NO162857B

NO162857B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amidin-derivater av 2-substituert 4-fenylimidazol.

Info

Publication number: NO162857B
Application number: NO842921A
Authority: NO
Inventors: Giuseppe Bietti; Enzo Cereda; Arturo Donetti; Antonio Giachetti; Ferdinando Pagani
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1983-07-18
Filing date: 1984-07-17
Publication date: 1989-11-20
Also published as: SU1313345A3; ES534376A0; IL72417A; KR910000661B1; ES534375A0; YU112686A; ES8505962A1; AU565292B2; PL254625A1; US4649150A; GB2149395A; YU43367B; EP0131973A1; PH21566A; IT8322110A0; CS554284A2; NO842921L; FI842432A0; IL72417A0; DK350084A

Abstract

Nye farmakologisk aktive amidin-derivater av 2-substituert-4-fenylimidazol med formelen. hvor R betyr alkyl, hydroksy, C^^-alkoksy, merkapto, C__alkyltio, halogen, C^_.j-alky lsulf inyl eller alkyl-sulfonyl, sulfamoyl, en aminogruppe som kan være substituert med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, acylamino eller fenyl; R-og Rbetyr hydrogen eller alkyl; Rbetyr alkyl inneholdende eventuelt ett heteroatom såsom et oksygen-, svovel- eller nitrogen-atom, alkenyl, alkynyl, cyano, aryl eller aralkyl som eventuelt er substituert, cykloalkyl eller cyklo-alifatisk alkyl, en substituert eller usubstituert. heterocyklylalkyl- eller heterocyklisk gruppe; Rbetyr hydrogen, C--alkyl eller alkoksy, halogen, cyano eller karbamoyl, tautomere former derav og syreaddisjonssalter derav.De nye forbindelser er F^-reseptor-blokkerende midler som hemmer mavesyresekresjonen og er nyttige anti-ulcer-midler.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling av nye amidin-derivater av 2-substituert-4-fenylimidazol som er H2" reseptor-blokkerende midler og kan anvendes som mavesyresekresjons-inhibitorer og antiulcer-midler.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amidin-derivater av 2-substituert-4-fenylimidazol med den generelle formel I

hvor R betyr en lineær eller forgrenet C^- C^-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en 0^-03-alkoksygruppe, en merkaptogruppe, en C1-C3-alkyltiogruppe, et halogenatom, en C1-C3-alkylsulfinyl-gruppe, en sulfamoylgruppe, en aminogruppe som kan være substituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en ^^4-alkanoylgruppe eller en fenylgruppe;

R^ og R2, som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe;

R3 betyr en lineær eller forgrenet C^-Csalkylgruppe, hydroksy-C^-Cgalkyl-, Cj^-Cgalkoksy-C^^-Cgalkyl-, Cj^-Cgalkyltio-

C^-Cgalkyl- eller cyano-C^-Cg-alkyl-gruppe, en C3-5alkenylgruppe, en C3_4alkynylgruppe, en cyanogruppe, en fenylgruppe, en halogen-fenylgruppe, en benzylgruppe, en C3-6-cykloalkylgruppe, en C3-6-cykloalkyl-C1-C2-alkylgruppe, en furfurylgruppe eller en pyridylgruppe; og

R4 betyr et hydrogenatom, en C1-C3alkyl- eller C1-C3alkoksy-gruppe, et halogenatom, en cyano- eller karbamoylgruppe,

tautomere former derav og syreaddisjonssalter derav.

For farmasøytisk anvendelse vil de nevnte syreaddisjonssalter være fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Uttrykket "syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske eller organiske syrer. Egnede fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter omfatter f.eks. salter dannet med eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, sitron-syre, saltsyre, vinsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre eller svovelsyre.

Det skal forstås at av praktiske grunner vil forbindelsene her omtales som baser eller som de tilsvarende salter.

Det skal understrekes at selv om i formel (I) dobbelt-bindingen i amidin-radikalet og imidazolyl-ringen er angitt i en spesiell stilling, er andre forskjellige tautomere former mulige. Forbindelsene hvor R betyr en hydroksy- eller merkapto-gruppe, kan dessuten være i de tilsvarende imidazolinon- eller imidazolintion-former. Når forbindelsene er angitt her, omfattes også de tautomere former.

I den ovenstående formel (I) kan amidin-radikalet være i orto-, meta- eller para-stilling i benzenringen i forhold til imidazolyl-gruppen, og R4 kan være i en hvilken som helst stilling i benzenringen.

Forbindelsene med formel (I) kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved de følgende fremgangsmåter:

Fremgangsmåte A. Omsetning av en forbindelse med den generelle formel II (hvor R, R^ og R^ er som ovenfor angitt) med et reaktivt derivat av et karboksamid med formel III

e

hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, X betyr anionet av en uorganisk syre såsom hydroklorid eller fluorborat, og A betyr en benzoyloksygruppe, klor eller en etoksygruppe. Eventuelt kan forbindelsen med formel III bringes til å reagere også

som en base. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur fra 0 til 100°C, fortrinnsvis fra 20 til, 60°C.

Omsetningen utføres fordelaktig i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler omfatter f.eks. en alkohol med 1 til 3 karbonatomer såsom metanol eller etanol, halo-generte hydrokarboner såsom diklormetan, dioksan eller aceton.

Forbindelsene med formel III som anvendes som utgangsmateriale ved denne fremgangsmåte, kan oppnås ved konvensjonelle metoder ved omsetning av et karboksamid med formelen IV

hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt, med benzoylklorid, trietylokso-nium-fluorborat, etylklorformiat, fosforoksyklorid eller fosfor-pentaklorid. Fremgangsmåte B. Omsetning av en N,N'-disubstituert amidin-forbindelse med formel V hvor R, R^, R^ og R4 er som ovenfor angitt, B betyr en egnet utgående gruppe såsom en cyano-, acetyl-, karbetoksy- eller karbamylgruppe, med et amin med formel (VI)

hvor R^ er som ovenfor angitt.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i nærvær av vann eller av et inert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. en alkohol såsom metanol eller etanol, formamid, dioksan eller acetonitril. Denne omsetning kan f.eks. utføres ved en temperatur fra 10 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Forbindelsene med formel (V) som anvendes som utgangsmateriale ved ovenstående fremgangsmåte, oppnås ved fremgangsmåter som er i og for seg kjente i litteraturen, f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel II med et N-substituert etylimidat med formel VII

hvor R^ og B er som ovenfor angitt, eller eventuelt, når i forbindelsen med formel (V) B betyr en cyanogruppe, kan omsetningen også utføres i et enkelt trinn ved omsetning av en forbindelse med formel II med cyanamid i nærvær av en forbindelse med formel VIII

hvor R er som ovenfor angitt, og Y betyr en lavere alkylgruppe såsom metyl eller etyl.

Omsetningen utføres generelt i nærvær av et egnet inert organisk oppløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkohol, etere, etylacetat, acetonitril eller dioksan, eller uten oppløsnings-middel ved en temperatur fra 20 til 80°C. Forbindelsen med formel (VII) kan fremstilles ved vanlige metoder.

Forbindelsene med den generelle formel (I) som fremstilles ved fremgangsmåtene A og B, kan eventuelt omdannes med uorganiske eller organiske syrer til de tilsvarende fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, f.eks. ved vanlige metoder såsom ved omsetning av forbindelsene som baser med en oppløsning av den ønskede syre i et egnet oppløsningsmiddel. Særlig foretrukne syrer omfatter f.eks. saltsyre, svovelsyre, maleinsyre og fumarsyre. Forbindelsen med den generelle formel (I) og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter er H2-reseptor-blokkerende midler som hemmer mavesyresekresjon.

Representative eksempler på de foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, på grunn av deres bedre aktivitet som anti-sekretoriske antiulcer-midler og for behandling av for-styrrelser i mave-tarmkanalen, er: N-etyl-N1 -[4-(2-metyl-imidazol-4-yl)fenyl]-formamidin (forb. 2) N-isopropyl-N'-[4-(2-metyl-imidazol-4-yl)fenyl]-formamidin (forb. 3) N-allyl-N'-[4-(2-metyl-imidazol-4-yl)fenyl]-formamidin (forb. 4) N-t.-butyl-N * -[4-(2-metyl-imidazol-4-yl)fenyl]-formamidin (forb. 39) N-isopropyl-N'-[4-(2-hydroksy-imidazol-4-yl)fenyl]-formamidin (forb. ;28) ;Den antagonistiske aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på histamin H2-reseptorer påvises enten "in vitro" eller "in vivo" ved deres hemning av de H^-avhengige bio-logiske virkninger, som omfatter henholdsvis histamin-fremkalt positiv kronotropisk virkning og histamin-forårsaket mavesyresekresjon. ;Hemningen av den positive kronotrope virkning er undersøkt ;i isolerte marsvin-forkammere suspendert i et organbad (50 ml) inneholdende oksygenert (02 : 95% - C02 : 5%) Krebs-Henseleit-oppløsning (pH 7,4) holdt ved 32°C. Det myokardiale preparat, belastet med 1 g isometrisk spenning, får stabilisere seg i 60 min., og myokardiale sammentrekninger nedtegnes gjennom en isometrisk arm forbundet med en deformasjonsmåler, og den øyeblikkelige hastighet overvåkes med et kardiotakometer og en varmepenn-skriver. ;Efter to kontroll-reaksjoner på histamin (10 ^ g/ml "*") settes prøveforbindelsene til badet i den ønskede sluttkonsentrasjon og holdes der i 30 minutter før forkammerene. igjen utsettes for histamin. Den kronotropiske reaksjon som oppnås i nærvær av antagonisten, sammenlignes derefter med kontroll-reaksjonen på histamin, og prosentvis reduksjon av histamin r^-fremkalt reaksjon beregnes. Gjennomsnittlig effektiv konsentrasjon (EC^q) for r^-antagonistene beregnes også ved standard metode ifølge Dr. Waud, Analysis of dose-response curves, i "Methods in Pharmacology", vol. 3 Smooth muscle, Ed. Daniel E.E. Paton, M., Plenum Press.

New York (1975); Ash og Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 27, 427-439, 1966. Den følgende tabell viser de oppnådde resultater:

Prøveforbindelsenes evne til å hemme histamin-forårsaket mavesyresekresjon er undersøkt efter intravenøs og intraduodenal administrering i mave-perfuserte rotter, ifølge Gosh og Schild (Br. J. Pharmacol. Chemother..13, 54, 1958).

Klargjøring av dyrene i generell anestesi (uretan, 1 g.kg ^ i.p.) og konstant temperatur, oppnås ved å innføre og binde på plass polyetylenrør (PE 50) i spiserøret og i det pylorisk-antrale område. Efter at maven er vasket for å fjerne matrester, ble kontinuerlig perfusjon av maven startet med saltvann, 0,5 ml/min. ^

(37°c), drevet med en Jobling peristaltisk pumpe. 30 minutter efter igangsettelse av perfusjonen, oppsamles mave-perfusatet i 30 minutters prøver og titreres efter syreinnhold, uttrykt som yekv NaOH 1 N. Når kontrollsyre-produksjon blir konstant, igangsettes

intravenøs perfusjon av histamin (1 mg.kg ^"t ^) og opprettholdes under forsøksperioden. Efter at syresekresjonen har nådd et jevnt høyt nivå, injiseres økende doser av prøveforbindelsene intravenøst for å oppnå dose-reaksjons-funksjoner. ED5Q ble derefter beregnet ved standardmetode.

Resultatene er angitt i den følgende tabell:

Farmasøytiske preparater kan som aktiv bestanddel inneholde minst én forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk forlikelig syreaddisjonssalt derav sammen med et farmasøytisk bæremiddel eller hjelpestoff. For farmasøytisk administrering kan forbindelsene med den generelle formel (I) og deres fyiologisk forlikelige syreaddisjonssalter innarbeides i vanlige farmasøytiske preparater i enten fast eller flytende form. Preparatene kan f.eks. tilberedes i en form som er egnet for oral eller parenteral administrering. Foretrukne former omfatter f.eks. kapsler, tabletter, belagte tabletter, ampuller eller preparatglass inneholdende saltet i lyofilisert form.

Den aktive bestanddel kan_innarbeides i hjelpestoffer eller bæremidler som vanligvis anvendes i farmasøytiske preparater, som f.eks. talk, gummi arabicum, laktose, gelatin, magnesiumstearat, maisstivelse, vandige eller ikke-vandige bæremidler, polyvinyl-pyrrolidon og mannitol.

Preparatene tilberedes hensiktsmessig som enhetsdoser, idet hver enhetsdose tilpasses slik at den tilfører en bestemt dose av den aktive bestanddel. Hver enhetsdose kan hensiktsmessig inneholde fra 10 til 500 mg og fortrinnsvis fra 20 til 150 mg.

De følgende eksempler illustrerer noen av de nye forbindelser.

Eksempel 1

2- me. tyl- 4- ( 4- nitro- fenyl)' - lH- imidazol

En blanding av 4-nitro-fenacylbromid (100 g), acetamid (300 g) og vann (15 g) ble omrørt ved 140°C i 8 timer og derefter hellet i vann (1500 ml) . Oppløsningen ble filtrert og gjort alkalisk med 10% natriumhydroksyd. "Det utskilte faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi 48,1 g av tittelforbindelsen. Smp. 216-219°C.

Ved å følge den ovenfor angitte fremgangsmåte, under anvendelse av det passende fenacylbromid og det passende amid som utgangsmaterialer, ble de følgende nitrofenyl-imidazol-derivater fremstilt:

Eksempel 2

2- metyl- 4-( 4- amino- fenyl)- lH- imidazol

2-metyl-4-(4-nitro-fenyl)-lH-imidazol (28 g) oppløst i metanol (210 ml) ble hydrogenert i nærvær av Pd/C 10% (1,35 g) ved atmosfærisk trykk og ved romtemperatur. Da den beregnede mengde hydrogen var opptatt, ble katalysatoren frafiltrert, og oppløs-ningen ble inndampet til tørrhet for å gi 23,2 g av tittelforbindelsen som et svampaktig, fast stoff. Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, under anvendelse av det passende nitrofenyl-derivat, ble de følgende aminofenyl-derivater fremstilt:

Eksempel 3

2- metyltio- 4-( 4- nitrofenyl)- lH- imidazol

Til en oppløsning av natrium (2,3 g) i etanol (190 ml) ble satt porsjonsvis 2-merkapto-4-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol (21,1 g). Etter 15 minutters omrøring ble en oppløsning av jodmetan (14,2 g) i etanol (50 ml) tilsatt dråpevis. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved romtemperatur ble oppløsningen inndampet til tørrhet. Det gjenværende, faste stoff ble behandlet med vann, filtrert og tørket for å gi 18,1 g av tittelforbindelsen. Smp. 200-202°C.

2- metoksy- 4-( 4- nitrofenyl)- lH- imidazol (Smp. 295-300°C) ble fremstilt på samme måte ved å starte med 2-hydroksy-4-(4-nitrofenyl )-lH-imidazol.

Eksempel 4

2- metyltio- 4-( 4- aminofenyl)- lH- imidazol

Konsentrert saltsyre (60 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av 2-metyltio-4-(nitrofenyl)-lH-imidazol (5,88 g), granulert tinn (8,9 g) i vann (25 ml). Efter ytterligere 3 timers omrøring ved 100°C ble blandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert. Det faste stoff ble oppløst i vann, oppløsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Det gjenværende, faste stoff ble vasket med etanol, filtrert og behandlet med en etanolisk oppløsning av natriumetoksyd for å gi den fri base (3 g), smp. 85-86°C. Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble andre nitrofenyl-derivater redusert for å danne de følgende aminer:

Eksempel 5

2- klor- 4-( 4- nitrofenyl)- lH- imidazol

En blanding av 2-hydroksy-4-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol (15 g) og fosforoksyklorid (750 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under om-røring i 24 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, residuet ble bragt til pH 6,5 med en H2P04~/HP04 -buffer og ekstrahert med metylenklorid. Efter tørking ble den organiske oppløsning inndampet, og det rå produkt ble kromatografert på silikagel for å gi 6,7 g av tittelforbindelsen. Smp. 136-138°C.

Eksempel 6

2- metylsulfinyl- 4- ( 4- nitrofenyl)- lH- imidazol

Hydrogenperoksyd (36%, 100 ml) ble i løpet av 2 timer under omrøring satt til en varm! (60°C) oppløsning av 2-metyltio-4-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol (19,6 g) i metanol (500 ml). Efter ytterligere 24 timers oppvarmning ved 60°C ble blandingen avkjølt til romtemperatur, filtrert, og det faste stoff ble tørket for å gi 16,1 g av tittelforbindelsen. Smp. 220-222°C.

Eksempel 7

2- sulfamoyl- 4-( 4- nitrofenyl)- lH- imidazol

Klor ble innført gjennom et kapillar-rør med moderat hastighet i 40 minutter inn i en omrørt, is-avkjølt blanding av 2-merkapto-4-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol (10 g) i N saltsyre (100 ml). Det utskilte sulfonylklorid ble filtrert, vasket med kaldt vann og satt til et overskudd av flytende ammoniakk. Efter avdampning av overskudd av ammoniakk ble residuet tatt opp i litt fortynnet ammonium-hydroksyd og filtrert med trekull. Oppløsningen ble avkjølt og gjort svakt sur, det utskilte, faste stoff ble filtrert og om-krystallisert fra vann for å gi 3,4 g av tittelforbindelsen.

Smp. 227-229°C.

Eksempel 8

2- amino- 4-( 4- nitrofenyl)- lH- imidazol

En blanding av a-amino-4-nitro-acetofenon-hydroklorid (70 g), cyanamid (40,7 g), vann (2100 ml) og konsentrert eddiksyre (70 ml) ble bragt til pH 4,5 med 30% natriumhydroksyd og oppvarmet til 100°C i 45 minutter. Den varme oppløsning ble filtrert og avkjølt. Det utskilte, faste stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi 25 g av tittelforbindelsen. Smp. 235-240°C (som hydroklorid).

Eksempel 9

2- acetamido- 4-( 4- nitrof enyl)- lH- imidazol

En blanding av 2-amino-4-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol (17,3 g)

i eddiksyreanhydrid (100 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med eter, filtrert og tørket for å gi 18,9 g av tittelforbindelsen. Smp. 242-244°C.

Eksempel 10

2- etylamino- 4-( 4- aminofenyl)- lH- imidazol

En suspensjon av 2-acetamido-4-(4-aminofenyl)-lH-imidazol

(16 g) i vannfri tetrahydrofuran (160 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (12 g) i vannfri tetrahydrofuran (240 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Efter avkjøling og behandling med vann ble oppløsningsmidlet av-dampet, og residuet ble oppløst i 10% saltsyre. Oppløsningen ble gjort alkalisk med 30% natriumhydroksyd, og basen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble inndampet til tørrhet for å gi 8,2 g av tittelforbindelsen. Smp. 89-91°C.

Eksempel 11

2- metyl- 4-( 3- brom- 4- aminofenyl)- lH- imidazol

En blanding av 2-metyl-4-(3-brom-4-acetamido-fenyl)-lH-imidazol (15 g), konsentrert saltsyre (10 ml) og vann (30 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 45 min. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og gjort alkalisk med 10% natriumhydroksyd. Basen ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi 10 g av tittelforbindelsen. Smp. 34-36°C.

Eksempel 12

2- metyl- 4- ( 3- cyano- 4- aminofenyl)- lH- imidazol

En blanding av 2-metyl-4-(3-brom-4-aminofenyl)-lH-imidazol

(5,12 g), kobber(I)cyanid (2 g) og kinolin (15 ml) ble tilbake-løpsbehandlet i 4 timer. Efter avkjøling og dekomponering med en syreoppløsning av jern(III)klorid, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske oppløsningsmiddel ble tørket og inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med vann, filtrert og tørket for å gi 2,1 g av tittelforbindelsen. Smp. 89-91°C.

Eksempel 13

2- metyl- 4-( 3- karbamoyl- 4- aminofenyl)- lH- imidazol

En blanding av 2-metyl-4-(3-cyano-4-aminofenyl)-lH-imidazol (6,2 g) og "Amberlite" IRA 400 (OH) (12 g) i vann (150 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Efter avkjøling og filtrering ble oppløsningen inndampet til tørrhet for å gi 4,1 g av tittelforbindelsen. Smp. 137-139°C.

Eksempel 14

2- metyl- 4-( 3- metyl- 4- nitrofenyl)- lH- imidazol

2-metyl-4-(3-metylfenyl)-lH-imidazol som nitratsalt (15 g)

ble satt porsjonsvis til 9'6% svovelsyre (40 ml) ved romtemperatur. Oppløsningen ble oppvarmet, ved 90°C i 1 time, avkjølt, fortynnet med vann (200 ml) og nøytralisert med vandig natriumkarbonat.

Det utskilte, faste stoff ble filtrert, og oppløsningen ble gjort sterkt alkalisk med 10% natriumhydroksyd. Den utfelte base ble filtrert og tørket for å gi 5 g av tittelforbindelsen som var tilstrekkelig ren til å kunne anvendes i neste trinn. Smp. 158-160°C. Det følgende mellomprodukt ble fremstilt på lignende måte:

2- metyl- 4-( 3- metoksy- 4- nitrofenyl)- lH- imidazol

Smp. 191-192°C.

Eksempel 15

fc- cyano- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

En oppløsning av 2-metyl-4-(4-aminofenyl)-lH-imidazol (15 g) og etyl-N-cyanoformimidat (9,35 g) i etanol (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Det krystallinske produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald etanol og tørket for å gi 15,2 g av tittelforbindelsen. Smp. 175-176°C (dekomp.). Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, ble de følgende N-cyanoamidiner fremstilt:

N- cyano- N'-[ 3-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 225-230°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- etyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 227-229°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- isopropyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 221-223°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- acetamidin

Smp. 152-153°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2, 5- dimetyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 145-148°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- merkapto- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 270°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- metylmerkapto- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin Smp. 232-235°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- hydroksy- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 255-258°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- metoksy- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 270°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- sulfamoyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 241-242°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- acetamido- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 228-230°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- etylamino- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 215-216°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 2- brom- 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin Smp. 247-248°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 2- cyano- 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin Smp. 239-241°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 2- karbamoyl- 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin Smp. 250-252°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- amino- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. 220-222°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 2- metyl- 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin Smp. 234-236°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 2- metoksy- 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin Smp. 263-266°C (dekomp.).

N- cyano- N'-[ 4-( 2- fenyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

Smp. >280°C.

N- cyano- N'-[ 4-( 2- metylsulfinyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin Smp. 222-224°C (dekomp.).

Eksempel 16

N- metyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin ( forbind. 1)

N-cyano-N1 -[4-(2-metyl-imidazol-4-yl)fenyl]-formamidin

(2,25 g) ble innført i én porsjon i en oppløsning av 33% vandig metylamin (22,5 ml). Efter noen få minutter ble det utskilte, faste stoff filtrert, vasket med vann og tørket for å gi 1,2 g av tittelforbindelsen. Maleatsalt (etanol). Smp. 173-174°C (dekomp.).

Analyse

C20<H>22<N>4°8 Funnet % C 54,07 H 4,79 N 12,31

Beregnet % C 53,81 H 4,97 N 12,55

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte ved å starte med de tidligere beskrevne N-cyanoamidin-derivater: N- etyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin ( forbind. 2) Maleatsalt (etanol) Smp.166-168°C (dekomp.)

Analyse

<C>21<H>24<N>4°8 Funnet % C 54,49 H 5,21 N 12,38

Beregnet % C 54,78 H 5,25 N 12,17

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin ( forb. 3) Maleatsalt (etanol) Smp. 192-193°C (dekomp.)

Analyse

C22<H>26<N>4°8 Funnet % C 55,84 H 5,59 N 11,63

Beregnet % C 55,69 H 5,52 N 11,81

N- allyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin ( forb. 4) Maleatsalt (etanol) Smp. 170-171°C (dekomp.)

Analyse

<C>22<H>24<N>4°8 Funnet % C 56,17 H 5,00 N 12,08

Beregnet % C 55,93 H 5,12 N 11,86

N-pro pargyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin ( forb. 5) Maleatsalt (etanol) Smp. 160-162 (dekomp.)

Analyse

<C>22<H>22N4°8 Funnet % C 56,23 H 4,70 N 12,05

Beregnet % C 56,17 H 4,71 N 11,91

N- n- heksyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin ( forb. 6) Maleatsalt (aceton) Smp. 127-130 (dekomp.)

Analyse

C,5H32<N>4<0>g Funnet % C 57,87 H 6,24 N 10,62

Beregnet % C 58,13 H 6,24 N 10,85

N-( 2- metoksyetyl)- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 7)

Maleatsalt (aceton) Smp. 161-163°C (dekomp.)

Analyse

<C>22H26<N>4°9 Funnet % C 54,13 H 5,29 N 11,28

Beregnet % C 53,87 H 5,34 N 11,42

N-( 3- hydroksypropyl)- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 8)

Maleatsalt (aceton) Smp. 166-169°C (dekomp.)

Analyse

<C>22<H>26<N>4°9 Funnet % C 53,57 H 5,21 N 11,59

Beregnet % C 53,87 H 5,34 N 11,42

N-( 2- metyltioetyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 9)

Maleatsalt (etanol) Smp. 170-172°C (dekomp.)

Analyse

<C>22<H>26<N>4°8<S> Funnet % C 51,99 H 5,27 N 11,30

Beregnet % C 52,17 H 5,18 N 11,06

N-( 2- cyanoetyl)- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 10)

Maleatsalt (etanol) Smp. 162-164°C (dekomp.)

Analyse

<C>22<H>23<N>5°8 Funnet % C 54,29 H 4,71 N 14,35

Beregnet % C 54,43 H 4,78 N 14,43

N- cyklopropylmetyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 11)

Fumaratsalt (etanol) Smp. 154-157°C (dekomp.)

Analyse

C23<H>26N4°8 Funnet % C 56,60 H 5,30 N 11,53

Beregnet % C 56,78 H 5,39 N 11,52

N- cykloheksyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 12)

Fumaratsalt (etanol) Smp. 164-166°C (dekomp.)

Analyse

<C>25H30N4°8 Funnet % C 58,07 H 5,95 N 11,00

Beregnet % C 58,36 H 5,88 N 10,89

N- benzyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 13)

Hydrokloridsalt (etanol) Smp. 225-227°C (dekomp.)

Analyse

C18H20C12N4 Funnet % C 59,39 H 5,65 N 15,63

Beregnet % C 59,51 H 5,55 N 15,42

N- furfuryl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 14)

Hydrokloridsalt (etanol) Smp. 235-237°C (dekomp.)

Analyse

C.cH1oCloN.0 Funnet % C 54,67 H 5,27 N 15,68 io lo z 4

Beregnet % C 54,40 H 5,14 N 15,86

N- etyl- N'-[ 4-( 2- etyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 15)

Maleatsalt (etanol) Smp. 165-167°C (dekomp.)

Analyse

<C>22<H>26<N>4°8 Funnet % C 55,78 H 5,51 N 11,59

Beregnet % C 55,69 H 5,52 N 11,81

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- etyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 16)

Maleatsalt (etanol) Smp. 180-181 (dekomp).

Analyse

C23H28N4°8 Funnet % C 56,95 H 5,79 N 11,30

Beregnet % C 56,55 H 5,78 N 11,47

N- ety. l- N '- [ 4- ( 2- isopropyl- imidazol- 4- yl) fenyl] - formamidin

(forbindelse 17)

Maleatsalt (etanol) Smp. 174-175°C (dekomp.)

Analyse

<C>23<H>28<N>4°8 Funnet % C 56,73 H 5,87 N 11,60

Beregnet % C 56,55 H 5,78 N 11,47

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- isopropyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 18)

Maleatsalt (etanol) Smp. 168-170°C (dekomp.)

Analyse

<C>24<H>30<N>4°8 Funnet % C 57,02 H 6,10 N 11,28

Beregnet % C 57,36 H 6,02 N 11,15

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- fenyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 19)

Maleatsalt (etanol) Smp. 208-210°C (dekomp.)

Analyse

C23<H>24<N>4°4 Funnet % C 66,01 H 5,95 N 13,20

Beregnet % C 65,70 H 5,75 N 13,33

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- acetamidin

(forbindelse 20)

Maleatsalt (etanol) Smp. 106-108°C (dekomp.)

Analyse

C23<H>28N4°8 Funnet % C 56,67 H 5,76 N 11,55

Beregnet % C 56,55 H 5,78 N 11,47

N- etyl- N'-[ 4-( 2, 5- dimetyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 21)

Maleatsalt (aceton) Smp. 165-167°C (dekomp.)

Analyse

<C>22<H>26N4°8 Funnet % C 55,41 H 5,70 N 12,01

Beregnet % C 55,69 H 5,52 N 11,81

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2, 5- dimetyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 22)

Maleatsalt (aceton) Smp. 157-159°C (dekomp.)

Analy=e

C23H28N4°8 Funnet % C 56,38 H 5,82 N 11,59

Beregnet % C 56,55 H 5,78 N 11,47

N- etyl- N'-[ 3-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 23)

Maleatsalt (aceton) Smp. 171-173°C (dekomp.)

Analyse

C21H24<N>4°8 Funnet % C 54,61 H 5,19 N 11,98

Beregnet % C 54,78 H 5,25 N 12,17

N- isopropyl- N'-[ 3-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 24)

Maleatsalt (aceton) Smp. 168-171°C (dekomp.)

Analyse

<C>22<H>26<N>4°8 Funnet % C 55,44 H 5,48 N 11,69

Beregnet % C 55,69 H 5,52 N 11,81

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- merkapto- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 25)

Maleatsalt (aceton) Smp. 202°C (dekomp.)

Analyse

C,-H.-N.O.S Funnet % C 54,38 H 5,33 N 14,70 17 20 4 4 ' Beregnet % C 54,24 H 5,35 N 14,88

N- etyl- N'-[ 4-( 2- metylmerkapto- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 26)

Maleatsalt (etanol) Smp. 158-160°C (dekomp.)

Analyse

C21<H>24N4°8<S> Funnet % C 51,31 H 5,00 N 11,28

Beregnet % C 51,22 H 4,91 N 11,38

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- metylmerkapto- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 27)

Maleatsalt (aceton) Smp. 150-152°C (dekomp.)

Analyse

C22<H>26<N>4°8<S> Funnet % C 51,93 H 5,20 N 11,25

Beregnet % C 52,17 H 5,18 N 11,06

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- hydroksy- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 28)

Maleatsalt (aceton) Smp. 211-213°C (dekomp.)

Analyse

<C>17<H>20<N>4°5 Funnet % C 56,47 H 5,69 N 15,58

Beregnet % C 56,66 H 5,59 N 15,55

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- metylsulfinyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 29)

Base (vann) Smp. 200-201°C (dekomp.)

Analyse

C14H18N4° S Funnet % C 57,82 H 6,23 N 19,15

Beregnet % C 57,92 H 6,25 N 19,30

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- sulfamoyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 30)

Maleatsalt (aceton) Smp. 243-246°C (dekomp.)

Analyse

C17H2l<N>5°6<S> Funnet % C 47,97 H 5,07 N 16,63

Beregnet % C 48,22 H 5,00 N 16,54

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- amino- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 31)

Maleatsalt (etanol) Smp. 212-215°C (dekomp.)

Analyse

C21<H>25N5°8 Funnet % C 52,80 H 5,23 N 14,81

Beregnet % C 53,05 H 5,30 N 14,73

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- acetamido- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 32)

Maleatsalt (etanol) Smp. 196-198°C (dekomp.)

Analyse

C23<H>27<N>5°9 Funnet % C 53,40 H 5,22 N 13,44

Beregnet % C 53,38 H 5,26 N 13,53

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- etylamino- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 33)

Maleatsalt (etanol) Smp. 225-227°C (dekomp.)

Analyse

<C>23H29<N>5°8 Funnet % C 54,50 H 5,73 N 14,09

Beregnet % C 54,86 H 5,81 N 13,91

N- n- propyl- N'-[ 2- brom- 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 34)

Maleatsalt (aceton) Smp. 186-188°C (dekomp.)

Analyse

C22H25<B>rN4°8 Funnet % C 47,66 H 4,60 N 10,01

Beregnet % C 47,75 H 4,55 N .10,12

N- isopropyl- N'-[ 2- cyano- 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 35)

Maleatsalt (etanol) Smp. 178-180°C (dekomp.)

Analyse

C23H25<N>5°8 Funnet % C 55,12 H 4,99 N 13,88

Beregnet % C 55,30 H 5,05 N 14,02

N- etyl- N'-[ 2- karbamoyl- 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamindin

(forbindelse 36)

Maleatsalt (aceton) Smp. 233-235°C (dekomp.)

Analyse

C22H25N5°9 Funnet % C 52,63 H 5,09 N 14,10

Beregnet % C 52,4 8 H 5,01 N 13,91

N- allyl- N'-[ 2- metyl- 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 37)

Maleatsalt (aceton) Smp. 170-172°C (dekomp.)

Analyse

C00H_,N.00 Funnet % C 57,00 H 5,45 N 11,38

23 26 4 8

Beregnet % C 56,78 H 5,39 N 11,52

N- n- propyl- N'-[ 2- metoksy- 4-( 2- metyl- imiadazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 38)

- Maleatsalt (aceton) Smp. 201-203°C (dekomp.)

Analy<p>e

<C>22<H>28N4°9 Funnet % C 54,44 H 5,59 N 10,97

Beregnet % C 54,75 H 5,59 N 11,11

Eksempel 17

N- tert.- butyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 39)

Til en oppløsning av N-tert.-butyl-formamid (5,06 g) i diklormetan (30 ml) ble ved 0°C langsomt tilsatt en oppløsning av trietyloksoniumfluorborat (9,56 g) i diklormetan (50 ml). Efter 6 timers omrøring ved romtemperatur ble 2-metyl-4-(4-aminofenyl)-lH-imidazol i etanol (20 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt natten over og derefter inndampet til tørrhet. Fluorborat-saltet av den ønskede forbindelse ble oppløst i vann, og oppløs-ningen ble gjort alkalisk ved 10% natriumhydroksyd. Det utskilte produkt ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi 2,1 g av tittel-formamidinet.

Sulfatsalt (metanol) Smp. 276-278°C (dekomp.)

Analyse

<C>15<H>22<N>4°4<S> Funnet % C 50,79 H 6,31 N 15,77

Beregnet % C 50,84 H 6,26 N 15,81

Eksempel 18

N- fenyl- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 40)

2-metyl-4-(4-aminofenyl)-lH-imidazol (5 g) ble satt til en oppløsning av etyl-N-fenyl-formimidat (5 g) i aceton (25 ml). Efter 3 timers omrøring ved romtemperatur ble det utskilte, faste stoff filtrert og tørket. Forbindelsen ble behandlet med iseddik i aceton: acetatsaltet som ble utfelt, ble filtrert og tørket for å gi 4,6 g av tittelforbindelsen.

Acetatsalt (aceton) Smp. 147-150°C (dekomp.)

Analyse

<C>21H24N4°4 Funnet % C 63,77 H 6,13 N 14,27

Beregnet % C 63,62 H 6,10 N 14,13

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte ved å starte med de passende etyl-formimidater: N-( 4- klorfenyl)- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 41)

Acetatsalt (aceton) Smp. 112-115°C (dekomp.)

Analyse

C21H23CIN4°4 Funnet % C 58,29 H 5,60 N 13,12

Beregnet % C 58,54 H 5,38 N 13,00

N-( 2- pyridyl)- N'-[ 4-( 2- metyl- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 42)

Base (aceton) Smp. 59-61°C (dekomp.)

Analyse

<C>16<H>15N5 Funnet % C 68,99 H 5,30 N 25,36

Beregnet % C 69,29 H 5,45 N 25,26

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- klor- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 43)

Base (aceton) Smp. 85-87°C (dekomp.)

Analyse

C12<H>13CIN4 Funnet % C 57,89 H 5,33 N 22,41

Beregnet % C 57,95 H 5,27 N 22,53

N- isopropyl- N'-[ 4-( 2- metoksy- imidazol- 4- yl) fenyl]- formamidin

(forbindelse 44)

Maleatsalt (metanol) Smp. 236°C (dekomp.)

Analyse

<C>22H26<N>4°9 Funnet % C 54,02 H 5,46 N 11,53

Beregnet % C 53,87 H 5,34 N 11,42

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en lineær eller forgrenet C1-C4-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C^-^-a1koksygruppe, en merkaptogruppe, en Cj-C^-alkyltiogruppe, et halogenatom, en C1-C3-alkylsulfinyl-gruppe, en sulfamoylgruppe, en aminogruppe som kan være substituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en C^- C^-alkanoylgruppe eller en fenylgruppe; R^ og R2, som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe; R3 betyr en lineær eller forgrenet C^-Cgalkylgruppe, hydroksy-C1-C6alkyl-, C1-C6alkoksy-C1-C6alkyl-, C^-Cgalkyltio-C^-Cgalkyl- eller cyano-Cj-Cs-alkyl-gruppe, en C3-5alkenylgruppe, en C3_4alkynylgruppe, en cyanogruppe, en fenylgruppe, en halogen-fenylgruppe, en benzylgruppe, en C3-s-cykloalkylgruppe, en C3-5-cykloalkyl-C1-C2-alkylgruppe, en furfurylgruppe eller en pyridylgruppe; og R4 betyr et hydrogenatom, en C1-C3alkyl- eller C1-C3alkoksy-gruppe, et halogenatom, en cyano- eller karbamoylgruppe, tautomere former derav og syreaddisjonssalter derav, særlig fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, så som salter dannet med saltsyre, svovelsyre, maleinsyre eller fumarsyre, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II hvor R, Ri og R4 er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formel III hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt, X betyr anionet av en uorganisk syre, og A betyr en benzoyloksygruppe, klor eller en etoksygruppe, eller b) en forbindelse med formel V hvor R, Rj, R2 og R4 er som ovenfor angitt, B betyr en egnet utgående gruppe, omsettes med et amin med formel VI hvor R3 er som ovenfor angitt, og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et syreaddisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-etyl-N</->[4-(2-metyl-imidazol-4-yl)fenyl]formamidin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstillling av N-isopropyl-N'-[4-(2-metyl-imidazol-4-yl)fenyl]formamidin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-allyl-N'-[4-(2-metyl-imidazol-4-yl)fenyl]formamidin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-tert.-butyl-N'-[4-(2-metyl-imidazol-4-yl)fenyl]formamidin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-isopropyl-N'-[4-(2-hydroksy-imidazol-4-yl)fenyl]formamidin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.