CZ291469B6

CZ291469B6 - Benzimidazolový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití

Info

Publication number: CZ291469B6
Application number: CZ19984039A
Authority: CZ
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlström; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1996-06-10
Filing date: 1997-06-05
Publication date: 2003-03-12
Also published as: HK1017351A1; CA2256687C; CN1226236A; AR007352A1; NO985764L; TW470742B; MY119012A; EE9800430A; EP0906288B1; HUP0002952A3; AU712173B2; IS1864B; AU3199297A; CA2256687A1; DK0906288T3; US6465505B1; SA97180427B1; NO311672B1; ES2184097T3; DE69716904D1

Abstract

Jsou pops ny benzimidazolov deriv ty obecn ho vzorce I, ve kter m je fenylov st v poloze 2 a 6 substituovan alkylem, substituenty maj specifick v²znamy, zp soby jejich p° pravy syntetick²mi metodami, farmaceutick prost°edky s jeho obsahem a pou it takov²ch slou enin v terapii. Deriv ty obecn ho vzorce I inhibuj exogenn nebo endogenn stimulovanou sekreci alude n kyseliny a mohou pou t k l en a prevenci z n tliv²ch gastrointestin ln ch onemocn n .\

Description

Benzimidazolový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových benzimidazolových derivátů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků s jeho obsahem a použití takových sloučenin v terapii.

Dosavadní stav techniky

V evropské patentové přihlášce EP-B 0 266 326 a v patentu US 5 106 862 jsou zveřejněny benzimidazolové deriváty účinné jako antiulcerózní léčiva tohoto obecného vzorce

P.‘ /

ve kterém

R¹ představuje mimo jiné arylovou skupinu obecného vzorce

ve kterém

R⁷, R⁸ a R⁹ každý nezávisle představují mimo jiné atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu,

R² představuje mimo jiné atom vodíku,

R³ představuje mimo jiné atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je celé číslo 0 až 6,

R⁴, R⁵ a R⁶ představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A představuje alkylenovou skupinu s nejvíce 6 atomy uhlíku popřípadě přerušenou heteroatomem, jako například atomem kyslíku nebo dusíku.

K posouzení farmakologie pumpy žaludeční kyseliny (H⁺, K⁺ - ATPáza) viz Sachs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 35, 277 - 305 (1995).

Překvapivě bylo nyní nalezeno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I, kterým jsou substituované benzimidazolové deriváty, ve kterých je fenylová část substituovaná v poloze 2 až 6 nižším alkylem, jsou zvláště účinné jako inhibitory gastrointestinální H⁺, K⁺ - ATPázy, a tudíž jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I

J ΡΓ

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž v tomto vzorci

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³, který je v poloze 3, 4 nebo 5 fenylového cyklu, představuje

a) atom vodíku

b) atom halogenu, nebo

c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ představuje

a) atom vodíku

b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

X, který je připojen k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, představuje

a) skupinu -NH, nebo

b) atom kyslíku.

Předmětem tohoto vynálezu také je benzimidazolový derivát vymezený výše pro použití v terapii.

-2CZ 291469 B6

Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy benzimidazolového derivátu vymezeného výše, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

R⁴ t

ve kterém

X¹ představuje aminoskupinu nebo hydroxyskupinu připojenou k heterocyklu v poloze 4 nebo 7 a

R⁴ má význam definovaný pro obecný vzorec I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

(III) ve kterém

R¹, R² a R³ mají význam definovaný pro obecný vzorec I a

Y představuje odštěpující se skupinu, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přídavku báze. Tento způsob je dále označován jako způsob A.

Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy benzimidazolového derivátu vymezeného výše, jehož podstata spočívá v tom, že

a) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IV

(IV) ve kterém

R⁴ má význam definovaný pro obecný vzorec I a aminoskupina je připojená k heterocyklu v poloze 4 nebo 7,

-3CZ 291469 B6 se sloučeninou obecného vzorce V

(V) ve kterém

R¹, R² a R³ mají význam definovaný pro obecný vzorec I, v přítomnosti Lewisovy kyseliny v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

ve kterém

R⁴ má význam definovaný pro obecný vzorec I a iminový dusík je připojen k heterocyklu v poloze 4 nebo 7,

b) redukuje se sloučenina obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na derivát obecného vzorce I. Tento způsob je dále označován jako způsob B.

Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy benzimidazolového derivátu obecného vzorce I, kde R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený výše, jehož podstata spočívá vtom, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R⁴ představuje atom vodíku, v inertním rozpouštědle popřípadě za přídavku báze, sloučeninou obecného vzorce VII

R⁴X² (VII) ve kterém

R⁴ má význam definovaný pro obecný vzorec I a

X² představuje odštěpující se skupinu,

-4CZ 291469 B6 za vzniku derivátu obecného vzorce I, ve kterém R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený u obecného vzorce I. Tento způsob je dále označován jako způsob C.

Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje benzimidazolový derivát vymezený výše, společně s farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

Předmětem tohoto vynálezu konečně je použití benzimidazolového derivátu vymezeného výše pro výrobu léku pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, pro výrobu léku pro ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění a pro výrobu léku pro ošetřování nebo profylaxi stavů způsobených infekcí žaludeční mukosy Helicobacter pylori u člověka, přičemž benzimidazolový derivát vymezený výše je formě soli, která je přizpůsobena k podání v kombinaci s nejméně jedním antimikrobiálním činitelem.

Dále se popisuje tento vynález podrobněji a v širších souvislostech.

Pokud se zde používá výraz „alkyl“, označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Příklady takového alkylu zahrnují methyl, ethyl, normální propyl, izopropyl, normální butyl, izobutyl, sek. butyl, terč, butyl a přímý nebo rozvětvený pentyl nebo hexyl.

Výraz „halogen“ zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jódu.

Do vynálezu spadají čisté enantiomery, racemické směsi a neekvivalentní směsi dvou enantiomerů. Mělo by se rozumět, že do vynálezu jsou zahrnuty všechny možné diastereomemí formy (čisté enantiomery, racemické směsi a neekvivalentní směsi dvou enantiomerů). Do vynálezu jsou také zahrnuty deriváty sloučenin obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I.

V závislosti na podmínkách přípravy se konečné produkty obecného vzorce I získají buďto v neutrální formě, nebo ve formě soli. Do vynálezu jsou zahrnuty jak volné báze, tak i soli těchto konečných produktů.

Adiční soli nových sloučenin s kyselinami se mohou známým způsobem převést na volnou bázi použitím bazických činidel, jako například alkalických solí nebo iontoměničů. Získaná volná báze může také vytvářet soli s organickými či anorganickými kyselinami.

Při přípravě adičních solí s kyselinami se přednostně používají takové kyseliny, které vytváří terapeuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou halogenovodíkové kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, dále kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxy-maleinová, kyselina pyrohroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina nafitalensulfonová.

Upřednostňované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje skupinu -CH3, nebo -CH2CH3, R² představuje skupinu -CH3 nebo -CH₂CH₃, R³ představuje atom vodíku, atom fluoru v poloze 4 nebo atom chloru v poloze 4, R⁴ představuje atom vodíku nebo skupinu -CH₃ a X představuje skupinu -NH nebo atom kyslíku připojený k heterocyklu v poloze 4.

-5CZ 291469 B6

Zvláště upřednostňované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou

4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol, 4-(2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methylbenzimidazol, 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylbenzimidazol, 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methylbenzimidazol, 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-l,2-dimethylbenzimidazol, 4-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol, 4-(2,6-diethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol,

4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-l,2-dimethylbenzimidazol a 4-(2,6-dimethyI-4-fluorbenzyloxy)-l,2-dimethylbenzimidazol.

Příprava

Jak již bylo uvedeno výše, tento vynález také poskytuje způsoby přípravy A až C derivátů obecného vzorce I.

Při způsobu A přípravy sloučenin je vhodné provádět reakci v inertním rozpouštědle, jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethan, methanol, ethanol, nebo dimethylformamid s přídavkem báze nebo bez přídavku báze. Bázi představuje například hydroxid alkalického kovu, jako například hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoholát sodný, jako například methoxid sodný nebo ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu, jako například hydrid sodný a hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako například uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako například triethylamin.

Při způsob přípravy B sloučenin se reakce provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, kterou je například chlorid zinečnatý, a sloučeniny obecného vzorce VI se redukují například za použití natriumborhydridu nebo natriumkyanborhydridu, na deriváty obecného vzorce I. Reakce se provádí za standardních podmínkách v inertním rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu.

Sloučeniny obecného vzorce I při způsobu C se připravují alkylací v organickém rozpouštědle, například v acetonitrilu nebo acetonu s přídavkem nebo bez přídavku báze sloučeninami svrchu uvedeného obecného vzorce VII, kde R⁴ má význam definovaný u obecného vzorce I a X²představuje odštěpující se skupinu, například halogenid, methansulfonát nebo ethansulfonát.

Bázi představuje například hydroxid alkalického kovu, jako například hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoholát sodný, jako například methoxid sodný nebo ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu, jako například hydrid sodný a hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako například uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako například triethylamin.

Léčebné použití

Jak již bylo uvedeno výše, v dalším aspektu se tento vynález týká benzimidazolových sloučenin obecného vzorce I k použití v terapii, zvláště k použití proti zánětlivým gastrointestinálním onemocněním. Vynález také poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny nebo pro léčení/ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou použít u savců včetně člověka k prevenci a léčení/ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění a onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou, jako například gastritidy, žaludečního vředu, duodenálního vředu, refluxní oesofagitidy a Zollinger-Ellisonova syndromu. Dále se tyto sloučeniny mohou použít k léčení/ošetřování gastro-intestinálních poruch, kdy je žádoucí antisekreční účinek v žaludku, například u pacientů s nádorem žaludku a u pacientů s akutním krvácením do horní části gastro

-6CZ 291469 B6 intestinálního traktu. Mohou se také použít u pacientů v situacích intenzivní péče a před a pooperačně k prevenci aspirace kyseliny a stresové ulcerace.

Farmaceutické prostředky

V dalším aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku nejméně jednu sloučeninu tohoto vynálezu nebo její terapeuticky přijatelnou sůl.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se také mohou použít do přípravků společně s jinými účinnými složkami, například antibiotiky, jako například s amoxycilinem.

Pro klinické použití jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu přetvořeny do farmaceutických prostředků k perorálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo k jinému způsobu podání. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými složkami. Nosná látka může být ve formě pevného, polotuhého nebo kapalného ředidla, nebo ve formě kapsle. Tyto farmaceutické prostředky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle množství účinných sloučenin je 0,1 až 95 % hmotnosti přípravku, přednostně 0,1 až 20% hmotnostních u přípravků k parenterálnímu použití a přednostně 0,1 až 50 % hmotnostních u přípravků k perorálnímu podání.

Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek k perorálnímu podání se může zvolená sloučenina smísit s pevnými, práškovanými složkami, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina, nebo s další vhodnou složkou, stejně jako s rozvolňovadly a lubrikanty, jako je například stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracuje do granulátu nebo lisuje do tablet.

Měkké želatinové kapsle se mohou připravit jako kapsle obsahující směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku, nebo jiného vhodného vehikula pro měkké želatinové kapsle. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci s pevnými práškovitými složkami, jako je například laktóza. sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky k rektálnímu podání se mohou připravit (I) ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíšenou se základem z neutrálního tuku, (II) ve formě rektální želatinové kapsle, která obsahuje účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafínovým olejem nebo jiným vhodným vehikulem pro rektální želatinové kapsle, (III) ve formě hotového mikroklyzma, nebo (IV) ve formě suchého přípravku mikroklyzma k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před podáním.

Tekuté přípravky k perorálnímu podání se mohou připravit ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí obsahujících 0,1 % až 20 % hmotnostních účinné složky a zbytek se skládá z cukru nebo alkoholických cukrů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Požaduje-li se, mohou tyto tekuté přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo jiná zahušťovadla. Tekuté přípravky k perorálnímu podání se také mohou připravit ve formě suchého prášku k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před použitím.

Roztoky k parenterálnímu podání se mohou připravit jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, přednostně v koncentraci 0,1 až 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrační přísady a jsou rozděleny do jednotkových dávek ve formě ampulí nebo lahviček. Roztoky

-7CZ 291469 B6 k parenterálnímu podání se mohou také připravit jako suchý přípravek k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před použitím.

Typická denní dávka účinné látky se mění v širokém rozpětí a bude záviset na různých faktorech, jako například individuálním požadavku každého pacienta, způsobu podání a onemocnění. Obecně budou perorální a parenterální dávky v rozmezí 5 až 1000 mg účinné látky denně.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se také mohou do přípravku použít společně s jinými účinnými složkami, například k ošetřování nebo profylaxi stavů způsobených infekcí žaludeční mukózy Helicobacter pylori u člověka. Tyto jiné účinné složky mohou být antimikrobiální činitelé, zvláště:

-β-laktamová antibiotika, jako například amoxycilin, ampicilin, cefalotin, cefaklor nebo cefixim, -makrolidy, jako například eiythromycin nebo klarithromycin,

-tetracykliny, jako například tetracyklin nebo doxycyklin, -aminoglykosidy, jako například gentamycin, kanamycin nebo amikacin, -chinolony, jako například norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin, -jiné, jako například metronidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol, nebo -přípravky obsahující soli bismutu, jako například zásaditý citronan bismutitý, zásaditý salicylan bismutitý, hydrogenuhličitan bismutitý·, zásaditý dusičnan bismutitý nebo zásaditý gallan bismutitý.

Příklady provedení vynálezu

1. Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu

Příklad 1.1.

Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu

6,0 g (0,041 mol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 120 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 6,3 g (0,041 mol) 2,6-dimethylbenzylchloridu, 16 g (0,15 mol) uhličitanu sodného a katalytické množství jodidu sodného a reakční směs se 3 h zahřívala pod zpětným chladičem. Uhličitan sodný se odstranil filtrací a promyl se dichlormethanem. Odpařování rozpouštědla ve vakuu poskytlo olejovitý zbytek, který se podrobil velmi rychlé chromatografií na vrstvě silikagelu, eluentem byla směs dichlormethanu a methanolu (10:1). Zbytek se nechal krystalizovat z ethylacetátu, aby se získalo 3,3 g (30 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

('H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 2,35 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,45 (široký s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 - 7,15 (m, 4H).

-8CZ 291469 B6

Příklad 1.2.

Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methylbenzimidazolu

0,59 g (4 mmol) 4-hydroxy-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo v 15 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 0,52 g (4 mmol) 2,6-dimethylbenzylchloridu a 0,16 g (4 mmol) hydroxidu sodného (rozpuštěného v 1 ml vody) a reakční směs se 2 h zahřívala pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpařilo pod sníženým tlakem a zbytek se rozpustil v dichlormethanu a promyl 2M roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělila, vysušila síranem sodným a odpařila pod sníženým tlakem. Olejovitý zbytek se čistil sloupcovou chromatografii na vrstvě silikagelu. Produkt se eluoval dichlormethanem obsahujícím 5 % methanolu. Krystalizace z acetonitrilu poskytla 0,18 g (18 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

('H-NMR, 300 MHz, DMSO-<i₆): 2,3 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 4H), 7,2 (t, 1H).

Příklad 1.3.

Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu

F

0,6 g (4,1 mmol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo v 10 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 0,89 g (4,1 mmol) 2,6-dimethyl-4-fluorbenzylbromidu a 0,68 g (4,9 mmol) hydroxidu draselného a směs se 3 h zahřívala při 70 až 80 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a přidalo se 25 ml dichlormethanu a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělila, vysušila síranem sodným a odpařila pod sníženým tlakem. Zbytek se nechal dvakrát krystalizovat z ethylacetátu a čistil se sloupcovou chromatografii na vrstvě silikagelu, s použitím dichlormethanu

-9CZ 291469 B6 obsahujícího 10 % methanolu jako eluentu. Získalo se 0,26 g (22 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

('H-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 2,3 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,35 (široký s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H).

Příklad 1.4.

Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methylbenzimÍdazolu

F

0,57 g (3,8 mmol) 4-hydroxy-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 4 ml acetonitriiu. K roztoku se přidalo 0,17 g (43 mmol) hydroxidu sodného (rozpuštěného v 1 ml vody) a 0,82 g (3,8 mmol) 2,6-dimethyM-fluorbenzylbromidu rozpuštěného v 6 ml acetonitriiu a reakční směs se 80 min zahřívala pod zpětným chladičem a mísila se 20 h při teplotě místnosti. K. reakční směsi se přidalo 25 ml dichlormethanu a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělila, promyla třikrát 2M hydroxidem sodným, vysušila síranem sodným a odpařila pod sníženým tlakem. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu a potom se čistil dvakrát sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu, s použitím a) směsi dichlormethanu a methanolu (10:1), b) směsi ethylacetátu, methanolu, kyseliny octové a vody (96:6:6:4) jako eluentů. Získalo se 0,066 g (6 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

(‘H-NMR, 300 MHz, DMSO-d₃): 2,3 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (d, 1H).

Příklad 1.5.

Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-l ,2-dimethylbenzimidazolu

CH, I '

-10CZ 291469 B6

0,2 g (0,75 mmol) 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo v 15 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 0,05 ml (0,82 mmol) methyljodidu a 0,2 g (1,4 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se 20 h mísila při teplotě místnosti. Pevné látky se odstranily filtrací a promyly se dichlormethanem. Odpařování rozpouštědla ve vakuu poskytlo olejovitý zbytek, který se podrobil velmi rychlé chromatografii na vrstvě silikagelu, eluentem byla směs dichlormethanu a methanolu (10:1). Krystalizace z acetonitrilu poskytla 0,018 g (9 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

('H-NMR, 500 MHz, CDClj): 2,4 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 4,55 (široký s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (t, 1H).

Příklad 1.6.

Syntéza 4-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu

0,4 g (2,7 mmol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu a 0,46 g (2,7 mmol) 2-ethyl-6-methylbenzylchloridu se rozpustilo v 10 ml dimethoxyethanu. K roztoku se přidalo 0,5 g (4,7 mmol) uhličitanu sodného a 0,2 g (4,7 mmol) jodidu draselného. Reakční směs se 2 h zahřívala pod zpětným chladičem. Anorganické soli se odstranily filtrací a promyly se dimethoxyethanem. Filtrát se odpařil do sucha. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografii na vrstvě silikagelu. Produkt se eluoval směsí dichlormethanu a ethylacetátu (50:50). Získalo se 0,21 g sloučeniny pojmenované v nadpise.

('H-NMR, 400 MHz, CDC1₃): 1,1 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,45 (široký s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 - 7,20 (m, 4H).

Příklad 1.7.

Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu

-11 CZ 291469 B6

0,79 g (5,4 mmol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu a 1,1 g (6,6 mmol) 2,6-diethylbenzaldehydu se rozpustilo ve 30 ml methanolu. Po malých částech se přidalo 0,9 g (6,6 mmol) chloridu zinečnatého a následně 0,42 g (6,6 mmol) natriumkyanborhydridu (NaBH;CN) a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 3 h pod argonovou atmosférou a 16 h mísila při teplotě místnosti. Směs se potom přelila 50 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá žlutá suspenze se extrahovala dichlormethanem (DCM) a organický roztok se promyl roztokem chloridu sodného, vysušil síranem sodným a potom odpařil pod sníženým tlakem. 1,8 g olejovitého zbytku se čistilo krystalizací za směsi ethylacetátu a acetonitrilu, aby se dostalo 0,65 g (41 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

('H-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 1,2 (t, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,27 (q, 4H), 4,35 (d, 2H). 4,55 (široký s, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,0 - 7,25 (m, 4H), 9,0 (široký s, 1H).

Příklad 1.8.

Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-l ,2-dimethylbenzimidazolu

CH, ! ³

0,1 g (0,35 mmol) 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 3 ml 1,2-dimethoxyethanu. Přidalo se 25 mg (0,63 mmol) pevného hydroxidu sodného a 5 mg (0,016 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Směs se 15 min mísila při teplotě místnosti. Přidalo se 60 mg (0,42 mmol) methyljodidu a reakční směs se mísila 2,5 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo pod sníženým tlakem. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu, použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (50:50) jako eluentu. Získalo se 80 mg (76 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

('H-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 2,38 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,32 (d, 2H), 4,44 (široký s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,18 (t, 1H).

Příklad 1.9.

Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-l ,2-dimethylbenzimidazolu

-12CZ 291469 B6

180 mg (0,63 mmol) 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo v 6 ml 1,2-dimethoxyethanu. K roztoku se přidalo 26 mg (0,65 mmol) hydroxidu sodného a 0,47 ml (0,76 mmol) methyljodidu. Reakční směs se 3,5 h mísila při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu, eluentem byla směs dichlormethanu a methanolu (10:1). Chromatografie jedné ze získaných frakcí na silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu poskytla 40 mg (21 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.

('H-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 2,40 (s, 6H), 2,58 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,24 (s, 2H). 6,75 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,19 (t, 1H).

Příklad 1.10.

Příprava hydrochloridové soli 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu

0,5 g (1,9 mmol) 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 20 ml ethylacetátu a 6 ml methanolu. K roztoku se přidalo 0,16 ml (1,9 mol) 12M kyseliny chlorovodíkové a směs se 5 min mísila při teplotě místnosti. Vysrážená sůl se odfiltrovala a vysušila, aby se dostalo 0,45 g (79 %) požadovaného produktu jako pevné krystalické látky bílé barvy.

('H-NMR, 500 MHz, MeOD): 2,4 (s, 6H), 2,8 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7,1 (d,2H), 7,15 (t, 1H), 7,4 (t, 1H).

Příklad 1.11.

Příprava soli kyseliny methansulfonové s 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolem

0,5 g (1,9 mmol) 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 20 ml ethylacetátu a 7 ml methanolu. K. roztoku se přidalo 0,18 g (1,9 mol) kyseliny methansulfonové a směs se 5 min mísila při teplotě místnosti. Vysrážená sůl se odfiltrovala a vysušila, aby se dostalo 0,58 g (85 %) požadovaného produktu jako pevné krystalické látky bílé barvy.

('H-NMR, 500 MHz, MeOD): 2,4 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,4 (t, 1H).

-13CZ 291469 B6

2. Příprava meziproduktů

Příklad 2.1.

Syntéza 2,6-dimethyl-4-fluorbenzylbromidu

Směs 5g (0,04 mol) 3,5-dimethylfluorbenzenu, 15 g paraformaldehydu, 70 ml 30 % roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a 25 ml kyseliny octové se 4,5 h mísila při teplotě místnosti. Ke směsi se přidala voda a petrolether a organická vrstva se odděleně vysušila bezvodým síranem sodným a pečlivě odpařila pod sníženým tlakem. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu s petroletherem jako eluentem, aby se dostalo 3,7 g (43 %) produktu pojmenovaného v nadpise.

('H-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 2,5 (s, 6H), 4,55 (s, 2H), 6,75 (d, 2H).

Příklad 2.2.

Syntéza 2-ethyl-6-methylbenzyichloridu

1,0 g (6,67 mmol) 2-ethyl-6-methylbenzylalkoholu se rozpustilo v 10 ml dichlormethanu. Přidal se 1,0 g (8,5 mmol) thionylchloridu. Směs se přes noc mísila při teplotě místnosti. Reakční směs se odpařila. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a zfiltroval přes 5 g silikagelu. Filtrát se odpařil. Dostalo se 1,0 g (89 %) sloučeniny pojmenované v nadpise (olej).

('H-NMR, 300 MHz, CDC1₃): 1.29 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H).

3. Biologické zkoušky

3.1. Pokusy in vitro

Inhibice sekrece kyseliny na izolovaných žaludečních žlázách králíka

Inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny izolovanými žaludečními žlázami králíka in vitro se měřil způsobem, jak popsal Berglindh a kol., Acta Physiol. Scand., 97, 401-414 (1976). Sloučeniny podle příkladů 1.1. až 1.7. projevují hodnoty IC50 menší než 1,6 μΜ.

Porovnávací sloučenina A (4-benzylamino-2-methylbenzimidazol) je sloučeninou nárokovanou v nároku 1 evropské patentové přihlášky EP-B 0 266 326, ve které

A představuje skupinu -CH₂NH,

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ představují atom vodíku, n je 1 a

R¹ představuje skupinu obecného vzorce II', ve které

R⁷, R⁸ a R⁹ představují atom vodíku.

Porovnávací sloučenina A projevuje hodnotu IC₅₀, 12,9 μΜ.

- 14CZ 291469 B6

(A)

Porovnávací sloučenina B (4-benzyloxy-2-methylbenzimidazol) je sloučeninou nárokovanou v nároku 1 evropské patentové přihlášky EP-B 0 266 326, ve které

A představuje skupinu -CH₂O,

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ představují atom vodíku, n je 1 a

R¹ představuje skupinu obecného vzorce II', ve které

R⁷, R⁸ a R⁹ představují atom vodíku.

Porovnávací sloučenina B projevuje hodnotu IC₅o 7,8 μΜ.

(B)

V důsledku toho sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují významně lepší inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro oproti sloučeninám A a B, které nesou nesubstituovanou fenylovou skupinu. Usuzuje se, že zlepšený účinek je u sloučenin podle tohoto vynálezu způsoben fenylovou skupinu substituovanou nižším alkylem v poloze 2 a 6.

3.2. Pokusy in vivo

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samice krysy

Byly použity samice krys kmene Sprague-Dawley. Opatřily se kanylačními kanálky do žaludku (lumen) a do vyšší části duodena k odebrání žaludečních sekretů a podání zkoušených látek. Před započetím zkoušek se po provedení chirurgie ponechala doba rekonvalescence 14 dní.

Před sekrečními zkouškami se zvířata na 20 h zbaví potravy, ne však vody. Žaludek se opakovaně promyje žaludeční kanylou proudem vody (37 °C) a podkožně se aplikuje 6 ml Ringerova roztoku s glukózou. Sekrece kyseliny se v průběhu 2,5 až 4 h stimuluje infúzí (podkožně, rychlostí 1,2 ml/h) pentagastrinu a karbacholu (20 a 110 nmol/kg.h), kdy se během této doby po 30 min odebírají podíly žaludečních sekretů. Zkoušené látky nebo vehikulum se

-15CZ 291469 B6 podají buďto za 60 min po započetí stimulace (intravenózní nebo intraduodenální podávání, 1 ml/kg), nebo 2 h před započetím stimulace (perorální podávání. 5 ml/kg koncem žaludeční kanyly). Časový interval mezi podání a stimulací se může zvětšit za účelem studia trvání účinku. Vzorky žaludeční šťávy se titrují 0,lM hydroxidem sodným na hodnotu pH 7,0 a výtěžek kyseliny se vypočítá jako součin titračního objemu a koncentrace.

Další výpočty jsou založeny na průměrných odpovědích skupiny 4 až 6 krys. V případě podání během stimulace jsou výtěžky kyseliny získané během časových intervalů po podání zkoušené látky nebo vehikula vyjádřeny jako dílčí odpovědi, připočítáním výtěžku kyseliny získané v časovém intervalu 30 min před podáním k hodnotě 1,0. Procento inhibice se vypočítá z dílčích odpovědí vyvolaných zkoušenou sloučeninou a vehikulem. V případě podání před stimulací se procento inhibice vypočítá přímo z výtěžku kyseliny zaznamenaného po podání zkoušené látky nebo vehikula.

Biologická dostupnost u krysy

Byly použity dospělé krysy kmene Sprague Dawley. Jeden až tři dny před zkouškami byly všechny krysy v anestezii kanylovány do levé arteria carotis. Kry sy použité k intravenózním zkouškám byly také kanylovány do véna jugularis, viz Popovic, J. Appl. Physiol., 15, 727-728 (1960). Kanyly byly vyvedeny na šíji krku.

Vzorky krve (0,1 až 0,4 g) byly v intervalech opakovaně odebírány z arteria carotis až do 5,5 h po podání dávky. Vzorky byly zmrazený až do analýzy testované sloučeniny.

Biologická dostupnost byla stanovena výpočtem podílu mezi plochou pod křivkou koncentrace látky v krvi/plazmě (AUC = area under blood/plasma concentration curve) po (J) intraduodenálním (i.d.) nebo perorálním (p.o.) podání a (II) intravenózním (i.v.) podání u krysy nebo u psa.

Plocha pod křivkou koncentrace v krvi v závislosti na čase (AUC), byla stanovena logaritmicky/lineámím trapezoidálním vztahem a extrapolována na nekonečného a v konečné fázi dělením poslední určené koncentrace v krvi hodnotou eliminační konstanty. Systémová biologická dostupnost F (%) po intraduodenálním nebo perorálním podání byla vypočítána jako

F (%) = AUC (p.o. nebo i.d.) / AUC (i.v.) x 100.

Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psa při vědomí

Byli použiti psi Labrador retrívr nebo Harrier obojího pohlaví. Bylo opatřeni duodenálním kanálkem k podání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylováni žaludečním kanálkem nebo Heidenhaimovým vakem k odběru žaludečního sekretu.

Před sekrečními zkouškami zvířata 18 h hladověla, avšak voda byla volně ponechána. Sekrece žaludeční kyseliny se až 6,5 h stimulovala infúzí dihydrochloridu histaminu (rychlostí 12 ml/h) v dávce vyvolávající asi 80 % maximální individuální sekreční odpovědi a odebíraly se podíly žaludeční šťávy po 30 min. Testovaná látka nebo vehikulum se podají buďto perorálně, i.d., nebo

i.v., za 1 h nebo 1,5 h po započetí infúze histaminu, v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě perorálního podání by mělo být zdůrazněno, že testovaná sloučenina se podává do žaludku produkujícího kyselinu psovi s vývodem do Heidenhamova vaku.

Kyselost vzorků žaludeční šťávy se určuje titrací na hodnotu pH 7,0 a vypočítá se výtěžek kyseliny. Výtěžky kyseliny získané odběrem v časových intervalech po podání zkoušené látky nebo vehikula byly vyjádřeny jako dílčí odpovědi, připočítáním podílu výtěžku kyseliny před podáním k hodnotě 1.0. Procento inhibice se vypočítalo z dílčích odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a vehikulem.

-16CZ 291469 B6

Vzorky krve k analýze koncentrace testované sloučeniny v plazmě se odebíraly v intervalech až do 4 h po podání. Plazma se oddělila a zmrazila do 30 min po odebrání a později analyzována. Systémová biologická dostupnost F (%) po perorálním nebo i.d. podání se vypočítala způsobem popsaným výše pro model krysy.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Benzimidazolový derivát obecného vzorce I

R⁴ (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterém

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³, který je v poloze 3, 4 nebo 5 fenylového cyklu, představuje

a) atom vodíku

b) atom halogenu, nebo

c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁴ představuje

a) atom vodíku

b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

X, který je připojen k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, představuje

a) skupinu -NH, nebo

b) atom kyslíku.

2. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde X je připojen k heterocyklu v poloze 4.

- 17CZ 291469 B6

3. Benzimidazolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R¹ představuje skupinu -CH3 nebo -CH2CH3, R² představuje skupinu -CH3 nebo -CH₂CH₃, R³ představuje atom vodíku, atom fluoru v poloze 4 nebo atom chloru v poloze 4 a R⁴ představuje atom vodíku nebo skupinu -CH₃.

4. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

5. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethylbenzyloxy)-2methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethyM—fluorbenzylamino)2-methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

7. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

8. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-l,2dimethylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

10. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-diethylbenzylamino)-2methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)1,2-dimethylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

12. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)1,2-dimethylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

13. Benzimidazolový derivát, který je ve formě hydrochloridové soli derivátu podle některého z nároků 1 až 12.

14. Benzimidazolový derivát, který je ve formě soli kyseliny methansulfonové s derivátem podle některého z nároků 1 až 12.

15. Benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14 k použití v terapii.

16. Způsob přípravy benzimidazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II i

ve kterém

-18CZ 291469 B6

R⁴ má význam definovaný pro obecný vzorec I, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém

R¹, R² a R³ mají význam definovaný pro obecný vzorec I a

Y představuje odštěpující se skupinu, v inertním rozpouštědle popřípadě za přídavku báze.

17. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se t í m , že

a) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV), ve kterém

R⁴ má význam definovaný pro obecný vzorec I a aminoskupina je připojena k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, se sloučeninou obecného vzorce V (V), ve kterém

R¹, R² a R³ mají význam definovaný pro obecný vzorec I,

-19CZ 291469 B6 v přítomnosti Lewisovy kyseliny v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI r»·* n / (VI), ve kterém

b) redukuje se sloučenina obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na derivát obecného vzorce I.

18. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 8, kde R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R⁴ představuje atom vodíku, v inertním rozpouštědle popřípadě za přídavku báze, sloučeninou obecného vzorce Vil

R⁴X² (VII), ve kterém

R⁴ má význam definovaný pro obecný vzorec I a

X² představuje odštěpující se skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tim, že obsahuje benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14 a dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

20. Použití benzimidazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 14 pro výrobu léku pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.

21. Použití benzimidazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 14 pro výrobu léku pro ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění.

22. Použití benzimidazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 14 pro výrobu léku pro ošetřování nebo profylaxi stavů způsobených infekcí žaludeční mukosy Helicobacter pylori u člověka, kde je řečená sůl přizpůsobena k podání v kombinaci s nejméně jedním antimikrobiálním činitelem.

-20CZ 291469 B6

23. Farmaceutický prostředek k použití k inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se t í m , že účinnou složkou je benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14.

5

24. Farmaceutický prostředek k použití při léčbě zánětlivých gastrointestinálních onemocnění, vyznačující se tím, že účinná složka v něm je benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14.

25. Farmaceutický prostředek k použití při léčbě nebo profylaxi stavů způsobených infekcí 10 žaludeční mukosy Helicobacter pylori u člověka, vyznačující se tí m , že účinná složka vněm je benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14 v kombinaci s nejméně jedním antimikrobiálním činitelem.