CS244141B2 - Method of 2-substituted 4-phenylimidazole's new amidine derivatives production - Google Patents
Method of 2-substituted 4-phenylimidazole's new amidine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS244141B2 CS244141B2 CS845542A CS554284A CS244141B2 CS 244141 B2 CS244141 B2 CS 244141B2 CS 845542 A CS845542 A CS 845542A CS 554284 A CS554284 A CS 554284A CS 244141 B2 CS244141 B2 CS 244141B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- substituted
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- -1 2-substituted 4-phenylimidazole Chemical class 0.000 title abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- 125000006595 (C1-C3) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanol Chemical compound CCO.OC(=O)\C=C/C(O)=O CAQZTSCRGMRSHX-ODZAUARKSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- GTJARIVVVORARS-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O GTJARIVVVORARS-ODZAUARKSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001275 scanning Auger electron spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- FXNSRODXMVUCNJ-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C\C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroimidazole-5-thione Chemical compound S=C1CN=CN1 NXRIDTLKJCKPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- ZFUNQDGQRLBOJJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-(4-methylphenyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=CC(C)=CC=2)=C1C ZFUNQDGQRLBOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQOKHGSAOMBHA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C=2NC=CN=2)=C1 NJQOKHGSAOMBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCACBLWBVKIMGB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CC=CC(N)=C1 YCACBLWBVKIMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWNJLQZMASIBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound N1C(CC)=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 SFWNJLQZMASIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCDZDLBJPAUVCN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RCDZDLBJPAUVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000614261 Citrus hongheensis Species 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001658031 Eris Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000405123 Vidius Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 244000269888 azena Species 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical class CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- BVBRZOLXXOIMQG-UHFFFAOYSA-N fluoroborane Chemical class FB BVBRZOLXXOIMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical class O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RJOXPSNPISHSQY-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n-[3-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound CCNC=NC1=CC=CC(C=2N=C(C)NC=2)=C1 RJOXPSNPISHSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKPOWGMIFPKJLB-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-yl-n-[4-(2-sulfanylidene-1,3-dihydroimidazol-4-yl)phenyl]methanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNC(C)C)=CC=C1C1=CNC(S)=N1 OKPOWGMIFPKJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLXNEKRCGTKDK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound CC(C)NC=NC1=CC=CC(C=2N=C(C)NC=2)=C1 GZLXNEKRCGTKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECULXKXNRVYCY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,5-dimethyl-1h-imidazol-4-yl)phenyl]-n'-ethylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(N=CNCC)=CC=C1C1=C(C)NC(C)=N1 MECULXKXNRVYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEXKMZXDDLHGCO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-ethyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound N1C(CC)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=CNC(C)C)=C1 BEXKMZXDDLHGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical class C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Treatment Of Sludge (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových amidinových derivátů 2-substituovaného 4-fenylimidazolu
Tehtto vynález se týká způsobu výroby nových amidinových deirizátů 2-substituověrného 4-fenylimidazolu. PooPsíuí se zde také farmaceutické prostředky, které obsfiOwjj tyto sloučeniny. Nové slooučeniny vyrobené podle vynálezu'působí jako blolnuící činidla Hg-receptoru a mohou být pro'to pou^ty jako .nhiMtory vylutavání žaludečním šfov a proUvředo^ pro— ' > středky.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových imidinových derivátů 2-substiuoovtmého 4-fenylimidazolu obecného vzorce I
| jnZ N=c-NH-R3 (I) \Z * i R |
| kde R | značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 ai 4 atomy u!h.íku, kydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 ai 3 atomy uh.íku, merkaptostapinu, alkylthoostapinu a 1 ai 3 atomy mlíku, atom halogenu, alkylsulfáiyioovou skupinu s 1 ai 3 atomy uhlíku, sufamoylovou skupinu nebo arninostapinu, která může být substituována |
alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, acetamidoskupinumebo fenylovou skupinu ,
Rpa R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, .
Rj značí přímou_nebo -ozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylem substiuuovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy ^líku, alkoxylalkylovou, alkylthioalkylovou nebo kyanoalkylovou skupinu, kde každá alkylové část obsahuje 1 až 3 atomy · uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, chlorferyrlovou skupinu, benzylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu^se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylallylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové či^c^t^zL, furfurylovou skupinu nebo pyridylovu skupinu,
R značí atom vodíku, alkylovou skupinu s · 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s · 1 až atomy uhLíku, atom halogenu, kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu, jejich tatomerních forem a jejich adičních solí s kyselinami.
Adiční soli 8 kyselinami pro farmaceutické použití jsou fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami· Výraz adiční soli s kyselinami zahrnuje soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Vhodné fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami hapříklad soli vytvářené s kyselinou octovou, kyselinou maleinovou, kyselinou furarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou vinnou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, nebo kyselinou sírovou.
Je třeba rozumět, že z důvodu jednoduchooti budou v popisu vynálezu uvedeny vztahy bud · ike sloučeninám ve formě bází, nebo o^f^G^oíí^ajJíeích solí.
Dále je nutno zdůraOrnit, že ačkoliv v obecném vzorci I dvojná vazba v amidinové skupině a v imidazolylovém kruhu byla doplněna do určité polohy, jsou možné další různé tautomerní formy. Kromě toho moftou být sloučeniny, ve kterých R značí hydroxyskupinu nebo merkaptoakupinu, ve formě odpooídajícího imidazolinonu nebo imidazolinthionu. Tento vynález zahrnuje takové tautomerní formy ve vztahu ke sloučenině i způsobu jejich výroby.
Pokud ve sloučeninách obecného vzorce I značí R přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, může jít o alkylovou skupinu s 1 skupinu, může jít o alkylovou skupinu s 1 roztvětvenou alkykovou skupinu, může tato dou může obsahovat atomy kyslíku, jako je až 4 atomy ^líku, pokud R, a Rg značí alkylovou až 3 atomy uhlíku, pokud R^ mnačí přímou nebo skupina obsahovat 1 až 3 atomů uhlíku a s výhotomu například u hydrdχyprdpyldvé nebo methoxy ethylové skupiny, atom sirý, jako je tomu například u meetoУ.tOioetOιyloíé nebo ethylthioethy levé skupiny, atom dusíku, jak je tomu například v kyanoethylové skupině, pokud R^ značí alkenylovou skupinu, může obsahovat 3 až 5 atomů uhlíku, podkud R je alkinylová skupina může být ve formě alkinylové skupiny obsah^u^dí 3 nebo 4 atomy uhlíku, pokud Rj značí cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu, může kruh obsahovat 3 až 6 atomů uhlíku, * Rj může také oiačit fenylovou skupinu, výhodně substluovanou chlorem, Rj může být také benzylová skupina jejíž aromatická část může být sžbstižuoíáič a Rj může také značit furfurylovou nebo pyridylovou skupinu.
V obecném vzorci I může být amidinová skupina v poloze ortho, meta nebo para benzenového kruhu·vzhledem k imidazolylové skupině a R^ v kterékoli poloze v benzenovém kruhu.
Sloučeniny obecného vzorce I se·podle vynálezu vyrábějí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) kde
В, R^ a R^ aaj výše uvedený význam, ее sloučeninou obecného vzorce III' /ON-R*
A (III),
Me maaí výše uvedený význam a značí bensoyloxyskupinu, atom chloru nebo nižší alkoxyskupinu, nebo a adiční solí této sloučeniny, tedy se sloučeninou obecného vsorce III
X /
C==rn QR3X© (III) kde
Rg, Rj a A ma* výše uvedený význam a 0 představuje anion odvozený od anorganické tyseliny, zvolený ze souboru zahrnujícího hydrocM.orid a fluorborát.
Účelné je možné k reakci použít sloučeninu obecného vzorce III ve formě báze. Reakce se obvylkle provádí při teplotě od 0 do 100 °C, výhodné od ' 20 do 60 °C. Výhodné se reakce provádí v přítomnost inertního organického rozpouštědla. Vhodná rozpouštědla zahrnují například alkoholy s 1 až 3 atomy utaLíku, jako je methan? 1 nebo ethanol, halogenované uhlovodíky, jako je dichloímethan, dioxan nebo aceton.
Sloučeniny obecného vzorce III, pouští jako výchozí sloučeniny při způsobu podle vynalezu, mohou tyt připraveny o sobě známým postupem reakcí karboxamidu obecného vzonce IV
(XV)
2441*1 kde
Hg ® Hj . nají výše uvedený význam, banzoylehloriden. triathyloxonlunfluorobonátan, etivlchlorďoraiáte·, foeforosQChXóMdeii nebo chloridem fuaforačrýa.
Sloučeniny obecného vzooee X, připravené způsoben podde vynálezu, ee uohou popřípadě převést reakcí s anorganickými nebo oogudclfUL khaeliiurtL nu odppoídaUíoí fyziologicky přijatelné adiční solL s tyzoiinuBi, například o sobě známými postupy, jako'například reakcí sloučenin ve foruš bází s ooztokea odpoovdající ve vhodném roz^out^la.
Vhodné kyseliny zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu aaleinovou a kyselinu fměrovou. Sloučeniny obecného vzorce X a jejich fyziologický snášenlivé ediční oobi 8 kyselinani blokují Hggreceptor a zabraiňijí vylučování Žaludečn^h Sláv.
Reppr88^811^1^1 příklady výhodných sloučenin,' ' podle tohoto vynáLezu, pro jejich lepší účinky jako uotisekrečoí a orotiířeauíé prostředky a pro ošetřování poruch gastrointesti- . nálndho traktu jsou: ·
N-ethyl-N- g-(2-aetthl-4-jmad jsulhl)f·ohí] fumuaiaio (sloučuolha 2), N-i8opooupl-N- β-(2-яuthth-4-i1jidajsUyh)feny| ^^Μ^ίη (sloučenina 3), N-aalhl“H-[4-(2-Ioet^hh·-4-Laiajsulhl)fβτhří| formamidin (sloučenina 4), ^terč.totyl-^^-(2-8^1^1-é-taMazolyl )feoyl] frřááiaMio (složenina - 39) N-i8Uorupyl-N'-£4-(2-tharoxy-4-imadajolyl)ferhi) ^οιι^Ιο (sloučenina 28).
к
AЫtj)guO8tický účinek sloučenin podle vynálezu vůči ^receptos^ Mstmiou .se dokažme bu3 in vitro] nebo ih vivo iohibicí biologických účinků, závislých ou Hg, který zahrnuje hisaminem vyvolený po^tivní ehruootrupní účinek a tiSt(uιUaea vyvolanou žaludeční sekreci kyseliny. .
Iohibici pozítří ho chruootгopního účinku byla zkoumánu nu ieolováOú srdeční kom>ře woret^e, suspendované . ve fhsiologCckéa roztoku (50 m) obsahujícím otysličeoý (0 : 99 * - COg : 5 *) roztok (pH 7,4), . jehož teplota byla ' udržovánu oa 32 °C.
Mookurdální prepE^á!, zatížený 1 - g i8uaetrickéhu tahu, byl ‘ponechán 60 aiout ke Stab01issei u potom byly zaznamenávány ^ο^ι^ΙΙ! kontrakce isuaetrickuu pákou, spojenou s párovým tensometrem u okmžitá rychlost byla mOtorovánu kurdio tachometrem u sásnauovýu zařízeni ta s te^lrým hroteu. Po dvou kontrolních odosváeh nu histaOo HO^-g.al“^ byly to lí^š přidány testované sloučeniny v požadovaných konečných koloc·^г1trae:íct u ponechány 30 minut před tía, než byla srdeční komoru opět uvedena do styku s ti8tjisioea. C^hruмllUtooolní odezvy, získané v přítomno ti uotugonO etického prostředku byly porovnány s kontrolní odezvou na ti8tjsio u byla vypočtena procentuální hodn>tu zuooSění odezvy, vyvolané tistaaioeu. (Hg) Průměrná účinná koncentrace (Е^о) Hg uotágonistů sé rovněž vypečte . standartou postupem podle Dr. Wauda, Aioaýzo křivek v sávísloвii hu dávce, Metnds io Ptasmacolugh, svazek 3: Hladké svalstvo, vyd. Dernlal. £. B., Paton. H., Pleourn Press, New Xork (1975), Ach u Schhld, Br. J. P^furaaacl. ΟΜιζΙΜιογ. .27. 427 až 439, 1966.
Získuoé výsledky jsou uvedeny v následující tabáce.
Tabulka 1
In vivo inhibiční účinek na hiaaminem indukovanou tactykardii (atrim moočete)
| Sloučenina | SC50 1C0-7 M |
| 2 | 1,5 |
| 3 | 1.8 |
| 4 | 1.2 |
| 39 | 4,0 |
| 28 | 1,94 |
| Cimetidin | 34,0 |
| Schopnost testovaných sloučenin inhibovat hisaaminem vyvolanou žaludeční setareci tysseiny byla pozorována po intravenosní nebo intraduodenální aplikaci do žaludku pefundovaných krys, podle Qoshe a Solida (Br. J. PheatmaaoC. Chenooher, 13. 54, 1958). | |
| příprava zvířat v úplné nartáze 1 g.kg”1 i.p.) a při konstantní .' teplotě, spooívala v zavedení a upevnění polyethylenových hadiček (PE 50) do jícnu a do vpylorickonitrální obbaati. Po prostí žaludku k odstranění zbytků potravy byla převáděna kontrinwl.n perí^se žal^udku sdným roztokem, 0,5 ml.min“' (37 pomocí ^ЫДвддог peristalicckěho čerpadla. Po 30 minutách od zapoCetí perfuse byl perfusát žaludku do vzorků po 30 minutách a titoovkn. na obsah kysenny, vyjádřený jako uekv. 1 N NaOH. Jako kontroly bylo· pobitá tona tu tni ^trave^sní perfuse dst aminu (1 °?<. kg“'h'**), udržovank během pokusnk doty. Poté, kdy vylučování kyseliny dosáhLo stabilně vyšší hladiny, byly ^trave^sní injelccemi podány zvětšené dávky testované sloučeniny k získání funkce závislosti na - dávce. Potom byla standardní postupem vypočtena hodnota ED^q. | |
| Získané výsledky jsou uvedeny v ^βίβά^ΐοί | tabulce. |
| Tabulka II | |
| In viv^o ηΗ^^^ηί účinek na gastrickou selceei, vyvdanou histiminem (žaludek perfiInicvanýýh krys) | |
| Sloučenina | ed50 mgty’' (i..v.) + |
| 2 | 0,032 |
| 3 | 0,067 |
| 4 | 0,025 |
| 39 | 0,080 |
| 28 | 0,065 |
| CimeeMin | 0,560 |
^Hodnoty účinnooti jsou vztažen na sloučenou ve formě báze.
Faraaceutické směsi obsahující jako ú&innou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I), nebo její fyziologicky snéšernivou ad lační sůl s kyselinou společně s farmaceuticCqfa nosičen nebo excipientem. Pro farmaceutické podávání mohou být sloučeniny obecného vzorce· I a jejich fyziologicky snáěanlivé adiční soli s kyselinami použity v obvyklých farmaceutických prostředcích ve formě pevné látky nebo kapaliny. Prostředky mohou být nappíklad ve formě vhodné pro orální nebo parennerální podávétaí. Výhodné formy zahrnui například kapsle , tablety, povlečené tablety, ampule nebo fioly, obs sanicí l^dii i ovanou hmotu soU.
Účinná složka může tyt pouuita s běžně používaným nosičem, jako je například mastek, arabská guma, laktóza, želatina,. stearát hořečnatý, kukuřičný škrob, vodná nebo nevodná vehikula, polyrinyГутМаи a mahlliol·
Prostředky se výhodně formani v dávkových jednotkách, přičemž každá dávka je přizpůsobena stanovené dávce účinné složky· Každá dávka může výhodně obsahovat od 10 do 500 mg, n^píklad od 20 do 150 mg účinné složky.
Násseddujcl příklady slouží k bližšímu dolreeslení způsobu výroby nových sloučenin, podle . vynálezu. Tyto pPíklady žádným způsobem neomezuj rozsah vynálezu.
Příklad 1
2-Me thfl-4- ( 4-ni trofeji )-1N- imidazol
Směs 4-lltooennacybboomidu (100 g), acetamidu (300 g) a vody (15 g) tyla míchána ' pPi teploto 140 °C po dort β hodin a poté tyla vlita. do vody (1 500 ri.). Roztok tyl pPefittoovén a za^aHován 10% hydroxidem sodným. Oddělená pevná látka se pPefiltrovala, prošla vodou a vysnila. Získalo se 48,1 g požadované sloučeniny. Teplota tání: 216 až 219 °C.
Uvedený postupem a při potupí odppl0dahíeíUl fenacylbromidu a amidu, jako výchozích sloučenin, tyly připraveny tyto deriváty lltrofelylimidhzllž:
2-meethl-4- (3-ni trofeji) -1 H-imidazol 2-etUyl-4-(4-nitlofllřyrl)11H-imidhZll 2-tslprolpi----4-nlttlfelyl)-1H-imidazol
2,5-dimθethl-4-(4-littlfell.)-1H-imidazol 2-·6Ι^1ι4-(l-brom^-acetamidodainy. )-1Himidazol
2-f eny.-4-(4-ni trofeji) -1 H-imidazol
| Tt.: | 146 | až | 147 |
| Tt.: | 204 | až | 205 |
| T1^.: | 201 | až | 205 |
| Tt·: | 234 | až | 235 |
| Tt.: | 152 | až. | 154 |
| Tt. : | 231 | až | 233 |
°C °C °c °c °c °c.
Příklad 2
2-metthl-4-(4”hfflilofe]lrl) -1 H-imidazol
2-aetlhl.-4-(4-liLtloferll-11 H-imidazol (28 g), rozpuštěný v methanolu (210 ml) tyl hydrogenován v přítomno osi Pd/C 10 % (1,35 g) za atmosférického tlaku a při teplotě místnoosi. Po spotřebování vypočteného шlžSví vodíku tyl katalyzátor odd linován a roztok odpálen do sucha za vzniku 23*2 g požadované sloučeniny ve formě houbo^té hmoty.
Tt.: 135 až 136 °C
T.t.: hou^ovtá látka
Tt.: houboovtá hmota
Uvedeným postupem tyly při povití ldppoOddhíeíUl derivátu nitr odešlu připraveny následnicí deriváty aminofexnrlu:
2-me ethl-4-(3-amino fernrl) -1 H-imidazol
2-etlhi—4-(4-aminof eini.) -1 H-imidazll
2-islprlppl-4-(4-Imilof enni) -1 ^midaso!
2,5-diaettyl-4-(4-&minofenyl)-1H-imidazol 2-aethoxy-4-(4-aaino fenyl.) -1 H-imidazol 2-acetamido-4-(4-amino0enyl)44H-imidazol 2«amino-4-(44>aminof exyrl) -1 H-imidazol 2-meehyl-4-(3-me thyl44-8minofeiyl) -1Himidazol
2-me thyl-4-( 4-me thoxl^-aminofeinrl) -1Himidazol
24f eyll-4-( 4aMiyofejyl) -1 H-imidazol
Příklad 3
| T.t,·: 190 | až | 192 |
| Tt·: 242 | až | 244 |
| Tt·: 215 | až | 216 |
| T.t· 143 | až | 144 |
| Tt· : 135 | až | 136 |
| Tt· : 167 | až | 168 |
| Tt·: 198 | až | 199 |
2-иβehhltbhi-44-44nУtгofelyrl)-1 H-imidazol
K roztoku soí- (2,3 g) v ethanolu (190 ml) bylo po částech přidáno 21,1 g 2-merkapto44->(4-nitoofyyl--1H-imidazolu. Po 15 minutách míchání byl nakapán roztok jodmethanu (14,2 g)v ethanolu (50 ml). Po dalších 2 hodinách míchání při teplotě místnosSi byl roztok odpařen do sucha· Odparek byl rozmíchán ve vodě, přeplňován a vysušGn, čímž se získalo №,1 g požadovaná sloučeniny· T.t.: 200 až 202 °C.
Uvedeným postupem byl připraven 2-methoχy-4-¢44nУttofeyll)-1H4imidazol (T.t.: 295 až 300 °C) při použití 2-hydroxyl44-4-nitrofeyyl)11H-imidazolu jato výchozí sloutaniny·
Příkladě
2-meehyltth.o-4-(44aminof exnrl) -1 H-imidazol ml koncentrované Х-зоНу- chlorovodíkové bylo nakápáno do mícháné suspenze 24mettyl4 thiU44-(4-Ilitooeynyl--1H-—lidazolu (5,88 g), granuloveného cínu (8,9 g) ve vodě (25 ml)· po dalšřích 3 hodintah míchání při teplotě 100 °C byla směs och.azena na teplotu místnosti a ' přefilňovfaa· Pevný pddl tyl rozpuštěn ve vodě, roztok přePlňován a . odpařen do sucha· Odaprek tyl promlt ethanolem, p^í^fiir^^^^ a promíchán s ethaiolovzn roztokem ethoyidu sodného za vzniku volné báze (3 g)· Tt·: 85 až 86 °C·
Uvedeným postupem byty redukovánl další deriváty nitrofenllu za vzniku následnících aminů:
2-0^.017-4- (44aminof ernl) -1 H-imidazol
2-me 4t^yl8ιйfiy-l-4-( 4* trn ino fenyl )4 1 H-imidazol
2- sulf amoyl-4- (4-artnofeinrl) - 1 H-imidazol
T.t·: 56 až 58 °C
T.t.: 83 až 85 °C
Tt·: 111 až 113 °C
Příklad 5
2-cЫ.oo-4-(4-УLtruf enrl) -1 H-imidazol
Směs 2-h-d·tuy-4--4-IУ.ňuf4nll)11H-m.íazulu (15 g) a oyclhoridu fosforečného (750 m.) tyla rePiycována za mícháxí po . dobu 24 hodin· Hoztok tyl ' odpářen do sucha· Odpporek byl upraven na pH 6,5 HgPO^* /HPO^“ pufem, a extrahován metylenclhtoridem· Po vlsuŠ4ní byl organický roztok odpáten a surový prodlet na silikagelu sa vzniku 6,7 g požadované sloučeniny·
T.t·: 136 až 138 °C·
Píkl^ad 6
2-me4hylзSUinyl-4—(4-nУttuf4Уyl) -1 H-imidazol β
Peroxid vodíku (36 %, 100 al) byl za míchaní přidáván 2 hodiny k horkéau (60 °C) roztoku 2-aettylthiO-(<4nitrofenýl)-1H-imidazolu (19,6 g) v methanolu (500 al). Po zahřívání dalších 24 hodin na 60 °C byla saěs ochlazena na tepLotu okolí, přefiltoovtaa a pevný pltfl vysušen za vznita 16,1 g ^Sadovaná sloučeniny. T.t.: 220 aš 222 °C.
P říkl ad 7
2-sulf aeoll-4-(4·)nitrlf enyl) -11-ieidazol
Chlor byl veden kapilární trubicí střední rycM.ietí po dobu 40 minut do míchané a ledem chlazené smlsl 2-eerropie-4-)4-nitrlfenyl)-1H-ieidazllu (10 g) v N kyselině chlorovodíkové (100 i). Oddělený s^u.fon^l^clhLorid tyl odflitován, pro^t studenou vodou a přidán do přebytku aaooiaku, zbytek vyjmut malým mnistvím zředěného hydroxidu amoirnéhi a ^еЗД^ют^ přes aktivní tfhí. Roztok tyl ochlazen a mírně otyseien, oddělený pevný poldl a reoryltalllooái z vody za vznita 3,4 g ^šadovará sloučeniny. T.t.: 227 aš 229 ' °C.
Příklade
2-βι1ηοι4- (A-nitrof enyl) -1 H-imidazil
Hodnota pH sašsi hydrochhiridu alfa-ιeiil-4-iitlaccelfeinonu (70 g), kyanamidu (40,7 g), vody (2 100 al) a koncentrované kyseliny octové (70 al) byla upravena na 4,5 přídavkie 30 % tydnxidu sodnéto a saěs zatfívtae po dita 45 einut na 100 °C. Horký rizti0 tyl ^ettltoován a ochlazen. Oddělený pevný poldl tyl ldí>iltroOái, pro^t vodou a vysušеп. Tímto způsoben se z zíralo 25 g požadoval složeniny. ^t.: 234 až 240 °C (jako ^ΙΐΌΐ^ο^ά).
Příklad 9
2-acetaeidOi4-(4-iittlfeiyl)-1H-ieiíazκl
Saěs 2-aeinil4(4-nittlfenyl)-1H-ieiíazllu (17,3 g) v antydtidu kyseliny octové (100 al) tyla zahííoáia na 100 °C po lita 1 tadiny. Roztok tyl idprfen do sucha a odparek rozmíchán s etherea, ^efil^ován a vysušen za vznita 18,9 g požadovaná sliutoniny. T.t.: 242 až ЗД4 °C.
Pí kladlo
2-ettylEιainol4-(4-aelnofernrl)-1H-leiíazol
Suspenze 2-acetaeidOi4-(4-aeliofe]nl)*1H-ieiíazill (16 g) v bezvidém tetrιhyírlfUrcmu (160 al) tyla nakapána do aícháné suspenze lthhiшaιlшinlгшhydriíu (12 g) v bo^ilém tetratydrifuranu (240 el). Saěs tyla zah^vfaa na 60 °C po dita 4 todin.
Po iHazení a rozmíchání ve vodě tylo rozpouštědlo odpařeno a odparek rozpuštěn v 10 % kyselině chlor юкИОю4. Roztok tyl zalOalizirán 30 % hydroxidem sodnýma a báze extrahována ethylacetátee. OrgmicOá fáze byla odpařena do sucha, čímž se získali 8,2 g požadované složeniny. T.t.: 89 až 91 °C.
'Příklad 11
2)aeth!i^)^·) ( 3-Ьг11-4-Ш11пП1Г einy. ) -1 H-imidazil
Saěs 2-eeetyl-4-(3bbooe-4-acetEeiíifenyl)-1H-ieiíazllu (15 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 i.) a vody (30 i) tyla refluxována po dobu 45 einut. Roztok byl - iclhlazen na teplotu líatnoiH a zalOalizován . 10 % hydroxidem sodným. Báze byla iЧfiltlováia, proeyta vidiu a vysušena. Tíeti postupem se získali 10 g požadovaná sloučeniny. T.t.: 34 a* 36 °C.
Příklad 12
2-^^1-4-(3-kyanQ-4-aminofenyl)-1H-ÍBÍdazol
Směs 2-beZty1-4-(brom-.4-aminoreIn1)-1H-ibidazrlt (5,12 g), kyanidu měrného (2 g), a chinolinu (15 ml) byla refuuxována po dobu 4 hodin. Po ochlazení a rozkladu kyselým roztokem chloridu ^lezitého byla směs extrahována ethylacetátem. Organické rozpouštědlo bylo odpUřeno a směs vysušena do sucha, odparek rozmíchán ve vodě, přefiirrován a vysušen. Tímto postupem se z^kalo 2,1 g poiadované složeniny. T.t.: 89 91 °C.
Příklad 13
2-methy1-4-( 3-karbamor1-4-шninoreny1l-1H-imidazol
Směs 2-beZty1-4-(3-tyaмr-4-aminrfznyl)-1H-ibidaarlt (6,2 g) a Anbbrlltu IRA 400 (OH) (12 g) ve vodě (150 ml) byla refuuxována 5 hodin. Po ochalzení a filtraci byl roztok odpařen do sucha za vzniku 4,1 g ^žadovatá sloučeniny. T.t.: 137 139 °C.
Příkladu. .
2^οΖ1^1ι4-(3^ζ ttyl-4-ni trofzny1)-1H-imidazol
2-meety1-4-(3-bettylfznУl)-1H-ibidazol ve formě dusičné sooi (15 g) byl po částech přidán к 96 % kyseHn1 sfro^ (4° m^ při tapiok místtaos^i. Roztok tyl zatá^vta na 90 °C jednu hodinu, ochlazen, zředěn vodou (200 ml) a neutralizován vodným uWličiaaieem sodným.
Pevný poodl, který se vyloupl, tyl přefiiroován a roztok tyl silně zalkalioován 10 % hydroxidem sodným. Vysráiená báze tyla přefiiroována a vysušen za vzniku 5 g poiadované 51^^^^ o fostateě^ čistot k ponréití v dalěím stupni. T*t.: 158 160 °C.
Podobným způsobem byl připraven další meziprodnuct:
2-beetlh1l4-(3-bettωχ14-nitrofenУ·)1H-ibidazrl
T.t.: 191 ai 192 °C ·
Analýza pro C22H26N4°9 nalezeno: C 54,02 % H 5,46 % N 11,53 vypočteno: C 53,87 % H 5,34 % N 11,42 »
Příklad 15 ^-miZtyl--N-j4-(2-betty1ibidaaor-4-yl)fβnyí] formamidinu (sloučenina 1)
Sůl kyselí^ med^inOTé (^hanel) t.t.: 173 »ž 174 °C ΟτϋΛΟ
Analýza pro ^^22^% nalezeno: C 54,07 % H 4,79 % N 12,31 % vypočteno: C 53,81 % H 4,97 % N 12,55 % .
N-ettyl-N'- 4-~(2-bztt1libidazor-4-1lffenyi] formamidin (sloučenina 2)
Sůl kyselý baleinrvé (etoanoj T.t.: 166 až U8 °C (roz1k..)
Analýza pro Cg^g^H^g nalezeno: C 54449 % Η 5»,21 « N 12,38 % vypočteno: C 44,78 % Η 4>24 % N 12,17 %
N-iaoprooyl-Jr-fÁ-^-meihllmidazo^Á-yDfenyíj formamidin (sloučenina 3)
Sůl kyseliny iileinové (ethanol) T.t.:
192 až 193 °C (rookl.)
Analýza ' pro ^22^6^4% nalezeno: C 44,84 % H 4,49 % N 11,63 % vypočteno: C 44,69 % H 4,42 % N 11,81 % ^81111-^/-(4-(2-1061^11^00201-^^1^6^1] -formamidin (sloufienina 4)
ЗД1 kyselí^1 iileiruvé (etbanol) Tt.: 170 až 171 °C (rozkl.)
Analýza pro θ22Η24Ν4θβ nalezeno: C 46,17 % H 4,00% N 12,08 % vypočteno: C 44,93 % H 4,12 % N 11,66 % N^]^i^<^I^argy1’i-I*-&-^-iittyHiidazo^^yljen1!] -formamidin (sloučenina 4) SŮ1 kyselí^1 maleinové (ethanol) T«t.: 160 až 162 °C (rozkl.)
Analýza pro C22H22W4°8 nalezeno: C 46,23 % H 4,70 % N 12,05 % ' vypočteno: C 46,17 % H 4,71 % N11,11 % '-^-^-ieťhfliiid8^-4^1^^1^ -foímamldin (sloučenin 6)
Sůl kysel^1 nletnové (aceto^ T.t.: 127 až 13° °C (rozkl.)
Analýza pro 034^2^% nalezeno: C 47,87 % H 6,24 % N 10,62 vypočteno: C 48,13 % H 6,24 % N 10,84
Ν-^-ιοΗιο^ι^^Η-Ν'- [4-(2-ietlhУ.iiidalo114-yl)fen1i] 1 -formamidin (sloučenina 7) Sůl ^3611^ maleinové ^cetom T*t.: 161 až 163 °C (rozkl^
Amlýaz pro C22H26N4°9 nalezeno: C 44,13% H 4,29 % N 11,28% vypočteno: 0 43,87 % H 4,34 % N 11,42 %
N-O-h^roxypropyO-N*- [4-(2-methh1iiida2O11·4-yl )fenyí]' -formamidin (sloučenina 8) Sůl ky8ell.ny male^iové (aceton) Lt.: 166 až I69 °C (rozkl^
ArnaLýza pro C22H26N4°9
24414’ · *.λ nalezeno: C 53,57 X H 5-,21 X N 11,59 X vypočteno: C 53,87 X H 5,34 X N 11,42
N-(2-rneetylthioethy 1)-N/-[4-(2-ineetylimidazzOl4-yl)ťenyf] -formaoidin (sloučenina 9)
Sů tyseliny mmleinové (ethanol)
T.t.: 170 až 172 °C (rozkl.) nalezeno: C 51ψ99 X H 5»27 % N11,00% vypočteno: C 52,17 X H5,18 X0 N 11,06 ' i .
N-(2-tyíjaioothhl)-N-[4-eethlldeidazoo-4-yl)fenyÍ] -foreaeidin (sloučenina· 10)
Sů tyseliny mmleinové (ethanol)
Analýza pro C 22^23^5%
Tt.: 162 až 164 (rozkl.), i
nalezeno: C 54,29 % Hi 4,,11 % N 14,35 X vypočteno-: C 54,43 X Hi 4J8 » N 14.43 R i
N-cylkoppooyl)ethhl)N,~lJ!^“(2-eettyl-ieidazol-4-yl):tenyϊ]. -foreaeidin (sloučenina 11) Sů tyselioy fuearové (etoano^ T.t.: j54 až 157 °C1(rozkl.)
Aialýza pro ^,^^Οθ j i
nalezeno: C 56,60 % Hi 5,30 X N 11,,53 % vypočteno: C 56,78 X Hi 5,39 X N 11,52 X i .
N-cylkohetyl-N'-4-(2-eethylieidazol-4-yl)ftoyl -fo^Iea^i(^:Lo (Sloučenina 12)
Slil kyseliny fuearové (ethanol) T.t.: Ί64 až 166 °C (rozkl.)
Analýza pro · ^25^0^4% nalezeno: C 58,07 % H 5,95 % N 11Í,00 % vypočteno: C 58,,6 % H 5,88 % N 10,89 %
N-Ъetoyl-NN4-(2-etthllieidazoO-4-yl) feny! -ГогевеХД^ (Sloučenina
U)
Hydrochlorid (ethanol) T.t.: 225 až 22^7 °C (rozkl.)
Analýza pro c18H20C12N4 ;
nalezeno: C 59,,9 % Hi 5,65 %0 N 15,,63 X vypočteno: C 59,51 % Hi 5,55 % N 15,,40 %
N-furfuryl-N- 4-(2-eethylieidazoOl4-yl)ftoyl -Гсге^Ь (Sloučenina 14) i
Hrároohhorid (ethancjl) T.t.: 2,5 až 2,7 °C (rozkl.) ' i
Anlýza pro C^^^gC^N^O | nalezeno: Ό 54,67 % H ^2^7 X0 N 15,,68 % vypoíteno: C 54,40 % Hi 5J4 %0 N 15.86 %
N-ethyl-N'-[4-(2-ethylimidazol-4-yl)feny5 -formamidin (sloučenina 15)
Sůl kyseliny maleinové (ethanol) T.t.: 165 až 167 °C (rozkl.)
Analýza pro C22H26N4°8 nalezeno: C 55,78 % H 5,51 % N 11,59 % vypočteno: C 55,69 % H 5,52 % N 11,81 %
N-isopropyl-N'-(4-(2-ethylimidazol-4-yl)fenyJ. -formamidin (sloučenina 16)
Sůl kyseliny maleinové (ethanol) T.t·: 180 až 181 °C (rozkl.)
Analýza pro C23H28N4°8
| nalezeno: C 56,95 % | H 5,79 % | N 11,30 % |
| vypočteno: C 56,55 % | H 5,78 % | N 11,47» |
| N-ethyl-N'-[f-(2-i80propyliiaidazol-4-yl)fenyíj -formamidin (sloučenina 17) | ||
| Sůl kyseliny maleinové | (ethanol) | T.t.: 174 až 175 °C (roakl.) |
| Analýza pro C23^28N4°8 | ||
| nalezeno: C 56,73 % | H 5,87 » | N 11,60 % |
| vypočteno::C 56,55 % | H 5,78 » | К 11,47» |
N-isopropyl-N[4-(2-i sopr opy limidazol-4-yl) feny 1| -formamidin (sloučenina 18)
| Sůl kyseliny maleinové (ethanol) Analýza pro C24H30M4°8 | T.t.: 168 až 170 °C (rozkl.) | |
| nalezeno: C 57,02 % | H 6,10 » | N 11,28 « |
| vypočteno: C 57,36 % | H 6,02 % | N 11,15 * |
N-isopropyl-NЦ-(2-fanylimidszol-4-yl)fenyí] -formamidin (sloučenina 19)
Sůl kyseliny maleinové (ethanol) T.t.: 206 až 210 °C (rozkl.)
Analýza pro C23H24N4°4 nalezeno: C 66,01 % H 5,95 % N 13,20 % vypočteno: C 65,70 % H 5,75 % N 13,33 %
N-isopropyl-N'-{4-(2-methylimidazol-4-yl)fenyí] -acetamidin (sloučenina 20)
| SŮ1 kyseliny maleinové | (ethanol) T.t.: 106 až 108 °C (rozkl.) | |
| Analýza pro σ23Η2θΝ4Ο8 | ||
| nalezeno: C 56,67 % | H 5,76 % | N 11,55 » |
| vypočteno: C 56,55 % | H 5,78 % | N 11,47» |
N-ethyl-N'-Í4-(2,5-dimethylimidazol-4-yl)fenyI] -formamidin (sloučenina 21)
Sůl kyseliny maleinové (aceton) T.t.: 165 až 167 °C (rozkl.)
Analýza pro C22H26N4°8 nalezeno: C 55,41 % H 5,70 % N 12,01 » vypočteno: C 55,69 % H 5,52 % N 11,81 %
N-isopropyl-N'-f4-(2,5-dimethylimidazol-4-yl)fenyg -formamidin (sloučenina 22)
Sůl.kyseliny maleinové (aceton) T.t.: 157 až 159 °C (rozkl.)
Analýza pro C23^28^4^8 nelezeno: C 56,38 % И 5,82 % N11,59% vypočteno: C 56,55 % H 5,78 % N 11,47 %
N-ethyl-N'-[3-(2-methylimidazol-4-yl)fenyl] -formamidin (sloučenina 23)
| Sůl kyseliny maleinové | (aceaton) | T.t.: 171 až 173 °C (rozkl.) |
| Analýza pro C21H24M4°8 | ||
| nalezeno: C 54,61 % | H 5,19 % | N11,98» |
| vypočteno: C 54,78 % | H 5,25 % | N 12,17 % |
N-isopropyl-N'-[3-(2-methylimidazol-4-yl)fenyí] -formamidin (sloučenina 24)
Sůl kyseliny maleinové (aceton) T.t.: 168 až 171 °C (rozkl.)
Analýza pro С22^26М4°8 nalezeno: C 55,44 % H 5,48 % N11,69% vypočteno: C 55,69 % H 5,52 % N 11,81 %
N-isopnopyl-N'-[4-(2-merkaptoimidazol-4-yl)fenyÍ] -formamidin (sloučenina 25)
Sůl kyseliny maleinové (aceton) T.t.: 202 °C (rozkl.)
Analýza pro nalezeno: C 54,38 % H 5,33 % N 14,70 % vypočteno: C 54,24 % H 5,35 % N 14^'88 %
N-ethyl-N'-[$-(2-methylmerkaptoimidazol-4-yl)feny2 -formamidin (sloučenina 26)
Sůl kyseliny maleinové (ethanol) T.t.: 158 až 160 °C (rozkl.)
Analýza pro nalezeno: C 51,31 % H 5,00 % N 11,28 % vypočteno: C 51,22 % H 4,91 % N 11,38 %
N-isopropyl-N'-£4-(2-methylmerkaptoimidazol-4-yl)feny3 -formamidin (sloučenina 27)
Sůl kyseliny maleinové (aceton) T.t.: 150 až 152 °C (rozkl.)
AiuQýza pro ¢22^26^4%3 nalezeno: C 51,93% H 5,20 % N 11,25% vypočteno: C 52,17 % H 5,1β % N 11,06 %
N-18opropyl-N'-^-(2-hydro3kriini(lazol-4-yl)fenyí]'-formímLdln (sloučenina 28)
SŮ kyseliny maaeinové (aceton) T.t.: 211 až 213 °C (rozkl.)
Analýza pro ^7¾^^°^ nalezeno: C 56,47 % H 5,69 % Ν 15,ί^β % vypočteno: C 56,66 % H 5,59 % N 15,55 %
N-ieoproppl-N'-[4-(2-metthlstalfinylimidaioo-44yl)fenyl] -formamidin (sloučenina 29)
Báze (voda) T.t.: 200 až 201 °C (rozkl.)
AnaLým pro C^Hia^OS nalezeno: C 57,62 % H 6^3 % H 19,15 % vypočteno: C 57,92 % H 6,25 % N 19,30 %
M-isoproppl-N'-(j-(24βulfempy.imiidlzl-44yl) feny^ -foraamidin Sloučenina 30)
SŮ’ kreeliny maaeinové (aceton) T.t.: 243 až 246 °C (rozkl.)
Ataaýza pro ^^150^8 nalezeno: C 47,97 % H 5,07 % N 16,63 % ' vypočteno: C 48,22 % H 5,00 ’ % N 16,54 %
N-i8opropyl-N'-[4-(2laminoimidazol-44yl)tely£Ll-frгmlmldin (sloučenina 31)
Sůl kaoliny maaeinové (ethanol) T.t.: 212 až 215 °C (rozkl.)
Analýza pro C^H^N^e nalezeno: C . 52,80 . % H 5,23% N 14,81 % vypočteno: C 53,05 % К 5,'30 % N 14,73 %
I
N-18Opropyl4H'4(4-(24lcttадidoimlidlfl0-4-yl)feny<j) -formamidin (sloučenina 32)
Sůl kyseliny maaeinové (ethanol) T.t.: 196 až 198 °C (rozkl.)
Analýza pro ¢23^271509 nalezeno: C 53,40 * H 5,22 % N 13,44 % vypočteno: C 53,38 * H 5,26 % N 13,53 » '
N*itoproppl-N*-C!^)(2-tthyllminoimiddlzl-44yDřeny!] -fonamidin (sloučenina 33)
Sůl kyseliny.malinové (ethanol) T.t.: 225 až 227 °C (rozkU
AMUýza pro C^H^N^ nalezeno: 0 54,50 % H 5,73 % N 14,09 % vypočteno: C 54,86 % H 5,81 % N 13,-91 %
N-n-propyl-N'- [ž-brom-4-( 2-meehylimidazoo--4-yl)fenyÍj·'-formamidin (slouč^ina 34)
Sůl kyseliny mmleinové (aceton) T.t.: 186 až 188 °C (rozkl.)
Analýza pro C22H25Bl*N4Og * nalezeno: C 47,66 % H 4,60 % N 10,01 % vypočteno: C 47,75 % H 4,55 % N 10,12%
N-isopropil“N'“[2-kiaao“4“(2-meethliiniiazzl-4-yl)feny:} -formamidin (sloučenina 35)
Sůl kyseliny maalinové (ethanol) T.t.: 178 až 180 °C (rozkl.)
AnAlýza pro Cg^Hg^N^Og nalezeno: 0 55,12% H 4,,99 » 1113,88» vypočteno:· C 55,30 % H 5,05 % К 14,02 %
N-etthl“řN[2-kkabb8moyl-4-(2-methylimidazzo-4-yl)fenyl]· -formamidin (složenina 36)
Sůl kyseliny mmleinové (aceton) T.t.: 233 až 235 °C (rozkl.)
Annlýza pro O2gH25N5°9 nalezeno: C 52,63 % H 50^9 % N 14J0 % vypočteno: C 52,48 % H 5^1 % N 13,9 1 %
N-allyleN'-fe-lethyl-4-(2-mtthylimidazoZ-4-yl)ftnyl! -formamidin ·(sloučenina 37)
Sůl kyseliny mmleinové (aceton) T.t.1170 až 172 °C (rozkl.)
Analýza pro C23H26M4°8 nalezeno: C 57,00 % H 5,45 % N 11,38 % vypočteno: C 56,78 % H 5^9 % N1 11,52 %
N-n-propyl-N'- 2emethoχy-4-(2-meethlimldlzZ-4-ylJfeny2· -formamidin (sloučenina 38)
| Sůl kyseliny mmaeinové (aceton) Analýza pro C22H28N409 | teplotá tání 201 až 203 °C (rozklad) | |
| nalezeno: C 54,44 % | H 5,59 % | N 10,97 % |
| vypočteno: C 54,75 % | H 5,59 % | N 11,11 |
| Příklad 16 |
N-terc.-butyleN'- [4-(2-methyliiidazoO-4-yl)fenyζ]-Zorπllmidin (sloučenina 39)
K roztoku N-terC'bbu'tylZomιamidu (5,06 g) v dinhlormethanu (90 ml) byl při 0 °C pomalu přidáván roztok trtθtУy0ozoni1m fluzrzboritlnu (9,56 g) v díechlzriethanu (50 ml). Po hodinách míchání při teplotě místnooti byl přikopán 2-ietthУ.-4-(4-lminoftnyl)-1H-iiidazol (4 g) v ethanolu (20 ml).
Směs byla míchána přes noc a následně odapřena do sudha. Fluor bor otanová sůl požadované sloučeniny byla rozpuštěna ve vodě a roztok zhlkalilovál 10 % hydroxidem sodným. Sdělený produkt byl přef linován, pro myt vodou a vysušen - ze vzniku 2,1 g požadovaného f^lraan· dinu. ·
Síralová sůl (methanl) Tt.: 276 až 27β °C ^^kT)
Analýza pro 0^5^22^4^43 nalezeno: C 50,79 * H 6,31 % N 15,77 % vypočteno: C 50,84 % H 6,26 « N 15,81 %
Příklad 17
Ν^μΙτΙ-Ν'- . 4-(2-metlhl.imldahzl-4-il)eθnyl--0omaanidil (sloučenina 40)
2-meethi-4-(4-anillfenyl)-1H-imtdazll (5 g) byl přidán k roztoku ethyl N-fenl foťmimidanu (5 g) v acetonu (25 ml). Po třech hodinách míchání při teplotě místnoosi byl pevný oddělený po!dl přef linován a vysušen. Sloučenina byla poneceháмa‘-teagovet s ledovou kyseHmu octovou v acetonu: vysrážené sůl kyseliny octová byla přefiltlovdlh a vysušena. Uvedeným ppstupem se získalo 4,6 g požadovaně sloučeniny.
Sdl kyselic octově tocito^ Tt.: 147 až 150 °C frozldj
Analýza pro C21H24M4®4 nalezeno: C 63,77 » H 6,13 % N 14,27 % vypočteno: C 63,62 % H 6,10 % N 14*13 %
Podobným způsobem tyly připraveny následnici sloučeniny při p otužit výchozích sloučenin v ' podobě oappovadajících ethyl formtmtdanů:
N-(4-ehlor,fa'll.)-Ν'-(4-(2-methilimid·zol-4-il)enrlrϊ]--otnnhnidil (sloučelila 41) Sůl octové ^ceto^ Tt.: 112 až 115 °C ^ozW.^ .
Analýza pro C21H23CI1í4°4 nalezeno: C 58,29 % H 5,60 % N 13,12 « vypočteno: C 58,54 » H 5,38 » N 13,00 %
N-(2-p;i^ldiil.)-N--4--(2-иe'thilimtdh«ol-4-il)fβliíl -foraarnidln ^^učinina 42)
Báze (aceton) Tt.: 59 až .61 °C (η«1ύ..)
Analýza pro C^H 5«5 nalezeno: C 68,99 % H 5,30 » N 25,36 % vypočteno: C 69,29 % H 5,45 % N 25,26 % '
N-:ι.slpptlpl-N'--4-(2-ehllti.midβzob-4--il)felil] -fořaaaidi.l ^loučantaa 43)
Báze (aceton) Tt.: 85 až 87 °C ^ozld.^
Analýza pro c^H^CIIi^
1?
nalezeno: C 57,89 « H 5,33 * N 22,41 9 vypočteno: C 57,95 » H 5,27 * M 22,53 *
N-ieoprooyl-N^fj-^-methooyiniiáazol-^-yDfenyíl -foralinidin (sloučenina 44)
ЭД1 kyseliny iilednové (mrtheol) T.t.: 236 °C (rozkl.)
Analýza pro C^^gN^ nalezeno: C 54,00 % H 5,46 % N 11053 % vypočteno: C 53,87 * H 5,34 % N 11,42 %
Příklad 19
Tablety
- účinná složka 50mg
- leltóoa 2117mg
- kukuřičný škrob 30ng
- stearát hořečntý 3mg , Způsob výroby:
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových amidinových derivátů věrného é-fenyltaidezolu obecného vzorce I kde *R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy UhLíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ierkaptotkupiou, alkylthioslupinu s 1 až 3 atomy uh-íku, atom halogenu, alkyl sulf01yyioviu skupinu s ' I až 3 atomy uhíku, sulf stylovou skupinu nebo uninoslkipinu, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, aceta^d^h^^u nebo fenylovou skupinu,Rj a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R^ značí přímou nebo rozvětvenou aHylovou skupinu s 1 až 3 atomy ^hLíku, hydroxylem substiuuovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy ^hLíku, llliχyllllφΊovou, alkylШ^аТку^у^ nebo kyelnooalkrliviu skupinu, kde každá atkylová část obsahuje1 «Β 3 atomy Oblíku, alkenylovou skupino se 3 al 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupino se 3 nebo 4 atomy uhlíku, kyanovou skupinu,. fenylovou skupinu, chlorfenye lovou skupinu, benzylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cyЮ.oαlkylαlkyloveo skupinu ss 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části s 1 až1 atomy uhlíku v alkylové části, furfurylovou skupinu nebo p^ridýlovou skupinu, zniréí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy ^líku, alkoxyskupinu s 1 ež 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu nebo karbaaoylovou ' skupinu, jejich tautomnriích forem a jejich edičních solí s kysel inrai', vyurnčující se tím, že ss nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kdeR, Rj a R4 ωφ výže uvedený výsnam, ee sloučeninou obecného vsorce III' (Ilť) kdoRg a Rj maaí výže uvedený výsnuim aA značí bensoyloxyskupinu, atom chloru nebo nižčí alkoxyskupinu, nebo s adiční saH této sloučeniny, tedy se sloučeninou obecného vzorce III (III) kdeRg,Rj a A íÍ výže uveddný význam a >0 představuje anion odvozený od anorganické tyaeliny, zvolený ze souboru zetenuuícího hydrodh-orid e fluorborát.
- 2. . Způsob podle bodu 1 vyznačilo! se tím, že se jako výchozí látky 'pobije sloučeniny obecného vsorce III, kde ' znamená anion odvozený od anorganické tyseliny, zvolený se souboru zαlta,nujíclhe hydrochlorid a floerberát.
- 3. Způsob podle bodu 1 vyznaču uic^se ti, že se jako výchozí láky použije sloučeniny obecného vsorce III ve ' formě báze.24414^1
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se reakce provádí . v přítomno o ti inertního organického rozpouštědla.
- 5. , Způsob podle bodu 4 vyznačující se tím, že se . jako inertního organického rozpouštědla použije ethanolu, dioxanu nebo acetonu.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 20 do 60 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS852801A CS244150B2 (cs) | 1983-07-18 | 1984-07-18 | Způsob výroby nových amidinových derivátů 2-substituovaného 4-fenylimidazolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8322110A IT1206498B (it) | 1983-07-18 | 1983-07-18 | Derivati amidinici del4-fenilmidazolo 2-sostituto processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS554284A2 CS554284A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS244141B2 true CS244141B2 (en) | 1986-07-17 |
Family
ID=11191639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS845542A CS244141B2 (en) | 1983-07-18 | 1984-07-18 | Method of 2-substituted 4-phenylimidazole's new amidine derivatives production |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4649150A (cs) |
| EP (1) | EP0131973B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6038367A (cs) |
| KR (1) | KR910000661B1 (cs) |
| AT (1) | ATE45149T1 (cs) |
| AU (1) | AU565292B2 (cs) |
| CA (1) | CA1257274A (cs) |
| CS (1) | CS244141B2 (cs) |
| DD (1) | DD232696A5 (cs) |
| DE (1) | DE3479212D1 (cs) |
| DK (1) | DK350084A (cs) |
| ES (2) | ES534375A0 (cs) |
| FI (1) | FI842432A (cs) |
| GB (1) | GB2149395B (cs) |
| GR (1) | GR79981B (cs) |
| HK (1) | HK74287A (cs) |
| HU (1) | HU193292B (cs) |
| IL (1) | IL72417A (cs) |
| IT (1) | IT1206498B (cs) |
| NO (1) | NO162857C (cs) |
| NZ (1) | NZ208920A (cs) |
| PH (1) | PH21566A (cs) |
| PL (2) | PL143732B1 (cs) |
| PT (1) | PT78935B (cs) |
| SG (1) | SG48687G (cs) |
| SU (2) | SU1322979A3 (cs) |
| YU (2) | YU43367B (cs) |
| ZA (1) | ZA845490B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888348A (en) * | 1986-09-04 | 1989-12-19 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted thioureas, isothioureas and carbodiimides |
| KR20010020610A (ko) | 1997-07-03 | 2001-03-15 | 해피 페너 ; 해리 에이치. 페너 2세 | 엔피와이 특이적 리간드 유형인 디아릴이미다졸 유도체 |
| US6887870B1 (en) | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
| BR0017025A (pt) | 1999-12-16 | 2003-01-07 | Schering Corp | Antagonistas do receptor y5 do neuropeptìdeo y de imidazola substituìda |
| FR2917087B1 (fr) | 2007-06-05 | 2012-09-21 | Galderma Res & Dev | Nouveaux 4-phenyl-imidazole-2-thiones comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique. |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209431B (it) * | 1980-11-28 | 1989-07-16 | Angeli Inst Spa | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
-
1983
- 1983-07-18 IT IT8322110A patent/IT1206498B/it active
-
1984
- 1984-05-08 EP EP84200659A patent/EP0131973B1/en not_active Expired
- 1984-05-08 AT AT84200659T patent/ATE45149T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 DE DE8484200659T patent/DE3479212D1/de not_active Expired
- 1984-05-16 US US06/610,958 patent/US4649150A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-15 FI FI842432A patent/FI842432A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-02 YU YU1154/84A patent/YU43367B/xx unknown
- 1984-07-09 JP JP59142099A patent/JPS6038367A/ja active Pending
- 1984-07-11 PH PH30966A patent/PH21566A/en unknown
- 1984-07-16 DD DD84265319A patent/DD232696A5/de unknown
- 1984-07-16 PL PL1984254625A patent/PL143732B1/pl unknown
- 1984-07-16 PL PL1984248779A patent/PL143303B1/pl unknown
- 1984-07-16 KR KR1019840004177A patent/KR910000661B1/ko active IP Right Grant
- 1984-07-16 IL IL72417A patent/IL72417A/xx unknown
- 1984-07-17 HU HU842781A patent/HU193292B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-17 CA CA000459030A patent/CA1257274A/en not_active Expired
- 1984-07-17 ES ES534375A patent/ES534375A0/es active Granted
- 1984-07-17 GB GB08418149A patent/GB2149395B/en not_active Expired
- 1984-07-17 SU SU843770847A patent/SU1322979A3/ru active
- 1984-07-17 NO NO842921A patent/NO162857C/no unknown
- 1984-07-17 DK DK350084A patent/DK350084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-17 ES ES534376A patent/ES534376A0/es active Granted
- 1984-07-17 GR GR75327A patent/GR79981B/el unknown
- 1984-07-17 ZA ZA845490A patent/ZA845490B/xx unknown
- 1984-07-17 NZ NZ208920A patent/NZ208920A/en unknown
- 1984-07-18 AU AU30800/84A patent/AU565292B2/en not_active Ceased
- 1984-07-18 CS CS845542A patent/CS244141B2/cs unknown
- 1984-07-18 PT PT78935A patent/PT78935B/pt unknown
-
1985
- 1985-01-29 SU SU853844125A patent/SU1313345A3/ru active
-
1986
- 1986-06-26 YU YU1126/86A patent/YU43701B/xx unknown
-
1987
- 1987-06-03 SG SG486/87A patent/SG48687G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK742/87A patent/HK74287A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69834842T2 (de) | Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen | |
| Petersen et al. | Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| EP0335832B1 (de) | Arylhydrazone | |
| KR880001317B1 (ko) | 이미다졸릴페닐 아미딘 유도체의 제조방법 | |
| KR20220024486A (ko) | 통합 스트레스 반응 경로의 억제제 | |
| EP0600831A1 (de) | Phthalazinonderivate | |
| Polish et al. | Synthesis and evaluation on anticonvulsant and antidepressant activities of naphthoquinone derivatives containing pyrazole and pyrimidine fragments | |
| CS244141B2 (en) | Method of 2-substituted 4-phenylimidazole's new amidine derivatives production | |
| EP0600830A1 (de) | Substituierte Derivate von Diaminophthalimid als Protein-Tyrosin-Kinase-Hemmer | |
| FI73989C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya kardiotoniskt verkande /(pyridinyl)-2-pyrimidinyl/ureaderivat. | |
| FI84720C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido/2,3-d/pyrimidin-2,4-dionderivat. | |
| JPH02138263A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JP2005507362A (ja) | カリウムチャンネル開放剤 | |
| US4336394A (en) | Cyano-ureas, cyano-thioureas and their preparation methods | |
| CN109715609B (zh) | 环己基苯甲酰胺化合物 | |
| US4166184A (en) | 2h-imidazole-2-thione derivatives | |
| JP2002534496A (ja) | （（アミノイミノメチル）アミノ）アルカンカルボキシアミドおよび治療におけるその適用 | |
| EP0302164A1 (de) | Guanidincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CA1181080A (en) | Imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation | |
| KR920004935B1 (ko) | N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| SU1705292A1 (ru) | N-(4-хлорфенил)-2-[(бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-хлорбензамид, обладающий антигельминтной активностью | |
| CS198187B2 (en) | Method of producing new derivatives diazine | |
| IL37323A (en) | Thiazolidine derivatives,process for their preparation and compositions containing the same | |
| DD263761A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridin-derivaten |