KR101800332B1 - 신규한 4-아자-다우리놀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
신규한 4-아자-다우리놀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 4-아자-다우리놀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 4-아자-다이리놀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 우수한 암세포 증식 억제활성을 나타내는 것으로 확인되어, 이를 유효성분으로 암의 예방 또는 치료에 유용한 효과가 있다.
Description
본 발명은 신규한 4-아자-다우리놀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
항암제란 암세포에서 DNA와 직접 작용하여 암세포의 복제, 전사, 번역 과정을 차단하거나, 대사 경로에 개입하여 핵산 전구체의 합성을 방해하고, 암세포 분열을 저해함으로써 항암활성, 즉 암세포에 대한 독성을 나타내는 약제를 총칭한다. 항암제는 증식 의존성 약물로 활발히 분열 증식하는 세포에만 작용하는 특징을 가지며, 따라서 항암제는 일종의 항증식성 약제(antiproliferative drug) 라고 할 수 있다. 특히 세포주기 교란(cell cycle arrest)과 세포자살반응(apoptosis)은 암세포의 세포독성 또는 항증식 활성을 나타나게 하는 가장 중요한 메커니즘 중의 하나이다. 그러므로 세포주기 교란과 세포자살 반응 유도는 항암제 개발에서 가장 중요한 표적이 된다.
세포주기는 G1 기, S 기, G2 기 및 M 기의 4 단계로 구성된다. G1 기는 세포생장에 필요한 효소와 구조단백질 등 세포분열에 필요한 다양한 단백질들이 합성되는 기간이며, S 기는 세포내 DNA가 합성되는 기간으로 합성기이며, G2 기는 튜불린 단백질 등 유사분열을 준비하는 기간이며, M 기는 핵분열과 세포질 분열 등 세포가 분열되는 세포분열기이다. G1 기가 과도하게 길어 세포분열이 휴지 상태에 있는 경우를 G0 기라 한다. 일반적으로 세포분열에 소요되는 시간은 G1 기의 길이에 의하여 좌우된다. 암세포는 무한히 분열하는 특성을 가지며, 정상 세포에 비하여 G0/G1 기에 머무는 시간이 짧은 특징을 가지며, 그 결과로 세포분열이 매우 빠르게 진행된다.
따라서, 빠르게 세포분열되는 즉, 세포주기가 빠르게 반복되는 암세포에서 특정 세포주기를 정지시킬 수 있는 약물을 처리하여 세포주기를 교란할 경우, 정상세포는 구별하면서 암세포의 증식만을 선택적으로 억제할 수 있게 된다.
한편, 다우리놀은 아릴나프탈렌 리그난(arylnaphthalene lignan) 계열의 단일화학 성분으로, 1980년도 초반에 몽골 약용 식물인 하플로필럼 다우리쿰(Haplophyllum dauricum)으로부터 처음 분리하였으며, 항암 등의 효과가 있음이 알려진 바 있으나(특허문헌 1), 선도 물질로서 의미가 큰 것으로 생각되고 있어, 이로부터 원하는 수준의 항암 활성을 나타내는 화합물을 찾기 위해 지속적인 노력이 이루어지고 있다.
이에, 본 발명자들은 암세포 증식을 효과적으로 억제하고, 항암제의 유효성분으로서 유용한 화합물을 찾기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 신규한 4-아자-다우리놀 유도체가 암세포 증식 억제에 우수한 효과가 있고, 이로부터 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
X는 -O- 또는 -CH2-이고;
R1은 히드록시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 페닐-C1-4알콕시이되,
여기서, 상기 치환된 페닐은 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하나 이상의 히드록시 또는 하나 이상의 할로젠으로 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 할로젠, -CN 및 -O-(CH2CH2O)m-H로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이며, 상기 m은 1 내지 10이고;
R2는 -H, 히드록시 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R3는 -H, 히드록시, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
R4 및 R5는 독립적으로 -H, 히드록시, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬리덴아세탈을 형성할 수 있다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물을 화학식 6으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 4-아자-다이리놀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 우수한 암세포 증식 억제활성을 나타내는 것으로 확인되어, 이를 유효성분으로 암의 예방 또는 치료에 유용한 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하 설명은 발명의 이해를 돕기 위해서 제시하는 것이며, 본 발명이 이하 설명의 내용으로 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
X는 -O- 또는 -CH2-이고;
R1은 히드록시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 페닐-C1-4알콕시이되,
여기서, 상기 치환된 페닐은 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하나 이상의 히드록시 또는 하나 이상의 할로젠으로 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 할로젠, -CN 및 -O-(CH2CH2O)m-H로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이며, 상기 m은 1 내지 10이고;
R2는 -H, 히드록시 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R3는 -H, 히드록시, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
R4 및 R5는 독립적으로 -H, 히드록시, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬리덴아세탈을 형성할 수 있다.
바람직하게,
X는 -O- 또는 -CH2-이고;
R1은 히드록시, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 벤질옥시이되,
여기서, 상기 치환된 벤질옥시는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하나 이상의 히드록시 또는 하나 이상의 할로젠으로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 할로젠, -CN 및 -O-(CH2CH2O)m-H로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있되, 상기 m은 1 내지 5이고;
R2는 -H, 히드록시 또는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R3는 -H, 히드록시, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
R4 및 R5는 독립적으로 -H, 히드록시, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 직쇄 또는 측쇄의 C1-2 알킬리덴아세탈을 형성할 수 있다.
보다 바람직하게,
R1은 히드록시, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이다.
가장 바람직하게,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 9-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(2) 6-히드록시-9-(4-히드록시-3-메톡시페닐)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(3) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(4) 9-(3,4-디퓨로페닐)-6-히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(5) 9-(3,4-디메톡시페닐)-6-히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(6) 9-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(7) 6-히드록시-9-(3-히드록시-4-메톡시페닐)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(8) 6-히드록시-9-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7-메톡시-2,3-디히드로사이클로펜타[b]퀴놀린-1-온;
(9) 6-히드록시-9-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-7-메톡시-2,3-디히드로사이클로펜타[b]퀴놀린-1-온;
(10) 9-(3-플루오로페닐)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(11) 6-히드록시-7-메톡시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(12) 9-(3-클로로페닐)-6-히드록시-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(13) 6-히드록시-9-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(14) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-히드록시-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(15) 9-(3,4-디메톡시페닐)-6-히드록시-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(16) 9-(3,4-디플루오로페닐)-6-히드록시-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(17) 6-히드록시-9-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(18) 9-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-히드록시-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(19) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-히드록시-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(20) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(21) 4-((9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로퓨로[3,4-b]퀴놀린-6-일옥시)메틸)벤조나이트릴;
(22) 6-(3-클로로벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(23) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시-6-(4-메틸벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(24) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(4-플루오로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(25) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(4-(2-히드록시에틸)벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(26) 6-(2,3-디플루오로벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(27) 6-(4-tert-부틸벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(28) 6-(4-클로로벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(29) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(3-요오도벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(30) 6-(3,4-디플루오로벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(31) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(3,4-디메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(32) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(4-에톡시-3-메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(33) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시-6-(3-메톡시-4-프로폭시벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(34) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)-3-메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(35) 6-(벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(36) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-히드록시-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(37) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-7-메톡시-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(38) 4-((9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로퓨로[3,4-b]퀴놀린-6-일옥시)메틸)벤조나이트릴;
(39) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(3-클로로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(40) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-7-메톡시-6-(4-메틸벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(41) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(4-플루오로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(42) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(4-(2-히드록시에틸)벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(43) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(2,3-디플루오로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(44) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(4-클로로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(45) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(3-요오도벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(46) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(3,4-디플루오로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(47) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(3,4-디메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(48) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(4-에톡시-3-메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(49) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-7-메톡시-6-(3-메톡시-4-프로폭시벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(50) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)-3-메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(51) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온; 및
(52) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-히드록시-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, F, Cl, Br 및 I로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물을 화학식 6으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계는 니트로기의 아미노기로의 환원반응으로 이해될 수 있고, 당업자에게 가능한 환원반응이라면 특별히 제약되지 않고, 본 발명의 상기 단계에 포함되는데, 바람직한 양태로 본 발명의 하기 실시예와 같이 수행될 수 있다.
또한, 상기 단계에 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 20 내지 30℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디옥산을 사용할 수 있고, 상기 단계에서 반응온도는 20 내지 30℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 30시간 내지 70시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계는 고리형성 단계이고, 알데히드를 사용한 고리형성 반응이라면 상기 단계에 포함되는데, 바람직한 양태로 본 발명의 하기 실시예와 같이 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 전술된 각 단계는 바람직하게 하기 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법으로 수행될 수 있다. 또한, 본 발명은 전술된 제조방법으로부터 가능한 실험 순서, 온도, 조건 등의 변경을 포함한 제조방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명자들의 이전 논문(Arch. Pharm. Res. (2015) 38:1975-1982)에 공개된 전문을 참조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 화합물은 하기 본 발명의 실험예로부터 확인되는 바와 같이, 항증식(Antiproliferative) 활성을 나타내며, 이로부터 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
여기서, 상기 암은 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 갑상선암, 갑상선 유두암, 신장골반암종 중추신경계 종양 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암이 될 수 있고, 보다 상세하게는 하기 실험예 1에서 확인되는 바와 같이, 간암, 유방암, 결장암, 폐암, 흑색종 암 등이 될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
이때, 상기 화합물은 하기 본 발명의 실험예로부터 확인되는 바와 같이, 항증식(Antiproliferative) 활성을 나타내며, 이로부터 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
여기서, 상기 암은 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 갑상선암, 갑상선 유두암, 신장골반암종 중추신경계 종양 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암이 될 수 있고, 보다 상세하게는 하기 실험예 1에서 확인되는 바와 같이, 간암, 유방암, 결장암, 폐암, 흑색종 암 등이 될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 실험예 1에 보여진 바와 같이, 암세포 증식 억제 활성을 나타내며, 이로부터 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용한 효과가 있음을 알 수 있다.
구체적으로, 하기 실험예에서는 다양한 암세포(SW620, B16F10, A549, MCF7, HepG2, A431, HCT116)을 대상으로 본 발명에 따른 실시예 1 내지 52 화합물이 1 μM 내지 10 μM의 농도에서 처리되어 암세포 증식 억제 활성을 나타냄을 확인하였고, 본 발명의 발명자들은 이로부터 본 발명의 신규한 4-아자-다우리놀 유도체가 항암제로서 유용하게 사용될 수 있음을 알아내었다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 9-(4-
클로로
-3-
플루오로페닐
)-6-
히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
단계
1: 3
-아미노페놀의 제조
3-니트로페놀(10.0 mol)이 녹아있는 메탄올에, 차콜상의 10% Pd(10 mol%)을 첨가하였고, 결과 현탁액을 수소 기체 존재하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 출발 물질이 사라진 것을 확인한 후, 상기 현탁액을 셀라이트 패드에 여과시켜 팔라듐 촉매를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 목적 화합물을 회색의 오일의 형태로 제조하였고(수율: 95%), 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
FT-IR (cm-1) 3652, 3504, 3420, 3043, 1630, 1173; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) d (ppm) 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.65 (s, 2H); MS [ESI] m/z 110 [M+H]+.
단계
2: 4
-(3-
히드록시페닐아미노
)
퓨란
-2(5H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(5.0 mmol) 및 테트론산(5.0 mol)을 디옥산(50 mL)에 첨가하여, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹여주고, 재고화(resolidify) 시켜 회색 고체의 형태로 목적 화합물을 수득하였고(수율: 83%), 이것을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.4, 4.8 Hz, 2H), 6.45 (qd, J = 1.2, 0.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.82 (s, 2H); MS [ESI] m/z 192 [M+H]+.
단계
3: 9
-(4-
클로로
-3-
플루오로페닐
)-6-
히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(0.5mol)을 트리플루오로아세트 산(2 mL)에 첨가한 뒤, p-클로라닐(0.5 mol) 및 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드(0.5 mol)를 처리하고, 이것을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔여물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 67%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H); MS [ESI] m/z 330 [M+H]+; HR-MS calcd for C17H9ClFNO3 329.0255, found 329.0248.
<
실시예
2> 6-히드록시-9-
(4-히드록시-3-메톡시페닐)퓨로
[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 78%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.0, 9.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.75(s, 3H); MS [ESI] m/z 324 [M+H]+; HRMS calcd for C18H13NO5 323.0794, found 323.0798.
<
실시예
3> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-
히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 78%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d (ppm) 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H); MS [ESI] m/z 322 [M+H]+; HR-MS calcd for C18H11NO5 321.0637; found 321.0642.
<
실시예
4> 9-(3,4-
디퓨로페닐
)-6-
히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3,4-디플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 73%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.44 (s, 3H); MS [ESI] m/z 314 [M+H]+; HR-MS calcd for C17H9F2NO3 313.0550, found 313.0553.
<
실시예
5> 9-(3,4-
디메톡시페닐
)-6-
히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 78%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) = 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); MS [ESI] m/z 338 [M+H]+; HR-MS calcd for C19H15NO5 337.0950, found 337.0946.
<
실시예
6> 9-(3-
플루오로
-4-
히드록시페닐
)-6-
히드록시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 75%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.8, 11.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H); MS [ESI] m/z 312 [M+H]+; HRMS calcd for C17H10FNO4 311.0594; found 311.0596.
<
실시예
7> 6-히드록시-9-
(3-히드록시-4-메톡시페닐)퓨로
[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 69%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.12 (s, 3H); MS [ESI] m/z 324 [M+H]+; HR-MS: calcd for C18H13NO5 323.0794; found 323.0797.
<
실시예
8> 6-히드록시-9-(4-히드록시-3-
메톡시페닐
)-7-
메톡시
-2,3-
디히드로
사이클로펜타[b]퀴놀린-1-온의 제조
3-((3-히드록시-4-메톡시페닐)아미노)사이클로펜트-2-엔-1-온(0.03mmol) 에 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(0.03mmol) 와 클로라닐(0.03mmol)을 TFA에서 9시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:3=4) 하여 목적 화합물(76%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (d, J = 3.6Hz, 3H) 1.56(dd, J = 1.8Hz, 2.4Hz, 2H); MS [ESI] m/z 351 [M+H]+; HR-MS: calcd for C20H17NO5 352.11; found 352.11.
<
실시예
9> 6-히드록시-9-(3-히드록시-4-
메톡시페닐
)-7-
메톡시
-2,3-
디히드로사이클로펜타[b]퀴놀린
-1-온의 제조
3-((3-히드록시-4-메톡시페닐)아미노)사이클로펜트-2-엔-1-온(0.03mmol) 에 4-히드록시-3-메톡시벤젠알데하이드(0.03mmol) 와 클로라닐(0.03mmol)을 TFA에서 9시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(78%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (d, J = 3.6Hz, 3H) 1.56(dd, J = 1.8Hz, 2.4Hz, 2H); MS [ESI] m/z 351 [M+H]+; HR-MS: calcd for C20H17NO5 352.11; found 352.11.
<
실시예
10> 9-(3-
플루오로페닐
)-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 3-니트로페놀을 대신하여 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하였고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 76%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.55(q, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.90 (s, 3H); MS [ESI] m/z 326 [M+H]+; HR-MS calcd for C18H12FNO4 325.0750, found 325.0754.
<
실시예
11> 6-히드록시-7-
메톡시
-9-
(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨로
[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 3-니트로페놀을 대신하여 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하였고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 62%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.36 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s,3H), 3.73 (s, 3H); MS [ESI] m/z 398 [M+H]+; HR-MS: calcd for C21H19NO7 397.1162, found 397.1165.
<
실시예
12> 9-(3-
클로로페닐
)-6-히드록시-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 3-니트로페놀을 대신하여 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하였고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3-클로로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 78%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.61 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.5, 1.5 Hz), 7.03 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.90 (s, 3H); MS [ESI] m/z [M+H]+; HR-MS: calcd for C18H12ClNO4 341.0455, found 341.0452.
<
실시예
13> 6-히드록시-9-
(3-히드록시-4-메톡시페닐)-7-메톡시퓨로
[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 3-니트로페놀을 대신하여 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하였고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 76%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) = 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (d, J = 3.6 Hz, 3H); MS [ESI] m/z 354 [M+H]+; HR-MS: calcd for C19H15NO6 353.0899, found 353.0904.
<
실시예
14> 9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-6-히드록시-7-
메톡시
퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 3-니트로페놀을 대신하여 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하였고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 81%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.58 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.37 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 3.92 (s, 3H); MS [ESI] m/z 366 [M+H]+; HR-MS: calcd for C20H15NO6 365.0899, found 365.0905.
<
실시예
15> 9-(3,4-
디메톡시페닐
)-6-히드록시-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 3-니트로페놀을 대신하여 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하였고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 78%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.62 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); MS [ESI] m/z 368 [M+H]+; HR-MS calcd for C20H17NO6 367.1056, found 367.1058.
<
실시예
16> 9-(3,4-
디플루오로페닐
)-6-히드록시-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 3-니트로페놀을 대신하여 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하였고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3,4-디플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 62%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.61 (s, 1H), 7.37 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); MS [ESI] m/z 344 [M+H]+; HR-MS calcd for C18H11F2NO4 343.0656; found 343.0652.
<
실시예
17> 6-히드록시-9-(4-히드록시-3-
메톡시페닐
)-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 3-니트로페놀을 대신하여 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하였고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 65%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.60 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); MS [ESI] m/z 354 [M+H]+; HR-MS calcd for C19H15NO6 353.0899, found 353.0803.
<
실시예
18> 9-(3-
플루오로
-4-
히드록시페닐
)-6-히드록시-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 3-니트로페놀을 대신하여 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하였고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 65%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d(ppm) 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); MS [ESI] m/z 342 [M+H]+; HR-MS calcd for C18H12FNO5 341.0700, found 341.0708.
<
실시예
19> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-히드록시-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 3-니트로페놀을 대신하여 2-메톡시-5-니트로페놀을 사용하였고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드를 대신하여 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 회색 고체의 형태로 제조하였다(수율: 74%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) d (ppm) 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS [ESI] m/z 352 [M+H]+; HR-MS calcd for C19H13NO6 351.0743, found 351.0746.
<
실시예
20> 9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-7-
메톡시
-6-
(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)퓨로
[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오르메틸)벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(63%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.52(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.43(s,1H), 7.37(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.02(d, J = 1.2Hz, 1H), 6.95(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.93(dd, J = 1.8Hz, 2H), 5.33(d, J = 10.2Hz, 2H), 5.22(d, J = 12.0Hz, 2H), 4.38(dd, J = 5.4Hz, 6.0Hz, 4H), 3.84(s, 3H); MS [ESI] m/z 352 [M+H]+; HR-MS calcd for C28H20F3NO6 523.46, found 523.12.
<
실시예
21> 4-((9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-7-
메톡시
-1-옥소-1,3-디히드로퓨로[3,4-b]퀴놀린-6-일옥시)메틸)벤조나이트릴의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 4-(브로모메틸)벤조나이트릴(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(67%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.70( d, J =1.8Hz, 2H), 7.62( d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.10(d, J = 4.8Hz, 1H), 7.05( d, J = 7.8Hz, 1H). 7.00(d, J = 1.8, 1H), 6.95(dd, J = 1.8Hz, 2.4Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 5.34(s, 2H), 4.35(dd, J = 1.8Hz, 2.4Hz, 4H), 3.88(s, 3H); MS [ESI] m/z 480 [M+H]+; HR-MS calcd for C28H20N2O6 480.47, found 480.13.
<
실시예
22> 6-(3-
클로로벤질옥시
)-9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(62%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.50(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.33(d, J = 0.6Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 7.06( d, J =8.4Hz, 1H), 7.00(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.93(dd, J = 2.4Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.35(dd, J = 2.4Hz, 1.8Hz, 4H), 3.88(s, 3H); MS [ESI] m/z 489 [M+H]+; HR-MS calcd for C27H20ClNO 489.90, found 489.10.
<
실시예
23> 9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-7-
메톡시
-6-
(4-메틸
벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(60%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) =7.39(s,1H), 7.29(s, 1H), 7.15( d, J = 9.0Hz, 1H), 7.08(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.04(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.01(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.96(dd, J = 1.8Hz, 2H), 5.33(s, 2H), 5.19( d, J = 8.4Hz, 2H), 4.39(dd, J = 1.2Hz, 1.8Hz, 4H), 3.92(s, 3H); MS [ESI] m/z 469 [M+H]+; HR-MS calcd for C28H23NO6 470.16, found 469.15.
<
실시예
24> 9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-6-(4-
플루오로벤질옥시
)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-4-플루오르벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(58%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.48(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.11(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.00(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.93(dd, J = 1.8Hz, 2H), 5.34(s, 2H), 5.31(s,2H), 4.37(dd, J = 1.2Hz, 1.8Hz, 4H), 3.86(s, 3H); MS [ESI] m/z 473 [M+H]+; HR-MS calcd for C27H20FNO6 473.13, found 473.13.
<
실시예
25> 9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-6-(4-(2-
히드록시에
틸)벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 2-브로모메테인-1-올 (0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(63%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.35(s,1H), 7.07(s,1H), 7.05(s, 1H), 7.01(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.95(dd, J = 1.8Hz, 2.4Hz, 2H), 5.29(s,2H), 4.44(dd, J = 1.8Hz, 4H), 4.37(dd, J = 1.8Hz, 4H), 3.96(s,3H); MS [ESI] m/z 499.16 [M+H]+; HR-MS calcd for C29H25NO7 500.17, found 499.16.
<
실시예
26> 6-(2,3-
디플루오로벤질옥시
)-9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-2,3-다이프루오르벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(65%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.52(s, 1H), 7.32( t, J = 7.2Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.17(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.12(d, J = 4.8Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.00(d, J =1.8Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 5.42(s,2H), 5.35(s, 2H), 4.36(dd, J = 1.8Hz, 2.4Hz, 4H), 3.86(s, 3H); MS [ESI] m/z 491 [M+H]+; HR-MS calcd for C27H19F2NO6 491.12, found 491.12.
<
실시예
27> 6-(4-
tert
-
부틸벤질옥시
)-9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-4-(터트부틸)벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(66%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.51( s, 1H), 7.41( d, J = 7.8Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.04(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.00(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.93(dd, J = 1.8Hz, 2.4Hz, 2H), 5.34(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.36 (dd, J = 2.4Hz, 1.8Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.55(s, 6H); MS [ESI] m/z 511 [M+H]+; HR-MS calcd for C31H29NO6 511.20, found 511.20.
<
실시예
28> 6-(4-
클로로벤질옥시
)-9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(60%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.43(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.04(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.00(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.93(dd, J = 1.8Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.36 (dd, J = 2.4Hz, 1.8Hz, 4H), 3.86 (s, 3H); MS [ESI] m/z 489 [M+H]+; HR-MS calcd for C27H20ClNO6 489.10, found 489.10.
<
실시예
29> 9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-6-(3-
요오도벤질옥시
)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-3-아이오도벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(66%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.85 (s, 1H), 7.67( d, J = 7.8Hz, 1H), 7.45( s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.14( t, J = 7.8Hz, 1H), 7.04( s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.34(s, 2H), 5.29( s, 2H), 4.36 (dd, J =0.6Hz, 1.2Hz, 4H), 3.87(s, 3H); MS [ESI] m/z 581 [M+H]+; HR-MS calcd for C27H20INO6 581.03, found 581.03.
<
실시예
30> 6-(3,4-
디플루오로벤질옥시
)-9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 4-(브로모메틸)-1,2-다이플로오르벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(63%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.45(s, 1H), 7.34(t, J =7.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.24(s,1H), 7.05(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.00(d, J = 1.2Hz, 1H), 6.93(dd, J = 2.4Hz, 1.8Hz, 1H), 5.34( s, 2H), 5.29(s,1H), 4.37(dd, J =0.6Hz, 1.2Hz, 4H), 3.87(s, 3H); MS [ESI] m/z 491 [M+H]+; HR-MS calcd for C27H19F2NO6 491.12, found 491.12.
<
실시예
31> 9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-6-(3,4-
디메톡시벤질옥시
)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 아이오도메테인 (0.4mmol)을 아세톤에 첨가하여 10시간 가열환류 하였다. 반응을 식힌 후 용매를 제거하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(58%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.47(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.01( d, J = 2.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4Hz, 1.8Hz, 1H), 4.37(m, 4H), 4.10(s,3H), 3.87(s,3H); MS [ESI] m/z 515 [M+H]+; HR-MS calcd for C29H25NO8 515.16, found 515.16.
<
실시예
32> 9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-6-(4-
에톡시
-3-
메톡시벤질옥시
)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 아이오도에테인 (0.4mmol)을 아세톤에 첨가하여 10시간 가열환류 하였다. 반응을 식힌 후 용매를 제거하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(70%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.45(s,1), 7.19(s,1), 7.05(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.00(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.93(dd, J = 1.8Hz, 1H), 5.35(2H) 4.35(m, 4H), 4.36(s, 2H), 3.86(s,3H), 1.59(s,3H); MS [ESI] m/z 529 [M+H]+; HR-MS calcd for C30H27NO8 529.17, found 529.17.
<
실시예
33> 9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-7-
메톡시
-6-
(3-메톡시-4-프로폭시벤질옥시)퓨로
[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 아이오도프로페인 (0.4mmol)을 아세톤에 첨가하여 10시간 가열환류 하였다. 반응을 식힌 후 용매를 제거하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(73%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.44(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.05( d, J = 8.4Hz, 1H). 7.00(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.93( dd, J = 2.4Hz, 1.8Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.35(d, J = 1.2Hz, 4H), 4.21(d, J = 7.2Hz, 4H), 3.85(s,3H), 1.25(s,3H); MS [ESI] m/z 543 [M+H]+; HR-MS calcd for C31H29NO8 543.19, found 543.19.
<
실시예
34> 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)-3-메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 2-(2-(2-하이드로메토시)에토시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.4mmol)을 아세톤에 첨가하여 10시간 가열환류 하였다. 반응을 식힌 후 용매를 제거하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(75%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.55(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.04(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.00(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.92(dd, J = 2.4Hz, 1.8Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.36(dd, J = J = 2.4Hz, 1.8Hz, 4H), 3.84(s, 3H), 3.72(m, 12H); MS [ESI] m/z 633 [M+H]+; HR-MS calcd for C34H35NO11 633.22, found 633.22.
<
실시예
35> 6-(
벤질옥시
)-9-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-7-
메톡
시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
4-((3-히드록시-4-메토시페닐)아미노)퓨란-2(5에이치)-원(0.03mmol) 에 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카바알데하이드 (0.03mmol) 와 클로라닐(0.03mmol)을 TFA에서 9시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(86%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.43(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.04(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.00(d, J = 1.8Hz, 2H), 6.93(dd, J = 1.8Hz, 2H), 5.34(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.36 (dd, J = 2.4Hz, 1.8Hz, 4H), 3.86 (s, 3H); MS [ESI] m/z 591 [M+H]+; HR-MS calcd for C35H29NO8 591.19, found 591.19.
<
실시예
36> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-7-
메톡시
-6-
(4-(트리플루오로메
틸)벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오르메틸)벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(63%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.71(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.46(s,1H), 7.21(s,1H), 7.01(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.93(d, J = 1.2Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.91(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.13(s,1H), 6.08(s, 1H), 5.42(s,2H), 5.34(s,2H), 3.88(s,3H); MS [ESI] m/z 509 [M+H]+; HR-MS calcd for C27H18F3NO6 509.11, found 509.11.
<
실시예
37> 4-((9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-7-
메톡시
-1-옥소-1,3-
디히드
로퓨로[3,4-b]퀴놀린-6-일옥시)메틸)벤조나이트릴의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 4-(브로모메틸)벤조나이트릴 (0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(67%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.70(s,1H), 7.63(s,1H), 7.57(s,1H), 7.43(s,1H), 7.29(s,1H), 7.21(s,1H), 7.43(s, 1H), 7.40(s,1H), 7.21(s,1H), 6.12(s,1H), 6.09(s, 1H), 5.41(s,2H), 5.30(s,2H), 3.88(s,3H); MS [ESI] m/z 466 [M+H]+; HR-MS calcd for C27H18N2O6 466.12, found 466.12.
<
실시예
38> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(3-
클로로벤질옥시
)-7-
메톡시퓨
로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(62%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.56(s, 1H), 7.50(s,1H), 7.46(s,1H), 7.20(s,1H), 7.05 (d, J = 7.2Hz, 2H), 6.93(s,1H), 6.92(dd, J = 7.8, 2H), 6.12(s,1H), 6.08(s,1H), 5.34(s,2H), 5.33(s,2H), 3.87(s,3H); MS [ESI] m/z 475 [M+H]+; HR-MS calcd for C26H18ClNO6 475.08, found 475.08.
<
실시예
39> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-7-
메톡시
-6-
(4-메틸벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 14에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(60%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.50(s, 1H), 7.39( dd, J =7.8Hz, 1H), 7.00( dd, J = 7.8Hz, 1H), 6.92(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.91( dd, J = 1.8Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 6.08(s,1H), 5.34(s, 2H), 5.32(s,2H), 3.85(s,3H), 2.35(s, 3H); MS [ESI] m/z 455 [M+H]+; HR-MS calcd for C27H21NO6 455.14, found 455.14.
<
실시예
40> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(4-
플루오로벤질옥시
)-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-4-플루오르벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(58%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.29(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.97(d, J = 1.2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.4Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.11(s, 1H), 5.33(s, 2H), 5.11(s, 2H), 3.93(s, 3H); MS [ESI] m/z 459 [M+H]+; HR-MS calcd for C26H18FNO6 459.11, found 459.11.
<
실시예
41> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(4-(2-
히드록시에틸
)
벤질옥시
)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 2-브로모메테인-1-올 (0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(63%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.70(s,1H), 7.63(s,1H), 7.57(s,1H), 7.43(s,1H), 7.29(s,1H), 7.21(s,1H), 7.43(s,1H), 7.40(s,1H), 7.21(s,1H), 6.12(s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.36(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.08(dd, J = 7.2Hz, 2H); MS [ESI] m/z 485 [M+H]+; HR-MS calcd for C28H23NO7 485.15, found 485.15.
<
실시예
42> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(2,3-
디플루오로벤질옥시
)-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-2,3-다이프루오르벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(66%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15( t, J = 7.8Hz, 2H), 7.00(d, J =7.8Hz, 1H), 6.90(m, 2H), 6.12(s, 1H), 6.10(s,1H), 5.35(s, 2H), 5.30(s, 2H), 3.87(s, 3H); MS [ESI] m/z 477 [M+H]+; HR-MS calcd for C26H17F2NO6 477.10, found 477.10.
<
실시예
43> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(4-
클로로벤질옥시
)-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(60%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.84 (s, 1H), 7.71( d, J = 8.4Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.14( t, J = 7.8Hz, 2H), 7.00(d, J =7.8Hz, 1H), 6.92(m, 2H), 6.13(s, 1H), 6.10(s,1H), 5.35(s, 2H), 5.30(s, 2H), 3.87(s, 3H); MS [ESI] m/z 475 [M+H]+; HR-MS calcd for C26H18ClNO6 475.08, found 475.08.
<
실시예
44> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(3-
요오도벤질옥시
)-7-
메톡시퓨
로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 1-(브로모메틸)-3-아이오도벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(73%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.85 (s, 1H), 7.70( d, J = 8.4Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.14( t, J = 7.8Hz, 2H), 7.01(d, J =7.8Hz, 1H), 6.93(m, 2H), 6.13(s, 1H), 6.10(s,1H), 5.35(s, 2H), 5.30(s, 2H), 3.87(s, 3H); MS [ESI] m/z 567 [M+H]+; HR-MS calcd for C26H18INO6 567.02, found 567.02.
<
실시예
45> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(3,4-
디플루오로벤질옥시
)-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 4-(브로모메틸)-1,2-다이플로오르벤젠(0.3mmol)을 DMF에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(66%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.41 (t, J = 10.2Hz, 9.6Hz,1H), 7.35(t, J = 6.0Hz, 1H), 7.01(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.93(d, J = 1.2Hz, 1H), 6.92 (dd, J =1.8Hz, 1.2Hz, 1H), 6.13 (s, 1H). 6.01(s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.30(s,2H), 3.87(s, 3H); MS [ESI] m/z 477 [M+H]+; HR-MS calcd for C26H17F2NO6 477.10, found 477.10.
<
실시예
46> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(3,4-
디메톡시벤질옥시
)-7-
메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린
-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 아이오도메테인 (0.4mmol)을 아세톤에 첨가하여 10시간 가열환류 하였다. 반응을 식힌 후 용매를 제거하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(63%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.48 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.94(d, J = 1.8Hz, 1H), 6.93( dd, J = 6.0Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.37(s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.87(s, 3H); MS [ESI] m/z 501 [M+H]+; HR-MS calcd for C28H23NO8 501.14, found 501.14.
<
실시예
47> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(4-
에톡시
-3-
메톡시벤질옥시
)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 아이오도에테인 (0.4mmol)을 아세톤에 첨가하여 10시간 가열환류 하였다. 반응을 식힌 후 용매를 제거하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(68%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.46 (s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.01(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.93(dd, J = 1.8Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 6.08(s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.34( q, J = 7.2H, 2H), 3.86 (s,3H), 1.59(s, 3H); MS [ESI] m/z 515 [M+H]+; HR-MS calcd for C29H25NO8 515.16, found 515.16.
<
실시예
48> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-7-
메톡시
-6-
(3-메톡시-4-프로폭시벤질옥시)퓨로
[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 아이오도프로페인 (0.4mmol)을 아세톤에 첨가하여 10시간 가열환류 하였다. 반응을 식힌 후 용매를 제거하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(73%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.8Hz, 2H), 6.12(s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.36(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.08(dd, J = 7.2Hz, 2H), 2.21(t, J = 7.2Hz, 3H); MS [ESI] m/z 529 [M+H]+; HR-MS calcd for C30H27NO8 529.17, found 529.17.
<
실시예
49> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(4-(2-(2-(2-
히드록시에톡시
)
에톡시
)에톡시)-3-메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
상기 실시예 19에서 제조한 화합물(0.03mmol)에 탄산칼륨(0.06mmol)과 2-(2-(2-하이드로메토시)에토시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.4mmol)을 아세톤에 첨가하여 10시간 가열환류 하였다. 반응을 식힌 후 용매를 제거하여 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(53%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.55 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.0 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.93 ( d, J = 1.8Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.10 ( d, J = 21.6Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.44 (t, J = 9.0Hz, 2H), 4.12( q, J = 1.2Hz, 1.0Hz, 1H), 4.01(t, J = 4.8Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77( m, 4H) 3.72 (m, 2H), 3.65(t, J = 4.8Hz, 2H); MS [ESI] m/z 619 [M+H]+; HR-MS calcd for C33H33NO11 619.21, found 619.21.
<
실시예
50> 9-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-6-(
벤질옥시
)-7-
메톡시퓨로[3,4-
b]퀴놀린-1(3H)-온의 제조
4-((3-히드록시-4-메토시페닐)아미노)퓨란-2(5에이치)-원(0.03mmol) 에 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카바알데하이드 (0.03mmol) 와 클로라닐(0.03mmol)을 TFA에서 9시간 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : hexane = 1:4) 하여 목적 화합물(76%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.50( t, J = 8.4Hz, 2H), 7.42 (t, J = 10.2Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4Hz , 1H), 6.94 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.92(dd, J = 1.8Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.34(s, 2H), 3.86(s,3H); MS [ESI] m/z 577 [M+H]+; HR-MS calcd for C34H27NO8 577.17, found 577.17.
상기 실시예 1-52에서 제조한 화합물의 화학구조를 하기 표 1에 나타냈다.
| 실시예 | 구조식 | 실시예 | 구조식 |
| 1 |
 |
26 |
 |
| 2 |
 |
27 |
 |
| 3 |
 |
28 |
 |
| 4 |
 |
29 | |
| 5 |
 |
30 |
 |
| 6 |
 |
31 |
 |
| 7 |
 |
32 |
 |
| 8 |
 |
33 |
 |
| 9 |
 |
34 |
 |
| 10 |
 |
35 |
 |
| 11 |
 |
36 |
 |
| 12 |
 |
37 |
 |
| 13 |
 |
38 |
 |
| 14 |
 |
39 |
 |
| 15 |
 |
40 |
 |
| 16 |
 |
41 |
 |
| 17 |
 |
42 |
 |
| 18 |
 |
43 |
 |
| 19 |
 |
44 |
 |
| 20 |
 |
45 |
 |
| 21 |
 |
46 |
 |
| 22 |
 |
47 |
 |
| 23 |
 |
48 |
 |
| 24 |
 |
49 |
 |
| 25 |
 |
50 |
 |
<
실험예
1> 암세포 증식 억제활성 평가
<
실험예
1-1> 암세포(SW620,
B16F10
, A549 및
MCF7
) 증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 암세포 증식 억제활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 암세포로는 SW620 인간 결장암 세포, B16F10 마우스 흑색종 암세포, A549 인간 폐암 세포 및 MCF7 인간 유방암 세포를 사용하였고, 각각의 암세포(1 웰당 5 X 103 세포)를 96 웰 플레이트에 주입하고, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이후, 1 또는 10 μM의 농도로 본 발명의 실시예 1 내지 52 화합물을 24시간 동안 처리하고, 셀 카운팅 키트(Dojindo Laboratories 구입)를 사용하여 미토콘드리아의 탈수소효소의 활성을 측정함으로써 암세포 생존률을 평가하였다. 상기로부터 얻어진 실험 결과 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | SW620 | B16F10 | A549 | MCF7 | ||||
| 1 μM | 10 μM | 1 μM | 10 μM | 1 μM | 10 μM | 1 μM | 10 μM | |
| 1 | 99.1±2.1 | 97.3±0.0 | 50.3±2.0 | 47.6±0.2 | 99.5±0.1 | 98.5±0.8 | 101.8±0.5 | 100.7±0.2 |
| 2 | 99.7±3.0 | 97.4±1.1 | 72.5±2.3 | 57.8±0.7 | 95.8±0.8 | 93.9±03 | 101.7±0.3 | 96.4±0.8 |
| 3 | 95.4±2.4 | 94.1±0.2 | 55.9±0.5 | 35.0±2.7 | 94.0±3.4 | 92.8±1.3 | 102.3±1.2 | 94.7±0.6 |
| 4 | 98.1±0.3 | 94.2±1.3 | 48.2±2.7 | 48.9±3.6 | 95.6±4.0 | 87.9±0.3 | 90.7±1.1 | 83.1±0.6 |
| 5 | 98.1±1.0 | 90.3±0.1 | 74.3±0.4 | 75.1±2.3 | 92.8±3.4 | 83.1±6.0 | 102.9±0.2 | 101.1±1.2 |
| 6 | 91.8±0.9 | 83.1±0.7 | 83.1±3.2 | 81.9±1.3 | 90.3±4.8 | 81.5±4.6 | 101.2±1.3 | 98.2±0.5 |
| 7 | 66.4±1.1 | 39.8±3.9 | 50.3±0.6 | 33.9±1.9 | 65.5±2.9 | 40.5±3.1 | 93.1±0.2 | 52.8±0.5 |
| 8 | 94.7±0.8 | 91.1±1.3 | 71.9±1.8 | 65.5±0.2 | 82.3±4.0 | 75.1±1.2 | 100.4±0.6 | 91.1±0.2 |
| 9 | 95.1±0.6 | 90.7±1.2 | 87.7±0.4 | 83.0±4.3 | 99.6±1.0 | 100.2±0.2 | 107.2±0.3 | 92.1±2.6 |
| 10 | 96.5±2.0 | 88.5±0.4 | 94.5±0.6 | 81.7±2.7 | 98.8±0.4 | 100.6±0.2 | 99.5±0.9 | 99.1±0.4 |
| 11 | 92.6±0.4 | 90.6±0.8 | 88.1±0.8 | 82.8±5.0 | 99.2±1.5 | 99.3±0.5 | 98.8±0.2 | 102.1±0.2 |
| 12 | 90.0±0.1 | 59.9±2.3 | 92.5±0.7 | 85.2±1.3 | 99.9±0.7 | 70.7±0.6 | 98.4±0.9 | 52.1±0.4 |
| 13 | 99.1±0.4 | 89.2±0.3 | 90.7±0.2 | 74.4±1.9 | 99.0±0.9 | 93.3±0.7 | 88.8±0.4 | 57.7±1.4 |
| 14 | 96.3±0.4 | 77.2±0.3 | 72.8±1.1 | 70.8±1.3 | 92.0±0.5 | 49.1±1.6 | 100.9±0.8 | 48.8±0.2 |
| 15 | 100.4±0.6 | 93.8±0.4 | 81.3±1.1 | 74.5±1.4 | 92.7±2.0 | 91.9±0.8 | 91.7±0.3 | 49.9±0.2 |
| 16 | 99.8±0.9 | 92.7±0.7 | 87.3±4.4 | 77.9±0.2 | 92.4±1.9 | 86.4±1.6 | 100.8±0.8 | 98.2±0.9 |
| 17 | 100.2±0.4 | 99.1±0.3 | 94.9±6.0 | 90.0±1.6 | 94.7±0.2 | 90.7±1.5 | 100.4±0.5 | 87.0±1.7 |
| 18 | 98.9±0.7 | 93.7±0.2 | 92.5±1.7 | 82.8±0.7 | 91.3±1.8 | 74.6±0.9 | 102.7±0.4 | 53.4±1.3 |
| 19 | 99.5±1.4 | 96.2±1.4 | 92.3±2.3 | 87.4±0.2 | 88.7±0.5 | 88.9±1.4 | 91.5±0.8 | 89.1±0.4 |
| 20 | 95.3±1.2 | 96.2±0.9 | 94.4±2.3 | 83.1±2.1 | 93.7±1.2 | 92.2±1.5 | 104.4±1.5 | 97.5±1.8 |
| 21 | 98.3±0.1 | 86.6±0.7 | 91.6±0.5 | 79.1±3.2 | 99.1±0.2 | 96.4±0.4 | 85.9±0.2 | 77.7±0.3 |
| 22 | 103.7±0.4 | 96.0±1.6 | 94.4±1.3 | 84.6±0.5 | 98.6±0.1 | 98.2±0.9 | 99.2±0.1 | 95.7±0.5 |
| 23 | 101.3±0.5 | 96.8±0.3 | 80.5±2.1 | 78.2±3.1 | 98.9±0.1 | 97.4±2.3 | 98.5±1.1 | 97.4±0.3 |
| 24 | 99.4±1.1 | 79.1±1.3 | 88.0±1.6 | 75.6±1.8 | 98.4±1.7 | 97.4±2.2 | 92.0±0.9 | 67.8±1.4 |
| 25 | 99.8±0.7 | 96.0±0.3 | 100.0±0.3 | 64.5±1.4 | 98.2±0.1 | 95.6±1.2 | 103.6±0.5 | 96.2±0.9 |
| 26 | 91.5±0.3 | 24.9±1.3 | 93.5±1.2 | 58.3±0.5 | 87.1±0.6 | 63.4±0.4 | 85.3±0.4 | 33.6±0.8 |
| 27 | 96.9±0.3 | 92.3±1.5 | 99.1±0.3 | 86.7±3.1 | 97.3±0.6 | 93.2±1.0 | 98.9±0.7 | 90.3±0.8 |
| 28 | 98.0±1.5 | 83.1±3.7 | 91.8±1.5 | 53.1±0.1 | 98.7±0.5 | 95.6±1.8 | 89.9±1.0 | 81.4±1.7 |
| 29 | 99.4±2.2 | 97.2±0.2 | 94.0±0.6 | 90.1±1.4 | 90.7±1.7 | 75.4±0.4 | 107.8±0.5 | 93.5±0.8 |
| 30 | 105.6±0.2 | 47.7±0.2 | 98.9±0.9 | 64.6±0.1 | 72.5±0.9 | 34.5±3.4 | 107.4±5.4 | 39.2±2.2 |
| 31 | 100.1±3.2 | 98.9±0.2 | 99.3±0.8 | 40.5±1.9 | 56.9±1.0 | 54.5±0.6 | 93.5±1.1 | 91.5±1.3 |
| 32 | 100.4±1.2 | 96.1±1.3 | 93.7±0.5 | 36.5±0.7 | 89.2±1.0 | 58.9±0.4 | 102.3±3.8 | 101.5±1.2 |
| 33 | 100.0±0.8 | 89.1±2.1 | 99.8±0.3 | 43.1±1.7 | 99.6±0.5 | 98.0±0.1 | 99.5±1.0 | 98.5±1.1 |
| 34 | 95.5±0.2 | 88.1±0.6 | 100.6±0.7 | 99.3±0.3 | 99.2±1.7 | 88.0±0.7 | 96.1±.4 | 80.9±1.5 |
| 35 | 94.7±0.9 | 77.6±2.5 | 99.0±0.9 | 65.8±0.4 | 95.7±1.3 | 65.7±1.1 | 93.9±1.6 | 67.2±3.3 |
| 36 | 99.4±0.4 | 91.1±0.4 | 97.2±0.4 | 95.3±0.1 | 98.2±1.3 | 96.3±1.7 | 99.8±2.4 | 95.3±1.7 |
| 37 | 92.0±0.5 | 67.1±0.8 | 87.9±0.4 | 38.2±0.5 | 98.2±0.5 | 98.5±1.1 | 105.0±1.4 | 99.8±2.3 |
| 38 | 96.6±0.4 | 93.7±1.0 | 97.5±0.3 | 60.1±0.2 | 97.8±0.3 | 95.2±1.1 | 105.6±0.9 | 108.6±1.7 |
| 39 | 101.1±0.7 | 99.4±0.3 | 88.1±0.6 | 56.9±2.2 | 98.2±1.3 | 96.4±2.4 | 107.7±1.3 | 93.1±13 |
| 40 | 94.7±0.9 | 87.8±0.8 | 97.2±0.8 | 72.2±0.1 | 98.0±0.6 | 94.3±1.0 | 100.0±0.7 | 99.0±1.1 |
| 41 | 98.5±0.9 | 92.5±0.9 | 96.3±1.0 | 88.2±1.7 | 100.1±1.2 | 98.5±0.4 | 99.3±0.1 | 98.3±1.3 |
| 42 | 91.0±1.4 | 99.0±0.3 | 99.3±3.1 | 96.6±3.3 | 98.9±0.7 | 98.5±0.7 | 103.0±0.2 | 104.5±0.8 |
| 43 | 98.0±0.1 | 72.9±1.0 | 99.7±1.4 | 84.9±2.6 | 100.2±0.7 | 98.7±1.0 | 99.8±0.6 | 98.1±0.6 |
| 44 | 94.0±1.0 | 91.4±1.1 | 88.9±1.0 | 82.6±0.6 | 100.3±0.1 | 93.4±0.8 | 108.0±1.3 | 111.0±2.8 |
| 45 | 31.8±1.4 | 20.4±0.7 | 60.5±2.3 | 39.1±0.4 | 44.1±0.1 | 38.0±0.9 | 64.2±1.0 | 46.9±1.1 |
| 46 | 95.1±0.6 | 93.5±0.7 | 100.1±1.3 | 97.9±1.9 | 99.0±1.5 | 97.8±0.3 | 99.6±2.4 | 98.0±1.8 |
| 47 | 94.3±0.7 | 88.6±0.4 | 99.9±1.6 | 55.4±0.2 | 99.7±0.3 | 96.8±0.5 | 100.3±0.6 | 98.4±1.3 |
| 48 | 99.4±1.7 | 92.6±1.3 | 99.6±0.4 | 62.2±2.0 | 101.1±0.3 | 99.4±0.4 | 97.4±0.8 | 92.6±0.3 |
| 49 | 96.8±3.6 | 85.0±1.5 | 100.0±0.7 | 36.8±0.3 | 101.9±0.3 | 100.4±0.1 | 96.3±1.8 | 96.1±3.3 |
| 50 | 40.3±0.7 | 28.9±0.2 | 97.5±0.1 | 61.6±1.4 | 102.4±0.3 | 99.5±0.9 | 101.7±1.4 | 85.5±0.9 |
표 2를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 52 화합물은 암세포(SW620, B16F10, A549 및 MCF7)에 대하여 증식 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되며, 1 μM의 농도 단위에서도 암세포 증식 억제 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
<
실험예
1-2> 암세포(
HepG2
, A431, A549,
MCF7
및
HCT116
) 증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 암세포 증식 억제활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 암세포로는 HepG2, A431, A549, MCF7 및 HCT116를 사용하였고, 각각의 암세포(1 웰당 5 X 103 세포)를 96 웰 플레이트에 주입하고, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이후, 10 또는 100 μM의 농도로 본 발명의 실시예 1 내지 7 및 실시예 10 내지 19 화합물을 24시간 동안 처리하고, 셀 카운팅 키트(Dojindo Laboratories 구입)를 사용하여 미토콘드리아의 탈수소효소의 활성으로부터 암세포 증식 억제율을 평가하였다. 상기로부터 얻어진 실험 결과 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 |
HepG2 | A431 | A549 | MCF7 | HCT116 | |||||
| 100 μM | 10 μM | 100 μM | 10 μM | 100 μM | 10 μM | 100 μM | 10 μM | 100 μM | 10 μM | |
| 1 | 25 | 4.1 | 31 | 2.8 | 18 | 6.0 | 39 | 8.5 | 39 | 16 |
| 2 | 2.1 | 7.1 | 16 | 10 | 21 | 3.4 | 36 | 5.6 | 28 | 4.6 |
| 3 | 18 | 6.1 | 32 | 10 | 33 | 5.5 | 46 | 5.5 | 46 | 6.8 |
| 4 | 1.7 | -0.3 | 18 | 12 | 17 | 5.1 | 35 | 8.5 | 38 | 17 |
| 5 | 46 | 11 | 72 | 19 | 55 | 3.9 | 61 | 39 | 77 | 12 |
| 6 | 12 | 7.1 | 22 | 17 | 20 | 4.7 | 57 | 7.1 | 48 | 12 |
| 7 | 22 | 8.3 | 43 | 13 | 44 | 16 | 54 | 18 | 64 | 31 |
| 10 | 9.0 | 7.2 | 12 | 7.1 | 12 | 10 | 31 | 10 | 30 | 12 |
| 11 | 20 | 10 | 16 | 4.9 | 11 | 4.8 | 15 | 9.4 | 24 | 16 |
| 12 | 16 | 8.0 | 73 | 18 | 52 | 11 | 75 | 28 | 79 | 51 |
| 13 | 77 | 42 | 69 | 51 | 76 | 33 | 73 | 55 | 89 | 64 |
| 14 | 81 | 56 | 84 | 61 | 80 | 51 | 78 | 63 | 91 | 81 |
| 15 | 27 | 5.3 | 46 | 11 | 23 | - | 45 | 14 | 57 | 14 |
| 16 | 38 | 7.0 | 42 | 23 | 30 | 2.6 | 54 | 12 | 53 | 13 |
| 17 | 30 | -0.9 | 671 | 13 | 36 | 12 | 68 | 7.8 | 74 | 4.8 |
| 18 | 41 | 14 | 75 | 13 | 59 | 6.1 | 76 | 4.8 | 76 | 10 |
| 19 | 78 | 42 | 72 | 48 | 81 | 37 | 78 | 51 | 89 | 50 |
표 3을 살펴보면, 실시예 1 내지 7 및 실시예 10 내지 19는 모두 암세포 증식 억제 활성을 가지며, 특히 실시예 14 화합물에서 가장 우수한 암세포 증식 억제 활성이 나타나는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 상기 실험예 1-1 및 실험예 1-2에서 확인되는 바와 같이 본 발명에 따른 화합물은 다양한 암세포의 증식 활성을 억제할 수 있으며, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물로서 암의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
X는 -O-이고;
R1은 비치환 또는 치환된 페닐-C1-4알콕시이되,
여기서, 상기 치환된 페닐은 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하나 이상의 히드록시 또는 하나 이상의 할로젠으로 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 할로젠, -CN 및 -O-(CH2CH2O)m-H로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이며, 상기 m은 1 내지 10이고;
R2는 -H, 히드록시 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R3는 -H, 히드록시, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
R4 및 R5는 독립적으로 -H, 히드록시, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬리덴아세탈을 형성할 수 있다).
- 제1항에 있어서,
X는 -O-이고;
R1은 비치환 또는 치환된 벤질옥시이되,
여기서, 상기 치환된 벤질옥시는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하나 이상의 히드록시 또는 하나 이상의 할로젠으로 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 할로젠, -CN 및 -O-(CH2CH2O)m-H로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있되, 상기 m은 1 내지 5이고;
R2는 -H, 히드록시 또는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R3는 -H, 히드록시, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
R4 및 R5는 독립적으로 -H, 히드록시, 할로젠 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 직쇄 또는 측쇄의 C1-2 알킬리덴아세탈을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(20) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(21) 4-((9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로퓨로[3,4-b]퀴놀린-6-일옥시)메틸)벤조나이트릴;
(22) 6-(3-클로로벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(23) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시-6-(4-메틸벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(24) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(4-플루오로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(25) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(4-(2-히드록시에틸)벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(26) 6-(2,3-디플루오로벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(27) 6-(4-tert-부틸벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(28) 6-(4-클로로벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(29) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(3-요오도벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(30) 6-(3,4-디플루오로벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(31) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(3,4-디메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(32) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(4-에톡시-3-메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(33) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시-6-(3-메톡시-4-프로폭시벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(34) 9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-(4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)-3-메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(35) 6-(벤질옥시)-9-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(36) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-7-메톡시-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(37) 4-((9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로퓨로[3,4-b]퀴놀린-6-일옥시)메틸)벤조나이트릴;
(38) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(3-클로로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(39) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-7-메톡시-6-(4-메틸벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(40) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(4-플루오로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(41) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(4-(2-히드록시에틸)벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(42) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(2,3-디플루오로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(43) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(4-클로로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(44) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(3-요오도벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(45) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(3,4-디플루오로벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(46) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(3,4-디메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(47) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(4-에톡시-3-메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(48) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-7-메톡시-6-(3-메톡시-4-프로폭시벤질옥시)퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온;
(49) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)-3-메톡시벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온; 및
(50) 9-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-(벤질옥시)-7-메톡시퓨로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온.
- 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물을 화학식 6으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계3);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
- 제1항 또는 제4항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 화합물은 항증식(Antiproliferative) 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 암은 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 갑상선암, 갑상선 유두암, 신장골반암종 중추신경계 종양 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제4항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제9항에 있어서,
상기 화합물은 항증식(Antiproliferative) 활성을 나타내며, 이로부터 암을 예방 또는 개선하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160069391A KR101800332B1 (ko) | 2016-06-03 | 2016-06-03 | 신규한 4-아자-다우리놀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160069391A KR101800332B1 (ko) | 2016-06-03 | 2016-06-03 | 신규한 4-아자-다우리놀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101800332B1 true KR101800332B1 (ko) | 2017-11-23 |
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ID=60809488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160069391A KR101800332B1 (ko) | 2016-06-03 | 2016-06-03 | 신규한 4-아자-다우리놀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101800332B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114989180A (zh) * | 2022-05-26 | 2022-09-02 | 广东海洋大学 | 杨叶肖槿内生真菌来源的化合物及其制备方法与应用 |
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2016
- 2016-06-03 KR KR1020160069391A patent/KR101800332B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Med. Chem. 2011. Vol. 54, pp. 7138-7149* |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114989180A (zh) * | 2022-05-26 | 2022-09-02 | 广东海洋大学 | 杨叶肖槿内生真菌来源的化合物及其制备方法与应用 |
| CN114989180B (zh) * | 2022-05-26 | 2024-06-04 | 广东海洋大学 | 杨叶肖槿内生真菌来源的化合物及其制备方法与应用 |
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