JP5605569B2

JP5605569B2 - 新規なカルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン系化合物、該化合物を含む薬剤組成物、並びに該化合物の投与による痛み、不安症及びうつ病の治療方法

Info

Publication number: JP5605569B2
Application number: JP2010508290A
Authority: JP
Inventors: ホリ，キ; ジュイ，ハン; チョー，ヒョン; ヨンイム，デ; ヒチャエ，ウン; ジョンチョイ，ヨン
Original assignee: エスケーバイオファーマスティカルズカンパニーリミテッド
Priority date: 2007-05-14
Filing date: 2008-04-30
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2028-04-30
Also published as: EP2150550B1; EP2155736B1; JP2010526870A; KR20080100765A; KR101468553B1; RU2009146132A; PT2155736E; US8815852B2; US20140088095A1; EP2155736A4; KR20080100766A; ZA200907956B; US20110195963A1; DK2155736T3; EP2155736A1; CA2686926A1; CA2686547C; BRPI0811245B1; CA2686547A1; CN101679399B

Description

本発明は、新規なカルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン系化合物、該化合物を含む薬剤組成物、及び以下の治療を必要としている哺乳類に該化合物を投与することによる哺乳類の急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の神経障害性の痛み、糖尿病性神経障害による痛み、帯状疱疹後神経痛、炎症性痛覚、関節痛、片頭痛等を含む痛み、不安症及びうつ病の治療方法を提供する。

これまで、アリールピペラジン系化合物は、中枢神経系分野において様々な適応症に効果的であることが立証された。特に、米国特許第３００２９７６号明細書には、下記のチオフェンが導入されたアリールピペラジン系化合物は、うつ病を治療するための薬理的効果を有することが報告されている。この一般式では、Ｒは水素原子、メチル基又はハロゲン原子を表す。

また、不安症の治療に関するブスピロン及び構造的に関連のある化合物の効果は、受容体５−ＨＴ１Ａにより表されるセロトニン（5−ヒドロキシトリプタミン:5ＨＴ）亜類型
（ｓｕｂ−ｔｙｐｅ）受容体における選択的な活性に起因することが知られている。特に、米国特許第４９８８８１４号明細書は、うつ病や不安症を治療するための治療薬として特徴付けられる５−ＨＴ１Ａ受容体への親和性を示すピペラジン誘導体を開示する。

[上記式中、Ｒ¹は炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｒ²及びＲ³は互いに独立して炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、又はＲ²及びＲ³が共に炭素原子数２乃至１２のポリメチレンを形成するか又は基Ｒ²及びＲ³に結合された炭素原子と共に５−ノルボルネン−２−イル残基を形成し、Ｘは−ＣＯ₂−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ₂−、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｃ
Ｏ−、−ＮＨＮＨＣＯ−、−ＯＮ（Ｒ⁷）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ⁷）−、−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＯ₂−、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁷）−及び−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＯＮ（Ｒ⁸）（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は互いに
独立して水素原子、炭素原子数１乃至６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、及びハロ基、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又はパーハロメチル基によって置換されたフェニル基又はベンジル基からなる群から選択される）からなる群から選択され、Ｒ⁴は水素原子又は炭素原子数１乃至６の
アルキル基を表し、Ｒ⁵は水素原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基、炭素原子数１乃
至３のヒドロキシアルキル基、フェニル基、ベンジル基、及びヒドロキシ基、ハロ基、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基、ニトロ基、シアノ基、炭素原子数２乃至７のカルブアルコキシ基、カルボキシアミド基、アミノ基、炭素原子数１乃至６のアルキルアミノ基又は炭素原子数２乃至１２のジアルキルアミノ基によって置換されたフェニル基又はベンジル基からなる群から選択され、Ｒ⁶はヒドロキシ基、ハロ基、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６
のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、炭素原子数２乃至７のカルブアルコキシ基、カルボキシアミド基、アミノ基、炭素原子数１乃至６のアルキルアミノ基及び炭素数２乃至１２のジアルキルアミノ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得るフェニル基、ベンジル基、２−、３−又は４−ピリジニル基、２−ピリミジニル基又は２−ピラジニル基を表し、ｎは整数０、１、２、３、４又は５からなる群から選択される１つの整数を表し、但し、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ⁷）−（ここ
で、Ｒ⁷はアルキル基を表す）の場合、Ｒ⁶は２−ピリミジニル基を表さないで、またＸがＣＯ₂を表し、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³がメチル基を表し、ｎが１を表す場合、Ｒ⁶は３、５−ジ
（トリフルオロメチル）フェニル基を表さない。]

本発明者らは、アリールピペラジン構造が不安症及びうつ病だけではなく、痛みの治療効果と相関関係があることを確認し、アリールピペラジン構造について総合的な研究を行い、そして新規なカルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン系化合物が多様な痛み誘発動物モデル（ｐａｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓ）に医療効果があることを発見した。特に、本発明者らは、新規なカルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン系化合物は、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の神経障害性の痛み、糖尿病性神経障害による痛み、帯状疱疹後神経痛、炎症性痛覚、関節痛、片頭痛等を含む広範囲の痛み、不安症及びうつ病を治療するための治療効果を示すことを発見した。それ故、本発明は上記の事実に基づいて完成された。

米国特許第３００２９７６号明細書米国特許第４９８８８１４号明細書

'ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ'、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６（１）：１−１９ビッセルスケー（ＶｉｓｓｅｒｓＫ）等、２００３ミッドレミス（Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓ）等（１９８４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）レイセン（Ｌｅｙｓｅｎ）等（１９８２、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）

本発明の一側面は、新規なカルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン誘導体化合物及びその薬学的に利用可能な塩又はその水和物を提供することである。

本発明の他の側面は、前記化合物を有効量含む、痛み、不安症又はうつ病の治療に対する薬剤組成物を提供することである。

本発明のさらに他の側面は、以下の治療を必要としている哺乳類に該化合物を有効量投与することによる哺乳類の痛み、不安症又はうつ病の治療方法を提供することである。

本発明の一側面によれば、下記式（１）で表される、ラセミ体又はエナンチオマーの豊富な特性を有するカルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン誘導体化合物、及びその薬学的に利用可能な塩又はその水和物が提供される。

［上記式中、
Ｒ ₁及びＲ₂は水素原子を表すか、またはＲ₁又はＲ₂はＸ₁と一緒になってビシクロ環を
形成し得、
Ｘ₁は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、ハロゲン原子、例
えばフッ素原子、塩素原子及び臭素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ニトロ基、ジメチルアミノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される少なくとも１つの同一又は異なる置換基により置換され得るフェニル基、及びナフチル基及びメチレンジオキシフェニル基を含むビシクロ環系であり得、
Ｚは水素原子又はフッ素原子を表すか、またはＸ₁と一緒になってビシクロ環を形成し
得、
Ａｒは水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ニトロ基、アセチル基、ｔ−ブチルアセチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、ベンジルオキシ基、３，４−メチレンジオキシ基、３，４−エチレンジオキシ基、ピバロイルオキシ基、及びシクロペンチルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの同一又は異なる置換基により置換され得るフェニル基、ピリジン基、ピリミジン基、及びナフチル基、ジヒドロベンゾオキシニル基、メチレンジオキシフェニル基、ビス（フルオロフェニル）メチル基及びキノキサリンからなる群から選択される。
Ｙ₁及びＹ₂は互いに独立して水素原子又はメチル基（ＣＨ₃）を表し、
Ｙ₃は水素原子、フェニル基、又はカルボニル基（＝Ｏ）を表し、
Ｙ₄は水素原子、又はメチル基（ＣＨ₃）を表し、
ｎは１又は２の整数を表し、
ｍは０又は１の整数を表す。］
また、本発明は、上記一側面のうち、特に好ましい態様のものとして、下記式（１）で表される、ラセミ体又はエナンチオマーの豊富な特性を有するカルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン誘導体化合物、又はその薬学的に利用可能な塩を提供する。

［上記式中、
Ｒ ₁ 及びＲ ₂ は水素原子を表し、
Ｘ ₁ は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ニトロ基、ジメチルアミノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される少なくとも１つの同一又は異なる置換基を表すか、若しくはフェニル環と一緒になってナフチル基又はメチレンジオキシフェニル基を形成し、
Ｚは水素原子又はフッ素原子を表すか、またはＸ ₁ と一緒になってナフチル基を形成し
得、
Ａｒは水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、３，４−メチレンジオキシ基、３，４−エチレンジオキシ基、ピバロイルオキシ基、及びシクロペンチルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの同一又は異なる置換基により置換され得るフェニル基と、ハロゲン原子により置換され得るピリジン基と、ピリミジン基と、ビス（フルオロフェニル）メチル基と、キノキサリンとからなる群から選択される。
Ｙ ₁ 及びＹ ₂ は互いに独立して水素原子又はメチル基（ＣＨ ₃ ）を表し、
Ｙ ₃ は水素原子を表し、
Ｙ ₄ は水素原子、又はメチル基（ＣＨ ₃ ）を表し、
ｎは１又は２の整数を表し、
ｍは０又は１の整数を表す。］

本発明の他の側面によれば、ラセミ体又はエナンチオマーの豊富な特性を有する前記化合物を有効量含む、痛み、不安症又はうつ病の治療に対する薬剤組成物を提供することである。

本発明のさらに他の側面によれば、以下の治療を必要としている哺乳類にラセミ体又はエナンチオマーの豊富な特性を有する前記化合物を有効量投与することによる哺乳類の痛み、不安症及びうつ病の治療方法を提供する。

前述のように、本発明による新規なカルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン誘導体化合物、及びその塩とその水和物は、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性
の痛み、手術後の神経障害性の痛み、糖尿病性神経障害による痛み、帯状疱疹後神経痛、炎症性痛覚、関節痛及び片頭痛を含む痛み、不安症及びうつ病を治療するための治療薬として有効に使用され得る。

以下、発明を詳細に説明する。

本発明は、下記式（１）により表される、ラセミ体又はエナンチオマーの豊富な特性を有するカルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン誘導体化合物、及びその薬学的に利用可能な塩又はその水和物に関する。

［上記式中、
Ｒ ₁及びＲ₂は水素原子を表すか、またはＲ₁又はＲ₂はＸ₁と一緒になってビシクロ環を
形成し得、
Ｘ₁は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、ハロゲン原子、例
えばフッ素原子、塩素原子及び臭素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ニトロ基、ジメチルアミノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される少なくとも１つの同一又は異なる置換基により置換され得るフェニル基、及びナフチル基及びメチレンジオキシフェニル基を含むビシクロ環系であり得、
Ｚは水素原子又はフッ素原子を表すか、またはＸ₁と一緒になってビシクロ環を形成し
得、
Ａｒは水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ニトロ基、アセチル基、ｔ−ブチルアセチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、ベンジルオキシ基、３，４−メチレンジオキシ基、３，４−エチレンジオキシ基、ピバロイルオキシ基、及びシクロペンチルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの同一又は異なる置換基により置換され得るフェニル基、ピリジン基、ピリミジン基、及びナフチル基、ジヒドロベンゾオキシニル基、メチレンジオキシフェニル基、ビス（フルオロフェニル）メチル基及びキノキサリンからなる群から選択される。
Ｙ₁及びＹ₂は互いに独立して水素原子又はメチル基（ＣＨ₃）を表し、
Ｙ₃は水素原子、フェニル基、又はカルボニル基（＝Ｏ）を表し、
Ｙ₄は水素原子、又はメチル基（ＣＨ₃）を表し、
ｎは１又は２の整数を表し、
ｍは０又は１の整数を表す。］

本発明のある典型的な態様による化合物は、下記の反応式１乃至３のように化学的に合成され得る。しかし、これらは説明の目的のためだけに記述されたものであり、そして本発明を特に限定するものではない。

下記の反応式において、ＨＸは塩基性窒素原子を有する化合物と薬学的に利用可能な塩を形成し得る酸を表す。前記酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸等を含むが、これらに限定されるものではない。さらなる酸は文献「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６（１）：１−１９」を参照し得る。本発明の化合物の製造は、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、及びブチルエーテル）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコール）、エステル系溶媒（酢酸エチル）、ハロゲン化された炭化水素溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム）及びこれらの混合物として例示され得る反応媒体中で行われる。

反応式１に示されたように、化合物（１−３）をＸ₁によって置換された出発物質（１
−１）及びＸ₂によって置換されたフェニルピペラジン（１−２）の存在下、マンニッヒ
反応により合成した。化合物（１−５）及びその塩（１−６）を得るために、化合物（１−４）は水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）で化合物（１−３）を還元することによ
り製造し、１，１−カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）と反応させ、その後、様々なアミン類（ＮＨＲ₁Ｒ₂）と反応させた。

反応式１を通じて製造された反応物（１−５）又はその塩（１−６）はラセミ体の化合物の形で得られる。

反応式２に示すように、化合物（２−４）及びその塩（２−５）を得るために、様々な種類のピペラジン誘導体（２−２）によってグラフト化された化合物（２−３）を出発物質である３−クロロ−１−フェニル−プロパン−１−オール（ｎ＝１の場合、化合物（２−１））又は４−クロロー１−フェニル−ブタン−１−オール（ｎ＝２の場合、化合物（２−１））から製造し、１，１−カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）と反応させ、その後、アミン類（ＮＨＲ₁Ｒ₂）と反応させた。

反応物（２−４）及びその塩（２−５）の立体化学は出発物質（２−１）にのみ依存する。すなわち、（Ｓ）−エナンチオマーのみを有する反応物は（Ｓ）−エナンチオマーを有する出発物質（２−１）から得られ、また（Ｒ）−エナンチオマーのみを有する反応物は（Ｒ）−エナンチオマーを有する出発物質（２−１）から得られる。

反応式３に示すように、化合物（３−３）を１，４−マイケル付加により、フェニル−１−プロペニルケトン（３−１）及び置換基がグラフト化されたフェニルピペラジン（３−２）から合成した。アルコール中間体として化合物（３−４）を得るために、化合物（３−３）を水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）の存在下、還元反応させ、そしてカル
バミン酸塩がグラフト化された化合物（３−５）及びその塩（３−６）を得るために、上述のように、化合物（３−４）を１，１−カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌ
ｄｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（ＣＤＩ）と反応させた。

反応式３で得られた反応物は、全てラセミ体化合物の形で得られた。

本発明によれば、痛み、不安症及びうつ病を治療するための前記化合物の有効量を含む薬剤組成物を提供する。ここで、薬剤組成物は、活性成分として、本願でリストされた化合物類を少なくとも１つ含み、また本発明による組成物は本発明による化合物類の如何なる組み合わせを含み得る。

本発明の薬剤組成物は特別に製剤され得るので、どんな形態でも、例えば最も適した投与経路で、投与することができる。ここで、前記投与の適切な経路としては、例えば、経口、直腸、経鼻、肺内、局所、経皮、嚢内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び経皮経路を含む）経路を含んでいてもよい。本発明の薬剤組成物は好ましくは経口による投与である。投与の好ましい経路は、もちろん、治療対象の総合的な条件や年齢、治療されるべき状態の重篤性、及び選択された活性成分等を含む、様々な要素によって変化する。

本発明による製剤化された医薬品は、経口的に如何なる投与の形でも投与され得、例えば適切な形として、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）、トローチ（ｔｒｏｃｈｅ）、糖衣錠、丸薬（ｐｉｌｌ）又はトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性又は非水性液体内における溶液又は懸濁液、又は水中油又は油中水乳濁液、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）、シロップ剤（ｓｙｒｕｐ）等があり、又は注射の形で非経口投与され得る。非経口投与され得る他の薬剤組成物は、分散液、懸濁液及びエマルション並びにその使用前の滅菌注射液又は分散液中に含まれる滅菌粉末も含む。蓄積注射製剤もまた本発明の範囲内に含まれると考えられる。他の適切な投与の形は坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゼラチン、吸入薬、皮膚用パッチ剤等を含む。本発明による前記組成物は当該技術分野に知られている様々な方法に従って製剤される。また、当該技術分野で一般的に使用されている、薬学的に利用可能な担体、希釈剤、賦形剤又は他の添加剤も使用され得る。

前記担体は製剤において一般的に使用されるものであり、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ（ｓｙｒｕｐ）、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油等を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の前記組成物はさらに防腐剤、安定性改善化合物、粘度改善／調整化合物、溶解性改善化合物、甘味料、染料、風味増強化合物（ｔａｓｔｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇｃｏｍｐｏｕｎｄ）、浸透誘発塩（ｏｓｍｏｓｉｓ−ｉｎｄｕｃｉｎｇｓａｌｔ）、緩衝液、抗酸化剤等を含んでも良い。

上述の化合物類が痛み、不安症又はうつ病の治療のための望ましい効果を表す場合には、該化合物類は遊離化合物、薬学的に利用可能な塩類及び水和物を含む溶媒和物類、エステル類、立体異性体類の形で使用され得る。また、上述の化合物類は全て本発明の範囲内に含まれる。

本発明によれば、薬学的に利用可能な塩は薬学的に利用可能な酸付加塩を含んでもよい。前記薬学的に利用可能な酸付加塩は無機酸等から得ることができ、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸及び亜リン酸、及び無毒性有機酸等からも得ることができ、例えば、脂肪族のモノ及びジカルボン酸塩、フェニル基置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等である。薬学的に利用可能な塩の具体例としては、硫酸塩、ピ
ロ硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、塩化ピロリン酸塩、臭化ピロリン酸塩、ヨウ化ピロリン酸塩、フッ化ピロリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩（ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸エステル、カプリル酸エステル（ｃａｐｒａｔｅ）、ヘプタン酸エステル、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク塩酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチル−１，４−ジオアート、ヘキサン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩等を含むが、これらに限定されるものではない。特に、塩酸及びメタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）が好ましい。

本発明は、以下の治療を必要としている哺乳類に前記化合物の有効量を投与することを特徴とする、哺乳類の痛み、不安症又はうつ病の治療方法を提供する。

本発明の前記化合物により治療し得る、痛みは、例えば、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の神経障害性の痛み、糖尿病性神経障害による痛み、帯状疱疹後神経痛、炎症性痛覚、関節痛、片頭痛等のような広範囲な痛みを含む。

一般に、本発明の薬剤組成物は約２０〜５００ｍｇの単位用量で活性成分と共に投与される。一日総投与量は通常、本発明の活性成分の約１０乃至７０００ｍｇ、好ましくは２０乃至３５００ｍｇの量で投与され得る。しかし、前記活性成分は、患者の状態の総合的調査の下、前記用量範囲外の一定量で、及び投与される薬の活性もまた考慮して投与され得る。この場合、特別な状態におけるこの薬の最適な投与量は、日常の実験により決定されるべきである。

本発明の化合物は、毎日１回又は数回の服用で投与され得る、そして前記化合物の投与は好ましくは１日当り１、２及び３回に分けられ得る。本発明の化合物は単独で又は薬学的に利用可能な担体又は賦形剤の組合せで投与され得る。本発明による薬剤組成物は薬学的に利用可能な担体又は希釈剤だけでなく、当該技術分野に幅広く知られている栄養補助食品及び賦形剤においても製剤化され得る。便宜上、該製剤化は、薬理学の分野において公知の方法を使用することにより、そのような投与に適している調剤の中に見受けられる。

これ以降、本発明の例示的な実施例を詳細に説明する。ここで提示した記載は単に説明する目的のために適している例であって、このことが発明の範囲を制限するものではないことを理解していただきたい。

１．カルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン系化合物の合成

実施例１：カルバミン酸１−フェニル−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

アセトフェノン（４．６７ｍｍｏｌ）及びフェニルピペラジン（５．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、そしてこの混合物に濃塩酸を滴下してｐＨを２乃至３
に調整した。パラホルムアルデヒド（４６．７ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、さらにこの混合物を２４時間還流した。この結果としてできた混合物を減圧蒸留し、１ノーマル塩化ナトリウム水溶液で中和し、水で希釈し、そしてその後酢酸エチルで数回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、及び濾過し、そして濾液を減圧濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１乃至１：１０）で単離精製した。この単離された化合物（３．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却し、この結果としてできた混合物に水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。その後、アルコール中間体を得るために、得られた黄色のペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。この得られた中間体（１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、この中間体に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０ｍｍｏｌ）を加えた。この中間体混合物を室温で１時間攪拌し、過剰の水酸化アンモニウムを加え、そしてこの混合物を室温で更に２時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして有機層を得るために酢酸エチルで数回抽出した。この得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧濃縮した。表題の化合物を得るため、ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からヘキサン：酢酸エチル＝０：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｂｒ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，５Ｈ）

実施例２乃至８４では異なった出発物質を使ったという点を除いては、実施例１と同様の手順で実施例２乃至８４の化合物を製造した。

実施例２：カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質として４'−クロロアセトフェノン及びフェニルピペラジンを用いた点を除い
ては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｂｒ，２Ｈ），５．５１（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ）

実施例３：カルバミン酸１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質として４'−ジメチルアミノアセトフェノン及びフェニルピペラジンを用いた
点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．６２（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，６Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｄｄ，１Ｈ），５．８（ｂｒ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ）

実施例４：カルバミン酸１−（３−ニトロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピルエステル

出発物質として３'−ニトロアミノアセトフェノン及びフェニルピペラジンを用いた点
を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｂｒ，２Ｈ），５．８０（ｔ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｑ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ）

実施例５：カルバミン酸１−（４−第三ブチル−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質として４'−第三ブチルアセトフェノン及びフェニルピペラジンを用いた点を
除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．３２（ｓ，９Ｈ），３．２７（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｂｒ，２Ｈ），５．６６（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ）

実施例６：カルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質として４'−フルオロアセトフェノン及びフェニルピペラジンを用いた点を除
いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．８８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，６Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ，２Ｈ），５．５１（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）

実施例７：カルバミン酸１−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質として３'−クロロアセトフェノン及びフェニルピペラジンを用いた点を除い
ては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．８４（ｍ，６Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｂｒ，２Ｈ），５．７９（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，６Ｈ）

実施例８：カルバミン酸１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質として４'−メトキシアセトフェノン及びフェニルピペラジンを用いた点を除
いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ，２Ｈ），６．９１（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ）

実施例９：カルバミン酸１−（４−ニトロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質として４'−ニトロアセトフェノン及びフェニルピペラジンを用いた点を除い
ては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．２２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ，２Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ）

実施例１０：カルバミン酸３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−１−ｐ−トリル−プロピルエステル

出発物質として４'−メチルアセトフェノン及びフェニルピペラジンを用いた点を除い
ては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ：２．１１（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，
３Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，６Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ）

実施例１１：カルバミン酸３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニ−６−イル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニ−６−イル−ｌ）−ピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｂｒ，２Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）

実施例１２：カルバミン酸１−フェニル−３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｂｒ，２Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ）

実施例１３：カルバミン酸３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２，４−ジメチル−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４３
−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９５（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｂｒ，２Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ）

実施例１４：カルバミン酸１−フェニル−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２−トリフルオロメチル−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ）ｄ：２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３５
（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，４Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ）

実施例１５：カルバミン酸１−フェニル−３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２−クロロ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，
２Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ）

実施例１６：カルバミン酸１−フェニル−３−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び４−ニトロフェニル−ピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｂｒ，２Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｍ，４Ｈ），７．２８（２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ）

実施例１７：カルバミン酸３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２，４−ジメトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｂｒ，２Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ）

実施例１８：カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｂｒ，２Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，７Ｈ）

実施例１９：カルバミン酸３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２，６−ジメチル−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｂｒ，２Ｈ），５．７７（ｔ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）

実施例２０：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｂｒ，２Ｈ），５．７９（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）

実施例２１：カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び４−フルオロ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｂｒ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ
）

実施例２２：カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び４−クロロ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｂｒ，２Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）

実施例２３：カルバミン酸３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２−ヒドロキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｂｒ，２Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ）

実施例２４：カルバミン酸１−フェニル−３−（４−ｍ−トリル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び３−メチル−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ）ｄ：２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２８
（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ，２Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）

実施例２５：カルバミン酸１−フェニル−３−（４−ピリジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２−ピリジルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｂｒ，２Ｈ），５．７９（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ）

実施例２６：カルバミン酸３−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び３−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ），６．１（ｂｒ，２Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，５Ｈ）

実施例２７：カルバミン酸３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．６６（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ，２Ｈ），６．８２（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ）

実施例２８：カルバミン酸３−［４−（３−クロロ−ピリジニ−２−イル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び１−（３−クロロ−ピリジニ−２−イル）−ピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：１．５８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，
２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），５．６９（ｔ，１Ｈ），６．０７（ｂｒ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ）

実施例２９：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び３，４−ジメチル−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｂｒ，２Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ
），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）

実施例３０：カルバミン酸３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキシリ−５−イル−ピペラジニ−１−イル）−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び３，４−メチレンジオキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｂｒ，２Ｈ），５．７２（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）

実施例３１：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び３，４−ジクロロ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｂｒ，２Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）

実施例３２：カルバミン酸３−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び５−クロロ−２−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｂｒ，２Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）

実施例３３：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び３，５−ジメトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｂｒ，２Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）

実施例３４：カルバミン酸１−フェニル−３−（４−ピリミジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２−ピペラジニ−１−イル−ピリミジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．００（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，６Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｂｒ，２Ｈ），５．４５（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），８．３１（ｍ，２Ｈ）

実施例３５：カルバミン酸３−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｂｒ，２Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）

実施例３６：カルバミン酸３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び３−クロロ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｂｒ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）

実施例３７：カルバミン酸１−フェニル−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２−メチル−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，
３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），６．２（ｂｒ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）

実施例３８：カルバミン酸１−フェニル−３−（４−ｐ−トリル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び４−メチル−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，
３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）

実施例３９：カルバミン酸１−フェニル−３−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び３−トリフルオロメチル−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：２．０３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，
２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，６Ｈ）

実施例４０：カルバミン酸１−フェニル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び４−トリフルオロメチル−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，
４Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）

実施例４１：カルバミン酸３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２−フルオロ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，
２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｔ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ，２Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）

実施例４２：カルバミン酸３−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び３−フルオロ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，
２Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），５．８０（ｔ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，６Ｈ）

実施例４３：カルバミン酸３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び２−ニトロ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，
２Ｈ），２．４４−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｔ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．７６（ｍ，２Ｈ）

実施例４４：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−プロピルエステル

出発物質として４'−ニトロアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを
用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｂｒ，２Ｈ），５．８３（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ）

実施例４５：カルバミン酸１−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として３'−クロロアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを
用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｂｒ，２Ｈ），５．７３（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ）

実施例４６：カルバミン酸１−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として２'−フルオロアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジン
を用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｂｒ，２Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ）

実施例４７：カルバミン酸１−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４'−メトキシアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジン
を用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｂｒ，２Ｈ），５．６９（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）

実施例４８：カルバミン酸１−（４−第三ブチル−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４'−第三ブチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジ
ンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．３２（ｓ，９Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ，２Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，６Ｈ）

実施例４９：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−ナフタレニ−２−イル−プロピルエステル

出発物質として２'−アセトナフトン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた
点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７（ｂｒ，２Ｈ），５．９３（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｍ，４Ｈ）

実施例５０：カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として２'−クロロアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを
用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ，２Ｈ），６．１２（ｔ，１Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，４Ｈ）

実施例５１：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル

出発物質として２'−トリフルオロメチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニル
ピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｂｒ，２Ｈ），６．１２（ｔ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．６９（ｍ，４Ｈ）

実施例５２：カルバミン酸１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として３'，４'−ジフルオロメチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｂｒ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ）

実施例５３：カルバミン酸１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として３'−フルオロアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジン
を用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｂｒ，２Ｈ），５．７４（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ）

実施例５４：カルバミン酸１−（３−メトキシ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として３'−メトキシアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジン
を用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｂｒ，２Ｈ），５．７２（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ）

実施例５５：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−ナフタレニ−１−イル−プロピルエステル

出発物質として１'−アセトナフトン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた
点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．２６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｂｒ、２Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）

実施例５６：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−ｐ−トリル−プロピルエステル

出発物質として４'−メチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを
用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｂｒ，２Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ）

実施例５７：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−ｍ−トリル−プロピルエステル

出発物質として３'−メチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを
用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１７８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｂｒ，２Ｈ），５．７２（ｔ，１），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ）

実施例５８：カルバミン酸１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として２'，４'−ジクロロアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｂｒ，２Ｈ），６．０７（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ）

実施例５９：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−ｏ−トリル−プロピルエステル

出発物質として２'−メチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを
用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．
０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５−２．６３（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｂｒ，２Ｈ），６．００（ｔ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，４Ｈ）

実施例６０：カルバミン酸１−（２，４−ジメチル−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として２'，４'−ジメチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６３（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂｒ，２Ｈ），５．９６（ｔ，１Ｈ），６．８７−７．０６（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）

実施例６１：カルバミン酸１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として３'，４'−ジメチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ、４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂｒ，２Ｈ），５．６９（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ）

実施例６２：カルバミン酸１−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として２’，５’−ジメチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｂｒ，２Ｈ），５．９６（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）

実施例６３：カルバミン酸１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４'−クロロ−３'−トリフルオロメチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｂｒ，２Ｈ），５．７７（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ）

実施例６４：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−（２−ニトロ−フェニル）−プロピルエステル

出発物質として２'−ニトロアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを
用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，６Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｂｒ，２Ｈ），６．２７（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）

実施例６５：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−
イル］−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロピルエステル

出発物質として３'−ニトロアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを
用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．６５（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｂｒ，２Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）

実施例６６：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル

出発物質として４'−トリフルオロメチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニル
ピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｂｒ，２Ｈ），５．８０（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ）

実施例６７：カルバミン酸１−ベンゾ１，３］ジオキシリ−５−イル−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として３'，４'−メチレンジオキシアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．７
８（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｂｒ，２Ｈ），５．６５（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．９４（ｍ，７Ｈ）

実施例６８：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル

出発物質として３'−トリフルオロメチルアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニル
ピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｂｒ，２Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ）

実施例６９：カルバミン酸１−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｂｒ，２Ｈ），６．０２（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）

実施例７０：カルバミン酸１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として３’，４’−ジクロロアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｂｒ，２Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）

実施例７１：カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４’−ジクロロアセトフェノン及び４−メトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｂｒ，２Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ）

実施例７２：カルバミン酸１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４’−クロロ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン及び４−ヒドロキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｂｒ，２Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）

実施例７３：カルバミン酸１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−（４−ヒ
ドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として３’，４’−ジクロロアセトフェノン及び４−ヒドロキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｂｒ，２Ｈ），５．８３（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ）

実施例７４：カルバミン酸３−［４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピルエステル

出発物質として４’−フルオロアセトフェノン及び２−エトキシ−フェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．４３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５５−３．０５（ｍ，１０Ｈ），４．１１（ｍ、２Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）

実施例７５：カルバミン酸３−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピルエステル

出発物質として４’−フルオロアセトフェノン及び５−クロロ−２−メトキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，
６Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｔ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ，２Ｈ），６．９３（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ）

実施例７６：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピルエステル

出発物質として４’−フルオロアセトフェノン及び３，４−ジクロロフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ）

実施例７７：カルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４’−フルオロアセトフェノン及び４−メトキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｂｒ，２Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ）

実施例７８：カルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４’−フルオロアセトフェノン及び２−メトキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｂｒ，２Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），６．８９−７．０９（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ）

実施例７９：カルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４’−フルオロアセトフェノン及び４−ニトロフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｂｒ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ）

実施例８０：カルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

出発物質として４’−フルオロアセトフェノン及び２−メチルフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ、４Ｈ），４．７７（ｂｒ，２Ｈ），５．７６（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ）

実施例８１：カルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４’−フルオロアセトフェノン及び４−フルオロフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．８９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｂｒ，２Ｈ），５．８０（ｔ，１Ｈ），６．８９−７．０９（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ）

実施例８２：カルバミン酸２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニ−１−イルエステル

出発物質としてα−テトラロン及び４−メトキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９１（ｍ、３Ｈ），２．５２（ｍ、２Ｈ），２．６７（ｍ、４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｂｒ，２Ｈ），６．０５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ）

実施例８３：カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４’−クロロアセトフェノン及び２−メトキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｂｒ，２Ｈ），５．８８（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ
）

実施例８４：カルバミン酸３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質としてアセトフェノン及び４−ヒドロキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｂｒ，２Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ）

実施例８５：カルバミン酸３−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

実施例８４で製造された化合物であるカルバミン酸３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル（２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃、２．４ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（２．４ｍｍｏｌ）をそこに加え、できた混合物を７０℃で１０時間攪拌した。有機層を得るためにこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。表題の化合物を得るためにできたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｂｒ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，９Ｈ）

参考例８６：酢酸４−［４−（３−カルバモイルオキシ−３−フェニル−プロピル）−ピペラジニ−１−イル］−フェニルエステル

実施例８４で製造された化合物であるカルバミン酸３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル（２ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（２．４ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（２．４ｍｍｏｌ）をそこに加え、できた混合物を室温で５時間攪拌した。有機層を得るためにこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。表題の化合物を得るためにできたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｂｒ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）

実施例８７：カルバミン酸３−［４−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

実施例８４で製造された化合物であるカルバミン酸３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル（２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（２．４ｍｍｏｌ）及びブロモペンチル（２．４ｍｍｏｌ）をそこに加え、できた混合物を８０℃で１０時間攪拌した。有機層を得るためにこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。表題の化合物を得るためにできたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．６１（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，８Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｂｒ，２Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）

実施例８８：カルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル

出発物質として４’−フルオロアセトフェノン及び４−ヒドロキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｂｒ，２Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ）

実施例８９：１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（４−（ピバロイルオキシ）フェニル）ピペラジニ−１−イル）プロピルカルバメート

実施例８８で製造された化合物であるカルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル（２ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（２．４ｍｍｏｌ）をそこに加え、そしてトリメチルアセチルクロリド（２．４ｍｍｏｌ）を滴加した後、できた混合物を室温で５時間攪拌した。有機層を得るためにこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。表題の化合物を得るためにできたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．３５（ｍ，９Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｂｒ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．０３８（７０３８）（ｍ，４Ｈ）

参考例９０：カルボン酸４−｛４−［３−カルバモイルオキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペラジニ−１−イル｝−フェニルエチルエステル

実施例８８で製造された化合物であるカルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル（０．９３ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（１．８６ｍｍｏｌ）をそこに加え、エチルクロロホルメート（２．４ｍｍｏｌ）を滴加した後、できた混合物を室温で５時間攪拌した。有機層を得るためにこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。表題の化合物を得るためにできたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．４０（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ，２Ｈ），５．７２（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ）

参考例９１：カルボン酸ベンジルエステル４−｛４−［３−カルバモイルオキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペラジニ−１−イル｝−フェニルエステル

実施例８８で製造された化合物であるカルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル（１ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）をそこに加えて、ベンジルクロロホルメート（２．４ｍｍｏｌ）を滴加した後、できた混合物を室温で５時間攪拌した。有機層を得るためにこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。表題の化合物を得るためにできたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ，２Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，９Ｈ）

参考例９２：酢酸４−｛４−［３−カルバモイルオキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペラジニ−１−イル｝−フェニルエステル

実施例８８で製造された化合物であるカルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステル（０．６ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）をそこに加えて、アセチルクロリド（２．４ｍｍｏｌ）を滴加した後、できた混合物を室温で５時間攪拌した。有機層を得るためにこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。表題の化合物を得るためにできたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｂｒ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ），６．８８−７．０９（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ）

実施例９３：カルバミン酸３−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジニ−１−イル｝−１−フェニル−プロピルエステル

３−クロロプロピオフェノン（４ｍｍｏｌ）及び４，４’−ビスフルオロフェニルピペラジン（５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（５．２ｍｍｏｌ）をそこに滴加した後、できた混合物を８０℃で２４時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。できた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、及び濾過し、そしてできた濾液を減圧濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で単離精製した。できた化合物（３．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却し、この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合液を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した後、黄色いペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を得た。その後、粗化合物を得るために製造された黄色のペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。

得られた粗化合物（２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、１，１’−カルボジイミダゾール（４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。その後、この混合物に過剰の水酸化アンモニアを加え、できた混合物を室温で１時間攪拌した。有機層を得るためにこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。表題の化合物を得るために製造されたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：２．３４（ｍ、１０Ｈ），２．８４（ｍ
、２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），５．７（ｔ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ，２Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ）

実施例９４：カルバミン酸１−フェニル−４−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−ブチルエステル

出発物質として４−ブロモブチロフェノン及びフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例９３と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ：１．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，
３Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｂｒ，２Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ）

実施例９５：カルバミン酸４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−ブチルエステル

出発物質として４−ブロモブチロフェノン及び２−メトキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例９３と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ：１．８８（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．
３０（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｂｒ，２Ｈ），５．５１（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）

実施例９６：カルバミン酸１−フェニル−４−（４−ピリジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）−ブチルエステル

出発物質として４−ブロモブチロフェノン及び２−ピリジルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例９３と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ：３．１２（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｍ，
４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｔ，１Ｈ），６．５１−６．９１（ｂｒ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ）

実施例９７：カルバミン酸４−［４−（３−クロロ−ピリジニ−２−イル）−ピペラジ
ニ−１−イル］−１−フェニル−ブチルエステル

出発物質として４−ブロモブチロフェノン及び１−（３−クロロ−ピリジニ−２−イル）−ピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例９３と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ１．７８（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｍ，
３Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｂｒ，２Ｈ），５．５０（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ）

実施例９８：カルバミン酸３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキシリ−５−イルメチル−ピペラジニ−１−イル）−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質として３−クロロプロピオフェノン及び３，４−メチレンジオキシベンジルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例９３と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１
０Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），５．７８（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ，４Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ）

実施例９９：カルバミン酸３−（４−ベンゾイル−ピペラジニ−１−イル）−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質として３−クロロプロピオフェノン及びベンゾイルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例９３と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．９−２．３（ｍ，８Ｈ），３．２−３．８（ｂｒ，４Ｈ），４．９５（ｂｒ，２Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１０Ｈ）

実施例１００：カルバミン酸３−（４−ベンジル−ピペラジニ−１−イル）−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質として３−クロロプロピオフェノン及びベンジルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例９３と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン）ｄ：２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，
１０Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ，２Ｈ），５．７０（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１０Ｈ）

実施例１０１：カルバミン酸（Ｒ）−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かした後、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニルピペラジン（１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、この混合物を８０℃で２４時間攪拌した。できた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を得るためにこの抽出した有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。製造されたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）（８．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．５ｍｍｏｌ）をそこに加え、できた混合物を常温で１時間攪拌した。この混合物に過剰の水酸化アンモニアを加え、できた混合物を２時間攪拌した。有機層を得るために、できた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。その後、製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。表題の化合物を得るためにペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からヘキサン：酢酸エチル＝０：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．０５（ｄｄ，６Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｂｒ，２Ｈ），５．６６（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ）

実施例１０２：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質として（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール及び４−メトキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０１と同様の手順
で製造した。

実施例１０３：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質として（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール及び４−クロロフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０１と同様の手順で製造した。

実施例１０４：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質として（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール及び４−フルオロフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０１と同様の手順で製造した。

実施例１０５：（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質として（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール及び４−ヒドロキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０１と同様の手順で製造した。

実施例１０６：（Ｓ）−カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステル

出発物質として（Ｓ）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール及び４−メトキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０１と同様の手順で製造した。

実施例１０７：４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−エチル｝−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジノ−２−オン

２’−ニトロアセトフェノン（４．６７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルピペラジン（５．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、そしてできた混合液に濃塩酸を滴下してｐＨを２乃至３に調整した。パラホルムアルデヒド（３７．３６ｍｍｏｌ）をこの混合液に加え、できた混合物をその後２４時間還流した。このできた反応混合液を減圧蒸留し、１ノーマル塩化ナトリウム水溶液で中和し、水で希釈し、そしてその後酢酸エチルで数回抽出した。粗化合物を得るために、できた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、及び濾過し、そしてできた濾液を減圧濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で単離精製した。単離した粗化合物（３．６５ｍｍｏｌ）を
メタノール（３０ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却し、そしてこの混合物に水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄、７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。できた混合物を室温で２時間攪
拌した後、減圧濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）でできたオレンジ色のペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を精製した。精製された化合物（３．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、そしてニトロ基が還元されたアミノ化合物を得るためにプラチナ触媒下で水素化反応した。製造された化合物（１．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物にホスゲン（２．４Ｍトルエン溶液、１．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この場合、反応生成物の温度が１０℃を超えない温度範囲内にあるように注意深く保持した。この反応物を室温で１６時間攪拌させた後、水酸化アンモニウムで希釈し、そして酢酸エチルで数回抽出した。最終化合物を製造するためにできた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、そしてできた濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルから再結晶化した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．０７（ｍ、４Ｈ），２．６１（ｍ、４Ｈ），３．１２（ｍ、４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）

実施例１０８：カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−ブチルエステル

フェニル−１−プロペニル−ケトン（４．１ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルピペラジン（４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、この混合物を７２℃で４８時間攪拌した。この混合物を減圧蒸留した後、水で希釈し、そしてその後酢酸エチルで２回抽出した。粗化合物を得るために、できた有機層を減圧蒸留し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過し、できた濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製した。製造された粗化合物（２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、そしてこの混合物に水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄、３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。できた混合物を室温で２時間攪拌した後、
減圧濃縮し、黄色いペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を得た。得られた黄色いペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。精製された化合物（２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした後、１，１’−カルボジイミダゾール（４ｍｍｏｌ）を精製された化合物に加えた。そして
できた混合物を室温で１時間攪拌した後、過剰の水酸化アンモニウムを加え、室温でさらに２時間攪拌した。有機層を得るために、できた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。最終化合物を得るためにできたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．８１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｂｒ，２Ｈ），６．０２（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ）

実施例１０９：カルバミン酸３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−ブチルエステル

出発物質としてフェニル−１−プロペニル−ケトン及び４−クロロフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０４と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，８Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｂｒ，２Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）

実施例１１０：カルバミン酸３−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−ブチルエステル

出発物質としてフェニル−１−プロペニル−ケトン及び４−ニトロフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０４と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｂｒ，２Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ）

実施例１１１：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−ブチルエステル

出発物質としてフェニル−１−プロペニル−ケトン及び３，４−ジメチルフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０４と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．７２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｍ，５Ｈ），５．０１（ｂｒ，２Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ、５Ｈ）

実施例１１２：カルバミン酸３−［４−（４−キノキサリン−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−ブチルエステル

出発物質としてフェニル−１−プロペニル−ケトン及び２−ピペラジニ−１−イル−キノキサリンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０４と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．７１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７８（ｍ，７Ｈ），３．８３（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｂｒ，２Ｈ），５．８７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）

実施例１１３：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−ブチルエステル

出発物質としてフェニル−１−プロペニル−ケトン及び３，４−ジメトキシフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０４と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，５Ｈ），３．８
０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｂｒ，２Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）

実施例１１４：カルバミン酸３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジニ−２−イル−ピペラジニ−１−イル）−１−フェニル−ブチルエステル

出発物質としてフェニル−１−プロペニル−ケトン及び３，５−ジクロロピリジルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０４と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．６８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，５Ｈ），５．０１（ｂｒ，２Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）

実施例１１５：カルバミン酸３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−ブチルエステル

出発物質としてフェニル−１−プロペニル−ケトン及び３，４−ジクロロフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０４と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｂｒ，２Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，６Ｈ）

実施例１１６：カルバミン酸３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−ブチルエステル

出発物質としてフェニル−１−プロペニル−ケトン及び２，４−ジフルオロフェニルピペラジンを用いた点を除いては、表題の化合物を実施例１０４と同様の手順で製造した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｂｒ，２Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ）

実施例１１７：カルバミン酸２−フルオロ−１−フェニル−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステル

３−クロロプロピオフェノン（１４．７７ｍｍｏｌ）及びフェニルピペラジン（１７．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（１７．７ｍｍｏｌ）をそこに加え、できた混合物を８０℃で２４時間攪拌した。できた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。抽出した有機層を集め、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を得るために減圧濃縮した。製造されたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）（１．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした後、できた混合物を−７８℃の温度に維持した状態で１．５モルのシクロヘキサンリチウムジイミド（１．９２ｍｍｏｌ）溶液を適下した。その後、できた混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、そして０℃で３０分間攪拌した。できた混合物を再び冷却し、−７８℃の温度に維持した後、この混合物にＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．２７ｍｍｏｌ）を加え、できた混合物を室温で２時間攪拌した。できた反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて希釈し、そしてこの希釈した反応混合物を酢酸エチルで数回抽出した。できた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。このとき、粗化合物を得るためにできたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製した。製造された粗化合物（１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと該混合物に加えた。できた混合物を室温で１時間
攪拌した後、溶媒を除去するため減圧濃縮した。その後粗化合物を得るためにできたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製した。製造された粗化合物（１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした後、１，１’−カルボジイミダゾール（２ｍｍｏｌ）をそこに加え、できた混合物を室温で２時間攪拌した。その後、過剰の水酸化アンモニウムを加え、できた混合物を室温でさらに２時間攪拌した。有機層を得るために、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。製造された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧濃縮した。最終化合物を得るために、できたペレット（ｐｅｌｌｅｔ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製した。

¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：２．５９（ｍ、６Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝４８Ｈｚ），５．５２（ｂｒ，２Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），６．９０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，７Ｈ）

上記に掲載されたような化合物は下記の動物モデルを用いて鎮痛効果の試験をした。

２．マウスにおける酢酸により誘発されたライジング試験（Ａｃｅｔｉｃａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄｗｒｉｔｈｉｎｇｔｅｓｔｉｎｍｏｕｓｅ）

酢酸酸−誘発ライジング試験は、薬物の鎮痛効果を測定するモデルの１つである。体重が３０〜３５ｇの雄ＩＣＲマウスに適当な溶媒に溶かした検査薬を１０ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与した。経口投与の１時間後、雄ＩＣＲマウスの腹痛を誘発させるために、０．８％酢酸水溶液１０ｍｇ／ｍｌを雄ＩＣＲマウスの腹腔内に注入した。酢酸投与後直ぐに、雄ＩＣＲマウスを空のケージに入れ、１０分間マウスのライジング行動の回数を数えた。’’ライジング’’とは、腹痛が原因で後肢を伸ばすことでマウスが腹部を大きく広げる反射行動を意味する。検査薬の鎮痛効果は検査薬の’痛み反応抑制率’｛［（溶媒投与群のライジング回数−検査薬の投与群のライジング回数）／（溶媒投与群のライジング回数）］Ｘ１００％｝、又は検査薬の’５０％有効量（ＥＤ₅₀（半有効投与（ｍｅｄｉａｎ
ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｄｏｓｅ））；痛み反応を５０％抑制するのに必要な容量）’を意味する。ＥＤ₅₀（半有効投与（ｍｅｄｉａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
ｄｏｓｅ））は、検査薬の少なくとも３つ以上の投与から痛み反応抑制率を求めた後、線形回帰法（ｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）に従い決定する。これらの結果により、鎮痛効果が大きいほど、痛み反応抑制率（％）は高く表され、ＥＤ₅₀は低く表されることは明らかであった。

３．マウスにおけるホルマリン後期反応試験（Ｆｏｒｍａｌｉｎｔｅｓｔ − ｌａｔｅｐｈａｓｅｉｎｍｏｕｓｅ）

ホルマリン試験は薬物の鎮痛効果を測定するためのもう１つのモデルである。ホルマリン溶液をマウスの後肢の足底面（ｐｌａｎｔａｓｕｒｆａｃｅ）の皮下投与したとき、マウスは特別な痛みの行動を呈し、例えば、突然あっちに行ったり、こっちに行ったりしたり、しり込みしたり、左足を舐めてみたりする。これらの痛み行動は二相パターン（ｂｉｐｈａｓｉｃｐａｔｔｅｒｎ）であり、それ故ホルマリン投与後１０秒以内の初期段階（ｅａｒｌｙｐｈａｓｅ）と１０乃至６０分以下の後期段階（ｌａｔｅｐｈａｓｅ）に分けられる。ホルマリン後期段階試験で観察される薬効は、炎症性痛覚モデルにおける検査薬の鎮痛効果を意味し、さらに神経障害性の痛みモデルにおける薬効を予測することができる手段になることもある（ビッセルスケー（ＶｉｓｓｅｒｓＫ）等，２００３）。検査薬は体重が３０〜３５ｇの雄ＩＣＲマウスに経口投与された。経口投与の１時間後、痛みを誘発するために２．５％ホルマリン溶液２０μＬをマウスの後肢の足底面（ｐｌａｎｔａｓｕｒｆａｃｅ）に皮下投与した。ホルマリン溶液の投与の２０分後、マウスが痛み反応（しり込み（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）、舐める（ｌｉｃｋｉｎｇ）等）を示した時間を１５分間記録し、定量化した（ｑｕａｎｔｉｆｉｅｄ）。検査薬の鎮痛効果は’痛み反応抑制率’｛［（溶媒投与群の痛み反応時間−検査薬投与群の痛み反応時間）／（溶媒投与群の痛み反応時間）］Ｘ１００％｝、又は検査薬の’５０％有効量（ＥＤ₅₀；痛み反応を５０％抑制するのに必要な検査薬の容量）’と表示した。ＥＤ₅₀（半有効投与（ｍｅｄｉａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｄｏｓｅ））は、検査薬の少なくとも３つ以上の投与から痛み反応抑制率を求めた後、線形回帰法（ｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）に従い決定する。これらの結果により、鎮痛効果が大きいほど、痛み反応抑制率（％）は高く表され、ＥＤ₅₀は低く表されることは明らかであった。

マウスにおける酢酸−誘発ライジング試験及びホルマリン後期段階試験結果

セロトニン（５−ＨＴ）受容体の作用は、例えば、うつ病、不安症、統合失調症、恐怖症、強迫観念、偏頭痛、パニック障害等の様々な精神疾患の誘発に親密に関連していることが知られている。セロトニン受容体は５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７等を含む亜類型（ｓｕｂ−ｔｙｐｅ）に分けられる。特に、５−ＨＴ１受容体は５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｅ、５−ＨＴ１Ｆ等の亜類型（ｓｕｂ−ｔｙｐｅ）に分けられる。臨床前電気生理学的試験から、シナプス後ニューロンの５−ＨＴ１Ａ受容体は抗うつ病効果と関連があることが分かっている。またポストシナプティック（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ）の５−ＨＴ１Ａ受容体の刺激は、不感を増大させ、プレシナプティック（ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ）の５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化は不安感を軽減させることが分かっている。５−ＨＴ２Ａ受容体は、一般の人の青年期から中年期まで急速に減少する傾向にあり、中年以降は徐々に減少する傾向にある。うつ病を患っている高齢の患者における５−ＨＴ２Ａ受容体の水準は、一般の人に比べて極めて低く、それ故、脳の広範囲にわたるセロトニンの欠如が高齢者のうつ病の原因の１つであるかもしれないことが分かっている。上述の化合物について５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体の結合を通じてうつ病及び不安神経症に対する薬効の試験を行った。

５−ＨＴ１Ａ受容体の結合

生後６週間のＳＤラット１０匹（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ））を５分間エーテル容器内で麻酔をかけ、ラットから脳を単離し、そしてその後ラットの脳から皮質領域を単離した。ラットの皮質領域にトリス塩酸緩衝溶液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を注入して均質化し、そして沈殿物（膜タンパク質）を得るために、この均等質を４℃、５０，０００ｇの回転速度で２回遠心分離機にかけた。沈殿物に緩衝溶液を注入して均質化し、タンパク源として後で使用した。２ｎＭ［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを放射性同位元素として使用し、非特異的結合を除去するために、１０ｕＭのセロトニンを使用した。２５ｕＬの化合物、１００ｕＬの放射性同位元素水溶液、及び１００ｕＬのタンパク源を一緒に入れ、２５℃で１時間置いた。９６ウェル（ｗｅｌｌ）プレート反応終了時に、できた混合物を９６ウェルハーベスター（ｗｅｌｌｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用して膜フィルターで濾過した。［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴに対する化合物の優位性（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｉｔｙ）は膜フィルターを取り除き、シンチレーションカウンターにおける膜フィルターの放射能を測定することにより決定し、そしてＩＣ₅₀値はこの化合物の濃度の上
昇を測定することにより決定した。この化合物の特異的反応の割合は９０％以上であった。一般的な実験はミッドレス（Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓ）等による方法に従って行った（１９８４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。

５−ＨＴ２Ａ受容体の結合

生後６週間のＳＤラット１０匹（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ））を５分間エーテル容器内で麻酔をかけ、ラットから脳を単離し、そしてその後ラットの脳から皮質領域を単離した。ラットの皮質領域にトリス塩酸緩衝溶液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７）を注入して均質化し、そして沈殿物（膜タンパク質）を得るために、この均等質を４℃、５０，０００ｇの回転速度で２回遠心分離機にかけた。沈殿物に緩衝溶液を注入して均質化し、タンパク源として後で使用した。０．５ｎＭ［３Ｈ］−ケンタセリン（Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）を放射性同位元素として使用し、非特異的結合を除去するために、１０ｕＭのセロトニンを使用した。２５ｕＬの化合物、１００ｕＬの放射性同位元素水溶液、及び１００ｕＬのタンパク源を一緒に入れ、２５℃で１時間置いた。９６ウェル（ｗｅｌｌ）プレート反応終了時に、できた混合物を９６ウェルハーベスター（ｗｅｌｌｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用して膜フィルターで濾過した。［３Ｈ］−ケンタセリン（Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）に対する化合物の優位性（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｉｔｙ）は膜フィルターを取り除き、シンチレーションカウンターにおける放射能を測定することにより決定し、そしてＩＣ₅₀値はこの化合物の濃度の上昇を測定することにより決定した。この化合物の特異的反応の割合は９０％以上であった。一般的な実験はレイセン（Ｌｅｙｓｅｎ）等による方法に従って行った（１９８２、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。

５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ２Ａ受容体の結合の試験結果

広範囲の痛み(急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の神経障害性の痛
み、糖尿病性神経障害による痛み、帯状疱疹後神経痛、炎症性痛覚、関節痛、片頭痛等を含む）、不安症及びうつ病のような様々な疾病の治療に使用するために、本発明の化合物は単独で又は薬学的に利用可能な担体と組合せて患者に投与される。投与される化合物の正確な投与量は、患者の健康状態、患者の状態の重症度及び化合物の活性により決められ得る。特定の状況の場合、投与される化合物の最適な投与は、基本的に臨床的な尺度で決定されるべきであるが、これは本発明の範囲内に存在する。

本発明による化合物を使用するために、上記化合物は経口でよく吸収されるため、経口で投与されることが好ましいが、本発明は特にこれに制限されるものではない。経口投与のために、式１で表される化合物は薬学的担体と組合せて使用されることが好ましい。本発明の化合物に対する前記担体の用量比は、患者に化合物の効果が現れるまでに制限され、さらに該組成物がカプセルになるか、又は錠剤の形になるかによって広範に変化し得る。錠剤の場合、食用可能な薬学的担体又はこれらの混合物がこの中に使用され得る。例えば、適切な担体はラクトース、２塩基性のリン酸カルシウム及び／又はコーンスターチ、及びこれらの混合物等であるが、これらに制限されるものではない。他の薬学的に利用可能な成分はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含んでさらに添加されることができる。

Claims

下記式（１）で表される、ラセミ体又はエナンチオマーの豊富な特性を有するカルバモイルオキシアリールアルカンアリールピペラジン誘導体化合物、又はその薬学的に利用可能な塩。

［上記式中、
Ｒ ₁及びＲ₂は水素原子を表し、
Ｘ₁は水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ニトロ基、ジメチルアミノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される少なくとも１つの同一又は異なる置換基を表すか、若しくはフェニル環と一緒になってナフチル基又はメチレンジオキシフェニル基を形成し、
Ｚは水素原子又はフッ素原子を表すか、またはＸ₁と一緒になってナフチル基を形成し
得、
Ａｒは水素原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、３，４−メチレンジオキシ基、３，４−エチレンジオキシ基、ピバロイルオキシ基、及びシクロペンチルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの同一又は異なる置換基により置換され得るフェニル基と、ハロゲン原子により置換され得るピリジン基と、ピリミジン基と、ビス（フルオ
ロフェニル）メチル基と、キノキサリンとからなる群から選択される。
Ｙ₁及びＹ₂は互いに独立して水素原子又はメチル基（ＣＨ₃）を表し、
Ｙ₃は水素原子を表し、
Ｙ₄は水素原子、又はメチル基（ＣＨ₃）を表し、
ｎは１又は２の整数を表し、
ｍは０又は１の整数を表す。］
前記化合物は、カルバミン酸１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に利用可能な塩。
前記化合物は、カルバミン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に利用可能な塩。
前記化合物は、カルバミン酸１−（４−ニトロ−フェニル）−３−（４−フェニル−ピペラジニ−１−イル）−プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に利用可能な塩。
前記化合物は、カルバミン酸１−フェニル−３−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に利用可能な塩。
前記化合物は、カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に利用可能な塩。
前記化合物は、カルバミン酸３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に利用可能な塩。
前記化合物は、（Ｒ）−カルバミン酸３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジニ−１−イル］−１−フェニル−プロピルエステルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に利用可能な塩。
請求項１乃至請求項８のいずれか一項に記載のラセミ体又はエナンチオマーの豊富な特性を有する化合物を有効量含む、不安症又はうつ病の治療用薬剤組成物。
請求項１乃至請求項８のいずれか一項に記載のラセミ体又はエナンチオマーの豊富な特性を有する化合物を有効量含む、痛み治療用薬剤組成物。
前記痛みは、急性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、手術後の神経障害性の痛み、糖尿病性神経障害による痛み、帯状疱疹後神経痛、炎症性痛覚、関節痛及び偏頭痛からなる郡から選ばれる、請求項１０に記載の痛み治療用薬剤組成物。
前記化合物は、有効量で哺乳類の痛み、不安症又はうつ病の治療に使用される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に利用可能な塩。
前記化合物の有効量は、全活性成分の２０乃至５００ｍｇを含む単位投与量で、及び１０乃至７０００ｍｇの１日投与量で投与される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学
的に利用可能な塩。