CS244150B2

CS244150B2 - Způsob výroby nových amidinových derivátů 2-substituovaného 4-fenylimidazolu

Info

Publication number: CS244150B2
Application number: CS852801A
Authority: CS
Inventors: Giuseppe Bietti; Enzo Cereda; Arturo Donetti; Antonio Giachetti; Ferdinando Pagani
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1983-07-18
Filing date: 1984-07-18
Publication date: 1986-07-17
Also published as: CS280185A2

Description

(1) kde.

R značí přímou nebo rosvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthiosku244150 pinu s 1 až 3. atomy uhlíku, atom halogenu, alkyleulfinylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinu nebo aminoskupinu, která může být substituována alkýlovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, aoetamidoskupinu nebo fenylovou skupinu,

R^ a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo alkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, značí přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylera substituovanou alkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou, alkylthioalkylovou nebo kyanalkylovou skupinu, kde každá alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu a 3 nebo 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, ohlorfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, oykloalkylovou skupinu se 3 až č atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v oykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylová části, furfurylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,

R^ značí atom vodíku, alkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu, jgjieh tautomerních forem a jejich edičních solí s kyselinami.

Adiční soli s kyselinami pro farmaceutické použití jsou fyziologicky snááenlivé adiční soli s kyselinami. Výraz adiční soli š kyselinami zahrnuje soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Vhodná fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami zahrnující například soli vytvářené s kyselinou octovou, kyselinou maleinouou, kyselinou fumarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou vinnou, kyselinou bromovodťkovou, kyselinou dusičnou nebo kyselinou sírovou.

Je třeba rozumět, že z důvodu jednoduchosti budou v popisu vynálezu uvedeny vztahy bu5 ke sloučeninám ve formě bází, nebo odpovídajících solí.

Dále je nutno zdůraznit, že ačkoliv v obecném vzorci I dvojná vazba v amidinové skupině a v imidazolylovám kruhu byla doplněna do určité polohy, jsou možné dalěí různé tautomerní formy. Kromě toho mohou být sloučeniny, ve kterých R značí hydroxyskupinu nebo merkeptoekupinu, ve formě odpovídajícího imidazolinonu nebo imidazolithionu. Tento vynález zahrnuje takové tautomsrní formy ve vztahu ke sloučeninám i způsobu jejich výroby.

Pokud ve sloučeninách obecného vzorce I značí R přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu, může jít o alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pokud R^ a Rg značí alkýlovou skupinu, může jít o alkýlovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, pokud R-j značí přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu, může tato skupina obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku a s výhodou může obsahovat atomy kyslíku, jako je tomu například u hydroxypropylové nebo methoxyethylové skupiny, atom síry, jako je tomu například u methylthioethýlové nebo ethylthioethlové skupiny, atom dusíku , jak je tomu například v kyanoethylové skupině, pokud R^ značí alkenylovou skupinu, může obsahovat 3 až 5 atomů uhlíku, pokud 3® alkinylové skupina, může být ve formě alkinylové skupiny obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, pokud Rj značí cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu, může kruh obsahovat 3 až 6 atomů uhlíku, R-j může také značit fenylovou skupinu, výhodně substituovanou chlorem a R^ může být také benzylová skupina, jejíž aromatická část může být substituována a Rj může také značit furfurylovou nebo pyridylovou skupinu.

V obecném vzorci může být amidinové skupina v poloze ortho, meta nebo para benzenového kruhu vzhledem k lmidazolylové skupině a v kterékoli poloze v benzenovém kruhu.

244,50

Sloučeniny obecného vzorce I ee podle vynálezu vyrábějí tak, Se se nechá sloučenina obecného vzorce IV

(V)

R kde

R, Rp Hg a R^ mají význam uvedený výSe a

B značí vhodnou odStápenou skupinu, e aminem obecného vzorce VI ^Η2^Ν-^Η3 (VI) kde

R₃ má význam uvedený výSe.

Ve sloučenině obecného vzorce VB značí s výhodou odštěpnou skupinu, jako je kysnoskupina, acetylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo karbamoylová skupina.

Reakce podle vynálezu se obvykle provádí v přítomnosti vody nebo inertního organického rozpouštědla, například alkoholu, jako je methanól nebo ethanol, formamidu, dioxanu nebo acetonitrilu. Tato reakce mftže být prováděna například při teplotě od 10 do 50 °0, výhodně za teploty místnosti. .

Sloučeniny obecného vzorce V, použitá jako výchozí látky, při výěe uvedeném postupu, mohou být připraveny o sobě-známými postupy známými z literatury, například reakci.sloučeni ny vzorce II

kde

R, R, a R^ mají výše uvedený význam, s N-substituovaným ethylimidátem obecného vzorce VII

EtO kde

Rj a B mají výěe uvedený význam a Et znamená ethyl, nebo popřípadě pokud v obecném vzorci V značí B kyanoakupinu, může se reakoe rovněž provádět v jednom stupni reakcí sloučeniny obecného vzorce II s kyanamidem v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce Vlil

R₂-C

(Vlil) kde

R₂ mé výěe uvedený význam a

I značí niěěí alkylovou skupinu, jako je methylové nebo ethylové skupina·

Reakce se obecně provádí v přítomnosti vhodného inertního organického rozpouětědla, jako například nlřěího alkoholu, etherů, ethylecetátu, acetonitrilu nebo dioxanu, nebo ae provádí bez rozpouětědla při tpplotě od 20 do 80 °Č. Sloučenina obecného vzorce VII se může připravit obvyklými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, se mohou popřípadě převést reakcí s anorganickými nebo organiokýml kyselinami na odpovídající fyziologicky přijatelné adičnl soli s kyselinami, například o sobě známými postupy, jsko například reakcí sloučenin ve formě bází s roztokem odpovídající kyseliny ve vhodném rozpouětědla. Vhodná kyseliny zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu melsinovou a kyselinu fumarovou. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snáěenllvé adičnl soli s kyselinami blokují Hg-receptor a žebránují vylučování žaludečních ěláv.

Claims

Rcpresentační příklady výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu, pro jejich lepěí účinky jako antisekreční a pnotlvředové prostředky a pro oěetřovénl poruch gastrointestlnálního traktu jsou:

N-ethyl-N'-[4-2-fflethyl-4-imideaolyl)fenyí]formemidin (sloučenina 2), R-ieopropyl-N'-Q4-(2-methyl-4-iraidazolyl)fenyflformamidin (sloučenina 3), f{-allyl-N'-[4”(2-methyl-4-imldazolyl)fenyl]formamidin (sloučenina 4),

M-terč.butyl-N'-(/-(2-methyl-4-imidazolyl)fenyl]formamidln (sloučenina 39),

N-isopropyl-N*-[ý-(2-hydroxy-4-imidezolyl)fenyílformamidln (sloučenina 28).

Antagonletický účinek sloučenin podle vynálezu vůči H₂-reoeptorům hlstaminu se dokazuje bud in vltro, nebo ln vlvo lnhibicí na H₂ závislých biologických účinků, který zahrnuje hiátemlnem vyvolaný positivní ehronotropní účinek a histaminem vyvolanou žaludeční sekreci kyseliny.

Inhlbice positivního chronotropního účinku byla zkoumána na isolované srdeční komoře morčete, suspendované ve fyziologickém roztoku (50 ml), obsahujícím okysličený (0 : 959 - C0₂ : 59) Xrebs-Henseleitův roztok (pH 7,4), jehož teplota byla udržována 32 °C. Myokardiální prepařát, zatížený 1 g isometrického tahu, byl ponechán 60 minut ke stabilizaci a potom byly zaznamenávány myokardiální kontrakce isometrickou pákou, spojenou s pérovým tensometrem a okamžité rychlost byla monitorována kardiotachoraetrem a záznamovým zařízením s tepelným hrotem. Po dvou kontrolních odezvách na histamin (10~® g.ml^-') byly do lázně přidány tsstovaná sloučeniny v požadovaných konečných koncetracích a ponechány 30 minut před tím, než byla srdeční komora opět uvedena do styku s histaminem. Chronotrooní odezvy, získán v přítomnosti antagonstického prostředku byly porovnány s kontrolní odezvou na histamin a byla vypočtena procentuální hodnota zmenšení odezvy, vyvolané histaminem (Hg). Průměrná účinná koncentrace (EC^g) Hg antagonlstů se rovněž vypočte standardním postupem podle Dr. Vauda, Analýza křivek v závislosti na dávce, Methode in Fharmacology, svazek 3: Hladké svalstvo, vyd. Daniel E. E., Paton. M., Plenům Press, New York (1975), Ash a Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 27. 427 až 429, 1966.

Získaná výsledky jsuu uvedeny v následující tabulce.

Tabulka I ”In vivo inhibičnl účinek na histaminem indukovanou tachykardii (atrium morčete)

Sloučenina EC^g ^M
2 1,5 3 1,8 4 1,2 39 4,0 28 1,94 Cimetidin 34,0

Schopnost testovaných sloučenin inhibovat histaminem vyvolanou žaludeční sekrecí kyseliny byly pozorovány po intravenosní nebo intraduodenální aplikaci do žaludku perfundovaných krys, podle Goshe a SchlIda (Br. J. Pharmacol. Chemother, 13. 54, 1958).

Příprava zvířat v úplné narkóze (urethan, 1 g.kg^-' i.p.) a při konstantní teplotě, spočívala v zavedení a upevnění polyethylenových hadiček (PE 50) do jícnu a do pylorickoantrálnl oblasti. Po promytí žaludku k odstranění zbytků potravy byla prováděna kontrinuální perfuze žaludku solným roztokem, 0,5 ml.min^-' (37 °C), pomocí Joblingova peristaltiekého čerpadla. Po 30 minutách od započetí perfuse byl perfusát žaludku jímán do vzorků po 30 minutách a titrován na obsah kyseliny, .vyjádřený jako /uEkv. 1 N NaOH. Jako kontroly bylo použito konstantní intravenosní peťfuze histaminu (1 mg.kg^-'h^-'), udržované během pokusná doby. Poté, když vylučování kyseliny dosáhlo stabilně vyšší hladiny, byly intravenózními injekcemi podány zvětšené dávky testované sloučeniny k získání funkce závislosti na dávce. Potom byla standardním postupem vypočtena hodnota EDgg·

Získaná výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

. Tabulka II

In vivo antisekreční účinek na gastrickou sekreci, vyvolanou histaminem (žaludek perfundovaných krys)