CZ291469B6 - Benzimidazolový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití - Google Patents
Benzimidazolový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291469B6 CZ291469B6 CZ19984039A CZ403998A CZ291469B6 CZ 291469 B6 CZ291469 B6 CZ 291469B6 CZ 19984039 A CZ19984039 A CZ 19984039A CZ 403998 A CZ403998 A CZ 403998A CZ 291469 B6 CZ291469 B6 CZ 291469B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- benzimidazole derivative
- derivative according
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims abstract 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- BSMKWPQXLZDVIV-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-2-methyl-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1NCC1=C(C)C=CC=C1C BSMKWPQXLZDVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RPBZWVLCTKAFPX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)methoxy]-2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1OCC1=C(C)C=C(F)C=C1C RPBZWVLCTKAFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 4
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- CQQOZDBMROIOHX-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)methyl]-2-methyl-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1NCC1=C(C)C=C(F)C=C1C CQQOZDBMROIOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- ITYRQASJHPCHMT-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-dimethylphenyl)methoxy]-2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1OCC1=C(C)C=CC=C1C ITYRQASJHPCHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPODUBZIKYZWNL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)methoxy]-1,2-dimethylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=C1OCC1=C(C)C=C(F)C=C1C MPODUBZIKYZWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- BCTONXHZFGFJIT-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1,2-dimethylbenzimidazol-4-amine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=C1NCC1=C(C)C=CC=C1C BCTONXHZFGFJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DJOWMUHMEACCMN-UHFFFAOYSA-N n-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methyl]-2-methyl-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CC2=C1NC(C)=N2 DJOWMUHMEACCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JDHSOEOZYCQKQU-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)methyl]-1,2-dimethylbenzimidazol-4-amine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=C1NCC1=C(C)C=C(F)C=C1C JDHSOEOZYCQKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- GRNIQEQKQMSSSZ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,6-diethylphenyl)methyl]-2-methyl-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1CNC1=CC=CC2=C1NC(C)=N2 GRNIQEQKQMSSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 target Chemical group 0.000 description 5
- USVXDODAPOBXCF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1N USVXDODAPOBXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HYFDMAKFLLWGOK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-fluoro-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C)=C1CBr HYFDMAKFLLWGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCl HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIEARKBMUATCNI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-ethyl-3-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CCl UIEARKBMUATCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLPAESMITTURFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazol-4-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1O HLPAESMITTURFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(F)=C1 RCWIWNUVHNAUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESVDKISSIUPTJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1C=O PESVDKISSIUPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKXHIBYXGTHFI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylmethoxy-1h-benzimidazole Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PHKXHIBYXGTHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- JAONZGLTYYUPCT-UHFFFAOYSA-K bismuth subgallate Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C2O[Bi](O)OC2=C1 JAONZGLTYYUPCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000199 bismuth subgallate Drugs 0.000 description 1
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XAEZALCLBRUCLR-UHFFFAOYSA-K bismuth;hydrogen carbonate Chemical compound [Bi+3].OC([O-])=O.OC([O-])=O.OC([O-])=O XAEZALCLBRUCLR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 4-methoxypyridine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(OC)=CC=N1 RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QTGWIBNVFTVALF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methyl-1h-benzimidazol-4-amine Chemical compound C=12NC(C)=NC2=CC=CC=1NCC1=CC=CC=C1 QTGWIBNVFTVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Jsou pops ny benzimidazolov deriv ty obecn ho vzorce I, ve kter m je fenylov st v poloze 2 a 6 substituovan alkylem, substituenty maj specifick v²znamy, zp soby jejich p° pravy syntetick²mi metodami, farmaceutick prost°edky s jeho obsahem a pou it takov²ch slou enin v terapii. Deriv ty obecn ho vzorce I inhibuj exogenn nebo endogenn stimulovanou sekreci alude n kyseliny a mohou pou t k l en a prevenci z n tliv²ch gastrointestin ln ch onemocn n .\
Description
Benzimidazolový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových benzimidazolových derivátů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků s jeho obsahem a použití takových sloučenin v terapii.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce EP-B 0 266 326 a v patentu US 5 106 862 jsou zveřejněny benzimidazolové deriváty účinné jako antiulcerózní léčiva tohoto obecného vzorce
P.‘ /
ve kterém
R1 představuje mimo jiné arylovou skupinu obecného vzorce
ve kterém
R7, R8 a R9 každý nezávisle představují mimo jiné atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
R2 představuje mimo jiné atom vodíku,
R3 představuje mimo jiné atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n je celé číslo 0 až 6,
R4, R5 a R6 představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A představuje alkylenovou skupinu s nejvíce 6 atomy uhlíku popřípadě přerušenou heteroatomem, jako například atomem kyslíku nebo dusíku.
K posouzení farmakologie pumpy žaludeční kyseliny (H+, K+ - ATPáza) viz Sachs a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 35, 277 - 305 (1995).
Překvapivě bylo nyní nalezeno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I, kterým jsou substituované benzimidazolové deriváty, ve kterých je fenylová část substituovaná v poloze 2 až 6 nižším alkylem, jsou zvláště účinné jako inhibitory gastrointestinální H+, K+ - ATPázy, a tudíž jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I
J ΡΓ
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž v tomto vzorci
R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3, který je v poloze 3, 4 nebo 5 fenylového cyklu, představuje
a) atom vodíku
b) atom halogenu, nebo
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 představuje
a) atom vodíku
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X, který je připojen k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, představuje
a) skupinu -NH, nebo
b) atom kyslíku.
Předmětem tohoto vynálezu také je benzimidazolový derivát vymezený výše pro použití v terapii.
-2CZ 291469 B6
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy benzimidazolového derivátu vymezeného výše, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
R4 t
ve kterém
X1 představuje aminoskupinu nebo hydroxyskupinu připojenou k heterocyklu v poloze 4 nebo 7 a
R4 má význam definovaný pro obecný vzorec I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III) ve kterém
R1, R2 a R3 mají význam definovaný pro obecný vzorec I a
Y představuje odštěpující se skupinu, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přídavku báze. Tento způsob je dále označován jako způsob A.
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy benzimidazolového derivátu vymezeného výše, jehož podstata spočívá v tom, že
a) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV) ve kterém
R4 má význam definovaný pro obecný vzorec I a aminoskupina je připojená k heterocyklu v poloze 4 nebo 7,
-3CZ 291469 B6 se sloučeninou obecného vzorce V
(V) ve kterém
R1, R2 a R3 mají význam definovaný pro obecný vzorec I, v přítomnosti Lewisovy kyseliny v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém
R4 má význam definovaný pro obecný vzorec I a iminový dusík je připojen k heterocyklu v poloze 4 nebo 7,
b) redukuje se sloučenina obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na derivát obecného vzorce I. Tento způsob je dále označován jako způsob B.
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy benzimidazolového derivátu obecného vzorce I, kde R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený výše, jehož podstata spočívá vtom, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje atom vodíku, v inertním rozpouštědle popřípadě za přídavku báze, sloučeninou obecného vzorce VII
R4X2 (VII) ve kterém
R4 má význam definovaný pro obecný vzorec I a
X2 představuje odštěpující se skupinu,
-4CZ 291469 B6 za vzniku derivátu obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený u obecného vzorce I. Tento způsob je dále označován jako způsob C.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje benzimidazolový derivát vymezený výše, společně s farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Předmětem tohoto vynálezu konečně je použití benzimidazolového derivátu vymezeného výše pro výrobu léku pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, pro výrobu léku pro ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění a pro výrobu léku pro ošetřování nebo profylaxi stavů způsobených infekcí žaludeční mukosy Helicobacter pylori u člověka, přičemž benzimidazolový derivát vymezený výše je formě soli, která je přizpůsobena k podání v kombinaci s nejméně jedním antimikrobiálním činitelem.
Dále se popisuje tento vynález podrobněji a v širších souvislostech.
Pokud se zde používá výraz „alkyl“, označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Příklady takového alkylu zahrnují methyl, ethyl, normální propyl, izopropyl, normální butyl, izobutyl, sek. butyl, terč, butyl a přímý nebo rozvětvený pentyl nebo hexyl.
Výraz „halogen“ zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jódu.
Do vynálezu spadají čisté enantiomery, racemické směsi a neekvivalentní směsi dvou enantiomerů. Mělo by se rozumět, že do vynálezu jsou zahrnuty všechny možné diastereomemí formy (čisté enantiomery, racemické směsi a neekvivalentní směsi dvou enantiomerů). Do vynálezu jsou také zahrnuty deriváty sloučenin obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I.
V závislosti na podmínkách přípravy se konečné produkty obecného vzorce I získají buďto v neutrální formě, nebo ve formě soli. Do vynálezu jsou zahrnuty jak volné báze, tak i soli těchto konečných produktů.
Adiční soli nových sloučenin s kyselinami se mohou známým způsobem převést na volnou bázi použitím bazických činidel, jako například alkalických solí nebo iontoměničů. Získaná volná báze může také vytvářet soli s organickými či anorganickými kyselinami.
Při přípravě adičních solí s kyselinami se přednostně používají takové kyseliny, které vytváří terapeuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou halogenovodíkové kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, dále kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxy-maleinová, kyselina pyrohroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina nafitalensulfonová.
Upřednostňované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje skupinu -CH3, nebo -CH2CH3, R2 představuje skupinu -CH3 nebo -CH2CH3, R3 představuje atom vodíku, atom fluoru v poloze 4 nebo atom chloru v poloze 4, R4 představuje atom vodíku nebo skupinu -CH3 a X představuje skupinu -NH nebo atom kyslíku připojený k heterocyklu v poloze 4.
-5CZ 291469 B6
Zvláště upřednostňované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou
4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol, 4-(2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methylbenzimidazol, 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylbenzimidazol, 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methylbenzimidazol, 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-l,2-dimethylbenzimidazol, 4-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol, 4-(2,6-diethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazol,
4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-l,2-dimethylbenzimidazol a 4-(2,6-dimethyI-4-fluorbenzyloxy)-l,2-dimethylbenzimidazol.
Příprava
Jak již bylo uvedeno výše, tento vynález také poskytuje způsoby přípravy A až C derivátů obecného vzorce I.
Při způsobu A přípravy sloučenin je vhodné provádět reakci v inertním rozpouštědle, jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethan, methanol, ethanol, nebo dimethylformamid s přídavkem báze nebo bez přídavku báze. Bázi představuje například hydroxid alkalického kovu, jako například hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoholát sodný, jako například methoxid sodný nebo ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu, jako například hydrid sodný a hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako například uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako například triethylamin.
Při způsob přípravy B sloučenin se reakce provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, kterou je například chlorid zinečnatý, a sloučeniny obecného vzorce VI se redukují například za použití natriumborhydridu nebo natriumkyanborhydridu, na deriváty obecného vzorce I. Reakce se provádí za standardních podmínkách v inertním rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu.
Sloučeniny obecného vzorce I při způsobu C se připravují alkylací v organickém rozpouštědle, například v acetonitrilu nebo acetonu s přídavkem nebo bez přídavku báze sloučeninami svrchu uvedeného obecného vzorce VII, kde R4 má význam definovaný u obecného vzorce I a X2 představuje odštěpující se skupinu, například halogenid, methansulfonát nebo ethansulfonát.
Bázi představuje například hydroxid alkalického kovu, jako například hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkoholát sodný, jako například methoxid sodný nebo ethoxid sodný, hydrid alkalického kovu, jako například hydrid sodný a hydrid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako například uhličitan draselný a uhličitan sodný, nebo organický amin, jako například triethylamin.
Léčebné použití
Jak již bylo uvedeno výše, v dalším aspektu se tento vynález týká benzimidazolových sloučenin obecného vzorce I k použití v terapii, zvláště k použití proti zánětlivým gastrointestinálním onemocněním. Vynález také poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny nebo pro léčení/ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou použít u savců včetně člověka k prevenci a léčení/ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění a onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou, jako například gastritidy, žaludečního vředu, duodenálního vředu, refluxní oesofagitidy a Zollinger-Ellisonova syndromu. Dále se tyto sloučeniny mohou použít k léčení/ošetřování gastro-intestinálních poruch, kdy je žádoucí antisekreční účinek v žaludku, například u pacientů s nádorem žaludku a u pacientů s akutním krvácením do horní části gastro
-6CZ 291469 B6 intestinálního traktu. Mohou se také použít u pacientů v situacích intenzivní péče a před a pooperačně k prevenci aspirace kyseliny a stresové ulcerace.
Farmaceutické prostředky
V dalším aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku nejméně jednu sloučeninu tohoto vynálezu nebo její terapeuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se také mohou použít do přípravků společně s jinými účinnými složkami, například antibiotiky, jako například s amoxycilinem.
Pro klinické použití jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu přetvořeny do farmaceutických prostředků k perorálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo k jinému způsobu podání. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými složkami. Nosná látka může být ve formě pevného, polotuhého nebo kapalného ředidla, nebo ve formě kapsle. Tyto farmaceutické prostředky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle množství účinných sloučenin je 0,1 až 95 % hmotnosti přípravku, přednostně 0,1 až 20% hmotnostních u přípravků k parenterálnímu použití a přednostně 0,1 až 50 % hmotnostních u přípravků k perorálnímu podání.
Při přípravě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek k perorálnímu podání se může zvolená sloučenina smísit s pevnými, práškovanými složkami, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina, nebo s další vhodnou složkou, stejně jako s rozvolňovadly a lubrikanty, jako je například stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracuje do granulátu nebo lisuje do tablet.
Měkké želatinové kapsle se mohou připravit jako kapsle obsahující směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku, nebo jiného vhodného vehikula pro měkké želatinové kapsle. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci s pevnými práškovitými složkami, jako je například laktóza. sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky k rektálnímu podání se mohou připravit (I) ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíšenou se základem z neutrálního tuku, (II) ve formě rektální želatinové kapsle, která obsahuje účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafínovým olejem nebo jiným vhodným vehikulem pro rektální želatinové kapsle, (III) ve formě hotového mikroklyzma, nebo (IV) ve formě suchého přípravku mikroklyzma k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před podáním.
Tekuté přípravky k perorálnímu podání se mohou připravit ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí obsahujících 0,1 % až 20 % hmotnostních účinné složky a zbytek se skládá z cukru nebo alkoholických cukrů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Požaduje-li se, mohou tyto tekuté přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo jiná zahušťovadla. Tekuté přípravky k perorálnímu podání se také mohou připravit ve formě suchého prášku k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před použitím.
Roztoky k parenterálnímu podání se mohou připravit jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, přednostně v koncentraci 0,1 až 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrační přísady a jsou rozděleny do jednotkových dávek ve formě ampulí nebo lahviček. Roztoky
-7CZ 291469 B6 k parenterálnímu podání se mohou také připravit jako suchý přípravek k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle před použitím.
Typická denní dávka účinné látky se mění v širokém rozpětí a bude záviset na různých faktorech, jako například individuálním požadavku každého pacienta, způsobu podání a onemocnění. Obecně budou perorální a parenterální dávky v rozmezí 5 až 1000 mg účinné látky denně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se také mohou do přípravku použít společně s jinými účinnými složkami, například k ošetřování nebo profylaxi stavů způsobených infekcí žaludeční mukózy Helicobacter pylori u člověka. Tyto jiné účinné složky mohou být antimikrobiální činitelé, zvláště:
-β-laktamová antibiotika, jako například amoxycilin, ampicilin, cefalotin, cefaklor nebo cefixim, -makrolidy, jako například eiythromycin nebo klarithromycin,
-tetracykliny, jako například tetracyklin nebo doxycyklin, -aminoglykosidy, jako například gentamycin, kanamycin nebo amikacin, -chinolony, jako například norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin, -jiné, jako například metronidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol, nebo -přípravky obsahující soli bismutu, jako například zásaditý citronan bismutitý, zásaditý salicylan bismutitý, hydrogenuhličitan bismutitý·, zásaditý dusičnan bismutitý nebo zásaditý gallan bismutitý.
Příklady provedení vynálezu
1. Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu
Příklad 1.1.
Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu
6,0 g (0,041 mol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 120 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 6,3 g (0,041 mol) 2,6-dimethylbenzylchloridu, 16 g (0,15 mol) uhličitanu sodného a katalytické množství jodidu sodného a reakční směs se 3 h zahřívala pod zpětným chladičem. Uhličitan sodný se odstranil filtrací a promyl se dichlormethanem. Odpařování rozpouštědla ve vakuu poskytlo olejovitý zbytek, který se podrobil velmi rychlé chromatografií na vrstvě silikagelu, eluentem byla směs dichlormethanu a methanolu (10:1). Zbytek se nechal krystalizovat z ethylacetátu, aby se získalo 3,3 g (30 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.
('H-NMR, 300 MHz, CDCI3): 2,35 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,45 (široký s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 - 7,15 (m, 4H).
-8CZ 291469 B6
Příklad 1.2.
Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzyloxy)-2-methylbenzimidazolu
0,59 g (4 mmol) 4-hydroxy-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo v 15 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 0,52 g (4 mmol) 2,6-dimethylbenzylchloridu a 0,16 g (4 mmol) hydroxidu sodného (rozpuštěného v 1 ml vody) a reakční směs se 2 h zahřívala pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpařilo pod sníženým tlakem a zbytek se rozpustil v dichlormethanu a promyl 2M roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělila, vysušila síranem sodným a odpařila pod sníženým tlakem. Olejovitý zbytek se čistil sloupcovou chromatografii na vrstvě silikagelu. Produkt se eluoval dichlormethanem obsahujícím 5 % methanolu. Krystalizace z acetonitrilu poskytla 0,18 g (18 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.
('H-NMR, 300 MHz, DMSO-<i6): 2,3 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 4H), 7,2 (t, 1H).
Příklad 1.3.
Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu
F
0,6 g (4,1 mmol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo v 10 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 0,89 g (4,1 mmol) 2,6-dimethyl-4-fluorbenzylbromidu a 0,68 g (4,9 mmol) hydroxidu draselného a směs se 3 h zahřívala při 70 až 80 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a přidalo se 25 ml dichlormethanu a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělila, vysušila síranem sodným a odpařila pod sníženým tlakem. Zbytek se nechal dvakrát krystalizovat z ethylacetátu a čistil se sloupcovou chromatografii na vrstvě silikagelu, s použitím dichlormethanu
-9CZ 291469 B6 obsahujícího 10 % methanolu jako eluentu. Získalo se 0,26 g (22 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.
('H-NMR, 300 MHz, CDC13): 2,3 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,35 (široký s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H).
Příklad 1.4.
Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methylbenzimÍdazolu
F
0,57 g (3,8 mmol) 4-hydroxy-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 4 ml acetonitriiu. K roztoku se přidalo 0,17 g (43 mmol) hydroxidu sodného (rozpuštěného v 1 ml vody) a 0,82 g (3,8 mmol) 2,6-dimethyM-fluorbenzylbromidu rozpuštěného v 6 ml acetonitriiu a reakční směs se 80 min zahřívala pod zpětným chladičem a mísila se 20 h při teplotě místnosti. K. reakční směsi se přidalo 25 ml dichlormethanu a 25 ml vody. Organická vrstva se oddělila, promyla třikrát 2M hydroxidem sodným, vysušila síranem sodným a odpařila pod sníženým tlakem. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu a potom se čistil dvakrát sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu, s použitím a) směsi dichlormethanu a methanolu (10:1), b) směsi ethylacetátu, methanolu, kyseliny octové a vody (96:6:6:4) jako eluentů. Získalo se 0,066 g (6 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.
(‘H-NMR, 300 MHz, DMSO-d3): 2,3 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (d, 1H).
Příklad 1.5.
Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-l ,2-dimethylbenzimidazolu
CH, I '
-10CZ 291469 B6
0,2 g (0,75 mmol) 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo v 15 ml acetonitrilu. K roztoku se přidalo 0,05 ml (0,82 mmol) methyljodidu a 0,2 g (1,4 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se 20 h mísila při teplotě místnosti. Pevné látky se odstranily filtrací a promyly se dichlormethanem. Odpařování rozpouštědla ve vakuu poskytlo olejovitý zbytek, který se podrobil velmi rychlé chromatografii na vrstvě silikagelu, eluentem byla směs dichlormethanu a methanolu (10:1). Krystalizace z acetonitrilu poskytla 0,018 g (9 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.
('H-NMR, 500 MHz, CDClj): 2,4 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 4,55 (široký s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (t, 1H).
Příklad 1.6.
Syntéza 4-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu
0,4 g (2,7 mmol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu a 0,46 g (2,7 mmol) 2-ethyl-6-methylbenzylchloridu se rozpustilo v 10 ml dimethoxyethanu. K roztoku se přidalo 0,5 g (4,7 mmol) uhličitanu sodného a 0,2 g (4,7 mmol) jodidu draselného. Reakční směs se 2 h zahřívala pod zpětným chladičem. Anorganické soli se odstranily filtrací a promyly se dimethoxyethanem. Filtrát se odpařil do sucha. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografii na vrstvě silikagelu. Produkt se eluoval směsí dichlormethanu a ethylacetátu (50:50). Získalo se 0,21 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
('H-NMR, 400 MHz, CDC13): 1,1 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,45 (široký s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 - 7,20 (m, 4H).
Příklad 1.7.
Syntéza 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu
-11 CZ 291469 B6
0,79 g (5,4 mmol) 4-amino-2-methylbenzimidazolu a 1,1 g (6,6 mmol) 2,6-diethylbenzaldehydu se rozpustilo ve 30 ml methanolu. Po malých částech se přidalo 0,9 g (6,6 mmol) chloridu zinečnatého a následně 0,42 g (6,6 mmol) natriumkyanborhydridu (NaBH;CN) a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 3 h pod argonovou atmosférou a 16 h mísila při teplotě místnosti. Směs se potom přelila 50 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá žlutá suspenze se extrahovala dichlormethanem (DCM) a organický roztok se promyl roztokem chloridu sodného, vysušil síranem sodným a potom odpařil pod sníženým tlakem. 1,8 g olejovitého zbytku se čistilo krystalizací za směsi ethylacetátu a acetonitrilu, aby se dostalo 0,65 g (41 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.
('H-NMR, 300 MHz, CDC13): 1,2 (t, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,27 (q, 4H), 4,35 (d, 2H). 4,55 (široký s, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,0 - 7,25 (m, 4H), 9,0 (široký s, 1H).
Příklad 1.8.
Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-l ,2-dimethylbenzimidazolu
CH, ! 3
0,1 g (0,35 mmol) 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 3 ml 1,2-dimethoxyethanu. Přidalo se 25 mg (0,63 mmol) pevného hydroxidu sodného a 5 mg (0,016 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Směs se 15 min mísila při teplotě místnosti. Přidalo se 60 mg (0,42 mmol) methyljodidu a reakční směs se mísila 2,5 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo pod sníženým tlakem. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu, použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu (50:50) jako eluentu. Získalo se 80 mg (76 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.
('H-NMR, 300 MHz, CDC13): 2,38 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,32 (d, 2H), 4,44 (široký s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,18 (t, 1H).
Příklad 1.9.
Syntéza 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-l ,2-dimethylbenzimidazolu
-12CZ 291469 B6
180 mg (0,63 mmol) 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo v 6 ml 1,2-dimethoxyethanu. K roztoku se přidalo 26 mg (0,65 mmol) hydroxidu sodného a 0,47 ml (0,76 mmol) methyljodidu. Reakční směs se 3,5 h mísila při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu, eluentem byla směs dichlormethanu a methanolu (10:1). Chromatografie jedné ze získaných frakcí na silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu poskytla 40 mg (21 %) sloučeniny pojmenované v nadpise.
('H-NMR, 300 MHz, CDC13): 2,40 (s, 6H), 2,58 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,24 (s, 2H). 6,75 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,19 (t, 1H).
Příklad 1.10.
Příprava hydrochloridové soli 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu
0,5 g (1,9 mmol) 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 20 ml ethylacetátu a 6 ml methanolu. K roztoku se přidalo 0,16 ml (1,9 mol) 12M kyseliny chlorovodíkové a směs se 5 min mísila při teplotě místnosti. Vysrážená sůl se odfiltrovala a vysušila, aby se dostalo 0,45 g (79 %) požadovaného produktu jako pevné krystalické látky bílé barvy.
('H-NMR, 500 MHz, MeOD): 2,4 (s, 6H), 2,8 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7,1 (d,2H), 7,15 (t, 1H), 7,4 (t, 1H).
Příklad 1.11.
Příprava soli kyseliny methansulfonové s 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolem
0,5 g (1,9 mmol) 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2-methylbenzimidazolu se rozpustilo ve 20 ml ethylacetátu a 7 ml methanolu. K. roztoku se přidalo 0,18 g (1,9 mol) kyseliny methansulfonové a směs se 5 min mísila při teplotě místnosti. Vysrážená sůl se odfiltrovala a vysušila, aby se dostalo 0,58 g (85 %) požadovaného produktu jako pevné krystalické látky bílé barvy.
('H-NMR, 500 MHz, MeOD): 2,4 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,4 (t, 1H).
-13CZ 291469 B6
2. Příprava meziproduktů
Příklad 2.1.
Syntéza 2,6-dimethyl-4-fluorbenzylbromidu
Směs 5g (0,04 mol) 3,5-dimethylfluorbenzenu, 15 g paraformaldehydu, 70 ml 30 % roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové a 25 ml kyseliny octové se 4,5 h mísila při teplotě místnosti. Ke směsi se přidala voda a petrolether a organická vrstva se odděleně vysušila bezvodým síranem sodným a pečlivě odpařila pod sníženým tlakem. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na vrstvě silikagelu s petroletherem jako eluentem, aby se dostalo 3,7 g (43 %) produktu pojmenovaného v nadpise.
('H-NMR, 300 MHz, CDC13): 2,5 (s, 6H), 4,55 (s, 2H), 6,75 (d, 2H).
Příklad 2.2.
Syntéza 2-ethyl-6-methylbenzyichloridu
1,0 g (6,67 mmol) 2-ethyl-6-methylbenzylalkoholu se rozpustilo v 10 ml dichlormethanu. Přidal se 1,0 g (8,5 mmol) thionylchloridu. Směs se přes noc mísila při teplotě místnosti. Reakční směs se odpařila. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu a zfiltroval přes 5 g silikagelu. Filtrát se odpařil. Dostalo se 1,0 g (89 %) sloučeniny pojmenované v nadpise (olej).
('H-NMR, 300 MHz, CDC13): 1.29 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H).
3. Biologické zkoušky
3.1. Pokusy in vitro
Inhibice sekrece kyseliny na izolovaných žaludečních žlázách králíka
Inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny izolovanými žaludečními žlázami králíka in vitro se měřil způsobem, jak popsal Berglindh a kol., Acta Physiol. Scand., 97, 401-414 (1976). Sloučeniny podle příkladů 1.1. až 1.7. projevují hodnoty IC50 menší než 1,6 μΜ.
Porovnávací sloučenina A (4-benzylamino-2-methylbenzimidazol) je sloučeninou nárokovanou v nároku 1 evropské patentové přihlášky EP-B 0 266 326, ve které
A představuje skupinu -CH2NH,
R2, R3, R4, R5 a R6 představují atom vodíku, n je 1 a
R1 představuje skupinu obecného vzorce II', ve které
R7, R8 a R9 představují atom vodíku.
Porovnávací sloučenina A projevuje hodnotu IC50, 12,9 μΜ.
- 14CZ 291469 B6
(A)
Porovnávací sloučenina B (4-benzyloxy-2-methylbenzimidazol) je sloučeninou nárokovanou v nároku 1 evropské patentové přihlášky EP-B 0 266 326, ve které
A představuje skupinu -CH2O,
R2, R3, R4, R5 a R6 představují atom vodíku, n je 1 a
R1 představuje skupinu obecného vzorce II', ve které
R7, R8 a R9 představují atom vodíku.
Porovnávací sloučenina B projevuje hodnotu IC5o 7,8 μΜ.
(B)
V důsledku toho sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují významně lepší inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro oproti sloučeninám A a B, které nesou nesubstituovanou fenylovou skupinu. Usuzuje se, že zlepšený účinek je u sloučenin podle tohoto vynálezu způsoben fenylovou skupinu substituovanou nižším alkylem v poloze 2 a 6.
3.2. Pokusy in vivo
Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samice krysy
Byly použity samice krys kmene Sprague-Dawley. Opatřily se kanylačními kanálky do žaludku (lumen) a do vyšší části duodena k odebrání žaludečních sekretů a podání zkoušených látek. Před započetím zkoušek se po provedení chirurgie ponechala doba rekonvalescence 14 dní.
Před sekrečními zkouškami se zvířata na 20 h zbaví potravy, ne však vody. Žaludek se opakovaně promyje žaludeční kanylou proudem vody (37 °C) a podkožně se aplikuje 6 ml Ringerova roztoku s glukózou. Sekrece kyseliny se v průběhu 2,5 až 4 h stimuluje infúzí (podkožně, rychlostí 1,2 ml/h) pentagastrinu a karbacholu (20 a 110 nmol/kg.h), kdy se během této doby po 30 min odebírají podíly žaludečních sekretů. Zkoušené látky nebo vehikulum se
-15CZ 291469 B6 podají buďto za 60 min po započetí stimulace (intravenózní nebo intraduodenální podávání, 1 ml/kg), nebo 2 h před započetím stimulace (perorální podávání. 5 ml/kg koncem žaludeční kanyly). Časový interval mezi podání a stimulací se může zvětšit za účelem studia trvání účinku. Vzorky žaludeční šťávy se titrují 0,lM hydroxidem sodným na hodnotu pH 7,0 a výtěžek kyseliny se vypočítá jako součin titračního objemu a koncentrace.
Další výpočty jsou založeny na průměrných odpovědích skupiny 4 až 6 krys. V případě podání během stimulace jsou výtěžky kyseliny získané během časových intervalů po podání zkoušené látky nebo vehikula vyjádřeny jako dílčí odpovědi, připočítáním výtěžku kyseliny získané v časovém intervalu 30 min před podáním k hodnotě 1,0. Procento inhibice se vypočítá z dílčích odpovědí vyvolaných zkoušenou sloučeninou a vehikulem. V případě podání před stimulací se procento inhibice vypočítá přímo z výtěžku kyseliny zaznamenaného po podání zkoušené látky nebo vehikula.
Biologická dostupnost u krysy
Byly použity dospělé krysy kmene Sprague Dawley. Jeden až tři dny před zkouškami byly všechny krysy v anestezii kanylovány do levé arteria carotis. Kry sy použité k intravenózním zkouškám byly také kanylovány do véna jugularis, viz Popovic, J. Appl. Physiol., 15, 727-728 (1960). Kanyly byly vyvedeny na šíji krku.
Vzorky krve (0,1 až 0,4 g) byly v intervalech opakovaně odebírány z arteria carotis až do 5,5 h po podání dávky. Vzorky byly zmrazený až do analýzy testované sloučeniny.
Biologická dostupnost byla stanovena výpočtem podílu mezi plochou pod křivkou koncentrace látky v krvi/plazmě (AUC = area under blood/plasma concentration curve) po (J) intraduodenálním (i.d.) nebo perorálním (p.o.) podání a (II) intravenózním (i.v.) podání u krysy nebo u psa.
Plocha pod křivkou koncentrace v krvi v závislosti na čase (AUC), byla stanovena logaritmicky/lineámím trapezoidálním vztahem a extrapolována na nekonečného a v konečné fázi dělením poslední určené koncentrace v krvi hodnotou eliminační konstanty. Systémová biologická dostupnost F (%) po intraduodenálním nebo perorálním podání byla vypočítána jako
F (%) = AUC (p.o. nebo i.d.) / AUC (i.v.) x 100.
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psa při vědomí
Byli použiti psi Labrador retrívr nebo Harrier obojího pohlaví. Bylo opatřeni duodenálním kanálkem k podání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylováni žaludečním kanálkem nebo Heidenhaimovým vakem k odběru žaludečního sekretu.
Před sekrečními zkouškami zvířata 18 h hladověla, avšak voda byla volně ponechána. Sekrece žaludeční kyseliny se až 6,5 h stimulovala infúzí dihydrochloridu histaminu (rychlostí 12 ml/h) v dávce vyvolávající asi 80 % maximální individuální sekreční odpovědi a odebíraly se podíly žaludeční šťávy po 30 min. Testovaná látka nebo vehikulum se podají buďto perorálně, i.d., nebo
i.v., za 1 h nebo 1,5 h po započetí infúze histaminu, v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě perorálního podání by mělo být zdůrazněno, že testovaná sloučenina se podává do žaludku produkujícího kyselinu psovi s vývodem do Heidenhamova vaku.
Kyselost vzorků žaludeční šťávy se určuje titrací na hodnotu pH 7,0 a vypočítá se výtěžek kyseliny. Výtěžky kyseliny získané odběrem v časových intervalech po podání zkoušené látky nebo vehikula byly vyjádřeny jako dílčí odpovědi, připočítáním podílu výtěžku kyseliny před podáním k hodnotě 1.0. Procento inhibice se vypočítalo z dílčích odpovědí vyvolaných testovanou sloučeninou a vehikulem.
-16CZ 291469 B6
Vzorky krve k analýze koncentrace testované sloučeniny v plazmě se odebíraly v intervalech až do 4 h po podání. Plazma se oddělila a zmrazila do 30 min po odebrání a později analyzována. Systémová biologická dostupnost F (%) po perorálním nebo i.d. podání se vypočítala způsobem popsaným výše pro model krysy.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (25)
1. Benzimidazolový derivát obecného vzorce I
R4 (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterém
R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3, který je v poloze 3, 4 nebo 5 fenylového cyklu, představuje
a) atom vodíku
b) atom halogenu, nebo
c) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 představuje
a) atom vodíku
b) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X, který je připojen k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, představuje
a) skupinu -NH, nebo
b) atom kyslíku.
2. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde X je připojen k heterocyklu v poloze 4.
- 17CZ 291469 B6
3. Benzimidazolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde R1 představuje skupinu -CH3 nebo -CH2CH3, R2 představuje skupinu -CH3 nebo -CH2CH3, R3 představuje atom vodíku, atom fluoru v poloze 4 nebo atom chloru v poloze 4 a R4 představuje atom vodíku nebo skupinu -CH3.
4. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-2methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethylbenzyloxy)-2methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethyM—fluorbenzylamino)2-methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)-2methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethylbenzylamino)-l,2dimethylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-diethylbenzylamino)-2methylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)1,2-dimethylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Benzimidazolový derivát podle nároku 3, kterým je 4-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzyloxy)1,2-dimethylbenzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Benzimidazolový derivát, který je ve formě hydrochloridové soli derivátu podle některého z nároků 1 až 12.
14. Benzimidazolový derivát, který je ve formě soli kyseliny methansulfonové s derivátem podle některého z nároků 1 až 12.
15. Benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14 k použití v terapii.
16. Způsob přípravy benzimidazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II i
ve kterém
X1 představuje aminoskupinu nebo hydroxyskupinu připojenou k heterocyklu v poloze 4 nebo 7 a
-18CZ 291469 B6
R4 má význam definovaný pro obecný vzorec I, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém
R1, R2 a R3 mají význam definovaný pro obecný vzorec I a
Y představuje odštěpující se skupinu, v inertním rozpouštědle popřípadě za přídavku báze.
17. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se t í m , že
a) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV), ve kterém
R4 má význam definovaný pro obecný vzorec I a aminoskupina je připojena k heterocyklu v poloze 4 nebo 7, se sloučeninou obecného vzorce V (V), ve kterém
R1, R2 a R3 mají význam definovaný pro obecný vzorec I,
-19CZ 291469 B6 v přítomnosti Lewisovy kyseliny v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI r»·* n / (VI), ve kterém
R4 má význam definovaný pro obecný vzorec I a iminový dusík je připojen k heterocyklu v poloze 4 nebo 7,
b) redukuje se sloučenina obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na derivát obecného vzorce I.
18. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 8, kde R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje atom vodíku, v inertním rozpouštědle popřípadě za přídavku báze, sloučeninou obecného vzorce Vil
R4X2 (VII), ve kterém
R4 má význam definovaný pro obecný vzorec I a
X2 představuje odštěpující se skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tim, že obsahuje benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14 a dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
20. Použití benzimidazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 14 pro výrobu léku pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
21. Použití benzimidazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 14 pro výrobu léku pro ošetřování zánětlivých gastrointestinálních onemocnění.
22. Použití benzimidazolového derivátu podle některého z nároků 1 až 14 pro výrobu léku pro ošetřování nebo profylaxi stavů způsobených infekcí žaludeční mukosy Helicobacter pylori u člověka, kde je řečená sůl přizpůsobena k podání v kombinaci s nejméně jedním antimikrobiálním činitelem.
-20CZ 291469 B6
23. Farmaceutický prostředek k použití k inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se t í m , že účinnou složkou je benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14.
5
24. Farmaceutický prostředek k použití při léčbě zánětlivých gastrointestinálních onemocnění, vyznačující se tím, že účinná složka v něm je benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14.
25. Farmaceutický prostředek k použití při léčbě nebo profylaxi stavů způsobených infekcí 10 žaludeční mukosy Helicobacter pylori u člověka, vyznačující se tí m , že účinná složka vněm je benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 14 v kombinaci s nejméně jedním antimikrobiálním činitelem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9602286A SE9602286D0 (sv) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ403998A3 CZ403998A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ291469B6 true CZ291469B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=20402945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984039A CZ291469B6 (cs) | 1996-06-10 | 1997-06-05 | Benzimidazolový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6465505B1 (cs) |
| EP (1) | EP0906288B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000512291A (cs) |
| CN (1) | CN1101385C (cs) |
| AR (1) | AR007352A1 (cs) |
| AT (1) | ATE227273T1 (cs) |
| AU (1) | AU712173B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709666A (cs) |
| CA (1) | CA2256687C (cs) |
| CZ (1) | CZ291469B6 (cs) |
| DE (1) | DE69716904T2 (cs) |
| DK (1) | DK0906288T3 (cs) |
| EE (1) | EE03682B1 (cs) |
| ES (1) | ES2184097T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0002952A3 (cs) |
| ID (1) | ID18431A (cs) |
| IL (1) | IL127432A0 (cs) |
| IS (1) | IS1864B (cs) |
| MY (1) | MY119012A (cs) |
| NO (1) | NO311672B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332965A (cs) |
| PL (1) | PL330525A1 (cs) |
| PT (1) | PT906288E (cs) |
| RU (1) | RU2184113C2 (cs) |
| SA (1) | SA97180427B1 (cs) |
| SE (1) | SE9602286D0 (cs) |
| SK (1) | SK282704B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802554T2 (cs) |
| TW (1) | TW470742B (cs) |
| UA (1) | UA64714C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997047603A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA974681B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9704404D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
| AR043063A1 (es) * | 2002-12-13 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas |
| NZ542177A (en) * | 2003-04-04 | 2009-02-28 | Altana Pharma Ag | Cyclic benzimidazoles for use against gastrointestinal disorders |
| AR046893A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-12-28 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles triciclicos |
| AR048869A1 (es) * | 2004-04-26 | 2006-06-07 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles triciclicos |
| AR049168A1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-07-05 | Altana Pharma Ag | Derivados de benzimidazol |
| EP1758900B1 (en) * | 2004-06-09 | 2007-10-03 | Nycomed GmbH | Substituted tricyclic benzimidazoles |
| EP1797089A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-06-20 | Altana Pharma AG | Substituted tricyclic benzimidazoles |
| AR051041A1 (es) * | 2004-10-04 | 2006-12-13 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles triciclicos condensados |
| CA2608582A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Pfizer Inc. | Chromane substituted benzimidazole derivatives as acid pump antagonists |
| EP1926714A1 (en) * | 2005-08-22 | 2008-06-04 | Nycomed GmbH | Isotopically substituted benzimidazole derivatives |
| DE602006014996D1 (de) * | 2005-12-19 | 2010-07-29 | Raqualia Pharma Inc | Chromansubstituierte benzimidazole und ihre verwendung als säurepumpenhemmer |
| WO2007072142A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Pfizer Japan Inc. | Benzimidazole-5-carboxamide derivatives |
| US20080027044A1 (en) * | 2006-06-13 | 2008-01-31 | Kim Lewis | Prodrug antibiotic screens |
| KR20090118907A (ko) * | 2006-11-10 | 2009-11-18 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 대기압 플라즈마 유도 그래프트 중합 |
| MX2009013686A (es) * | 2007-06-13 | 2010-01-27 | Univ Northeastern | Compuestos antibioticos. |
| WO2008151927A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Nycomed Gmbh | 6-n-substituted benz imidazole derivatives as acid pump antagonists |
| US8445076B2 (en) * | 2008-06-11 | 2013-05-21 | The Regents Of The University Of California | Fouling and scaling resistant nano-structured reverse osmosis membranes |
| KR101472686B1 (ko) | 2013-07-09 | 2014-12-16 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1183503A1 (ru) * | 1983-07-08 | 1985-10-07 | Ростовский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.М.А.Суслова | Способ получени @ -замещенных имидазолов или бензимидазолов |
| SE8604566D0 (sv) | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
| ATE63550T1 (de) * | 1986-10-29 | 1991-06-15 | Binder Dieter | Neue 1-/ 3-(2-dialkylaminoaethoxy)-2-thienyl/-3phenyl-1-propanone und ihre saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| WO1996004251A1 (fr) | 1994-08-03 | 1996-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose heterocyclique |
| SE9700661D0 (sv) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
-
1996
- 1996-06-10 SE SE9602286A patent/SE9602286D0/xx unknown
-
1997
- 1997-05-06 UA UA98126867A patent/UA64714C2/uk unknown
- 1997-05-28 ZA ZA974681A patent/ZA974681B/xx unknown
- 1997-05-29 TW TW086107338A patent/TW470742B/zh active
- 1997-05-30 AR ARP970102342A patent/AR007352A1/es unknown
- 1997-06-05 EE EE9800430A patent/EE03682B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 ES ES97927552T patent/ES2184097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-05 IL IL12743297A patent/IL127432A0/xx unknown
- 1997-06-05 AT AT97927552T patent/ATE227273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 NZ NZ332965A patent/NZ332965A/xx unknown
- 1997-06-05 CA CA002256687A patent/CA2256687C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-05 HU HU0002952A patent/HUP0002952A3/hu unknown
- 1997-06-05 RU RU99100397/04A patent/RU2184113C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 EP EP97927552A patent/EP0906288B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-05 SK SK1654-98A patent/SK282704B6/sk unknown
- 1997-06-05 JP JP10501511A patent/JP2000512291A/ja not_active Ceased
- 1997-06-05 ID IDP971913A patent/ID18431A/id unknown
- 1997-06-05 US US08/875,132 patent/US6465505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-05 AU AU31992/97A patent/AU712173B2/en not_active Ceased
- 1997-06-05 BR BR9709666-0A patent/BR9709666A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-05 TR TR1998/02554T patent/TR199802554T2/xx unknown
- 1997-06-05 DE DE69716904T patent/DE69716904T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-05 DK DK97927552T patent/DK0906288T3/da active
- 1997-06-05 PL PL97330525A patent/PL330525A1/xx unknown
- 1997-06-05 PT PT97927552T patent/PT906288E/pt unknown
- 1997-06-05 CZ CZ19984039A patent/CZ291469B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 CN CN97196704A patent/CN1101385C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-05 WO PCT/SE1997/000991 patent/WO1997047603A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-09 MY MYPI97002563A patent/MY119012A/en unknown
- 1997-09-24 SA SA97180427A patent/SA97180427B1/ar unknown
-
1998
- 1998-11-25 IS IS4907A patent/IS1864B/is unknown
- 1998-12-09 NO NO19985764A patent/NO311672B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2241000C2 (ru) | Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты | |
| RU2235725C2 (ru) | Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori | |
| RU2193036C2 (ru) | Производные имидазо[1,2-а]пиридина, способы их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori | |
| CZ291469B6 (cs) | Benzimidazolový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití | |
| RU2294935C2 (ru) | Имидазопиридиновые производные для применения в терапии в качестве лекарственного средства, ингибирующего протонный насос, и промежуточные соединения для их получения | |
| US6613775B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds | |
| KR100487029B1 (ko) | 신규화합물 | |
| HK1017351B (en) | New compounds | |
| HK1024248B (en) | Compounds for inhibition of gastric acid secretion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060605 |