A 수용체 결합 실험
생후 6주령의 SD 흰쥐 10 마리를 5분 동안 에테르용기 안에 두어 마취시킨 후, 뇌를 분리하여 피질부위를 분리하였다. 트리 s-HCl 완충 용액(50 mM, pH7.4)을 넣고 균질화한 후 4℃, 50,000 g로 2회 원심분리하여 침전물(막 단백질)을 얻었다. 침전물을 완충용액을 넣고 균질화하여 단백질 공급원으로 사용하였다. 방사성 동위원소로는 2 nM [3H]-8-OH-DPAT를 사용하였고, 비특이적인 결합을 제거하기 위해 10 uM의 세로토닌을 사용하였다. 25 ul의 화합물과 100 ul의 방사성 동위원소 수용액과 100 ul 단백질 공급원을 넣고 25℃에서 1시간 동안 두었다. 96 웰(well) 플레이트 반응으로서 반응 종료 시 96 웰 하베스터를 사용하여 막필터로 여과시켰다. 필터를 취하여 신틸레이션 카운터에서 방사능을 측정함으로써 화합물이 [3H]-8-OH-DPAT에 대해 경쟁 반응하는 정도를 확인할 수 있었고, 농도별로 측정하여 IC50 값을 구하였다. 특이적인 반응의 비율은 90% 이상이었다. 실험의 전반적인 내용은 Middlemiss 등(1984, Eur. J. Pharmacol.)의 방법을 따랐다.
5- HT2A 수용체 결합 실험
생후 6주령의 SD 흰쥐 10 마리를 5분 동안 에테르용기 안에 두어 마취시킨 후, 뇌를 분리하여 피질부위를 분리하였다. 트리 s-HCl 완충 용액(50 mM, pH7.7)을 넣고 균질화한 후 4℃, 50,000 g로 2회 원심분리하여 침전물(막 단백질)을 얻었다. 침전물을 완충용액을 넣고 균질화하여 단백질 공급원으로 사용하였다. 방사성 동위원소로는 0.5 nM [3H]-Ketanserin를 사용하였고, 비특이적인 결합을 제거하기 위해 10 uM의 세로토닌을 사용하였다. 25 ul의 화합물과 100 ul의 방사성 동위원소 수용액과 100 ul 단백질 공급원을 넣고 25℃에서 1시간 동안 두었다. 96 웰 플레이트 반응으로서 반응 종료 시 96 웰 하베스터를 사용하여 막필터로 여과시켰다. 필터를 취하여 신틸레이션 카운터에서 방사능을 측정함으로써 화합물이 [3H]-Ketanserin에 대해 경쟁 반응하는 정도를 확인할 수 있었고, 농도별로 측정하여 IC50 값을 구하였다. 특이적인 반응의 비율은 90% 이상이었다. 실험의 전반적인 내용은 Leysen 등(1982, Eur. J. Pharmacol)의 방법을 따랐다.
5- HT1A , 5- HT2A 수용체 결합 실험 결과
화합물 억제율 (at 1 uM) 혹은 50% 억제하는데 필요한 농도(nM)
5-HT1A 5-HT2A
실시예 1: 카밤산 1-페닐-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 IC50= 434 nM IC50= 139 nM
실시예 2: 카밤산 1-(4-클로로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 64.6% 84.6%
실시예 4: 카밤산 1-(3-니트로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 74.6% 86.4%
실시예 5: 카밤산 1-(4-tert-뷰틸-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 44.4% 98.8%
실시예 6: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 65.5% 84.7%
실시예 7: 카밤산 1-(3-클로로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 76.4% 93.7%
실시예 8: 카밤산 1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 67.7% 82.0%
실시예 9: 카밤산 1-(4-니트로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 81.4% 88.0%
실시예 10: 카밤산 3-(4-페닐-피페라진-1-일)-1-p-톨릴-프로필 에스테르 59.6% 85.6%
실시예 16: 카밤산 1-페닐-3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 IC50= 6.57 uM IC50= 2.05 uM
실시예 20: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 IC50= 19.8 uM IC50= 5.85 uM
실시예 21: 카밤산 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 IC50= 1.05 uM IC50= 64.5 nM
실시예 22: 카밤산 3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 IC50= 1.86 uM IC50= 264 nM
실시예 25: 카밤산 1-페닐-3-(4-피리디-2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 IC50= 338 nM IC50= 448 nM
실시예 26: 카밤산 3-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 IC50= 80.8 nM IC50= 502 nM
실시예 27: 카밤산 3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 IC50= 97.6 nM IC50= 164 nM
실시예 36: 카밤산 3-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 IC50= 93.8 nM IC50= 61.5 nM
실시예 39: 카밤산 1-페닐-3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 IC50= 12.6 nM IC50= 660 nM
실시예 41: 카밤산 3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 IC50= 160 nM IC50= 110 nM
실시예 78: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 79.0% 71.5%
실시예 79: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 29.6% 29.6%
실시예 80: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-(4-o-톨릴-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 75.3% 76.8%
실시예 81: 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 60.9% 93.9%
실시예 93: 카밤산 3-{4-[bis-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-1-페닐-프로필 에스테르 IC50= >10 uM IC50= 940 nM
실시예 94: 카밤산 1-페닐-4-(4-페닐-피페라진-1-일)-뷰틸 에스테르 IC50= 89.8 nM IC50= 514 nM
실시예 95: 카밤산 4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 IC50= 5.82 nM IC50= 1.15 uM
실시예 96: 카밤산 1-페닐-4-(4-피리디-2-닐-피페라진-1-일)-뷰틸 에스테르 IC50= 20.4 nM IC50= 3.14 uM
실시예 97: 카밤산 4-[4-(3-클로로-피리디-2-닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 IC50= 181 nM IC50= 519 nM
실시 예 102: (R)-카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르 IC50= 4.31 uM IC50= 2.78 uM
급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증, 편두통을 포함하는 광범위한 통증, 불안증 및 우울증과 같은 다양한 질병의 치료용도에 있어서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 담체와 혼합하여 환자에게 투여된다. 체중이 약 70kg인 정상적인 그러나, 정확한 투여량은 환자의 요구 조건, 환자의 상태의 심각성 및 화합물의 활성에 따라 결정될 수 있다. 특정한 상황의 경우에 최적 투여량의 결정은 임상적으로 행해져야 하며 이 기술분야의 범위 내에 있어야 한다.
본 발명의 화합물의 사용에 있어서, 상기 화합물은 경구로 잘 흡수되기 때문에, 경구로 투여되는 것이 바람직하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 경구 투여를 위해, 화학식 (1)을 갖는 화합물은 바람직하게 약제학적 담체와 결합된다. 담체 대 화학식 (1)의 화합물의 비율은 약물의 효과를 나타내도록 제한되며 이들은 상기 조성물이 캡슐에 채워지거나 또는 정제로 형성되는지 여부에 따라 다양하게 고려될 수 있다. 정제의 경우에는, 식용가능한 약제학적 담체 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 예를 들어 적합한 담체는 락토스, 2염기성의 칼슘 포스페이트 및/또는 옥수수 전분의 혼합물 등으로 다만 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 약제학적으로 수용가능한 성분은 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하여 추가로 첨가될 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식(1)으로 나타내어지는 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    Figure 112008031225117-PAT00126
    화학식 1
    상기 식에서,
    ---은 선택적으로 고리를 형성할 수 있음을 나타내며;
    R1, R2는 수소이거나, R1 또는 R2는 X1과 함께 바이시클릭고리를 형성할 수 있으며;
    X1은 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, F, Cl 및 Br을 포함하는 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 치환되지 않은 나프틸 및 메틸렌다이옥시페닐을 포함하는 바이시클릭 고리시스템을 형성할 수 있으며;
    Z는 수소 또는 불소이거나 X1과 함께 바이시클릭고리를 형성할 수 있으며;
    Ar은 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 하이드록시, 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 아세틸, t-뷰틸아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 벤질옥시, 3,4-메틸렌다이옥시, 3,4-에틸렌다이옥시, 피바로일옥시, 에틸카보네이트, 페닐카보네이트, 카본산 벤질 에스테르, 아세테이트 및 시클로펜틸옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 피리딘, 피리미딘; 나프틸, 디하이드로벤조디옥신일, 메틸렌다이옥시페닐, 비스(플루오로페닐) 메틸 및 퀴녹살린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Y1, Y2은 독립적으로 수소 또는 메틸(CH3)이며;
    Y3은 수소, 페닐, 카르보닐(=O)이며
    Y4은 수소, 메틸(CH3)이며;
    n은 1 또는 2이며;
    m은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 1-(4-클로로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  3. 제1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  4. 제1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 1-(4-니트로-페닐)-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 1-페닐-3-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  6. 제1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  7. 제1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제1항에서 있어서, 상기 화합물은 (R)-카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  9. 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 제1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 불안증 또는 우울증 치료용 약제학적 조성물.
  10. 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 제1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 통증은 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증 및 편두통으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
  12. 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 통증, 불안증 또는 우울증 치료가 요구되는 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증 치료방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 유효량은 유효 성분을 20mg 내지 500mg의 양으로 포함하는 단위 투여량 형태로, 10mg 내지 7000mg의 총 일일 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증 치료방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5387917B2 (ja) 2007-05-14 2014-01-15 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド 新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物、該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物の投与による疼痛、不安神経症及びうつ病を治療する方法
US8101642B2 (en) 2008-06-05 2012-01-24 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. 3-substituted propanamine compounds
CN102026988B (zh) * 2008-06-05 2013-07-03 爱思开生物制药株式会社 3-取代的丙胺化合物
KR101386679B1 (ko) * 2009-07-10 2014-04-17 주식회사 녹십자 신규한 아릴피페라진-함유 이미다졸 4-카복사마이드 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101810975B1 (ko) * 2010-07-08 2017-12-20 에스케이바이오팜 주식회사 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물을 포함하는 약학적 조성물
WO2013192345A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
AU2019361856A1 (en) * 2018-10-19 2021-05-06 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Use of carbamate compound for preventing, alleviating or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135756A (en) * 1964-06-02 Table ii
US3002976A (en) 1959-10-12 1961-10-03 Paul A J Janssen 1-(2-thienyl)-omega-(4-arylpiperazine)alkanols
DE2325633A1 (de) * 1973-05-21 1974-12-12 Boehringer Sohn Ingelheim Piperazinderivate
NL8202636A (nl) 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
US4605655A (en) 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
GB8909209D0 (en) 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5364849A (en) 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
GB2230780B (en) * 1989-04-22 1992-10-21 American Home Prod Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
IE950248L (en) * 1989-04-22 1990-10-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
EP0970071A1 (en) 1997-03-07 2000-01-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-peperazinone-1-acetic acid derivatives and their use
ES2128266B1 (es) * 1997-07-08 2000-01-16 Vita Invest Sa Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes.
DE19934433A1 (de) 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
US20020183316A1 (en) 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
GB0203778D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
ITMI20021327A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilpiperazine
US20040072839A1 (en) 2002-06-14 2004-04-15 Amedeo Leonardi 1-Phenylalkylpiperazines
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds
US20070208166A1 (en) 2003-10-24 2007-09-06 Exelixis, Inc. Tao Kinase Modulators And Method Of Use
WO2005058823A1 (ja) * 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited ウレア誘導体、その製造法及び用途
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7598279B2 (en) * 2005-04-22 2009-10-06 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
EP2061774B1 (en) 2006-08-17 2010-12-22 F. Hoffmann-La Roche AG Arylpiperazine derivatives and uses thereof
JP5387917B2 (ja) * 2007-05-14 2014-01-15 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド 新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物、該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物の投与による疼痛、不安神経症及びうつ病を治療する方法
KR101810975B1 (ko) * 2010-07-08 2017-12-20 에스케이바이오팜 주식회사 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물을 포함하는 약학적 조성물

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