BRPI0811245B1 - Composto derivado de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazinas e seus usos - Google Patents

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Hong Sik Moon
Han-Ju Yi
Young Soon Kang
Eun Hee Chae
Sang Mi Chae
Ki Ho Lee
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Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd
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Abstract

composto de carbomoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazinas, composições farmacêuticas que compreendem o composto, e método para tratar dor, ansiedade e depressão administrando o composto. a presente invenção refere-se a um novo composto derivado de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazinas, que tem características racêmicas enantioméricas abundantes, representado pela fórmula 1, e sais ou hidratos farmaceuticamente disponíveis do mesmo. alem disso, a invenção fornece uma composição farmacêutica para tratar dor, ansiedade ou depressão, que inclui uma quantidade eficaz de composto, e um método para tratar dor, ansiedade ou depressão, que inclui uma quantidade eficaz do composto, e um método para tratar dor, ansiedade ou depressão em mamíferos, administrando uma quantidade eficaz do composto aos mamíferos que necessitam de tratamento.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a um novo composto de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazinas, composições farmacêuticas que compreendem o composto, e um método para tratar dores, incluindo dor aguda, dor crônica, dor neurítica, dor neuropática pós- cirúrgica, dor neuropática diabética, neuralgia pós-herpética, dor inflamatória, dor articular, enxaqueca, e similares, ansiedade e depressão, em mamíferos, administrando o composto aos mamíferos que necessitam desse tratamento.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Até agora, os compostos de aril-piperazinas demonstraram ser eficazes para uma série de indicações no campo do sistema nervoso central. Particularmente, a patente no US 3.002.976 relatou que o composto de aril-piperazina com tiofeno, que se segue, tem um efeito farmacológico para tratar depressão. Nesta fórmula, R representa hidrogênio, um grupo metila ou halogênio.
Figure img0001
[0003] Além disso, sabe-se que os efeitos de buspirona e seus compostos estruturalmente relacionados sobre o tratamento de ansiedade devem-se às suas atividades seletivas no receptor de serotonina subtipo (5-hidróxi-triptamina: 5HT), representado por um receptor 5-HT1A. Particularmente, a patente no US 4.988.814 descreve derivados de piperazina que apresentam afinidade pelo receptor 5- HT1A, caracterizados como agentes terapêuticos para tratar depressão e ansiedade.
Figure img0002
em que R1 é alquila com de 1 a 6 átomos de carbono; R2 e R3 tomados em conjunto formam polimetileno com de 2 a 12 átomos de carbono, ou formam um resíduo de 5-norbornen-2-ila, tendo átomos de carbono ligados aos radicais R2 e R3; X é selecionado no grupo que consiste em -CO2-, -OCO-, -OCO2-, -N(R7)CO-, -NHNHCO-, - ON(R7)CO-, -CON(R7)-, -N(R7)CO2-, -OCON(R7)- e -N(R7)CON(R8)- (em que R7 e R8 são, um independentemente do outro, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio; alquila com de 1 a 6 átomos de carbono; fenila; benzila; e fenila ou benzila substituída com halogênio, alquila com de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi com de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, ou per-halo-metila); R4 é hidrogênio ou alquila com de 1 a 6 átomos de carbono; R5 é selecionado no grupo que consiste em hidrogênio; alquila com de 1 a 8 átomos de carbono; hidróxi-alquila com de 1 a 3 átomos de carbono; fenila; benzila; e fenila ou benzila substituída com hidroxila, halogênio, alquila com de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi com de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometila, nitro, ciano, carbalcóxi com de 2 a 7 átomos de carbono, carboxamido, amino, alquilamino com de 1 a 6 átomos de carbono ou dialquilamino com de 2 a 12 átomos de carbono; R6 é fenila, benzila, 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-pirimidinila ou 2-pirazinila que podem ser substituídas com pelo menos um substituinte selecionado no grupo que consiste em hidroxila, halogênio, alquila com de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi com de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometila, nitro, ciano, carbalcóxi com de 2 a 7 átomos de carbono, carboxamido, amino, alquilamino com de 1 a 6 átomos de carbono, e dialquilamino com de 2 a 12 átomos de carbono; n é um número inteiro selecionado no grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4 e 5, desde que R6 não seja 2-pirimidinila quando X é -CON(R7)- (em que R7 é alquila), e R6 não seja 3,5-di(trifluorometil)-fenila quando X é CO2, R1, R2 e R3 são metila e N é 1.
[0004] Os presentes inventores confirmaram que uma estrutura aril-piperazina está correlacionada com um feito para tratar dores, bem como ansiedade e depressão, conduziram pesquisas abrangentes sobre a estrutura de aril-piperazinas, e descobriram que compostos inusitados de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazinas têm um efeito médico em vários modelos animais com dor induzida. Particularmente, os presentes inventores descobriram que os compostos inusitados de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazinas apresentam seus efeitos terapêuticos para tratar uma ampla série de dores, incluindo dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirúrgica, dor diabética, neuralgia pós-herpética, dor inflamatória, dor articular, enxaqueca, e similares, ansiedade e depressão. Portanto, a presente invenção foi completada baseando-se nos fatos supramencionados.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Problema Técnico
[0005] Um aspecto da presente invenção fornece um composto inusitado derivado de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazina e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
[0006] Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica para tratar dor, ansiedade ou depressão, que inclui uma quantidade eficaz do composto.
[0007] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar dor, ansiedade ou depressão em mamíferos, administrando uma quantidade eficaz do composto aos mamíferos que necessitam deste tratamento.
Solução Técnica
[0008] De acordo com um aspecto da presente invenção, fornece- se um composto inusitado derivado de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril- piperazina, que tem características racêmicas ou enantioméricas abundantes, representado pela seguinte fórmula 1, e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis:
Figure img0003
em que --- pode formar seletivamente um anel cíclico;
[0009] R1 e R2 são, um independentemente do outro, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e fenetila, ou R1 e R2 tomados em conjunto formam um anel heterocíclico com de 5 membros ou 6 membros, ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com Ar1 para formar um anel bicíclico; Ar1 é selecionado no grupo que consiste em furanila, tionila, metilenodioxifenila, e fenila que pode ser substituída com pelo menos um substituinte idêntico ou diferente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio tal como F, Cl e Br, alcóxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, e trifluoro-metila; Z é hidrogênio ou flúor, ou pode ser tomado em conjunto com Ar1 para formar um anel bicíclico; Ar2 é selecionado no grupo que consiste em fenila, metilenodioxifenila, piridina, pirimidina, naftila, bis-(flúor-fenil)-metila e quinoxalina, sendo que todos eles podem ser substituídos com pelo menos um substituinte idêntico ou diferente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxila, halogênio, alcóxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, acetila, t-butil-acetila, trifluorometila, amino e acetato; n é um número inteiro 1 ou 2; e m é um número inteiro na faixa entre 0 e 2.
[00010] De acordo com outro aspecto da presente invenção, fornece-se uma composição farmacêutica para tratar dor, ansiedade ou depressão, que inclui uma quantidade eficaz de um composto que tem características racêmicas ou enantioméricas abundantes.
[00011] De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, fornece-se um método para tratar dor, ansiedade ou depressão em mamíferos, administrando aos mamíferos que necessitam deste tratamento uma quantidade eficaz do composto que tem características racêmicas ou enantioméricas abundantes. Efeitos Vantajosos
[00012] Como descrito acima, o composto inusitado derivado de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazina e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a presente invenção, pode ser usado eficazmente como um agente terapêutico para tratar dores, incluindo dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirúrgica, dor neuropática diabética, neuralgia pós- herpética, dor inflamatória, dor articular, enxaqueca, e similares, ansiedade e depressão.
MELHOR MODO PARA CONDUZIR A INVENÇÃO
[00013] Aqui doravante a presente invenção será descrita mais detalhadamente.
[00014] A presente invenção refere-se a um composto derivado de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazina, que tem características racêmicas ou enantioméricas abundantes, representado pela seguinte fórmula 1, e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis:
Figure img0004
fórmula 1 em que --- pode formar seletivamente um anel cíclico;
[00015] R1 e R2 são, um independentemente do outro, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e fenetila, ou R1 e R2 tomados em conjunto formam um anel heterocíclico com de 5 membros ou 6 membros, ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com Ar1 para formar um anel bicíclico; Ar1 é selecionado no grupo que consiste em furanila, tionila, metilenodioxifenila, e fenila que pode ser substituída com pelo menos um substituinte idêntico ou diferente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio tal como F, Cl e Br, alcóxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, e trifluoro-metila; Z é hidrogênio ou flúor, ou pode ser tomado em conjunto com Ar1 para formar um anel bicíclico; Ar2 é selecionado no grupo que consiste em fenila, metilenodioxifenila, piridina, pirimidina, naftila, bis-(flúor-fenil)-metila e quinoxalina, sendo que todos eles podem ser substituídos com pelo menos um substituinte idêntico ou diferente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxila, halogênio, alcóxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, acetila, t-butil-acetila, trifluorometila, amino e acetato; n é um número inteiro 1 ou 2; e m é um número inteiro na faixa entre 0 e 2.
[00016] Além disso, a presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula 2, e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis:
Figure img0005
fórmula 2 em que R1, R2, Z, Ar2, n e m são como definidos na fórmula 1; e X1 é pelo menos um selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio tal como F, Cl e Br, alcóxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, e trifluorometila, desde que, quando X1 é pelo menos dois selecionados nos grupos, os dois substituintes podem ser idênticos ou diferentes entre si.
[00017] Além disso, a presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula 3, e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis:
Figure img0006
fórmula 3 em que X1, R1, R2, Z, Ar2, n e m são como definidos acima; e X2 é pelo menos um selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxila, halogênio, alcóxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, acetila, t-butil-acetila, trifluorometila, amino, e acetato desde que, quando X2 é pelo menos dois selecionados nos grupos, os dois substituintes podem ser idênticos ou diferentes entre si.
[00018] Os compostos de acordo com uma modalidade exemplificativa da presente invenção podem ser sintetizados quimicamente como nos esquemas 1 e 2 que se seguem. Entretanto, eles são descritos apenas com propósito ilustrativo, e a presente invenção não está particularmente limitada a eles.
[00019] Nos esquemas que se seguem, HX representa ácidos que podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com um composto que tem átomos de nitrogênio básicos. Os ácidos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido hidróxi-metanossulfônico e ácido hidróxi- etanossulfônico, mas a presente invenção não está particularmente limitada a eles. Os ácidos adicionais podem ser encontrados na literatura ("Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66(1):1-19 (1977)). A preparação do composto da presente invenção é conduzida em um meio de reação que pode ser ilustrado como um solvente de éter (tetra-hidrofurano, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, e éter butílico), um solvente álcoolico (metanol, etanol, isopropanol), um solvente éster (acetato de etila), um solvente hidrocarboneto halogenado (dicloro-metano, clorofórmio), e misturas dos mesmos. Esquema 1
Figure img0007
[00020] Acetofenona substituída com X1, como ilustrado no esquema 1, e um composto (1-2) são refluxados em um solvente de tolueno para sintetizar um composto (1-3). O composto (1-3) é reduzido com boroidreto de sódio (NaBH4) para obter um álcool intermediário (1-4), e o álcool intermediário (1-4) é reagido com de 1,1- carbonil-di-imidazol (CDI), e depois com várias aminas (NHR1R2) para obter um composto (1-5). No esquema 1, HX representa um ácido que pode produzir sais farmaceuticamente aceitáveis com amina básica. De acordo com o esquema 1, o composto (1-5) é dissolvido em um meio de reação tal como um solvente de éter (tetra-hidrofurano, éter etílico), um solvente éster (acetato de etila), um solvente éster (acetato de etila), um solvente hidrocarboneto halogenado (dicloro-metano, clorofórmio), ou similares, e o HX correspondente é adicionado lentamente para obter um composto de sal (1-6). Particularmente, os sais de ácido clorídrico e o sal metanossulfonato são geralmente preparados, e seus efeitos medicinais são medidos. Além disso, o produto da reação (1-5) ou (1-6) preparado no esquema 1 é obtido inteiramente na forma de composto racêmico. Esquema 2
Figure img0008
[00021] Como ilustrado no esquema 2, o ácido 2,3-hidróxi-3-fenil- propiônico substituído com X1 e um composto de fenil-piperazina (2-2) são submetidos a uma reação de ligação na presença de 1-etil-3-(3- dimetil-amino-propil)-carbodi-imida/1-hidróxi-benzotriazol (EDC/HOBT) para sintetizar um composto de amida (2-3). O composto de amida (23) é reagido com de 1,1-carbonil-di-imidazol (CDI), e depois reagido com várias aminas (NHR1R2) para obter um composto (2-4) e seu sal (2-5).
[00022] A estereoquímica do produto da reação (2-5) depende apenas do material de partida (2-1), isto é, um produto da reação que tem apenas um enantiômero (S), e um produto da reação que tem apenas o enantiômero (R) é obtido a partir do material de partida (2-1) que tem um enantiômero (R).
[00023] De acordo com a presente invenção, fornece-se uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz do composto para tratar dor, ansiedade ou depressão. Neste caso, a composição farmacêutica inclui, como um componente ativo, pelo menos um composto dentre os compostos listados neste pedido de patente, e a composição de acordo com a invenção pode incluir qualquer combinação dos compostos de acordo com a presente invenção.
[00024] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser especificamente formulada de tal modo que ela possa ser administrada por intermédio de qualquer forma, tais como vias de administração apropriadas. Neste caso, as vias de administração apropriadas podem incluir, por exemplo, as vias oral, retal, nasal, pulmonar, local, percutânea, intracisternal, intraperitoneal, vaginal, e parenteral (incluindo as vias subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e transdérmica). A composição farmacêutica da presente invenção é administrada, de preferência, por intermédio da via oral. As vias de administração preferidas, evidentemente, variarão dependendo de uma série de fatores, incluindo as condições gerais e a idade do indivíduo que está sendo tratado, a gravidade das condições que estão sendo tratadas, e dos componentes ativos selecionados, etc..
[00025] As preparações farmacêuticas formuladas de acordo com a presente invenção podem ser administradas por via oral em qualquer forma de administração, tais como as formas apropriadas de um comprimido, uma cápsula, um pó, um grânulo, um pélete, um trocisco, uma drágea, uma pílula ou pastilha, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo, um elixir, um xarope, etc., ou podem ser administradas por via parenteral na forma de injeções. As outras composições farmacêuticas que podem ser administradas por via parenteral incluem uma dispersão, uma suspensão e uma emulsão, bem como pós estéreis incluídos em uma solução ou dispersão estéril para injeção antes do seu uso. Considera-se que uma formulação de depósito para injeção também esteja incluída dentro do âmbito da presente invenção. Outras formas de administração apropriadas incluem um supositório, um spray, uma pomada, um creme, uma gelatina, um inalante, um emplastro cutâneo, etc.. A composição de acordo com a presente invenção pode ser formulada de acordo com vários métodos conhecidos nessas técnicas. Além disso, veículos, diluentes, excipientes ou outros aditivos farmaceuticamente disponíveis usados geralmente nessas técnicas podem ser utilizados neste caso.
[00026] O veículo que pode ser usado geralmente em formulações inclui, porém sem limitações específicas, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginato, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, poli(vinil- pirrolidona), celulose, água, melaço, metil-celulose, hidróxi-benzoato de metila, hidróxi-benzoato de propila, talco, estearato de magnésio, óleo mineral, etc.. A composição da presente invenção pode incluir ainda um conservante, um composto que melhora a estabilidade, um composto que melhora/regula a viscosidade, um composto que melhora a solubilidade, um edulcorante, um corante, um composto que melhora o sabor, um sal indutor de osmose, um tampão, um antioxidante, etc..
[00027] Quando os compostos supramencionados apresentam um feito desejado para tratar dor, ansiedade ou depressão, os compostos podem ser usados na forma de solvatos, ésteres, estereoisômeros, etc., incluindo compostos livres, sais farmaceuticamente disponíveis e hidratos. Além disso, os compostos supramencionados também estão incluídos no âmbito da presente invenção.
[00028] De acordo com a presente invenção, os sais farmaceuticamente disponíveis podem incluir sais de adição de ácidos farmaceuticamente disponíveis. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente disponíveis podem ser obtidos a partir de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nitroso, e ácido fosforoso; e ácidos orgânicos atóxicos tais como monocarboxilato e dicarboxilato alifático, alcanoato substituído com fenila, hidróxi- alcanoato e hidróxi-alcanodioato, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos; e similares. Os exemplos específicos dos sais farmaceuticamente disponíveis incluem, porém sem limitações específicas, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, fluoreto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino- 1,4-dioato, hexano-1,6-dioato, benzoato, cloro-benzoato, metil- benzoato, dinitro-benzoato, hidróxi-benzoato, metóxi-benzoato, ftalato, tereftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, cloro- benzenossulfonato, xilenossulfonato, acetato de fenila, propionato de fenila, butirato de fenila, citrato, lactato, □-hidróxi-butirato, glicolato, maleato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1- sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, e mandelato. Particularmente, ácido clorídrico e metanossulfonato são preferidos.
[00029] A presente invenção fornece um método para tratar dor, ansiedade ou depressão em mamíferos, distinguido pelo fato de que uma quantidade eficaz do composto é administrada aos mamíferos que necessitam desse tratamento.
[00030] A dor, que pode ser tratada pelo composto da presente invenção, inclui uma ampla série de dores tais como dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirúrgica, dor neuropática diabética, neuralgia pós-herpética, dor inflamatória, dor articular, enxaqueca e similares, ansiedade e depressão.
[00031] Geralmente, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada com um componente ativo em uma dose unitária na faixa entre aproximadamente 20 e 500 mg. A dose diária total pode ser administrada geralmente na faixa de quantidade entre aproximadamente 10 e 7.000 mg, e de preferência, entre 20 e 3.500 mg do composto ativo da presente invenção. Entretanto, o composto ativo pode ser administrado também em uma certa quantidade que não a faixa de dose sob investigação genérica das condições de pacientes, e também levando em consideração a atividade dos agentes a serem administrados. Neste caso, a quantidade da dose ótima de tais agentes nas condições específicas deve ser determinada por experimentações rotineiras.
[00032] O composto da presente invenção pode ser administrado em uma única dose diária ou em múltiplas doses diárias, e a dose do composto pode ser, de preferência, dividida em uma a quatro vezes ao dia. O composto da presente invenção pode ser administrado isoladamente ou em combinação com um veículo ou excipiente farmaceuticamente disponível. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada em um veículo ou diluente farmaceuticamente disponível, bem como em um suplemento e um excipiente que são amplamente conhecidos nessas técnicas. Por razão de conveniência, as formulações podem estar presentes em dosagens apropriadas para essa administração, usando métodos conhecidos no campo de farmacologia. Modo para a Invenção
[00033] Doravante neste relatório descritivo, modalidades exemplificativas da presente invenção serão descritas detalhadamente. Entretanto, deve-se entender que a descrição aqui proposta é apenas um exemplo preferível com propósitos meramente ilustrativos, e não tem a intenção de limitar o âmbito da invenção. 1. Síntese de compostos de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazinas. Exemplo 1: éster 3-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico
[00034] Benzoil-acetato de etila (2,887 mmols.) e 4-flúor-fenil- piperazina (2,887 mmols) foram dissolvidos em tolueno, e refluxados por 24 horas. A mistura da reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e dissolvida em metanol, e resfriada até 0°C, e adicionou-se boroidreto de sódio (2,887 mmols) na forma de gotas à mistura resultante. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, concentrada sob pressão reduzida, diluída com água, e depois extraída várias vezes com acetato de etila para obter uma fase orgânica. A fase orgânica resultante foi secada com sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi purificada por cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter um composto. O composto preparado foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml), e adicionou-se 1,1'-carbodi-imidazol (5 mmols) à mistura resultante. Depois, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e um excesso de hidróxido de amônio foi adicionado à mistura da reação. A mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etila para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi secada com sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O pélete resultante foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila) para obter um composto do título.
Figure img0009
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.03(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.73(br, 2H), 6.16(t, 1H), 6.95(m, 4H), 7.38(m, 5H).
[00035] Os compostos dos exemplos de 2 a 60 foram preparados da mesma maneira que no exemplo 1, exceto que materiais de partida diferentes foram usados nos Exemplos de 2 a 60. Exemplo 2: éster 3-[4-(4-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00036] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 4- metóxi-fenil-piperazina.
Figure img0010
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 3.00(m, 6H), 3.60(m, 2H), 3.79(m, 5H),4.82(br, 2H), 6.18(t, 1H), 6.88(m, 4H), 7.38(m, 5H). Exemplo 3: éster 3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00037] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3,4- dicloro-fenil-piperazina.
Figure img0011
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,09(m, 5H), 3,58(m, 2H), 3,74(m, 2H), 4,81(br, 2H), 6,14(t, 1H), 6,73(dd, 1H), 6,94(d, 1H), 7,40(m, 6H). Exemplo 4: éster 3-oxo-1-fenil-3-(4-p-tolil-piperazin-1-il)-propila de ácido carbâmico.
[00038] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 4- metil-fenil-piperazina.
Figure img0012
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,30(s, 3H), 2,82(dd, 1H), 3,05(m, 5H), 3,60(m, 2H), 3,77(m, 2H), 4,77(br, 2H), 6,15(t, 1H), 6,84(d, 2H), 7,10(d, 2H), 7,38(m, 5H) Exemplo 5: éster 3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00039] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3,4- dimetóxi-fenil-piperazina.
Figure img0013
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,04(m, 5H), 3,61(m, 2H), 3,77(m, 2H), 3,88(d, 6H), 4,77(br, 2H), 6,15(t, 1H), 6,42(d, 1H), 6,57(s, 1H), 6,82(d, 1H), 7,41(m, 5H) Exemplo 6: éster 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1- il]-3-oxo-propila de ácido carbâmico.
[00040] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 4-cloro-benzoil-acetato de etila e 3,4-dimetóxi-fenil-piperazina.
Figure img0014
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,01(m, 5H), 3,61(m, 2H), 3,77(m, 2H), 3,86(d, 6H), 4,84(br, 2H), 6,15(t, 1H), 6,42(d, 1H), 6,57(s, 1H), 6,82(d, 1H), 7,35(s, 4H). Exemplo 7: éster 3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-1-(4-flúor- fenil)-3-oxo-propila de ácido carbâmico.
[00041] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 4-flúor-benzoil-acetato de etila e 3,4-dimetóxi-fenil-piperazina.
Figure img0015
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,01(m, 5H), 3,60(m, 2H), 3,75(m, 2H), 3,86(d, 6H), 4,92(br, 2H), 6,15(t, 1H), 6,42(d, 1H), 6,56(d, 1H), 6,80(d, 1H), 7,04(t, 2H), 7,38(t, 2H). Exemplo 8: éster 3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-p-tolil- propila de ácido carbâmico.
[00042] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 4-metil-benzoil-acetato de etila e 3,4-dimetóxi-fenil-piperazina.
Figure img0016
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,35(s, 3H), 2,82(dd, 1H), 3,04(m, 5H), 3,62(m, 2H), 3,77(m, 2H), 3,88(d, 6H), 4,67(br, 2H), 6,11(t, 1H), 6,47(dd, 1H), 6,58(d, 1H), 6,81(d, 1H), 7,18(d, 2H), 7,32(d, 2H) Exemplo 9: éster 3-[4-(2,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00043] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato etila e 2,4- dimetóxi-fenil-piperazina.
Figure img0017
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,89(m, 6H), 3,59(m, 2H), 3,82(m, 8H), 4,98(br, 2H), 6,12(t, 1H), 6,42(dd, 1H), 6,49(d, 1H), 6,79(d, 1H), 7,35(m, 5H) Exemplo 10: éster 3-[4-(3,5-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00044] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3,5- dicloro-fenil-piperazina.
Figure img0018
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,13(m, 5H), 3,56(m, 2H), 3,75(m, 2H), 4,76(br, 2H), 6,14(t, 1H), 6,73(m, 2H), 6,86(m, 1H), 7,39(m, 5H) Exemplo 11: éster 3-[4-(3,5-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00045] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3,5- dimetóxi-fenil-piperazina.
Figure img0019
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,11(m, 5H), 3,56(m, 2H), 3,80(m, 8H), 4,79(br, 2H), 6,08(m, 4H), 7,39(m, 5H) Exemplo 12: éster 3-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00046] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 2,3- dicloro-fenil-piperazina.
Figure img0020
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,96(m, 6H), 3,62(m, 2H), 3,80(m, 2H), 4,73(br, 2H), 6,16(t, 1H), 6,88(dd, 1H), 7,31(m, 7H) Exemplo 13: éster 3-[4-(2,4-diflúor-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00047] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 2,4- difluoro-fenil-piperazina.
Figure img0021
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,95(m, 6H), 3,61(m, 2H), 3,80(m, 2H), 4,69(br, 2H), 6,15(t, 1H), 6,82(m, 3H), 7,35(m, 5H). Exemplo 14: éster 3-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-piperazin-1-il)-3-oxo-1- fenil-propila de ácido carbâmico.
[00048] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3,4- metilenodioxifenil-piperazina.
Figure img0022
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,98(m, 6H), 3,59(m, 2H), 3,76(m, 2H), 4,71(br, 2H), 5,94(s, 2H), 6,15(t, 1H), 6,36(dd, 1H), 6,55(s, 1H), 6,74(d, 1H), 3,40(m, 5H). Exemplo 15: éster 1 -(4-metóxi-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00049] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 4-metóxi-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0023
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,11(m, 5H), 3,60(m, 2H), 3,74(m, 2H), 3,78(s, 3H), 5,01(br, 2H), 6,08(t, 1H), 6,91(m, 5H), 7,33(m, 4H). Exemplo 16: éster 1 -(4-cloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00050] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 4-cloro-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0024
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,14(m, 5H), 3,60(m, 2H), 3,74(m, 2H), 4,81(br, 2H), 6,12(t, 1H), 6,94(m, 3H), 7,33(m, 6H). Exemplo 17: éster 3-[4-(4-t-butil-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00051] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 4-t- butil-fenil-piperazina.
Figure img0025
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 1,32(s, 9H), 2,82(dd, 1H), 3,08(m, 5H), 3,60(m, 2H), 3,76(m, 2H), 4,68(br, 2H), 6,18(t, 1H), 6,94(m, 2H), 7,35(m, 7H). Exemplo 18: éster 3-[4-(4-hidróxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00052] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 4- hidróxi-fenil-piperazina.
Figure img0026
1H RMN(200MHz, DMSO) d: 2,82(m, 6H), 3,56(m, 4H), 5,93(t, 1H), 6,51(br, 2H), 6,67(d, 2H), 6,78(d, 2H), 7,37(m, 5H), 8,88(s, 1H). Exemplo 19: éster 3-[4-(4-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido dimetil-carbâmico.
[00053] Benzoil-acetato de etila (2 mmols) e 4-metóxi-fenil- piperazina (2 mmols) foram dissolvidos em tolueno, e refluxados por 24 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter um composto bruto, e o composto bruto foi dissolvido em metanol, e resfriado até 0°C. Depois, adicionou-se boroidreto de sódio (2 mmols) gota a gota à mistura resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, concentrada sob pressão reduzida, diluída com água, de depois extraída várias vezes com acetato de etila para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi secada com sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O pélete resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter um composto. O composto preparado foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8 ml), e adicionou-se 1,1'-carbodi-imidazole (4 mmols) à mistura resultante. Depois, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e um excesso de dimetil-amina foi adicionado à mistura da reação. A mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etila para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi secada com sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O pélete resultante foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila) para obter um composto do título.
Figure img0027
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,95(m, 12H), 3,60(m, 2H), 3,74(m, 2H), 3,78(s, 3H), 6,18(t, 1H), 6,87(m, 4H), 7,39(m, 5H). Exemplo 20: éster 3-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00054] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3,4- dimetilfenil-piperazina.
Figure img0028
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,21(s, 3H), 2,26(s, 3H), 2,83(dd, 1H), 3,07(m, 5H), 3,59(m, 2H), 3,75(m, 2H), 4,72(br, 2H), 6,18(t, 1H), 6,68(d, 1H), 6,74(s, 1H), 7,05(d, 1H), 7,38(m, 5H). Exemplo 21: éster 3-{4-[bis-(4-flúor--fenil)-metil]-piperazin-1-il}-3-oxo-1- fenil-propila de ácido carbâmico.
[00055] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 4,4'- difluoro-bis-fenil-piperazina.
Figure img0029
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,30(m, 4H), 2,75(dd, 1H), 2,97(dd, 1H), 3,44(m, 2H), 3,59(m, 2H), 4,21(s, 1H), 4,99(br, 2H), 6,07(t, 1H), 6,99(t, 4H), 7,33(m, 9H). Exemplo 22: éster 3-oxo-1-fenil-3-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00056] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 2- piperazin-1-il-quinoxalina.
Figure img0030
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,10(dd, 1H), 3,77(m, 8H), 4,71(br, 2H), 6,15(t, 1H), 7,42(m, 6H), 7,71(m, 2H), 7,94(d, 1H), 8,59(s, 1H). Exemplo 23: éster 4-[4-(3-carbamoilóxi-3-fenil-propionil)-piperazin-1-il]- fenila de ácido acético.
[00057] O composto 'éster 3-[4-(4-hidróxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo- 1-fenil-propila de ácido carbâmico (2 mmols)' preparado no exemplo 18 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 ml), e adicionou-se trietilamina (2,4 mmols) e cloreto de acetila (2,4 mmols) à mistura. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Depois, a mistura da reação foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etila para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi secada com sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O pélete resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter um composto do título.
Figure img0031
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,28(s, 3H), 2,80(dd, 1H), 3,04(m, 5H), 3,58(m, 2H), 3,72(m, 2H), 4,95(br, 2H), 6,12(t, 1H), 6,87(d, 2H), 7,00(d, 2H), 7,38(m, 5H). Exemplo 24: éster de 3-oxo-1-fenil-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00058] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 2- piperazin-1-il-piridina.
Figure img0032
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,83(dd, 1H), 3,10(dd, 1H), 3,50(6, 2H), 3,72(m, 2H), 4,76(br, 2H), 6,16(t, 1H), 6,67(m, 2H), 7,41(m, 6H), 8,20(m, 1H). Exemplo 25: éster 3-oxo-1-fenil-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propila de ácido carbâmico.
[00059] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 2- piperazin-1-il-pirimidina.
Figure img0033
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,84(dd, 1H), 3,09(dd, 1H), 3,51(m, 2H), 3,76(m, 6H), 4,73(br, 2H), 6,16(t, 1H), 6,55(t, 1H), 7,41(m, 5H), 8,33(d, 2H). Exemplo 26: éster 3-[4-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-oxo-1- fenil-propila de ácido carbâmico.
[00060] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 1-(3,5- dicloro-piridin-2-il)-piperazina.
Figure img0034
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,09(dd, 1H), 3,28(m, 4H), 3,60(m, 2H), 3,75(m, 2H), 4,89(br, 2H), 6,13(t, 1H), 7,39(m, 5H), 7,63(s, 1H), 8,13(s, 1H). Exemplo 27: éster 3-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-3- oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico.
[00061] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3- cloro-4-trifluorometil-fenil-piperazina.
Figure img0035
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,86(dd, 1H), 3,11(m, 5H), 3,60(m, 2H), 3,74(m, 2H), 4,75(br, 2H), 6,16(t, 1H), 6,96(dd, 1H), 7,15(d, 1H), 7,40(m, 6H). Exemplo 28: éster 3-oxo-1-fenil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1- il]-propila de ácido carbâmico.
[00062] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 4- trifluorometil-fenil-piperazina.
Figure img0036
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,24(m, 5H), 3,62(m, 2H), 3,78(m, 2H), 4,65(br, 2H), 6,18(t, 1H), 6,92(d, 2H), 7,41(m, 5H), 7,52(d, 2H). Exemplo 29: éster 3-[4-(2-flúor--fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00063] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 2-flúor- fenil-piperazina.
Figure img0037
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,84(dd, 1H), 3,04(m, 5H), 3,62(m, 2H), 3,78(m, 2H), 4,76(br, 2H), 6,16(t, 1H), 7,04(m, 4H), 7,39(m, 5H). Exemplo 30: éster 3-[4-(3-flúor--fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00064] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3-flúor- fenil-piperazina.
Figure img0038
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,84(dd, 1H), 3,13(m, 5H), 3,59(m, 2H), 3,77(m, 2H), 4,78(br, 2H), 6,14(t, 1H), 6,62(m, 3H), 7,21(m, 1H), 7,41(m, 5H). Exemplo 31: éster 3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-1-(4-trifluorometil- fenil)-propila de ácido carbâmico.
[00065] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 4-trifluorometil-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0039
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,84(m, 1H), 3,13(m, 5H), 3,62(m, 2H), 3,78(m, 2H), 4,92(br, 2H), 6,22(t, 1H), 6,92(m, 3H), 7,31(m, 2H), 7,63(m, 4H). Exemplo 32: éster 3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-1-p-tolil-propila de ácido carbâmico.
[00066] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 4-metil-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0040
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,11(m, 5H), 3,62(m, 2H), 3,77(m, 2H), 4,71(br, 2H), 6,12(t, 1H), 6,93(m, 3H), 7,30(m, 6H). Exemplo 33: éster 3-[4-(3,4-diflúor--fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00067] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3,4- difluoro-fenil-piperazina.
Figure img0041
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,03(m, 5H), 3,59(m, 2H), 3,76(m, 2H), 4,76(br, 2H), 6,14(t, 1H), 6,68(m, 2H), 7,05(q, 1H), 7,40(m, 5H). Exemplo 34: éster 1-(4-nitro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00068] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 4-nitro-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0042
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,15(m, 5H), 3,59(m, 2H), 3,76(m, 2H), 4,93(br, 2H), 6,14(t, 1H), 6,91(m, 3H), 7,28(m, 2H), 7,60(d, 2H), 8,22(d, 2H). Exemplo 35: éster 3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-(4- trifluorometil-fenil)-propila de ácido carbâmico; cloridrato.
[00069] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 4-trifluorometil-benzoil-acetato de etila e 3,4-dimetóxi-fenil-piperazina. O composto do título preparado foi dissolvido em dicloro-metano, e uma solução saturada de HCl/éter foi adicionada à mistura resultante para obter o cloridrato do composto do título.
Figure img0043
1H RMN(200MHz, DMSO) d: 2,90(dd, 1H), 3,12(dd, 1H), 3,34(m, 4H), 3,75(s, 3H), 3,78(s, 3H), 3,85(m, 4H), 6,00(m, 1H), 6,60(br, 2H), 7,01(m, 2H), 7,20(m, 1H), 7,60(d, 2H), 7,75(d, 2H). Exemplo 36: éster 3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-1-(4-nitro- fenil)-3-oxo-propila de ácido carbâmico; cloridrato.
[00070] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 4-nitro-benzoil-acetato de etila e 3,4-dimetóxi fenil-piperazina. O composto do título preparado foi dissolvido em dicloro-metano, e uma solução saturada de HCl/éter foi adicionada à mistura resultante para obter o cloridrato do composto do título.
Figure img0044
1H RMN(200MHz, DMSO) d: 2,96(dd, 1H), 3,16(dd, 1H), 3,42(m, 4H), 3,76(s, 3H), 3,78(s, 3H), 3,92(m, 4H), 6,05(m, 1H), 6,64(br, 2H), 7,02(m, 1H), 7,24(m, 2H), 7,65(d, 2H), 8,24(d, 2H). Exemplo 37: éster 3-[4-(3,4-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00071] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3,4- dicloro-benzil-piperazina.
Figure img0045
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,37(m, 4H), 2,77(dd, 1H), 3,02(dd, 1H), 3,45(m, 4H), 3,63(m, 2H), 4,74(br, 2H), 6,11(t, 1H), 7,16(dd, 1H), 7,39(m, 5H). Exemplo 38: éster 3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido carbâmico.
[00072] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 4- cloro-fenil-piperazina.
Figure img0046
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,07(m, 5H), 3,58(m, 2H), 3,74(m, 2H), 4,81(br, 2H), 6,13(t, 1H), 6,84(d, 2H), 7,38(m, 7H). Exemplo 39: éster 3-{4-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-3-oxo-1- fenil-propila de ácido carbâmico.
[00073] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de benzoil-acetato de etila e 3,4- dicloro-fenetilpiperazina.
Figure img0047
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,50(m, 6H), 2,76(m, 3H), 3,03(dd, 1H), 3,46(m, 2H), 3,64(m, 2H), 4,70(br, 2H), 6,13(t, 1H), 7,04(dd, 1H), 7,38(m, 7H). Exemplo 40: éster 4-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1-fenil- butila de ácido carbâmico.
[00074] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso do éster de 4-oxo-4-fenil-butila e 3,4-dicloro-fenil-piperazina.
Figure img0048
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,26(m, 2H), 2,40(m, 2H), 3,14(m, 4H), 3,57(m, 2H), 3,75(m, 2H), 4,72(br, 2H), 5,76(t, 1H), 6,75(dd, 1H), 6,96(d, 1H), 7,37(m, 6H). Exemplo 41: éster 4-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1-fenil- butila de ácido carbâmico.
[00075] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso do éster de 4-oxo-4-fenil-butila e 3,4-dimetóxi-fenil-piperazina.
Figure img0049
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,22(m, 2H), 2,38(m, 2H), 3,03(m, 4H), 3,58(m, 2H), 3,77(m, 2H), 3,85(s, 3H), 3,88(s, 3H), 4,91(br, 2H), 5,76(t, 1H), 6,42(dd, 1H), 6,58(d, 1H), 6,80(d, 1H), 7,35(m, 5H). Exemplo 42: éster 1-(2-nitro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00076] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 2-nitro-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0050
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,94-3,19(m, 6H), 3,67(m, 4H), 4,84(br, 2H), 6,57(dd, 1H), 6,91(m, 3H), 7,28(m,2H),7,69(m,2H), 7,96(d,1H). Exemplo 43: éster 1 -(2-cloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00077] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 2-cloro-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0051
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,93(d, 2H), 3,63(m, 4H), 3,84(m, 4H), 4,78(br, 2H), 6,43(t, 1H), 6,88(m, 3H), 7,30(m,5H),7,49(d,1H). Exemplo 44: éster 1 -(2-metóxi-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00078] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 2-metóxi-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0052
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,90(m, 2H), 3,15(m, 4H), 3,73(m, 4H), 3,86(s,3H), 4,76(br, 2H), 6,40(q, 1H), 6,93(m, 4H), 7,27(m,4H),7,39(d,1H) Exemplo 45: éster 1 -(3-triflúor--fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00079] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 3-trifluorometil-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina. o 11 H?N O O
Figure img0053
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,77(m, 1H), 3,12(m, 5H), 3,76(m, 4H), 4,74(br, 2H), 6,19(q, 1H), 6,91(m, 3H), 7,28(m,2H),7,60(m,4H). Exemplo 46: éster 1-(3-bromo-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00080] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 3-bromo-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0054
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,76(m, 1H), 3,14(m, 5H), 3,66(m, 4H), 4,72(br, 2H), 6,10(q, 1H), 6,90(m, 3H), 7,32(m,5H),7,54(s,1H). Exemplo 47: éster 2,2-difluoro-3-oxo-1-fenil-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00081] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso do éster de 3-carbamoilóxi-2,2- difluoro-3-fenil-propiônico e fenil-piperazina.
Figure img0055
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 3,14(m, 4H), 3,79(d, 4H), 4,81(br, 2H), 6,35(q, 1H), 6,91(m, 3H), 7,26(m,7H). Exemplo 48: éster 1-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00082] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 3,4-dimetóxi-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0056
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,78(dd, 1H), 3,08(m,5H), 3,61(m,4H),3,84(s, 3H), 3,89 (s,3H), 4,70(br, 2H), 6,06(t, 1H), 6,88(m, 5H), 7,26(m,3H). Exemplo 49: éster-1-furan-3-il-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propila de ácido carbâmico.
[00083] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 3-furan-3-il-3-oxo-propionato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0057
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,80(dd, 1H), 3,09(m,5H), 3,71(m,4H),4,67(br, 2H), 6,15(t, 1H), 6,4(s,1H), 6,93(d,3H), 7,38(m,4H). Exemplo 50: éster 1 -(3-metil-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00084] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 3-metil-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0058
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,34(s, 3H), 2,79(d,1H), 3,08(m,5H),3,66(m,4H), 4,68(br, 2H), 6,08(t, 1H), 6,89(m,3H), 7,10(m,1H), 7,23(m,5H). Exemplo 51: éster 1 -(3-cloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00085] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 3-cloro-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0059
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,77(dd, 1H), 3,07(m,5H),3,58(m,2H), 3,75(m,2H), 4,68(br, 2H), 6,11(q,1 H), 6,91(m,3H), 7,28(m,6H). Exemplo 52: éster 2-(4-fenil-piperazina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro- naftalen-1-ila de ácido carbâmico.
[00086] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno-2-carboxilato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0060
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 1,99(d, 1H),2,35(q,1H), 2,80(m,1H),3,08(m,4H), 3,40(m,1H), 3,71(m,4H),4,66(br, 2H), 6,15(s,1 H), 6,92(m,3H), 7,25(m,4H), 7,41(d,1H). Exemplo 53: éster 1-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00087] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 3,4-dicloro-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0061
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,75(dd, 1H), 3,05(m,5H),3,66(m,4H), 4,73(br, 2H), 6,08(t,1 H), 6,91(m,3H), 7,27(m,3H), 7,42(m,1H), 7,49(m,1H). Exemplo 54: éster 1-(2,3,4,5-pentafluoro--fenil)-3-oxo-3-(4-fenil- piperazin-1-il)-propila de ácido carbâmico.
[00088] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 2,3,4,5,6-pentafluoro-benzoil- acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0062
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 3,14(m, 6H), 3,67(m,4H),5,16(br, 2H), 6,37(t,1 H), 6,92(m,3H), 7,26(m,2H). Exemplo 55: éster 1 -(3,5-trifluorometil-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin- 1-il)-propila de ácido carbâmico.
[00089] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 1-(3,5-trifluorometil-benzoil- acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0063
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,79(dd, 1H), 3,12(m,5H),3,67(m,4H), 4,71(br, 2H), 6,27(t,1 H), 6,92(m,3H), 7,28(m,3H),7,84(m,2H). Exemplo 56: éster 1-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00090] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 2,4-dicloro-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0064
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,91(m, 2H), 3,17(m,4H),3,74(m,4H), 4,76(br, 2H), 6,38(q,1 H), 6,92(m,3H), 7,31(m,3H),7,44(m,2H). Exemplo 57: éster 1-(2,5-diflúor--fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00091] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 2,5-diflúor-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0065
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,87(dd, 1H), 3,03(q,1H),3,16(m,4H), 3,71(m,4H),4,72(br, 2H), 6,30(q,1 H), 6,97(m,4H), 7,14(m,1H),7,28(m,3H). Exemplo 58: éster 1-(2,4-dimetil-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00092] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 2,4-dimetil-benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0066
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,27(s, 3H), 2,41(s,3H),2,78(dd,1H),3,05(m,5H),3,68 (m,4H),4,74(br, 2H), 6,28(t,1H),6,95(m,5H), 7,26(m,3H). Exemplo 59: éster 1 -(3,4-metilenodioxi-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin- 1-il)-propila de ácido carbâmico.
[00093] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de etil-3,4-metilenodioxi-benzoil- acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0067
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,77(dd, 1H), 3,09(m,5H)- ,3,67(m,4H),4,65(br, 2H), 5,96(s,2H),6,05(t,1H), 6,77(m,1H), 6,89- (m,5H), 7,28(m,2H). Exemplo 60: éster 1-(3,4-diflúor--fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)- propila de ácido carbâmico.
[00094] Um composto do título foi preparado da mesma maneira que no exemplo 1 exceto pelo uso de 3,4-diflúor--benzoil-acetato de etila e fenil-piperazina.
Figure img0068
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,75(dd, 1H), 3,06(m,5H),3,66(m,4H),4,73(br, 2H), 6,08(t,1H), 6,91(m,3H), 7,20(m,5H). Exemplo 61: éster 3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (R)-carbâmico.
[00095] O ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil-propiônico (1,0 g, 6,0 mmols) e 4-cloro-fenil-piperazina (1,18 g, 6,0 mmols) foram dissolvidos em 50 ml do solvente 'tetra-hidrofurano' à temperatura ambiente, e EDC (1,24 g, 6,0 mmols) e HOBt (0,81 g, 6 mmols) foram adicionados gota a gota à mistura. Depois, a mistura resultante foi agitada a 25°C por 5 horas. A mistura foi destilada sob pressão reduzida para remover o excesso de solventes, e a mistura isenta de solvente foi neutralizada com solução aquosa de cloreto de sódio a 1 N (20 ml), e 25 ml de acetato de etila foram adicionados à mistura resultante para separar uma fase orgânica. Depois, a fase orgânica preparada foi extraída mais duas vezes com de 15 ml de acetato de etila. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro (2 g), e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e separado e purificado por cromatografia de coluna (hexano: acetato de etila = 1:1 até 1:10). O produto da reação resultante (0,345 g, 1 mmol) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (15 ml), e depois adicionou-se 1,1'-carbodi-imidazol (0,325 g, 2 mmols) ao produto da reação, e a mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois, um excesso de solução aquosa de hidróxido de amônio foi adicionado à mistura da reação, e a mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura da reação foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etila para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi secada com sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O pélete resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexano: acetato de etila = 1:1 até acetato de etila) para obter um composto do título.
Figure img0069
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.07(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.81(br, 2H), 6.13(t, 1H), 6.84(d, 2H), 7.38(m, 7H).
[00096] Os compostos dos títulos dos exemplos de 62 a 71 e de 78 a 87 foram preparados da mesma maneira que no exemplo 61, exceto que materiais de partida diferentes foram usados nos Exemplos 62 a 71 e 78 a 87. Exemplo 62: éster de 3-[4-(4-flúor--fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (R)-carbâmico.
[00097] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61 exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-flúor-fenil-piperazina.
Figure img0070
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,03(m, 5H), 3,60(m, 2H), 3,76(m, 2H), 4,73(br, 2H), 6,16(t, 1H), 6,95(m, 4H), 7,38(m, 5H) Exemplo 63: éster de 3-[4-(4-ethoxy-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (R)-carbâmico.
[00098] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61 exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-etóxi-fenil-piperazina.
Figure img0071
1H RMN(500MHz, CDCl3) d: 1,38(t, 3H), 2,80(dd, 1H), 3,00(m, 5H), 3,55(m, 2H), 3,74(m, 2H), 3,99(q, 2H), 4,81(br, 2H), 6,12(t, 1H), 6,84(m, 4H), 7,33(m, 5H). Exemplo 64: éster de 3-[4-(3,4-diflúor--fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1- fenil-propila de ácido (S)-carbâmico.
[00099] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61 exceto pelo uso de ácido ácido (S)-3-hidróxi-3- fenil-propiônico e 3,4-difluoro-fenil-piperazina.
Figure img0072
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,03(m, 5H), 3,59(m, 2H), 3,76(m, 2H), 4,76(br, 2H), 6,14(t, 1H), 6,68(m, 2H), 7,05(q, 1H), 7,40(m, 5H). Exemplo 65: éster de 3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1- fenil-propila de ácido (S)-carbâmico.
[000100] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61 exceto pelo uso de ácido (S)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 3,4-dimetóxi-fenil-piperazina.
Figure img0073
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,04(m, 5H), 3,61(m, 2H), 3,77(m, 2H), 3,88(d, 6H), 4,77(br, 2H), 6,15(t, 1H), 6,42(d, 1H), 6,57(s, 1H), 6,82(d, 1H), 7,41(m, 5H). Exemplo 66: éster de 3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1- fenil-propila de ácido (S)-carbâmico.
[000101] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61 exceto pelo uso de ácido (S)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 3,4-dicloro-fenil-piperazina.
Figure img0074
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,09(m, 5H), 3,58(m, 2H), 3,74(m, 2H), 4,81(br, 2H), 6,14(t, 1H), 6,73(dd, 1H), 6,94(d, 1H), 7,40(m, 6H). Exemplo 67: éster de 3-[4-(3,4-diflúor--fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1- fenil-propila de ácido (R)-carbâmico.
[000102] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61 exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 3,4-difluoro-fenil-piperazina.
Figure img0075
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,03(m, 5H), 3,59(m, 2H), 3,76(m, 2H), 4,76(br, 2H), 6,14(t, 1H), 6,68(m, 2H), 7,05(q, 1H), 7,40(m, 5H). Exemplo 68: éster de 3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1- fenil-propila de ácido (R)-carbâmico.
[000103] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61 exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 3,4-dicloro-fenil-piperazina.
Figure img0076
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,09(m, 5H), 3,58(m, 2H), 3,74(m, 2H), 4,81(br, 2H), 6,14(t, 1H), 6,73(dd, 1H), 6,94(d, 1H), 7,40(m, 6H). Exemplo 69: éster de 3-[4-(4-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (S)-carbâmico.
[000104] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61 exceto pelo uso de ácido (S)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-metóxi fenil-piperazina.
Figure img0077
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 3,00(m, 6H), 3,60(m, 2H), 3,79(m, 5H),4,82(br, 2H), 6,18(t, 1H), 6,88(m, 4H), 7,38(m, 5H). Exemplo 70: éster de 3-[4-(4-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (R)-carbâmico.
[000105] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61 exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-metóxi-fenil-piperazina.
Figure img0078
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 3,00(m, 6H), 3,60(m, 2H), 3,79(m, 5H),4,82(br, 2H), 6,18(t, 1H), 6,88(m, 4H), 7,38(m, 5H). Exemplo 71: éster de 3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1- fenil-propila de ácido (R)-carbâmico.
[000106] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61 exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 3,4-dimetóxi-fenil-piperazina. o
Figure img0079
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,04(m, 5H), 3,61(m, 2H), 3,77(m, 2H), 3,88(d, 6H), 4,77(br, 2H), 6,15(t, 1H). Exemplo 72: éster de (R)-3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo- 1-fenil-propila de ácido fenetil-carbâmico.
[000107] O ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil-propiônico (1,0 g, 6,0 mmols) e 3,4-dimetóxi-fenil-piperazina (1,18 g, 6,0 mmols) foram dissolvidos em 50 ml do solvente 'tetra-hidrofurano' à temperatura ambiente, e EDC (1,24 g, 6,0 mmols) e HOBt (0,81 g, 6 mmols) foram adicionados gota a gota à mistura. Depois, a mistura resultante foi agitada a 25°C por 5 horas. A mistura foi destilada sob pressão reduzida para remover o excesso de solventes, e a mistura isenta de solventes foi neutralizada com solução aquosa de cloreto de sódio a 1 N (20 ml), e 25 ml de acetato de etila foram adicionados à mistura resultante para separar uma fase orgânica. Depois, a fase orgânica preparada foi extraída mais duas vezes com de 15 ml de acetato de etila. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro (2 g), e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e separado e purificado por cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila = 1:1 até 1:10). O produto da reação resultante (0,345 g, 1 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 ml), e depois adicionou-se 1,1'- carbodi-imidazol (0,325 g, 2 mmols) ao produto da reação, e a mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois, um excesso de fenetil-amina foi adicionado à mistura da reação, e a mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura da reação foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etila para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi secada com sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O pélete resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila = 1:1 até acetato de etila) para obter um composto do título.
Figure img0080
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,76(m, 4H), 2,89(m,4H), 3,37(m,2H), 3,56(m,2H), 3,74(m,2H), 3,78(s,3H), 3,82(s,3H), 6,11(t,1H), 6,78(d,2H), 7,13(m,2H), 7,18(m,1H), 7,20(m,4H), 7,35(m,5H). Exemplo 73: éster de (R)-3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo- 1-fenil-propila de ácido piperidina-1-carboxílico.
[000108] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 72, exceto que piperidina foi usada no lugar de fenetil- amina.
Figure img0081
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,80(m, 1H), 2,89(m,1H), 2,97(m,3H), 3,10(m,1H), 3,42(m,4H), 3,57(m,1H), 3,61(m,1H), 3,72(m,2H), 3,81(s,3H), 3,84(s,3H), 6,10(t,1H), 6,41(d,1H), 6,53(d,1H), 6,77(d,1H),7,32(m,5H). Exemplo 74: éster de (R)-3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo- 1-fenil-propila de ácido butil-carbânico.
[000109] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 72, exceto que butil-amina foi usada no lugar de fenetil-amina.
Figure img0082
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 1,31(m,3H), 1,44(m,2H), 2,83(m,1H),3,06(m,5H), 3,14(m,4H), 3,58(m,2H), 3,74(m,2H), 3,83(s,3H), 3,86(s,3H), 4,91(t,1H), 6,09(m,1H), 6,41(d,1H), 6,55(d,1H), 6,79(d,1H),7,34(m,5H). Exemplo 75: éster de (R)-3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo- 1-fenil-propila de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico.
[000110] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 72, exceto que 4-metilpiperazina foi usada no lugar de fenetil-amina.
Figure img0083
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,24(m, 4H), 2,00(s,3H), 2,96(m,2H), 3,05(m,3H), 3,09(m,1H), 3,51(m,6H), 3,68(m,1H), 3,72(m,1H), 3,82(s,3H), 3,86(s,3H), 6,11(t,1H), 6,39(d,1H), 6,51(d,1H), 6,77(d,1H), 7,24(d,1H), 7,32(m,4H). Exemplo 76: éster de 3-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (R)-carbâmico.
[000111] O ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil-propiônico (3,0 mmols) e 4- nitro-fenil-piperazina (3 mmols) foram dissolvidos em 20 ml de tetra- hidrofurano à temperatura ambiente, e EDC (6,0 mmols, 1-etil-3-(3- dimetil-amino-propil)-carbodi-imida) e HOBt (6 mmols, N-hidróxi- benzotriazol) foram adicionados gota a gota à mistura. Depois, a mistura resultante foi agitada a 25°C por 5 horas. 20 ml de acetato de etila foram adicionados três vezes à mistura para extrair uma fase orgânica, e a fase orgânica preparada foi secada com sulfato de magnésio anidro (2 g), e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e purificado por cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila = 1:1). O produto da reação resultante (1 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml), e submetido a uma reação de redução na presença de paládio sobre carvão (Pd/C) por 5 horas. O produto da reação de redução resultante foi concentrado sob pressão reduzida para remover o metanol, e extraído várias vezes com acetato de etila para separar uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi secada com sulfato de magnésio anidro, e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para obter um intermediário reduzido a um grupo amino (NH2). O produto da reação intermediário assim preparado foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml), e adicionou-se 1,1'-carbodi-imidazol (2 mmols) ao produto da reação, e agitou-se à temperatura ambiente por 1 hora. Depois, um excesso de hidróxido de amônio foi adicionado à mistura da reação resultante, e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura da reação resultante foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etila para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi secada com sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O pélete resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexano: acetato de etila = 1:1 até acetato de etila) para obter um composto do título.
Figure img0084
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 2,78(m, 1H), 2,91(m,2H), 3,02(m,2H), 3,53(m,3H), 3,68 (m,2H), 5,27(br,2H), 6,10(t,1H), 6,61(d,1H), 6,73(d,1H), 6,91(m,1H), 7,00(m,1H), 7,32(m,6H). Exemplo 77: 4-[2-oxo-2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etil]-1,4-di-hidro- benzo[d] [1,3]oxazin-2-ona
[000112] 2-nitro-benzoil-acetato de etila (2,887 mmols) e fenil- piperazina (2,887 mmols) foram dissolvidos em tolueno, e refluxados por 24 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto preparado foi dissolvido em metanol, e resfriado até 0°C, e adicionou-se boroidreto de sódio (2,887 mmols) lentamente à mistura resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida para remover os solventes. Depois, a mistura resultante foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etila para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi secada com sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O pélete resultante foi purificado por cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter um composto. O composto preparado (3-(2-nitro-fenil)-3-hidróxi-1-(4-fenil-piperazin-1-il)- propan-1-ona, 3 mmols) foi dissolvido em metanol, e submetido a uma reação de hidrogenação na presença de um catalisador de paládio, para obter um composto amino com grupo nitro reduzido. O composto preparado (1,21 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 ml), e adicionou-se trietil-amina (3 mmols) à mistura da reação resultante. Adicionou-se fosgênio (solução a 2,4 M em tolueno, 1,21 mmol) lentamente à mistura da reação. Neste caso, a temperatura do produto da reação foi mantida em uma faixa de temperatura de não mais do que 10°C. O produto da reação foi agitado à temperatura ambiente por 16 horas, diluído com hidróxido de amônio, e depois extraído várias vezes com acetato de etila. A fase orgânica resultante foi secada com sulfato de magnésio, e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e recristalizado em acetato de etila para preparar um composto final.
Figure img0085
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 3,07(m, 6H), 3,54(m,2H), 3,78(m,2H), 6,01(t,1H), 6,88(m,4H), 7,05(m,1H), 7,26(m,4H),8,46(s,1H). Exemplo 78: éster 3-[4-(3-hidróxi-4-metóxi)- fenil piperazin-1-il]-3-oxo- 1-fenil-propila de ácido carbâmico.
[000113] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61, exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-metóxi-3-hidróxi fenil-piperazina. o
Figure img0086
1H RMN (200MHz, CDCl3) d: 3,01(m,8H), 3,50(m, 2H), 3,72(m,2H), 3,84(s, 3H), 4,77(Br, 2H), 5,92(s, IH), 6,18(t,1H), 6,41(dd,1H), 6,60(d, 1H), 6,84(d,1H), 7,39(m,5H). Exemplo 79: éster de 3-[4-(4-flúor-)- fenil piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (S)-carbâmico.
[000114] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61, exceto pelo uso de ácido (S)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-flúor-fenil-piperazina.
Figure img0087
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,03(m, 5H), 3,60(m, 2H), 3,76(m, 2H), 4,73(br, 2H), 6,16(t, 1H), 6,95(m, 4H), 7,38(m, 5H). Exemplo 80: éster de 3-[4-(4-metil)- fenil piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (R)-carbâmico.
[000115] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61, exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-metil-fenil-piperazina.
Figure img0088
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,30(s, 3H), 2,82(dd, 1H), 3,05(m, 5H), 3,60(m, 2H), 3,77(m, 2H), 4,77(br, 2H), 6,15(t, 1H), 6,84(d, 2H), 7,10(d, 2H), 7,38(m, 5H). Exemplo 81: éster de 3-[4-(4-metil)- fenil piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (S)-carbâmico.
[000116] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61, exceto pelo uso de ácido (S)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-metil-fenil-piperazina.
Figure img0089
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,30(s, 3H), 2,82(dd, 1H), 3,05(m, 5H), 3,60(m, 2H), 3,77(m, 2H), 4,77(br, 2H), 6,15(t, 1H), 6,84(d, 2H), 7,10(d, 2H), 7,38(m, 5H). Exemplo 82: éster de 3-[4-(2,4-diflúor-)- fenil piperazin-1-il]-3-oxo-1- fenil-propila de ácido (R)-carbâmico.
[000117] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61, exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 2,4-difluoro-fenil-piperazina.
Figure img0090
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,95(m, 6H), 3,61(m, 2H), 3,80(m, 2H), 4,69(br, 2H), 6,15(t, 1H), 6,82(m, 3H), 7,35(m, 5H). Exemplo 83: éster de 3-[4-(4-hidróxi)- fenil piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (R)-carbâmico.
[000118] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61, exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-hidróxi-fenil-piperazina.
Figure img0091
1H RMN(200MHz, DMSO) d: 2,82(m, 6H), 3,56(m, 4H), 5,93(t, 1H), 6,51(br, 2H), 6,67(d, 2H), 6,78(d, 2H), 7,37(m, 5H), 8,88(s, 1H). Exemplo 84: éster de 3-[4-(4-hidróxi)- fenil piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (S)-carbâmico.
[000119] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61, exceto pelo uso de ácido (S)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-hidróxi-fenil-piperazina.
Figure img0092
1H RMN(200MHz, DMSO) d: 2,82(m, 6H), 3,56(m, 4H), 5,93(t, 1H), 6,51(br, 2H), 6,67(d, 2H), 6,78(d, 2H), 7,37(m, 5H), 8,88(s, 1H). Exemplo 85: éster de 3-[4-(4-cloro)- fenil piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil- propila de ácido (S)-carbâmico.
[000120] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61, exceto pelo uso de ácido (S)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 4-cloro-fenil-piperazina.
Figure img0093
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,82(dd, 1H), 3,07(m, 5H), 3,58(m, 2H), 3,74(m, 2H), 4,81(br, 2H), 6,13(t, 1H), 6,84(d, 2H), 7,38(m, 7H). Exemplo 86: éster de (R)-3-[4-(3-hidróxi-4-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]- 3-oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico.
[000121] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61, exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 3-metóxi-4-hidróxi-fenil-piperazina.
Figure img0094
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,98(m,8H), 3,51(m,1H), 3,82(m,1H), 3,88(s,3H), 4,81(br,2H), 5,40(s,1H), 6,01(t,1H), 6,4(dd,1H), 6,92(d,1H), 7,39(m,5H). Exemplo 87: éster de (R)-3-[4-(3-metóxi-4-hidróxi-fenil)-piperazin-1-il]- 3-oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico.
[000122] Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no exemplo 61, exceto pelo uso de ácido (R)-3-hidróxi-3-fenil- propiônico e 3-hidróxi-4-metóxi-fenil-piperazina.
Figure img0095
1H RMN(200MHz, CDCl3) d: 2,99(m,8H), 3,47(m,1H), 3,50(m,1H), 3,84(s,3H), 4,77(br,2H), 6,20(t,1H), 6,45(dd,1H), 6,59(d,1H), 6,80(d,1H),7,37(m,5H).
[000123] Os compostos listados acima foram testados quanto aos efeitos analgésicos, usando os seguintes modelos animais: 2. Teste de convulsão induzida por ácido acético no camundongo
[000124] Um teste de convulsão induzida por ácido acético é um dos modelos para medir um efeito analgésico de fármacos. Um material a ser testado, dissolvido em um veículo apropriado, foi administrado por via oral a um camundongo ICR macho que pesava 30 a 35 g, em uma quantidade de 10 mg/kg. Depois de 1 hora da administração oral, 10 mg/ml de uma solução aquosa de ácido acético a 0,8% foi injetada por via intraperitoneal no camundongo ICR macho para induzir a dor abdominal do camundongo ICR macho. Logo depois da administração do ácido acético, o camundongo ICR macho foi colocado dentro de uma gaiola vazia, e o número de comportamentos convulsivos do camundongo foi contado durante 10 minutos. O termo "convulsão" representa uma ação de reflexo na qual o camundongo manifestamente estende seu abdome esticando suas patas traseiras devido à dor abdominal. O efeito analgésico do material em teste é representado pela 'supressão da resposta de dor' {[(Número de convulsões no grupo que recebeu administração de administração de veículo - Número de convulsões no grupo que recebeu material em teste)/(Número de convulsões no grupo que recebeu administração de solvente)] X 100%}. A partir destes resultados, observou-se que o efeito analgésico mais alto apresnta a supressão mais alta de resposta de dor. 3. Teste da Placa de Aquecimento no Camundongo
[000125] Um teste de placa de aquecimento é um dos modelos representativos para medir um efeito analgésico de fármacos. Um material a ser testado dissolvido em um veículo apropriado foi administrado por via oral a um camundongo ICR macho que pesava 25 a 30 g, em uma quantidade de 30 mg/kg. Depois de 1 hora da administração oral, o camundongo foi colocado sobre uma placa de aquecimento (55°C). Uma latência foi registrada entre a hora logo depois que um camundongo é colocado sobre uma placa de aquecimento até a hora em que respostas de evitação (recuo, lambição, salto, etc.) da dor são observadas a partir das patas dianteiras ou patas traseiras do camundongo. O efeito analgésico do material em teste é representado pelo 'Aumento na latência de resposta de evitação' {[(Latência de resposta de evitação da dor no grupo que recebeu administração do material em teste - Latência de resposta de evitação da dor no grupo que recebeu administração de veículo)/(Latência de resposta de evitação da dor no grupo que recebeu administração de solvente)] X 100%}. A partir destes resultados, observou-se que o efeito analgésico mais alto apresenta um aumento mais alto na latência de resposta de evitação. Tabela 1
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[000126] Além disso, os compostos listados acima foram testados quanto aos efeitos medicinais sobre a ansiedade e depressão através dos seguintes experimentos animais: 4. Teste do Labirinto em Cruz Elevado (LCE) no Camundongo
[000127] O labirinto em cruz elevado (LCE) é um dos modelos representativos que examinam uma atividade antiansiedade de um material em teste. O equipamento usado para um teste de LCE tem um formato cruzado elevado em uma alta posição fora do piso, e é configurado em um formato íngreme de tal modo que ambos lados do caminho sejam protegidos com paredes altas e o outro caminho não tenha parede. Entre elas, o caminho no formato íngreme é referido como um 'braço aberto', e o caminho protegido pelas paredes é referido como um 'braço fechado'. Neste caso, um nível de ansiedade de um camundongo pode ser medido determinando em qual braço o camundongo permanence por mais tempo. Em geral, o camundongo permanece por mais tempo no braço fechado do que no braço aberto, mas um camundongo tratado com um medicamento que apresenta um efeito antiansiedade permanece por um tempo realativamente mais longo no braço aberto. Um material em teste dissolvido em um veículo apropriado foi administrado por via oral a um camundongo ICR que pesava 20 a 25 g, em uma quantidade de 10 mg/kg. Depois de 1 hora da administração oral, o camundongo foi colocado no centro de um equipamento de LCE para medir por quanto tempo o camundongo permanece no braço aberto dentro de uma faixa de tempo de 5 minutos. O efeito antiansiedade do material em teste é representado pelo 'Índice de mudança no Tempo em Ramal Aberto '{[(duração no braço aberto do grupo que recebeu administração do material - duração no braço aberto do grupo que recebeu administração de veículo)/(duração no braço aberto do grupo que recebeu administração do veículo)] X 100%}. A partir destes resultados, observou-se que o aumento do tempo no braço aberto apresenta o aumento no efeito antiansiedade. 5. Teste da Potenciação do Sacudimento da Cabeça Induzida por 5- HTP (teste de potenciação de 5-HTP) no camundongo
[000128] Quando 5-hidróxi-L-triptofano (5-HTP) é administrado em um camundongo, um fenômeno de sacudimento da cabeça é observado, pois a serotonina é secretada de forma crescente no camundongo. Neste caso, quando o camundongo é tratado com um supressor de monoaminaoxidase-A (MAO-A) que potencializa ainda mais a atividade de serotonina, ou um agente antidepressivo, tal como um inibidor seletivo da reabsorção de serotonina (SSRI), a contagem de sacudimentos da cabeça de um camundongo é aumentada significativamente. Usando este princípio, é possível buscar um efeito do agente antidepressivo representativo. Um material em teste dissolvido em um veículo apropriado foi administrado por via oral a um camundongo ICR macho que pesava 20 a 25 g, em uma quantidade de 30 mg/kg. Depois de 30 minutos da administração oral, 5-HTP (80 mg/kg) e inibidor de descarboxilase periférica com de 5-HTP, 'Carbidopa' (25 mg/kg) foram administrados por via intraperitoneal ao camundongo. Depois de 30 minutos da administração intraperitoneal, o camundongo foi colocado dentro de uma gaiola de observação, e as sacudimentos da cabeça do camundongo foram contadas por 2 minutos. O efeito antidepressivo do material em teste é representado pela 'Taxa de aumento no n° de sacudimentos da cabeça' {[(Número de sacudimentos da cabeça do grupo que recebeu administração do material em teste - Número de sacudimentos da cabeça do grupo que recebeu administração de veículo)/(Número de sacudimentos da cabeça do grupo que recebeu administração do veículo)] X 100%}. A partir destes resultados, observou-se que o efeito antidepressivo mais alto está relacionado ao 'aumento mais alto dos números de sacudimentos da cabeça'. Aém disso, quando a 'taxa de aumento nos números de sacudimentos da cabeça' é medida como sendo negativa, ela indica que o composto correspondente serve como um antagonista para um receptor de 5-HT2A (Darmani, N.A., J. Neural Transm.105(6- 7):635-643 (1998)). Além do inibidor seletivo da reabsorção de serotonina (SSRI) que tem sido amplamente utilizado como um agente antidepressivo no campo clínico, testou-se que os antagonistas de 5- HT2A tais como nefazodona e trazodona também têm um efeito antidepressivo. Tabela 2 Resultados do Teste LCE (Labirinto em Cruz Elevado) e Teste de Resposta de Sacudimento da Cabeça Induzido por 5-http no Camundongo
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[000129] Para o uso no tratamento de várias doenças tais como uma ampla faixa de dores (incluindo dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirúrgica, dor neuropática diabética, neuralgia pós-herpética, dor inflamatória, dor articular e enxaqueca, e similares), ansiedade e depressão, o composto da presente invenção é administrado ao paciente, isoladamente ou em combinação com veículos farmaceuticamente disponíveis. Uma dose exata do composto administrado pode ser determinada de acordo com as condições dos pacientes, a gravidade do estado do paciente e a atividade do composto. Sob as circunstâncias específicas, a dose ótima do composto administrado deve ser determinada essencialmente de uma maneira clínica, mas está presente dentro do escopo da presente invenção.
[000130] Para o uso do composto de acordo com a presente invenção, o composto é administrado, de preferência, por via oral, pois o composto é facilmente absorvido por via oral, mas a presente invenção não está particularmente limitada a ela. Para administração oral, o composto de acordo com a presente invenção é usado, de preferência, em combinações com um veículo farmacêutico. Uma razão da dose do veículo para o composto da invenção é limitada para permitir que o composto tenha efeito sobre os pacientes, e pode ser amplamente variada, dependendo de se a composição é encapsulada dentro de uma cápsula, ou formulada em um comprimido. No caso do comprimido, veículos comestíveis e farmacêuticos ou misturas deles podem ser usados neste caso. Os exemplos dos veículos apropriados incluem, porém sem limitações específicas, lactose, fosfato de cálcio dibásico e/ou amido de milho, e misturas deles, etc. Outros compostos farmaceuticamente disponíveis podem ser ainda adicionados, incluindo um lubrificante tal como estearato de magnésio.

Claims (23)

1. Composto derivado de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-pipe- razinas, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: fórmula 1
Figure img0109
em que --- pode formar seletivamente um anel cíclico; R1 e R2 são, um independentemente do outro, selecionados no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e fenetila, ou R1 e R2 tomados em conjunto formam um anel heterocíclico com de 5 membros ou 6 membros, ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com Ar1 para formar um anel bicíclico; Ar1 é selecionado no grupo que consiste em furanila, tionila, metilenodioxifenila, e fenila que pode ser substituída com pelo menos um substituinte idêntico ou diferente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio tal como F, Cl e Br, alcóxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, e trifluoro-metila; Z é pelo menos um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor ou carbono que pode ser tomado em conjunto com Ar1 para formar um anel bicíclico; Ar2 é selecionado no grupo que consiste em fenila, metilenodioxifenila, piridina, pirimidina, naftila, bis-(flúor-fenil)-metila e quinoxalina, sendo que todos eles podem ser substituídos com pelo menos um substituinte idêntico ou diferente selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxila, halogênio, alcóxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, acetila, t-butil-acetila, trifluorometila, amino e acetato; n é um número inteiro 1 ou 2; e m é um número inteiro na faixa entre 0 e 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula 2: fórmula 2
Figure img0110
em que podem formar seletivamente um anel cíclico; R 1, R 1, R 2, Z, n, m e Ar2 são definidos como na fórmula 1; e R 1 e R 2 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, radicais alquila simples ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e fenetil, ou R 1 e R 2 podem ser considerados em conjunto para formar um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, ou R 1 ou R 2 podem ser considerados em conjunto com o anel fenil para formar um anel bicíclico; X1 é pelo menos um selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, halogênio tal como F, Cl e Br, alcóxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, e trifluorometila, desde que, quando X1 é pelo menos doissubstituintes, os dois substituintes podem ser idênticos ou diferentes entre si.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula 3: fórmula 3
Figure img0111
em que X1 é como definido na reivindicação 2; e X2 é pelo menos um substituinte selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, alquila linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, hidróxi, halogênio, alcóxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometila, amino e acetato, desde que, quando X2 é pelo menos dois substituintes, os dois substituintes podem ser idênticos ou diferentes entre si.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(4-flúor-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(4-flúor-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido (R)-carbâmico.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(4-metóxi-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(3,4-dicloro-benzil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende éster de 4-[4-(3,4-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-4-oxo-1-fenil-butila de ácido carbâmico.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(3,4-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(3,4-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido (S)-carbâmico.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(4-metil-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido (S)-carbâmico.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(3,4-dimetóxi-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido (R)-carbâmico.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(2,4-diflúor-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(3,4-diflúor-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido (S)-carbâmico.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(3,4-diflúor-fenil)- piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido (R)-carbâmico.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(3-cloro-4- trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido carbâmico.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que compreende éster de 3-oxo-1-fenil-3-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-propila de ácido carbâmico.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(4-hidróxi) - fenil piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido (R)-carbâmico.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que compreende éster de 3-[4-(4-cloro)-fenil piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil-propila de ácido (S)-carbâmico.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que os sais do composto compreendem o sal metanossulfonato e hidrocloreto.
22. Uso de uma quantidade eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor, ansiedade ou depressão em mamíferos.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a dor é selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirurgia, dor diabética, neuralgia pós-herpética, dor inflamatória, dor articular, e enxaqueca.
BRPI0811245-2A 2007-05-14 2008-04-30 Composto derivado de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazinas e seus usos BRPI0811245B1 (pt)

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