PL143303B1 - Method of obtaining novel amidino-derivatives of 2-substituted 4-phenylimidazolone - Google Patents
Method of obtaining novel amidino-derivatives of 2-substituted 4-phenylimidazolone Download PDFInfo
- Publication number
- PL143303B1 PL143303B1 PL1984248779A PL24877984A PL143303B1 PL 143303 B1 PL143303 B1 PL 143303B1 PL 1984248779 A PL1984248779 A PL 1984248779A PL 24877984 A PL24877984 A PL 24877984A PL 143303 B1 PL143303 B1 PL 143303B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- melting point
- imidazole
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- LCGIQDHXIAOOCB-UHFFFAOYSA-N 4-phenylimidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LCGIQDHXIAOOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- -1 2-substituted 4-phenylimidazole Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- QMXJGQJISYVTAH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 QMXJGQJISYVTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- FXJAOWANXXJWGJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(NC=NC(C)C)=CC=C1C1=CN=C(C)N1 FXJAOWANXXJWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006595 (C1-C3) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 77
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 77
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanol Chemical compound CCO.OC(=O)\C=C/C(O)=O CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N 0.000 description 15
- GTJARIVVVORARS-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O GTJARIVVVORARS-ODZAUARKSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CAQZTSCRGMRSHX-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;ethanol Chemical compound CCO.OC(=O)\C=C\C(O)=O CAQZTSCRGMRSHX-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 2
- BJZNYQMDYLRHPF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1C(N)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 BJZNYQMDYLRHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(O)=O KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNAXZTVQLJYOPZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=C(Br)C(NC(=O)C)=CC=C1C1=CNC(C)=N1 KNAXZTVQLJYOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- RAQPZQAQMHUKTB-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;methanol Chemical compound OC.OC(=O)\C=C/C(O)=O RAQPZQAQMHUKTB-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroimidazole-5-thione Chemical group S=C1CN=CN1 NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- DPWGGMXCBQTUOT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-hydroxy-3-(2-nitrophenoxy)propyl]piperazin-1-yl]-3-(2-nitrophenoxy)propan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(O)COC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CCN1CC(O)COC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPWGGMXCBQTUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXSJCBFMNWVEL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)benzamide Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(C(N)=CC=2)C(N)=O)=C1 XFXSJCBFMNWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCMWLIBASVZGU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)benzonitrile Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(C(N)=CC=2)C#N)=C1 YCCMWLIBASVZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- MBUPVGIGAMCMBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 MBUPVGIGAMCMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYNVIKBHRUCNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(Br)C(N)=CC=2)=C1 MHYNVIKBHRUCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMAHYAHVOSBGTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CNC(Cl)=N1 BMAHYAHVOSBGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVXSFKKWXMYPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloroimidazole Chemical compound ClC1=NC=CN1 OCVXSFKKWXMYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQMVVIIZKOPQD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(3-methyl-4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(C)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 YCQMVVIIZKOPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQQSSEWMXKVTJX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 NQQSSEWMXKVTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNBUSRHZUMAIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(S(=O)C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 RBNBUSRHZUMAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCACBLWBVKIMGB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CC=CC(N)=C1 YCACBLWBVKIMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NHUQMKNESVOTAC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CN=C(Cl)N1 NHUQMKNESVOTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBWBDMIDYZWRP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylsulfinyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(S(=O)C)=NC=C1C1=CC=C(N)C=C1 LQBWBDMIDYZWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQMNSSQLHWDLB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CNC(=O)N1 TXQMNSSQLHWDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQWLQKHEIJKKN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C=2N=C(C)NC=2)=C1 NBQWLQKHEIJKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXYLAEBOIKEXSA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1H-imidazole-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CN=C(S(N)(=O)=O)N1 HXYLAEBOIKEXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCDZDLBJPAUVCN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RCDZDLBJPAUVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJVCRRYJGAHQCF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-2-propan-2-yl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C(C)C)=NC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LJVCRRYJGAHQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000010794 food waste Substances 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N methanol;sulfuric acid Chemical compound OC.OS(O)(=O)=O WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- MAMQZFLMPYUCFP-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-nitrophenyl)-1h-imidazol-2-yl]acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 MAMQZFLMPYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDYFPAHVXJQEP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-phenylformamide Chemical compound CCN(C=O)C1=CC=CC=C1 GBDYFPAHVXJQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylformamide Chemical compound CC(C)(C)NC=O SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UEAXSXCHJMOBJR-UHFFFAOYSA-N triethoxyoxidanium Chemical compound CCO[O+](OCC)OCC UEAXSXCHJMOBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Treatment Of Sludge (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidynopochodnych 2-podsta¬ wionego 4-fenyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, grupe merkapto, grupe alkilotio o 1-3 atomach wegla, atom chlorowca, grupe alkilosulfonylowa lub alkilosulfiny- lowa o 1-3 atomach wegla, grupe sulfamylowa, grupe aminowa, grupe etyloaminowa, grupe acyloaminowa lub grupe fenylowa, Ri i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa ewentualnie zawierajaca jeden heteroatom, taki jak atom tlenu, siarki lub azotu, grupe alkenylowa, grupe alkinylowa, grupe cyjanowa, grupe fenylowa, grupe chlorofenylowa, grupe benzylowa, grupe pirydylowa lub grupe furfurylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe o 1-3 atomach wegla alkilowa lub alkoksylowa, atom chlorowca, grupe cyjanowa lub karbamylowa, ich postaci tautomerycznych oraz ich soli addycyjnych z kwasami oraz nowych zwiazków posrednich.Nowe zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci blokowania receptorów -H2 i moga byc stosowane jako inhibitory wydzielania kwasu zoladkowego i substancje przeciwwrzodowe.Do celów farmaceutycznych sole addycyjne z kwasami nowych zwiazków o wzorze 1, stosuje sie sole addycyjne z kwasami odpowiednie do fizjologicznych zastosowan. Okreslenie „sole addy¬ cyjne z kwasami" obejmuje sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Do zastosowan fizjologicznych sole addycyjne z kwasami wytwarza sie np. z kwasami: octowym, maleinowym, fumarowym, cytrynowym, solnym, winowym, bromowodorowym, azotowym lub siarkowym.Oczywiste jest, ze dla ulatwienia w opisie nie bedzie róznic w omawianiu zwiazków zarówno jako zasad lub odpowiadajacych im soli.Jakkolwiek wskazano, ze we wzorze 1 podwójne wiazanie w rodniku amidynowymi w pier¬ scieniu imidazolilowym wystepuje w szczególnym polozeniu, to inne rózne postacie tautomeryczne sa równiez mozliwe. Ponadto zwiazki, w których R oznacza grupe hydroksylowa lub merkaptowa moga wystepowac w odpowiadajacych postaciach imidazolinonu lub imidazolinotionu. W zakres wynalazku wchodza te postacie taumetryczne obydwu zwiazków, jak równiez sposoby ich wytwarzania.2 143 303 Jezeli w zwiazkach o wzorze 1 R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa to nia moze byc grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla, a gdy Ri i R2 oznaczaja grupe alkilowa, wówczas stanowi ja grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla. Jezeli Ra oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, to stanowija grupa alkilowa o 1-8 atomach wegla, która ewentualnie zawiera atomtlenu, np. grupa hydroksypropylowa lub metoksypropylowa; atom siarki, np. grupa metylotioetylowa, etylotioety- lowa; atom azotu, np. grupa cyjanoetylowa. Jezeli R3 oznacza grupe alkenylowa, to stanowi ja grupa alkenylowa o 3-5 atomach wegla. Jezeli R3 oznacza grupe alkinylowa, to stanowija grupa alkinylowa o 3 do 4 atomach wegla.W wyzej wymienionym wzorze 1 rodnik amidynowy moze znajdowac sie w odniesieniu do grupy imidazolilowej w polozeniu ortó, meta lub para pierscienia benzenowego, a podstawnik R4 w kazdym polozeniu pierscienia benzenowego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R4 maja wyzej podane znaczenie, z reaktywna pochodna karboksyamidu o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, X~ oznacza anion kwasu nieorganicznego, takiego jak chlorowcowodorowy lub fluoroborowy, a A oznacza grupe benzoiloksylowa, atom chloru lub nizszagrupe alkoksylowa, takajak metoksylowa lub etoksylowa. Reakcjeprowadzi sie zasadniczo w temperaturze od (M00°C, korzystnie 20-80°C.Korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego.Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie alkohole o 1-3 atomach wegla, takiejak metanol lub etanol, chlorowocowane weglowodory, takie jak dichlorometan, dioksan lub aceton.Stosowane jako substancje wyjsciowe w powyzszym procesie zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac konwencjonalnymi metodami na drodze reakcji karboksyamidu o wzorze 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z chlorkiem benzoilu, fluoroboranem, trójetoksyoksoniowym, chloromrówczanem etylu, tlenochlorkiem fosforu lub pieciochlorkiem fosforu.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ewentualnie przeksz¬ talca sie z kwasami organicznymi i nieorganicznymi w odpowiadajace fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne, np. znanymi metodami, takimijak reakcja zwiazków w postaci zasad z roztworem odpowiadajacego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Jako szczególnie odpowiednie kwasy stosuje sie, np. kwas solny, siarkowy, maleinowy i fumarowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sa czynnikami blokujacymi receptory -H2, które inhibituja wydzielanie kwasu zoladkowego.Reprezentatywnymi przykladami korzystnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku ze wzgledu na ich lepsza aktywnosc jako czynników zapobiegajacych wydzielaniu kwasu i przeciwwrzodowych do leczenia zaburzen w ukladzie zoladkowo-jelitowym sa: N-etylo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyna (zwiazek nr 2), N-izopropylo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]formamidyna (zwiazek nr 3), N-allilo-^^^-metyloimidazol^ilo/fenylol-formamidyna (zwiazek nr 4), N-t. butylo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyna (zwiazek nr 39), N-izopropylo-N'-[4-/2-hydroksyimidazol-4-ilo/-fenylo]formamidyna (zwiazek nr 28).Aktywnosc antagonistyczna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wobec receptorów -H2 zademonstrowano „in vitroa i „in vivo" przez inhibitowanie dzialan biologicznych zaleznosci -H2, które obejmuja odpowiednio dzialanie pozytywne chronotropowe wzbudzone histamina oraz indukowanie histamina wydzielanie kwasu zoladkowego.Inhibitowanie pozytywnego dzialania chronotropowego badano na wyizolowanym przed¬ sionku swinki morskiej zawieszonym w kapieli organicznej (50 ml) zawierajacej utleniony (02 = 95%, C02 = 5%) roztwór Krebsa-Henseleita o pH 7, utrzymywanej w temperaturze 32°C.Preparat miesnia sercowego obciazony napieciem izometrycznym wynoszacym 1 g pozostawiono do ustabilizowania sie w ciagu 60 minut i nastepnie rejestrowano skurcze miesnia za posredncitwem dzwigni izometrycznej polaczonej z miernikiem napiecia. Natychmiastowa reakcje sledzono za pomoca kardiotachometru i rejestratora z piórkiem cieplnym. Po uzyskaniu dwóch reakcji kon¬ trolnych na histamine (lO^g/ml) do kapieli dodawano testowany zwiazek w odpowiednim stezeniu koncowymi pozostawiano w ciagu 30 minut, a nastepnie przedsionki znów traktowano histamina.Reakcje chronotropowa uzyskana w obecnosci antagonisty porównywano z reakcja kontrolnana histamine i obliczono procentowe zmniejszanie wywolanej histamina reakcji na receptorach H2.143303 3 Srednie stezenie skuteczne (ECso) antagonistów receptorów H2 obliczano w standardowy sposób podany przez dr. Waudaw pracy „Analysis ofdose-response curves" zamieszczonej w „Methods in Pharmacology", tom 3 — Miesnie gladkie, wydawca Daniel F.E. i PatonM, Plenum Press, New York(1975) oraz w pracy Asha i Schilda, Br. J. Phannacol. Chemother., 27,427-439 (1966). W tabeli 1 podano uzyskane wyniki.Tabela 1 Aktywnosc hamujaca in vitro czestoskurcz wywolywany histamina w przedsionkach swinki morskiej Zwiazek nr 2 3 4 39 28 CIMETYDYNA ECso 10~7M 1,5 1,8 U 4,0 1,94 34,0 Zdolnosc testowanych zwiazków do hamowania wywolanego histamina wydzielania kwasu zoladkowego badano po podaniu dozylnym lub dodwunastnicznym, na zoladkach nawadnianych szczurów, stosujac sposób opisanyprzez Gosha i Schilda w Br.J. Phannacol. Chemother.,13,54 (1958).Zwierzetom znieczulonym ogólnie podaniem dootrzewnowo 1 g/kg metanu i utrzymywanym w stalej temperaturze, zainstalowano rurki polietylenowe (PE 50)w przelykui rejonie odzwieraika.Po przemyciu zoladka w celu usuniecia resztek pozywienia rozpoczetostale nawadnianie zoladka roztworem soli w ilosci 0,5 ml/min, w temperaturze 37°C, za pomoca pompy perystaltycznej Joblinga. Po 30 minutach nawadniania rozpoczeto zbieranie plynu w porcjach co 30 minut, miareczkujac go na zawartosc kwasu, wyrazana w mikrorównowaznikach 1 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Dla zapewnianie stalej wartosci wydzielania kwasu podawano w calym okresie trwania testu 1 mg/kg/godz. histaminy w postaci wlewu dozylnego. Gdy wydzielanie kwasu osiagnelo staly wysoki poziom, wstrzykiwano dozylnie zwiekszajace sie dawki testowanych zwiaz¬ ków, okreslajac w ten sposób zaleznosc od wielkosci dawki. Wartosci EDso obliczono stosujac standardowy sposób.Tabela 2 Aktywnosc hamujaca in vivo wydzielanie zoladkowe wywolywane histamina u szczurów z nawadnianym zoladkiem Zwiazek nr 2 3 4 39 28 CIMETYDYNA ED50 mg"kg"1/l. v./" 0,032 67 0,025 0,080 0,065 0,560 x Podawanie dozylne, aktywnosc w przeliczeniu na zwiazek w postaci wolnej zasady.Zwiazki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami razem z farmakologicznymi nosnikami i zarobkami stosuje sie do wytwarzania srodkówfarmaceutycznych zarówno w postaci cieklej lub stalej. Srodki mozna wytwarzac w postaciach odpowiednich do4 143 303 podawania doustnego i pozajelitowego. Korzystne postacie obejmuja, np. kapsulki, tabletki, powlekane tabletki, ampulki lub fiolki zawierajace liofilizowana sól.Skladnik aktywny mozna wprowadzac do zarobek lub nosników uzywanych zwykle w srod¬ kach farmaceutycznych, takich jak talk, guma arabska, laktoza, zelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, wodne lub niewodne nosniki, poliwinylopirolidon, mannitol.Srodki wytwarza sie korzystnie w postaci dawek jednostkowych, przy czym kazda dawka jednostkowajest dostosowana do dostarczania okreslonej dawki skladnika aktywnego. Zazwyczaj kazda dawka jednostkowa wynosi 10-500 mg, a korzystnie 20-150 mgl Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklady I-XIV — dotycza wytwarzania substratów.Przyklad I. l-Metylo-4-/4-nitrofenyloAlH-imidazol.Mieszanine 100 g bromku 4-nitrofenacylu, 300 g acetamidu i 15 g wody miesza sie w tempera¬ turze 140°C w czasie 8h, po czym wlewa do 1500 ml wody. Roztwór saczy sie i alkalizuje 10% roztworemwodorotlenkusodu. Wydzielona substancje stala odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 48,1 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 216-219°C.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z zastosowaniem jako zwiazków wyjsciowych odpowiedniego bromku fenacylu oraz odpowiedniego amidu otrzymuje sie nizej podane pochodne nitrofenylomidazolu: 2-metylo-4-/3-nitrofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 146-147°C, 2-etylo-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 204-205°C, 2-izopropylo-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 201-205°C, 25-dimetylo-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 234-235°C, 2-metylo-4-/3-bromo-4-acetamidofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 152-154°C, 2-fenylo-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 231-233°C.Przyklad II. 2-Metylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol.W 210 ml metanolu rozpuszcza sie 28 g 2-metylo-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazolu i uwodornia w obecnosci 1,35 g 10% Pd/C pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie, a roztwór odparowuje do sucha, otrzymujac 23,2g zwiazku tytulowego w postaci stalej, gabczastej.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej z zastosowaniem odpowiedniej pochodnej nitrofenylowej wytwarza sie nastepujace pochodne aminofenylu, a mianowicie: 2-metylo-4-/3-aminofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 135-136°C, 2-etylo-4V4-aminofenylo/-lH-imidazol w postaci stalej, gabczastej, 2-izopropylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol w postaci stalej, gabczastej, 2,5-dimetylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 190-192°C, 2-metoksy-4-/4-aminofenyloAlH-imidazol o temperaturze topnienia 242-244°C, 2-acetamido-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 215-216°C, 2-amino-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 143-144°C, 2-metylo-4-/3-metylo-4-aminofenyloAlH-imidazol o temperaturze topnienia 135-136°C, 2-metylo-4-/3-metoksy-4-aminofenyloAlH-imidazol o temperaturze topnienia 167-168°C, 2-fenylo-4-/4-aminofenyloAlH-imidazol o temperaturze topnienia 198-199°C.Przyklad III. 2-Metylotio-4-/4-nitrofenyloAlH-imidazol.Do roztworu 2,3 g sodu w 190 ml etanolu dodaje sie 21,1 g 2-merkapto-4-/4-nitrofenyloAlH- imidazolu. Po 15 minutach mieszania wkrapla sie roztwór 14,2 gjodometanu w 50 ml etanolu. Po dalszych 2 h mieszania w temperaturze pokojowej, roztwór odparowuje sie do sucha. Pozostalosc zadaje sie woda, przesacza i suszy. Otrzymuje sie 18,1 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 200-202°C.W sposób analogiczny do powyzszego, wychodzac z 2-hydroksy-4-/4-nitrofenyloAlH- imidazolu, wytwarza sie 2-metoksy-4-/4-nitrofenyloAlH-imidazol o temperaturze topnienia 295-300°C.Przyklad IV. 2-Metylotio-4-/4-aminofenyloA1H-imidazol. ^ Podczas mieszania do zawiesiny 5,88 g 2-metylotio-4-/4-nitrofenyloAlH-imid«olu, 8,9 g granulowanej cyny w 25 ml wody wkrapla sie 60 ml stezonego kwasu solnego. Po dalszym mieszaniu w czasie 3 h w temperaturze 100°C, mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i saczy.143 303 5 Substancje stala rozpuszcza sie w wodzie, roztwór saczy sie i odparowuje do sucha. Stala pozosta¬ losc przemywa sie etanolem, saczy i zadaje etanolowym roztworem etanolanu sodu. Otrzymuje sie 3 g wolnej zasady o temperaturze topnienia 85-86°C.W sposób analogiczny do powyzszego z zastosowaniem innych pochodnych nitrofenylowych wytwarza sie nastepujace aminy: 2-chloro-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 56-58°C, 2-metylosulfinylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 83-85°C, 2-sulfamylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol o temperaturze topnienia 111-113°C.PrzykladV. 2-Chloro-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazol.Mieszanine 15 g 2-hydroksy-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazolu i 750 ml tlenochlorku fosforu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, podczas mieszania w ciagu 24 h. Roztwór odparowuje sie do sucha, pozostalosc doprowadza sie buforem FbPO^/HPCU"" do wartosci pH 6,5 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po osuszeniu, roztwór organiczny odparowuje sie, a surowy produkt chromatografuje na zelu krzemionkowym z otrzymaniem 6,7 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 136-138°C.Przyklad VI. 2-Metylosulfinylo-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazol.Do goracego (60°C) roztworu 19,6g 2-metylotio-4-/4-nitrofenyloAlH-imidazolu w 500ml metanolu dodaje sie podczas mieszania 100 ml 36% nadtlenku wodoru w czasie 2h. Po dalszym ogrzewaniu w temperaturze 60°C przez 24 h, mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, saczy i staly produkt osusza z otrzymaniem 16,1 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 220-222°C.Przyklad VII. 2-Sulfamyk-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazol.Za pomoca rurki kapilarnej z umiarkowana predkoscia wprowadza sie chlor wczasie 40 minut do mieszaniny 10g 2-merkapto-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazolu w 100ml 1 n kwasu solnego pod¬ czas mieszania i chlodzenia lodem. Wydzielony chlorek sulfonylu odsacza sie, przemywa zimna woda i dodaje do nadmiaru cieklego amoniaku. Po odparowaniu nadmiaru amoniaku, pozostalosc wprowadza sie do malej ilosci rozcienczonego wodorotlenku amonu i saczy z weglem drzewnym.Roztwór chlodzi sie i slabo zakwasza. Wytracona substancje stala wydziela sie przez saczenie i rekrystalizuje z wody. Otrzymuje sie 3,4 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 227-229°C.Przyklad VIII. 2-Amino-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazol.Mieszanine 70 g chlorowodorku a-amino-4-nitro-acetofenonu, 40,7 g cyjanamidu, 2100 ml wody i 70 ml stezonego kwasu octowego doprowadza sie 30% wodorotlenkiem sodu do wartosci pH 4,5 i ogrzewa do temperatury 100°C w czasie 45 minut. Goracy roztwór saczy sie i chlodzi.Wydzielona substancje stala odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 25 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 235-240°C (w postaci chlorowodorku).Przyklad IX. 2-Acetamido-4-/4-nitrofenylo/-1H-imidazol.Mieszanine 17,3 g 2-amino-4-/4-nitrofenylo/-lH-imidazolu w 100 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie w temperaturze 100°C w czasie 1 h. Roztwórodparowuje sie do sucha, w pozostalosc zadaje sie eterem i osusza. Otrzymuje sie 18,9 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 242-244°C.Przyklad X. 2-Etyloamino-4-/4-aminofenylo/- 1H-imidazol.Zawiesine 16g 2-acetamido-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazolu w 160ml bezwodnego tetra- hydrofuranu wkrapla sie do zawiesiny 12g wodorku litowo-glinowego w 240 ml bezwodnego tetrahydrofuranu podczas mieszania. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 60°C w czasie 4 h. Po ochlodzeniu i zadaniu woda, rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 10% kwasie solnym. Roztwóralkalizuje sie 30% wodorotlenkiem sodu i zasade ekstrahuje sie octanem etylu. Faze organiczona odparowuje sie do sucha. Otrzymuje sie 8,2 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 89-91°C.Przyklad XI. 2-Metylo-4-/3-bromo-4-aminofenylo/-lH-imidazol.Mieszanine 15 g 2-metylo-4-/3 -bromo-4-acetamidofenylo/-lH-imidazólu, 10 ml stezonego kwasu solnego i 30 ml wody utrzymuje sie w czasie 45 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i alkalizuje 10% wodorotlenkiem sodu.Zasade odsacza sie, przemywa woda i suszy.Otrzymuje sie 10 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 34-36°C.6 143 303 Przyklad XIL 2-Metylo-4-/3-cyjano-4-aminofenylo/-1H-imidazol.Mieszanine 5,12g 2-metylo-4-/3-bromo-4-aminofenylo/-lH-imidazolu, 2 g cyjanku miedzi (I) i 15 ml chinoliny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 4 h. Po ochlodze¬ niu i rozkladzie kwasnym roztworem chlorku zelaza, mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu.Roztwór organiczny suszy sie i odparowuje do sucha, a pozostalosc zadaje sie woda, saczy i suszy.Otrzymuje sie 2,1 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 89-91°C.Przyklad XIII. 2-Metylo-4-/3-karbamylo-4-aminofenylo/-lH-imidazol.Mieszanine 6,2g 2-metylo-4-/3-cyjano-4-aminofenylo/-lH-imidazolu i 12 g Amberlite IRA 400 (OH) w 150 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 5 h. Po ochlodzeniu i przesaczeniu, roztwór odparowuje sie do sucha, otrzymujac 4,1 g zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 137-139°C.Przyklad XIV. 2-Metylo-4-/3-metylo-4-nitrofenylo/-lH-imidazol.Do 40 ml 96% kwasu siarkowego w temperaturze pokojowej dodaje sie porcjami 15 g 2- metylp-4-/3^metylofenylo/-lH-imidazolu w postaci azotanu. Roztwór ogrzewa sie w temperaturze 90°C w czasie 1 h, chlodzi, rozciencza 200 ml wody i zobojetnia wodnym roztworem wodoroweg¬ lanu sodu. Substancje stala, która wydzielila sie, odsacza sie i roztwór alkalizuje sie 10% roztworu wodorotlenkusodu. Wytracona zasade odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 5 gzwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 158-160°C, który ma czystosc odpowiedniado zastosowania w nastepnym etapie.W sposób analogiczny do powyzszego wytwarza sie 2-metylo-4-/3-metoksy-4-nitrofenylo/- 1H-imidazol o temperaturze topnienia 191-192°C.Przyklad XV. N-tert-butylo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]--formamidyna (zwia¬ zek 39).Do roztworu 5,06 g N-tert-butyloformamidu w 30 ml dichlorometanu dodaje sie w temperatu¬ rze 0°C roztwór 9,56 g fluoroboranu trietylooksoniowego w 50 ml dichlorometanu. Po 6 h miesza¬ nia w temperaturze pokojowej wkrapla sie 4g 2-metylo-4-/4-aminofenylo/l-H-imidazolu w 20 ml etanolu. Mieszanine miesza sie w ciagu nocy, po czym odparowuje do sucha.Sól fluoroboranowa zadanego zwiazku rozpuszcza sie w wodzie i roztwór alkalizuje sie 10% wodorotlenkiem sodu. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa sie woda i suszy. Otrzymuje sie 2,1 g tytulowej formamidyny.Sól kwasu siarkowego (metanol) ma temperature topnienia 276-278°C z rozkladem.Analiza C15H22N4O4S znaleziono %: 50,79 C, 6,31 H, 15,77 N obliczono %: 50,84 C, 6,26 H, 15,81 N.Przyklad XVI. N-Fenylo-N- [4-/2- metyloimidazol-4-ilo/fenylo] -formamidyna(zwiazek 40).Do roztworu 5 g etylo-N-fenyloformamidu w 25 ml acetonu dodaje sie 5 g 2-metylo-4-/4- aminofenyloAlH-imidazolu. Po 3h mieszania w temperaturze pokojowej, wytracona substancje stala odsacza sie i suszy.Zwiazek zadaje sie lodowatym kwasem octowym w acetonie. Sól kwasu octowego po wytraceniu odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 4,6 g zwiazku tytulowego. Sól kwasu octowego (aceton) ma temperature topnienia 147-150°C z rozkladem.Analiza C21H24N4O4 znaleziono %: 63,77 C, 6,13 H, 14,27 N obliczono %: 63,62 C, 6,10 H 14,13 N.W sposób analogiczny do powyzszego wychodzac z odpowiednich pochodnych formimidu etylu otrzymuje sie: N-/4-chlorofenylo/-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formimid (zwiazek 41), sól kwasu octowego (aceton) ma temperature topnienia 112-115°C z rozkladem.Analiza C21H23CIN4O4 znaleziono %: 58,29 C, 5,60 H, 13,12 H obliczono %: 58,54 C, 5,38 H, 13,00 N143303 7 N-/2-pirydylo/-N'-[4-/2- metyloimidazol-4-iIo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 42), zasada (ace¬ ton) ma temperature topnienia 59-61°C z rozkladem.Analiza C16H15N5 znaleziono %: 58,99 C, 5,30 H, 25,36 N obliczono %: 69,29 C, 5,45 H, 25,26 N N-izopropylo-N'-[4-/2»chloroimidazol-4-ilo/fenylo]formamidync (zwiazek 43), zasada (ace¬ ton) ma temperature topnienia 85-87°C z rozkladem.Analiza C12H13CIN4 znaleziono %: 57,89 C, 5,33 H, 22,41 N obliczono %: 57,95 C, 5,27 H, 22,51 N N-izopropylo-N^^-^-metoksyimidazoM-ilo/fenyloJ-formamidyne (zwiazek 44), sól kwasu maleinowego (metanol) ma temperature topnienia 236°C z rozkladem.Analiza C22H26N4O9 znaleziono %: 54,02 C, 5,46 H, 11,53N obliczono %: 53,87 C, 5,34 H, 11,42 N N-etylo-N-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 2), sól kwasu maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 166-168°C z rozkladem.Analiza C21H24N4O8 znaleziono %: 54,49 C, 5,21 H, 12,38 N obliczono %: 54,78 C, 5,25 H, 12,17 N N-izopropylo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 3), sól kwasu maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 192-193°C z rozkladem.Analiza C22H26N4O8 znaleziono %: 55,84 C, 5,59 H, 11,63 N obliczono %: 55,69 C, 5,52 H, 11,81 N N-allilo-N'-[4V2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 4), sól kwasu malei¬ nowego (etanol) ma temperature topnienia 170-171°C z rozkladem.Analiza C22H24N4O8 znaleziono %: 56,17 C, 5,00 H, 12,08 N obliczono %: 55,93 C, 5,12 H 11,86 N N-propargilo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 5), sól kwasu maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 160-162°C z rozkladem.Analiza C22H22N4O8 znaleziono %: 56,23 C, 4,70 H, 12,05 N obliczono %: 56,17 C, 4,71 H, 11,91 N N-n-heksylo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 6), sól kwasu male¬ inowego (aceton) ma temperature topnienia 127-130°C z rozkladem.Analiza C25H32N3O8 znaleziono %: 57,87 C, 6,24 H, 10,62 N obliczono %: 58,13 C, 6,24 H, 10,85 N N-/2-metoksyetylo/-N-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 7), sól kwa¬ su maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 161-163°C z rozkladem.Analiza C22H26N4O9 znaleziono %: 54,13 C, 5,29 H, 11,28 N obliczono %: 53,87 C, 5,34 H, 11,42N NV3-hydroksypropylo/-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 8), sól kwasu maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 166-169°C z rozkladem.8 143 303 Analiza CtttW^Os znaleziono %: 53,57 C, 5,21 H, 11,59 N obliczono %: 53,87 C, 5,34 H, 11,42 N N-/2-metylotioetylo/-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formimidync (zwiazek 9), sól kwasu maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 170-172°C z rozkladem.Analiza C^H^N^aS znaleziono %: 51,99 C, 5,27 H, 11,30 N obliczono %: 52,17 C, 5,18 H, 11,06 N N-/2 su maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 162-164°C z rozkladem.Analiza CaaHasNsOa znaleziono %: 54,29 C, 4,71 H, 14,35 N obliczono %: 54,43 C, 4,78 H, 14,43 N N sól kwasu fumarowego (etanol) ma temperature topnienia 154-157°C z rozkladem.Analiza CalW^Os znaleziono %: 56,60 C, 5,30 H, 11,53 N obliczono %: 56,78 C, 5,39 H, 11,52 N N-cykloheksylo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 12),sól kwasu fumarowego (etanol) ma temperature topnienia 164-166°C z rozkladem.Analiza CmH3oN40» znaleziono %: 58,07 C, 5,95 H, 11,00N obliczono %: 58,36 C, 5,88 H, 10,89 N N-benzylo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 13), chlorowodo¬ rek (etanol) ma temperature topnienia 225-227°C z rozkladem.Analiza CieHaoCUN* znaleziono %: 59,39 C, 5,65 H, 15,63 N obliczono %: 59,51 C, 5,55 H, 15,62 N N-furfurylo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 14), chlorowodo¬ rek (etanol) ma temperature topnienia 235-237°C z rozkladem.Analiza OeHisCfe^O znaleziono %: 54,67 C, 5,27 H, 15,68 N obliczono %: 54,40 C, 5,14 H, 15,86 N N-etylo-N'-[2-etyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 15), sól kwasu maleino¬ wego (etanol) ma temperature topnienia 165-167°C z rozkladem, Analiza C^Hise^Oe znaleziono %: 55,78 C, 5,51 H, 11,59 N obliczono %: 55,69 C, 5,52 H, 11,81 N N-izopropylo-N'-[4-/2-etyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 16), sól kwasu maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 180-181°C z rozkladem.Analiza C23H28N4O8 znaleziono %: 56,95 C, 5,79 H, 11,30 N obliczono %: 56,55 C, 5,78 H, 11.47N N-etylo-N-[4-/2-izopropyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 17), sól kwasu male¬ inowego (etanol) ma temperature topnienia 174-175°C z rozkladem.143303 9 Analiza C22H28N4O8 znaleziono %: 56,73 C, 5,87 H, 11,60 N obliczono %: 56,55 C, 5,78 H, 11,47 N N izopropylo-N'»[4-/2-izopropyloimidazol-4-ilo/fenylo]formamidync (zwiazek 18), sól kwa¬ su maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 168-170°C z rozkladem.Analiza C24H30N4O8 znaleziono %: 57,02 C, 6,10 H, 11,28 N obliczono %: 57,36 C, 6,02 H, 11,15 N N-izopropylo-N'-[4-/2-fenyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 19), sól kwasu maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 208-210°C z rozkladem, Analiza C23H24N4O8 znaleziono %: 66,01 C, 5,95 H, 13,20 N obliczono %: 65,70 C 5,75 H, 13,33 N N-izopropylo-N'-[4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-acetamidyne (zwiazek 20), sól kwasu maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 106-108°C z rozkladem.Analiza C23H28N4O8 znaleziono %: 56,67 C, 5,76 H, 11,55 N obliczono %: 56,55 C, 5,78 H, 11,47 N N-etylo-N'-[4-/2,5-dimetyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 21), sól kwasu male¬ inowego (aceton) ma temperature topnienia 165-167°C z rozkladem.Analiza C22H26N4O8 znaleziono %: 55,41 C, 5,70 H, 12,01 N obliczono %: 55,69 C, 5,52 H, 11,81 N N-izopropylo-N'-[4-/2,5-dimetyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 22), sól kwa¬ su maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 157-159°C z rozkladem.Analiza C23H28N4O8 znaleziono %: 56,38 C, 5,82 H, 11,59 N obliczono %: 56,55 C, 5,78 H, 11,47 N N-etylo-N'-[3-/2-metyloimidazol-4-ilo/]-formamidyne (zwiazek 23), sól kwasu maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 171-173°C z rozkladem.Analiza C21H24N4O8 znaleziono %: 54,61 C, 5,19 H, 11,98 N obliczono %: 54,78 C, 5,25 H, 12,17 N N-izopropylo-N/-[3-/2-metyloimidazol-4~ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 24), sól kwasu maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 168-171°C z rozkladem.Analiza C22H26N4O8 znaleziono %: 55,44 C, 5,48 H, 11,69 N obliczono %: 55,69 C, 5,52 H, 11,81 N N-izopropylo-N'"[4-/2-merkaptoimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 25), sól kwa¬ su maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 202°C z rozkladem.Analiza C17H20N4O4S znaleziono %: 54,38 C, 5,33 H, 14,70 N obliczono %: 54,24 C, 5,35 H 14,88 N N-etylo-N'-[4-/2-metylomerkaptoimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 26), sól kwa¬ su maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 158-160°C z rozkladem.10 143 303 Analiza C2iH24N40eS znaleziono %: 51,31 C, 5,00 H, 11,28 N obliczono %: 51,22 C, 4,91 H, 11,38 N N-izopropylo-N'-[4-/2-metylomcrkaptoimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 27), sól kwasu maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 150-152°C z rozkladem.Analiza C^M^OeS znaleziono %: 51,93 C, 5,20 H, 11.25N obliczono %: 52,17 C, 5,18 H, 11.06N N-izopropylo-N^4-/2-hydrolcsyimidazol-4-ilo/fenylo]-formaniidync(zwiazek 28), sól kwasu maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 211-213°C z rozkladem.Analiza C17H20N4O5 znaleziono %: 56,47 C, 5,69 H, 15,58 N obliczono %: 56,66 C, 5,59 H, 15,55 N N-izopropylo-N'^4-/2-metylosuulnyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 29), wolna zasada (woda) ma temperature topnienia.Analiza Ci4HiaN4OS znaleziono %: 57,82 C, 6,23 H, 19,15 N obliczono %: 57,92 C, 6,25 H, 19,30 N N-izopropylo-NH4-/2-sulfamoUoimkla7/l^ik)/fenylo]formamkryne (zwiazek 30), sól kwa¬ su maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 243-246°C z rozkladem.Analiza CirHnNsOeS znaleziono %: 47,97 C, 5,07 H, 16,63 N obliczono %: 48,22 C, 5,00 H, 16,54 N N-izopropylo-N'-^4-/2-aminoimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 31), sól kwasu maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 212-215°C z rozkladem.Analiza C2iH2sN80e znaleziono %: 52,80 C, 5,23 H, 14,81 N obliczono %: 53,05 C, 5,30 H, 14,73 N N-izopropylo-N'-[4V2-acetamidoimidazol^ilo/fenylo]-formamidyne (zwiazek 32), sól kwa¬ su maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 196-198°C z rozkladem.Analiza C23H27NsO» znaleziono %: 53,40 C, 5,22 H, 13,44 N obliczono %: 53,38 C, 5,26 H, 13,53 N N-izopropylo-N'-[4-/2-etyloaminoimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 33), sól kwasu maleinowego ma temperature topnienia 225-227°C z rozkladem.Analiza CzsHmNsOs znaleziono %: 54,50 C 5,73 H, 14,09 N obliczono %: 54,86 C, 5,81 H, 13,91 N N-n-propylo-N'-[2-bromo-4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 34), sól kwasu maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 186-188°C z rozkladem.Analiza CzaHasBrN^Oe znaleziono %: 47,66 C, 4,60 H, 10,01 N obliczono %: 47,75 C, 4,55 H, 10,12 N N-izopropylo-N'-[2-cyjana4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenyloformamidync (zwiazek 35), sól kwasu maleinowego (etanol) ma temperature topnienia 178-180°C z rozkladem.143 303 11 Aimliza C23H25N5O8 znaleziono %: 55,12 C, 4,99 H, 13,88 N obliczono %: 55,30 C, 5,05 H, 14,02 N N-etylo-N-[karbamoilo^/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 36), sól kwasu maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 233-235°C z rozkladem.Analiza C22H25N5O9 znaleziono %: 52,63 C, 5,09 H, 14,10 N obliczono %: 52,48 C, 5,01 H, 13,91 N N-allilo-N'-[2-metylo-4-/2-metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidync (zwiazek 37), sól kwa¬ su maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 170-172°C z rozkladem.Analiza C23H26N4O8 znaleziono %: 57,00 C, 5,45 H, 11,38 N obliczono %: 56,78 C, 5,39 H, 11,52 N N-n-propylo-N'-[2-metoksy-4-/2-metyloimidazol-4-Uo/fenylo]-formamidync (zwiazek 38), sól kwasu maleinowego (aceton) ma temperature topnienia 201-203°C z rozkladem.Analiza C22H28N4O9 znaleziono %: 54,44 C, 5,59 H, 10,97 N obliczono %: 54,75 C, 5,59 H, 11,11 N.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidynopochodnych 2-podstawionego 4-fenyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, grupe hydroksy¬ lowa, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, grupe merkapto, grupe alkilotio o 1-3 atomach wegla, atom chlorowca, grupe alkilosulfonylowa lub alkilosulfinylowa o 1-3 atomach wegla, grupe sulfamylowa, grupe aminowa, grupe etyloaminowa, grupe acyloaminowa lub grupe fenylowa, R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa ewentualnie zawierajaca jeden heteroatom taki jak atom tlenu, siarki lub azotu, grupe alkenylowa, grupe alkinylowa, grupe cyjanowa, grupe fenylowa, grupe chlorofe- nylowa, grupe benzylowa, grupe pirydylowa lub grupe furfurylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa lub alkilowa o 1-3 atomach wegla, atom chlorowca, grupe karbamylowa lub cyjanowa, ich postaci tautomerycznych oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza grupe benzoiloksylowa, atom chloru lub grupe alkoksylowa, a X" oznacza anion kwasu nieorganicznego, takiegojak chlorowodorowy lub fluoroboranowy i ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól lub sól przeprowadza sie w wolna zasade. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie etanol, dioksan lub aceton. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze 20-80°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie sole z kwasem solnym, siarko¬ wym, maleinowym lub fumarowym. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-etylo-N'-/4-/2- metyloimidazol-4-ilo/fenylo-formamidyny lub jej fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami reakcji poddaje sie N-etyloformimid etylu i 2-metylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol.12 143 303 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wprzypadku wytwarzania N-izopropylo-N'-[4- /2-metyloimidazol-4-ilo/-fenylo] formamidyny lubjej fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej 2 kwasami reakcji poddaje sie N-izopropylo-formimid etylu i 2-metylo-4-/4-aminofenylo/-lH- imidazol. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-allilo-N'-[4-/2- metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyny lub jej fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami reakcji poddaje sie N-alliloformimid etylu i 2-metylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-t-butylo-N'-[4-/2- metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyny lub jej fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami reakcji poddaje sie N-t-butyloformimid etylu i 2-metylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imi- dazol. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-izopropylo-N'- [4-/2-hydroksyimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyny lubjej fizjologicznie dopuszczalnej soli addy¬ cyjnej z kwasami reakcji poddaje sie N-izopropyloformimid etylu i 2-hydroksy-4-/4-amino- fenylo/-lH-imidazol.143303 WZtfR 1 WZtfR 2 NH2143303 R C=NH © -R3 X WZCJR 3 R2 \ C—NH—Rq II J 0 WZdR 4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL
Claims (10)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidynopochodnych 2-podstawionego 4-fenyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, grupe hydroksy¬ lowa, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, grupe merkapto, grupe alkilotio o 1-3 atomach wegla, atom chlorowca, grupe alkilosulfonylowa lub alkilosulfinylowa o 1-3 atomach wegla, grupe sulfamylowa, grupe aminowa, grupe etyloaminowa, grupe acyloaminowa lub grupe fenylowa, R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa ewentualnie zawierajaca jeden heteroatom taki jak atom tlenu, siarki lub azotu, grupe alkenylowa, grupe alkinylowa, grupe cyjanowa, grupe fenylowa, grupe chlorofe- nylowa, grupe benzylowa, grupe pirydylowa lub grupe furfurylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa lub alkilowa o 1-3 atomach wegla, atom chlorowca, grupe karbamylowa lub cyjanowa, ich postaci tautomerycznych oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza grupe benzoiloksylowa, atom chloru lub grupe alkoksylowa, a X" oznacza anion kwasu nieorganicznego, takiegojak chlorowodorowy lub fluoroboranowy i ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól lub sól przeprowadza sie w wolna zasade.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie etanol, dioksan lub aceton.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze 20-80°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie sole z kwasem solnym, siarko¬ wym, maleinowym lub fumarowym.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-etylo-N'-/4-/2- metyloimidazol-4-ilo/fenylo-formamidyny lub jej fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami reakcji poddaje sie N-etyloformimid etylu i 2-metylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol.12 143 3037.
7.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wprzypadku wytwarzania N-izopropylo-N'-[4- /2-metyloimidazol-4-ilo/-fenylo] formamidyny lubjej fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej 2 kwasami reakcji poddaje sie N-izopropylo-formimid etylu i 2-metylo-4-/4-aminofenylo/-lH- imidazol.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-allilo-N'-[4-/2- metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyny lub jej fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami reakcji poddaje sie N-alliloformimid etylu i 2-metylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imidazol.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-t-butylo-N'-[4-/2- metyloimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyny lub jej fizjologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami reakcji poddaje sie N-t-butyloformimid etylu i 2-metylo-4-/4-aminofenylo/-lH-imi- dazol.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-izopropylo-N'- [4-/2-hydroksyimidazol-4-ilo/fenylo]-formamidyny lubjej fizjologicznie dopuszczalnej soli addy¬ cyjnej z kwasami reakcji poddaje sie N-izopropyloformimid etylu i 2-hydroksy-4-/4-amino- fenylo/-lH-imidazol.143303 WZtfR 1 WZtfR 2 NH2143303 R C=NH © -R3 X WZCJR 3 R2 \ C—NH—Rq II J 0 WZdR 4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8322110A IT1206498B (it) | 1983-07-18 | 1983-07-18 | Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL248779A1 PL248779A1 (en) | 1985-12-03 |
| PL143303B1 true PL143303B1 (en) | 1988-02-29 |
Family
ID=11191639
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984254625A PL143732B1 (en) | 1983-07-18 | 1984-07-16 | Method of obtaining amidine derivatives of 2-substituted 4-phenylamidazolone |
| PL1984248779A PL143303B1 (en) | 1983-07-18 | 1984-07-16 | Method of obtaining novel amidino-derivatives of 2-substituted 4-phenylimidazolone |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984254625A PL143732B1 (en) | 1983-07-18 | 1984-07-16 | Method of obtaining amidine derivatives of 2-substituted 4-phenylamidazolone |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4649150A (pl) |
| EP (1) | EP0131973B1 (pl) |
| JP (1) | JPS6038367A (pl) |
| KR (1) | KR910000661B1 (pl) |
| AT (1) | ATE45149T1 (pl) |
| AU (1) | AU565292B2 (pl) |
| CA (1) | CA1257274A (pl) |
| CS (1) | CS244141B2 (pl) |
| DD (1) | DD232696A5 (pl) |
| DE (1) | DE3479212D1 (pl) |
| DK (1) | DK350084A (pl) |
| ES (2) | ES534376A0 (pl) |
| FI (1) | FI842432A (pl) |
| GB (1) | GB2149395B (pl) |
| GR (1) | GR79981B (pl) |
| HK (1) | HK74287A (pl) |
| HU (1) | HU193292B (pl) |
| IL (1) | IL72417A (pl) |
| IT (1) | IT1206498B (pl) |
| NO (1) | NO162857C (pl) |
| NZ (1) | NZ208920A (pl) |
| PH (1) | PH21566A (pl) |
| PL (2) | PL143732B1 (pl) |
| PT (1) | PT78935B (pl) |
| SG (1) | SG48687G (pl) |
| SU (2) | SU1322979A3 (pl) |
| YU (2) | YU43367B (pl) |
| ZA (1) | ZA845490B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888348A (en) * | 1986-09-04 | 1989-12-19 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted thioureas, isothioureas and carbodiimides |
| CA2294898A1 (en) | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Neurogen Corporation | Certain diarylimidazole derivatives; a new class of npy specific ligands |
| US6887870B1 (en) | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
| DE60022386T2 (de) | 1999-12-16 | 2006-06-22 | Schering Corp. | Substituierte imidazole als neuropeptide y y5 rezeptor antagonisten |
| FR2917087B1 (fr) | 2007-06-05 | 2012-09-21 | Galderma Res & Dev | Nouveaux 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique. |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209431B (it) * | 1980-11-28 | 1989-07-16 | Angeli Inst Spa | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
-
1983
- 1983-07-18 IT IT8322110A patent/IT1206498B/it active
-
1984
- 1984-05-08 DE DE8484200659T patent/DE3479212D1/de not_active Expired
- 1984-05-08 AT AT84200659T patent/ATE45149T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 EP EP84200659A patent/EP0131973B1/en not_active Expired
- 1984-05-16 US US06/610,958 patent/US4649150A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-15 FI FI842432A patent/FI842432A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-02 YU YU1154/84A patent/YU43367B/xx unknown
- 1984-07-09 JP JP59142099A patent/JPS6038367A/ja active Pending
- 1984-07-11 PH PH30966A patent/PH21566A/en unknown
- 1984-07-16 KR KR1019840004177A patent/KR910000661B1/ko active IP Right Grant
- 1984-07-16 PL PL1984254625A patent/PL143732B1/pl unknown
- 1984-07-16 IL IL72417A patent/IL72417A/xx unknown
- 1984-07-16 DD DD84265319A patent/DD232696A5/de unknown
- 1984-07-16 PL PL1984248779A patent/PL143303B1/pl unknown
- 1984-07-17 ZA ZA845490A patent/ZA845490B/xx unknown
- 1984-07-17 ES ES534376A patent/ES534376A0/es active Granted
- 1984-07-17 GR GR75327A patent/GR79981B/el unknown
- 1984-07-17 NO NO842921A patent/NO162857C/no unknown
- 1984-07-17 HU HU842781A patent/HU193292B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-17 ES ES534375A patent/ES8505962A1/es not_active Expired
- 1984-07-17 CA CA000459030A patent/CA1257274A/en not_active Expired
- 1984-07-17 SU SU843770847A patent/SU1322979A3/ru active
- 1984-07-17 GB GB08418149A patent/GB2149395B/en not_active Expired
- 1984-07-17 DK DK350084A patent/DK350084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-17 NZ NZ208920A patent/NZ208920A/en unknown
- 1984-07-18 AU AU30800/84A patent/AU565292B2/en not_active Ceased
- 1984-07-18 PT PT78935A patent/PT78935B/pt unknown
- 1984-07-18 CS CS845542A patent/CS244141B2/cs unknown
-
1985
- 1985-01-29 SU SU853844125A patent/SU1313345A3/ru active
-
1986
- 1986-06-26 YU YU1126/86A patent/YU43701B/xx unknown
-
1987
- 1987-06-03 SG SG486/87A patent/SG48687G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK742/87A patent/HK74287A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2559733C (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| JP2749458B2 (ja) | アシル化合物 | |
| US5270317A (en) | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CA2930060C (en) | Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifnalpha responses | |
| DE69021502T2 (de) | Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung. | |
| US9403823B2 (en) | Protein kinase inhibitors | |
| CA2036618C (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| Santilli et al. | 2-Oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives with potent gastric antisecretory properties | |
| JP2004506713A (ja) | 新規チオウレア誘導体およびこれを含有する薬学的組成物 | |
| EP1472215A2 (en) | (oxime)carbamoyl fatty acid amide hydrolase inhibitors | |
| JPH09183766A (ja) | 二環式複素環式化合物 | |
| EP1448513A1 (en) | Biphenyl-derivatives as p38-kinase inhibitors | |
| NO176314B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme arylhydrazoner | |
| JP2007531723A (ja) | 治療薬 | |
| TW202024095A (zh) | 生長抑制素(somatostatin)調節劑及其用途 | |
| WO1992002487A1 (fr) | Nouveau compose de diamine et agent de protection contre les lesions cerebrales contenant un tel compose | |
| PL143303B1 (en) | Method of obtaining novel amidino-derivatives of 2-substituted 4-phenylimidazolone | |
| CZ36194A3 (en) | Amidetetrazoles inhibiting cholesterol acyltransferase | |
| Kinney et al. | N-Phenyl-2-pyridinecarbothioamides as gastric mucosal protectants | |
| US20070191444A1 (en) | Benzimidazolyl derivatives | |
| US20060128684A1 (en) | Anthranilic acid amide derivatives and their pharmaceutical use | |
| JPS60142959A (ja) | キノリン誘導体 | |
| KR920004935B1 (ko) | N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| GB2173187A (en) | Condensed 2-substituted thiazole derivatives | |
| WO1994003439A1 (en) | Antiproliferative tricyclic compounds |