FI84720B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido/2,3-d/pyrimidin-2,4-dionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido/2,3-d/pyrimidin-2,4-dionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84720B FI84720B FI873608A FI873608A FI84720B FI 84720 B FI84720 B FI 84720B FI 873608 A FI873608 A FI 873608A FI 873608 A FI873608 A FI 873608A FI 84720 B FI84720 B FI 84720B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- pyrimidine
- pyrido
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
Description
1 84720
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido [2,3-d]pyrimidiini-2,4-dionijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten pyrido-5 [2,3-d]pyrimidiini-2,4-dionijohdannaisten ja niiden far maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, 0
10 \ H
^»Ab Ao rÄl
4- Y
15 jossa kaavassa ^ on syklopentyylimetyyli, norbor-nyylimetyyli tai bentsyyli, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoitu halogeenilla, ja 20 Y on karboksi, karbalkoksi, jossa alkoksiryhmä si sältää 1-6 hiiliatomia, karbobentsyylioksi, karboksiami-do, N-alkyylikarboksiamido, jossa alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, tai C02M, jossa M on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi.
25 US-patenttijulkaisuissa 3 912 736 ja 3 984 415 ku vataan pyridopyrimidiinejä, joiden kaava on 0 30 ό"" jossa A voi olla vety, alkyyli tai aralkyyli ja R' voi 2 84720 olla nitro, halogeeni, trifluorimetyyli ja muita substi-tuentteja. Saksalaisessa patenttijulkaisussa 2334266 kuvataan samantyyppisiä yhdisteitä. Vastaavanlaisia kinat-soliini-yhdisteitä tunnetaan US-patenteista 3 794 643 ja 5 4 016 166. Yhdisteillä on esitetty olevan keskushermosto- systeemissä depressiivisiä, kipua lieventäviä ja tulehdusta vastustavia aktiivisuuksia.
Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomainen antidepressiivinen vaikutus.
10 Kaavassa I, Y voi olla liittynyt 1-fenyyliryhmän meta- tai para-asemiin. Kun Rj on substituoitu bentsyyli, substituentti on liittynyt meta- ja/tai para-asemiin.
Spesifisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rx on bentsyyli, Y on N-metyyli-karboksiamido tai 15 karbometoksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on
aL
NH
jossa Y' on karbalkoksi, jossa alkoksiryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, ja X on alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, syklisoidaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on
30 RjN=C=0 III
jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on karbalkoksi, hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdis-35 te, jossa Y on karboksi, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on karbalkoksi, bentsyloidaan, jolloin saadaan 3 84720 kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on karbobentsyylioksi, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on karboksi, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai C^-alkyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 5 Y on karboksiamido tai N-alkyylikarboksiamido.
Syklisointireaktio suoritetaan sopivasti orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, diglyy-missä, tetrahydrofuraanissa tai alkoholissa, happokata-lyytin, kuten kloorivedyn, läsnäollessa. Reaktiolämpötila 10 ei ole tärkeä ja voi olla ympäristön lämpötila tai korkeampi, esimerkiksi aina 200°C:seen asti. Kuitenkin reaktio suoritetaan edullisesti käytetyn liuottimen palautus-jäähdytys lämpötilassa .
Karboksyylihappo (I), jossa Y on karboksi, voidaan 15 valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa Y on karbalkok-si sopivasti hydrolysoimalla, kuten etanolipitoisessa emäksessä. Emäs voi olla kaliumhydroksidi.
Yhdiste (I), jossa Y on karbobentsyylioksi, voidaan valmistaa trans-esteröimällä yhdiste (I), jossa Y on 20 karbalkoksi, bentsyylialkoholilla, katalyytin, kuten hapon tai emäksen, läsnäollessa.
Amidi (I), jossa Y on karboksiamido tai N-alkyylikarboksiamido, voidaan valmistaa saattamalla vastaava karboksyylihappo (I) reagoimaan ammoniakin tai alkyyli-25 amiinin kanssa, jossa alkyyli alkyyliamiinissa sisältää 1-6 hiiliatomia.
Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla 2-kloorinikotiinihappo reagoimaan 3-aminobentsoeha-pon kanssa inertissä atmosfäärissä, kuten typpiatmosfää-30 rissä. Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, diglyymissä, tetrahydrofuraanissa tai alkoholissa. Edullisesti, metallista yhdistettä, kuten kuparijauhetta tai kuparibromidia, ja epäorgaanista emästä, kuten alkalimetallikarbonaattia tai 35 hydroksidia, tai orgaanista emästä, kuten trialkyyli- amiinia tai pyridiiniä on läsnä. Reaktiolämpötila ei ole tärkeä ja voi olla ympäröivä lämpötila tai korkeampi aina 4 84720 n. 150°C:seen asti. Edullisesti reaktio suoritetaan käytetyn orgaanisen liuottimen palautusjäähdytyslämpötilas-sa.
Isosyanaatti RjN=C=0 voidaan muodostaa saattamalla 5 difenyylifosforyyliatsidi reagoimaan kaavan RjCOOH mukaisen yhdisteen kanssa heikon emäksen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin, läsnäollessa.
Isosyanaatin muodostaminen tehdään edullisesti in situ ilman isosyanaatin eristämistä ennen syklisointia.
10 Liuottimien isosyanaatin in situ muodostumista ja myöhempää syklisointia varten täytyy olla inerttejä reaktio-olosuhteissa sekä isosyanaatin muodostamisessa että syk-lisoinnissa. Sopivia liuottimia ovat korkeammalla kiehuvat hiilivedyt, kuten ksyleeni tai klooribentseeni, joi-15 den kiehumapisteet ovat n. 130-140°, ja muut orgaaniset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi ja diglyymi.
Vaihtoehtoisia yleisiä menetelmiä, joita voidaan käyttää uusien yhdisteiden (I) valmistamiseksi, on kuvattu edellä mainituissa US-patentissa 3 984 415 ja GB-pa-20 tentissä 1 484 293.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja voidaan valmistaa tavallisilla menetelmillä. Esimerkiksi suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa 25 Y on karboksi, vesipitoisella liuoksella, joka sisältää haluttua farmaseuttisesti hyväksyttävää kationia hydrok-sidimuodossa ekvivalenttisina määrinä, ja haihduttamalla saatu liuos kuiviin, edullisesti alennetussa paineessa. Tähän tarkoitukseen sopivia farmaseuttisesti hyväksyt-30 täviä kationihydroksideja ovat alkalimetallihydroksidit, kuten kalium-, natrium- ja litiumhydroksidit, maa-alkali-metallihydroksidit, kuten kalsium- ja magnesiumhydrok-sidi. Vaihtoehtoisesti suoloja voidaan valmistaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on karboksi, 35 reagoimaan ammoniakin tai orgaanisten amiinien, kuten dietanoliamiinin ja N-metyyliglukamiinin, kanssa.
5 84720
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan tavalliseen tapaan käsittelemällä vapaan emäksen (I)suspensiota tai liuosta n. yhdellä kemiallisella ekvivalentilla far-5 maseuttisesti hyväksyttävää happoa. Tavallisia väkevöinti- ja uudelleenkiteyttämismenetelmiä käytetään suolojen eristämisessä. Kuvaavia sopivia happoja ovat rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sulfamidi-, sulfoni-, kuten metaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, tri-10 fluorimetaanisulfoni- ja vastaavat hapot. Edullisesti happo on metaanisulfonihappo.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksinään mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan riippuen aiotusta anto-15 tiestä ja standardi farmaseuttisesta käytännöstä. Esimerkiksi niitä voidaan antaa suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, kapseleiden muodossa, joko sinänsä tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien muodossa tai 20 suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita.
Niitä voidaan injektoida ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, esimerkiksi lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, niitä on parasta käyttää steriilin vesipitoisen liuoksen 25 muodossa, joka voi sisältää muita liukoisia aineita esimerkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia, joka tekee liuoksen isotooniseksi. Yleensä yhdiste (I) liuotetaan farmaseuttisesti hyväksyttävään nesteeseen, kuten veteen, joka voi sisältää puskureita, säilöntäaineita, aineita 30 liuoksen tekemiseksi isotooniseksi, esimerkiksi isotoo- nista suolaliuosta, tai muita aineita, jotka ovat tunnettuja alaan perehtyneelle. Näin valmistettu uudelleenmuo-dostettu liuos voidaan lisätä liuokseen, I.V. liuokseen, infuusiolla annettavaa hidasta antomuotoa varten.
35 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa poti laille, joita hoidetaan depression, tulehdusten tai ast- 6 84720 maattisten tilojen vuoksi, tai kivun lieventämiseksi, joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, ja niitä voidaan antaa annostasoina n. 0,1 - 30 mg/kg/päivä, edullisesti 0,5 - 20 mg/kg/päivä. Vaihteluja tapahtuu 5 välttämättä riippuen hoidettavan potilaan painosta ja tilasta ja valitusta erityisestä antotiestä, kuten alaan perehtyneet tietävät.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antidepressiivinen aktiivisuus määritetään standardifarmakologisilla tes-10 teillä, jotka käsittävät käyttäytymistestejä, joita on kuvannut R.D. Porsolt Arch. Int. Pharmacodyn. 227, 327 (1977). Menetelmä käsittää yhdisteen antamisen hiirelle (uros CD (Charles River), joka painaa 20-25 g), joka sitten pannaan plexilasisylinteriin (25 cm korkea ja 10 cm 15 läpimitaltaan), jossa on 6 cm 25°C:teista vettä, yksi tunti injektion antamisen jälkeen. Hiiri jätetään sylinteriin 6 minuutiksi ja kahden ensimmäisen minuutin kuluttua pannaan merkille liikkuvuuden kesto.
Tulehdusta vastustava aktiivisuus määritetään le-20 vyaktiivisuustekijällä (PAF) kuolleisuustestillä, jonka on kuvannut J. M. Young et ai Prostaglandins'ssä, 30, 545 (1985). Menetelmä käsittää koeyhdisteen antamisen suun kautta hiirille, 0,1 ml/10 mg elopainoa. Hiiret pannaan sitten 35-40 minuutin kuluttua kuuman lampun alle, joka 25 laajentaa caudal-laskimoa PAF-injektiota varten, joka annetaan laskimonsisäisesti 0,1 ml/10 g elopainoa kohti. Injektion jälkeen seuraa kuolema yleensä n. 30 minuutin, harvoin 60 minuutin kuluttua. Testitulokset esitetään kuolleisuusprosentteina verrattuna kontrolleihin.
30 Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden antidepres siivinen vaikutus ilmenee seuraavasta taulukosta, jossa vertailuyhdisteinä on käytetty US-patenttijulkaisusta 4 016 166 tunnettuja yhdisteitä. Antidepressiivisen aktiivisuuden määrittämiseksi käytettiin reserpiini-hypo-35 termia-testiä, jossa eläimille annettiin reserpiiniä, joka aiheuttaa kehon lämpötilan alenemisen johtuen neuro- 7 84720 transmittereiden heikkenemisestä. Tämän vaikutuksen esto osoittaa neurotransmitteritoiminnan palautumista ja esto-vaikutuksen on katsottu liittyvän antidepressiiviseen tehoon (depressio voi johtua heikentyneestä neurotransmit-5 teritoiminnasta.
0 @ic (k 15 X Y R MED1 (mg/kg, po) NO H 0,1 US 4 016 166JC NO2 Me 0,1 20 [c NO2 Et 0,01 f N C02Me CH2Ph <0,001 N C02CH2Ph CH2Ph <0,10 N C02H CH2Ph 0,01 25 In C02Et CH2Ph 0,01
Kaava I Λ N C02iPr CH2Ph <0,10 N C0NH2 CH2Ph 0,32 N CONHMe CH2Ph 0,001 N C02Me CH2(4-F)Ph 0,001 30 N C02Me CH2(4-CI)Ph 0,001 N C02Me CH2_syklo- 0,001 pentyyli N C02Me CH2-norbor- 0,001 nyyli 35 MED = Pienin vaikuttava annos 8 84720
Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat yleisesti ottaen huomattavasti tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki 5 lämpötilat ovat Celsiusasteissa.
Esimerkki 1 A. Metyyli 2-(3-karbometoksifenyyliamino)-nikoti- naatti 500 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu jääh-10 dyttimellä ja N2-tuloaukolla, lisättiin 15,7 g (0,10 moolia) 2-kloorinikotiinihappoa, 19,9 g (0,145 moolia) 3-aminobentsoehappoa, 34,5 g (0,25 moolia) kaliumkarbonaattia, 30 mg kuparijauhetta ja 40 ml dimetyyliformami-dia. Seos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja 15 150 mg metanolipestyä kupari (I) bromidia lisättiin kol mena annoksena 10 minuutin aikana. Reaktioseos muuttui tummaksi ja osittain kiinteäksi, kun sitä palautusjäähdytettiin 4,5 tuntia. Sitten se jäähdytettiin, otettiin talteen 1 litraan IN HC1, pH säädettiin 3,5:een ja suoda-20 tettiin poistamaan kupari ja tummat, tervamaiset epäpuhtaudet. Suodoksen pH säädettiin 2,5:een, se kyllästettiin natriumkloridilla, sekoitettiin kolme tuntia ja sakka suodatettiin, pestiin minimaalisella määrällä vettä ja kuivattiin.
25 Saatu kiinteä aine otettiin talteen 500 ml:aan kuivaa metanolia, kyllästettiin kloorivetykaasulla ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 päivää. Reaktio-liuos jäähdytettiin, suodatettiin natriumkloridijäännöksen edellisestä vaiheesta, poistamiseksi ja haihdutet-30 tiin. Jäännös otettiin talteen ylimäärään vesipitoista kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, sekoitettiin ja vesipitoinen kerros dekantoitiin pois saadusta kumimai-sesta saostumasta. Sakka kromatografoitiin piihappogee-lillä käyttäen 5-%:sta etyyliasetaattia metyleeniklori-35 dissa eluenttina antamaan vaaleankeltainen öljy, joka kiteytyi seistessään, sp. 105-106°C.
9 84720 B. 1-(3-karbometoksifenyyli)-3-bentsyyli-pyrido-Cl,3d7-pyrimidiini-1H,3H-2,4-dioni 6 5 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu lauhdut-timella ja N2:n tuloaukolla, lisättiin 2,22 g (7,76 mmoo-5 lia) metyyli 2-(3-karbometoksifenyyliamino)-nikotinaattia, 3 ml kuivaa ksyleeniä, 0,96 ml (7,76 mmoolia) bentsyyli-isosyanaattia ja 3 mg kamferisulfonihappoa. Reaktio kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan 6 päiväksi, jäähdytettiin, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piihappo-10 geelillä, käyttäen 3-%:sta etyyliasetaattia metyleeniklori- dissa eluoimaan reagoimaton diesteri ja 10-%:sta etyyliasetaattia metyleenikloridissa eluoimaan tuote, joka jauhettiin eetterissä antamaan valkoinen kiinteä aine, sp. 157 -160°C, 938 mg (31,2 %:n saanto).
15 Esimerkki 2 1-(3-bentsyylioksikarbonyylifenyyli)-3-bentsyyli-pyrido-y/2,3d/-pyrimidiini-lH, 3H-2,4-dioni 35 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu lauhdutti-mella ja N2:n tuloaukolla, lisättiin 0,30 g (0,77 mmoolia) 20 1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-3-bentsyyli-pyrido-/2,3d7- pyrimidiini-1H,3H-2,4-dionia, 8 ml bentsyylialkoholia ja 10 mg kamferisulfonihappoa. Reaktiota kuumennettiin palautus jäähdyttäen 48 tuntia, jäähdytettiin ja kromatografoitiin piihappogeelillä, käyttäen eetteri/heksaania. Tuote-- 25 fraktiot yhdistettiin ja jauhettiin eetterissä antamaan 32 mg (9,0 %:n saanto) valkoista kiteistä kiinteää ainetta, sp. 160-16 2°C.
Esimerkki 3 1-(3-karboksifenyyli)-3-bentsyyli-pyrido-/2,3d/-30 pyrimidiini-1H,3H-2,4-dioni 35 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu lauhdutti-mella ja N2:n tuloaukolla, lisättiin 100 mg (0,26 mmoolia) 1-(3-karbometoksifenyyli)-3-bentsyyli-pyrido-/2,3d7-pyrimi-diini-1H,3H-2,4-dionia, 15 mg (0,26 mmoolia) natriumklori-.35 dia, 9 mg (0,52 mmoolia) vettä ja 1,5 ml dimetyylisulfoksi-dia. Reaktiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 päivää, 10 84720 jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu öljy kromato-grafoitiin piihappogeelillä, käyttäen metyleenikloridi/meta-5 nolia eluenttina ja tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutet tiin. Saatu kiinteä aine jauhettiin pentaani/etyylieetteril-lä antamaan vaikeahko kiinteä aine, sp. 248-250°C, 4 mg.
Esimerkki 4 1-(3-karboetoksifenyyli)-3-bentsyyli-pyrido-/2, 3d/-10 pyrimidiini-1H,3H-2,4-dioni 35 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu lauhdutti-mella ja N2:n tul°aukolla, lisättiin 600 mg (1,91 mmoolia) etyyli 2-(3-karboetoksifenyyliamino)nikotinaattia (valmistettu kuten esimerkissä 1A, mutta käyttäen etanolia metanolin 15 asemasta), 1 ml kuivaa dimetyyliformamidia, 0,25 g (1,91 mmoolia) bentsyyli-isosyanaattia ja 10 mg kamferisulfoni-happoa. Reaktioliuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, jäähdytettiin, otettiin talteen etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 20 haihdutettiin öljyksi, öljy kromatografoitiin piihappogee lillä, käyttäen etyyliasetaatti/metyleenikloridia eluenttina antamaan valkoinen kiteinen aine, sp. 171-174°C, 70 mg.
Esimerkki 5 1-(3-karboisopropoksifenyyli)-3-bentsyyli-pyrido-.25 /2,3d/-pyrimidiini-1H,3H-2,4-dioni 35 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu lauhdutti-mella ja ^in tuloaukolla, lisättiin 690 mg (2,02 mmoolia) etyyli 2-(3-karboisopropoksifenyyliamino)nikotinaattia (valmistettuna kuten esimerkissä 1A, mutta käyttäen isopro-30 panolla metanolin asemesta), 1 ml kuivaa dimetyyliformamidia, 0,27 g (2,02 mmoolia) bentsyyli-isosyanaattia ja 10 mg kamferisulfonihappoa. Reaktioliuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 24 tuntia, jäähdytettiin, otettiin talteen etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaa-35 tiliä ja haihdutettiin öljyksi, öljy kromatografoitiin pii- 11 84720 happogeelillä, käyttäen etyyliasetaatti/metyleenikloridia eluenttina antamaan valkoinen kiteinen kiinteä aine, sp. 205-207°C, 79 mg.
Esimerkki 6 5 1-(3-karbometoksifenyyli)-3-(4-fluori-bentsyyli)- pyrido-^5,3d/-pyrimidiini-1H,3H-2,4-dioni 35 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu lauhdut-timella ja tuloaukolla, lisättiin 1,0 g (3,496 mmoo- lia) metyyli 2-(3-karbometoksifenyyliamino)-nikotinaattia, 10 0,54 g (3,496 mmoolia) 4-fluorifenyylietikkahappoa, 4 ml kuivaa ksyleeniä, 0,83 ml (3,846 mmoolia) difenyylifosfo-ryyliatsidia ja 0,54 ml (3,846 mmoolia) trietyyliamiinia. Reaktio kuumennettiin 70°C:seen, minkä jälkeen kehittyi kaasua ja 5 mg kamferisulfonihappoa lisättiin välittömästi 15 kun kaasun kehitys päättyi. Reaktioliuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 päivää, jäähdytettiin ja kromato-grafoitiin piihappogeelillä käyttäen etyyliasetaattia mety-leenikloridissa eluenttina antamaan 70 mg (4,9 %:n saanto) valkoista kiinteää ainetta, sp. 172-175°C.
20 Esimerkki 7 1-(3-karbometoksifenyyli)-3-(4-kloori-bentsyyli)-pyrido-/2,3d/-pyrimidiini-1H,3H-2,4-dioni 35 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu lauhdutti-mella ja ^ϊη tuloaukolla, lisättiin 1,0 g (3,496 mmoolia) :.-25 metyyli 2-(3-karbometoksifenyyliamino)-nikotinaattia, 0,60 g (3,496 mmoolia) 4-fluorifenyylietikkahappoa, 4 ml kuivaa ksyleeniä, 0,83 ml (3,846 mmoolia) difenyylifos-foryyliatsidia ja 0,54 ml (3,846 mmoolia) trietyyliamiinia. Reaktioliuos kuumennettiin 70°C:seen, jolloin kehittyi 30 kaasua, ja 5 mg kamferisulfonihappoa lisättiin välittömäs ti kaasun kehityksen päätyttyä. Reaktiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 päivää, jäähdytettiin ja kromato-grafoitiin piihappogeelillä, käyttäen etyyliasetaattia metyleenikloridissa eluenttina, antamaan 32 mg (2,2 %:n 35 saanto) valkoista kiinteätä ainetta, sp. 120-130°C.
12 84720 NMR (DMSO-dg): 3,87 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,1 - 8,5 (11H, m).
Esimerkki 8 1-(3-karbometoksifenyyli)-3-(syklopentyylimetyyli)-5 pyrido-/2,3dj7-pyrimidiini- 1H, 3H-2,4-dioni 35 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu lauhdutti-mella ja tuloaukolla, lisättiin 1,0 g (3,496 mmoolia) metyyli 2-(3-karbometoksifenyyliamino)-nikotinaattia, 0,44 g (3,496 mmoolia) syklopentyylietikkahappoa, 4 ml kui-10 vaa ksyleeniä, 0,83 ml (3,846 mmoolia) difenyylifosforyyli- atsidia ja 0,54 ml (3,846 mmoolia) trietyyliamiinia. Reaktio kuumennettiin 70°C:seen, jolloin kehittyi kaasua, ja 5 mg kamferisulfonihappoa lisättiin välittömästi kaasun kehittymisen päätyttyä. Reaktiota kuumennettiin palautusjääh-15 dyttäen 2,5 päivää, jäähdytettiin ja kromatografoitiin pii- happogeelillä, käyttäen etyyliasetaattia metyleeniklrodis-sa eluenttina antamaan 67 mg (5,1 %:n saanto) valkoista kiinteää ainetta, sp. 149-151°C.
Esimerkki 9 20 1-(3-karbometoksifenyyli)-3-(norbornyylimetyyli)- pyrido-^2,3d/-pyrimidiini-1H,3H-2,4-dioni
Otsikkoyhdiste (281 mg valkoista kiinteää ainetta, sp. 157-159°C) valmistettiin kuten esimerkissä 8, 1,0 g:sta (3,496 mmoolia) metyyli 2-(3-karbometoksifenyyliamino)-ni-25 kotinaattia, 0,51 g:sta (3,496 mmoolia) norbornyylietikka- happoa, 4 ml:sta kuivaa ksyleeniä, 0,83 ml:sta (3,846 mmoolia) difenyylifosforyyliatsidia ja 0,54 ml:sta (3,846 mmoo-lia) trietyyliamiinia.
Esimerkki 10 30 Metyyli 2-(4-karbometoksifenyyliamino)-nikotinaatti A. Otsikkoyhdite (4,8 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 138-139°C) valmistettiin kuten esimerkissä 1A 7,85 g:sta (0,05 moolia) 2-kloorinikotiinihappoa, 9,95 g:sta (0,0725 moolia) 4-aminobcntsochappoa, 17,25 g:sta (0,0125 moolia) 35 kaliumkarbonaattia, 30 mg:sta kuparijauhetta ja 30 ml:sta dimetyyliformamidia.
13 84720 1 - (4-karbometoksifenyyli-3-bentsyyli-pyrido-/2,3d./-pyrimidiini-lH,3H-2,4-dioni B. Otsikkoyhdiste (582 mg valkoista kiinteää ainetta, sp. 179-181°C) valmistettiin kuten esimerkissä 1B 5 2,22 g:sta (7,76 mmoolia) metyyli 2-(4-karbometoksifenyy- liamino) -nikotinaattia, 3 ml:sta kuivaa ksyleeniä, 0,96 ml:sta (7,76 mmoolia) bentsyyli-isosyanaattia ja 3 mg:sta kamferisulfonihappoa.
Esimerkki 11 10 1-(3-karboksiamidofenyyli)-3-bentsyyli-pyrido-/2,3d/- pyrimidiini-1H,3H-2,4-dioni 25 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu ^^n tulo-aukolla ja kumiväliseinällä, lisättiin 150 mg (0,402 mmoolia) 1 - (3-karboksifenyyli) -3-bentsyyli-pyrido-/2,3dj7-pyrimi-15 diini-1H,3H-2,4-dionia, 1,4 ml metyleenikloridia, 0,4 ml dimetyyliformamidia ja 41 mg (0,402 mmoolia) N-metyylimor-foliinia. Reaktioliuos jäähdytettiin -5°C:seen ja 55 mg (0,402 mmoolia) isobutyylikloroformaattia lisättiin, ja reaktioliuosta sekoitettiin 5 minuuttia. Ammoniakkikaasua 20 kuplitettiin reaktioliuoksen läpi 3 minuuttia ja reaktio- liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioliuos jäähdytettiin sitten lisäämällä 2N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerros pestiin V;.;25 2N vesipitoisella natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivat tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös jauhet-: tiin eetterissä antamaan valkoinen kiinteä aine, 105 mg (70 %:n saanto), sp. 245-246°C.
Esimerkki 12 30 1-(3-N-metyylikarboksiamidofenyyli)-3-bentsyyli- pyrido-^2,3d/-pyrimidiini-1H,3H-2,4-dioni 25 ml:n pyörökolviin, joka oli varustettu n tuloaukolla ja kumiväliseinällä, lisättiin 150 mg (0,402 mmoolia) 1-(3-karboksifenyyli)-3-bentsyyli-pyrido-/2,3d7~ 35 pyrimidiini-1H,3H-2,4-dionia, 3,0 ml metyleenikloridia, 0,7 ml dimetyyliformamidia ja 41 mg (0,402 mmoolia) i4 84720 N-metyylimorfoliinia. Reaktioliuos jäähdytettiin -10°C:seen ja 55 mg (0,402 mmoolia) isobutyylikloroformaattia lisättiin ja reaktioliuosta sekoitettiin 5 minuuttia. N-metyyli-amiinikaasua kuplitettiin sitten reaktioliuoksen läpi 2 mi-5 nuuttia ja reaktion annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioliuos jäähdytettiin lisäämällä 2N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattikerros pestiin 2N vesipitoisella natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivat-10 tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös jauhet tiin eetterissä antamaan valkoinen kiinteä aine, 100 mg (64,5 %:n saanto), sp. 252-253°C.
Claims (1)
- 30 Xii kX-' där Y’ är karbalkoxi med 1-6 kolatomer i alkoxigruppen och X är alkoxi med 1-6 kolatomer, cykliseras med en isoeyanat 35 med formeln R1N=C=0 III is 84720 där Ra betecknar samma som ovan, och, om sä önskas, hydro-lyseras en erhällen förening med formeln I, där Y är kar-balkoxi, varvid erhälls en förening med formeln I, där Y är karboxi, eller bensyleras en förening med formeln I, 5 där Y är karbalkoxi, varvid erhälls en förening med formeln I, där Y är karbobensyloxi, eller omsätts en förening med formeln I, där Y är karboxi, med ammoniak eller en C1-6-alkylamin, varvid erhälls en förening med formeln I där Y är karboxiamido eller N-alkylkarboxamido. 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8601718 | 1986-08-21 | ||
| PCT/US1986/001718 WO1988001270A1 (en) | 1986-08-21 | 1986-08-21 | Pyridopyrimidinediones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873608A0 FI873608A0 (fi) | 1987-08-20 |
| FI873608A FI873608A (fi) | 1988-02-22 |
| FI84720B true FI84720B (fi) | 1991-09-30 |
| FI84720C FI84720C (fi) | 1992-01-10 |
Family
ID=22195608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873608A FI84720C (fi) | 1986-08-21 | 1987-08-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido/2,3-d/pyrimidin-2,4-dionderivat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4797403A (fi) |
| JP (1) | JPH0625166B2 (fi) |
| KR (1) | KR900003497B1 (fi) |
| CN (1) | CN1014992B (fi) |
| AR (1) | AR243513A1 (fi) |
| AT (1) | AT388378B (fi) |
| AU (1) | AU579047B2 (fi) |
| CA (1) | CA1294618C (fi) |
| CS (1) | CS268189B2 (fi) |
| DD (1) | DD261598A5 (fi) |
| DK (1) | DK433787A (fi) |
| EG (1) | EG18270A (fi) |
| FI (1) | FI84720C (fi) |
| HU (1) | HU196798B (fi) |
| IE (1) | IE59937B1 (fi) |
| IL (1) | IL83569A (fi) |
| MX (1) | MX7829A (fi) |
| MY (1) | MY101821A (fi) |
| NO (1) | NO165493C (fi) |
| NZ (1) | NZ221502A (fi) |
| PH (1) | PH23853A (fi) |
| PT (1) | PT85555B (fi) |
| RU (1) | RU1769758C (fi) |
| WO (1) | WO1988001270A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA876172B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE63553T1 (de) * | 1986-08-21 | 1991-06-15 | Pfizer | Chinazolindione und pyridopyrimidindione. |
| US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
| NZ322197A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB0507298D0 (en) * | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SA08280783B1 (ar) * | 2007-01-11 | 2011-04-24 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4 |
| FR2943673B1 (fr) * | 2009-03-27 | 2013-03-29 | Sanofi Aventis | Applications therapeutiques de derives de quinazolinedione |
| EP2686305B1 (en) | 2011-03-14 | 2020-09-16 | Impact Therapeutics, Inc. | Quinazolinediones and their use |
| TWI527800B (zh) | 2011-04-01 | 2016-04-01 | 南京英派藥業有限公司 | 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH490801A (de) * | 1968-02-27 | 1970-05-31 | Ciba Geigy | Schädlingsbekämpfungsmittel und dessen Verwendung |
| US3794643A (en) * | 1971-04-20 | 1974-02-26 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Quinazolinedione derivatives |
| GB1401549A (en) * | 1972-07-07 | 1975-07-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pyrido-2,3-d-pyrimidine-2,4-1h,3h- diones and methods of preparing them |
| US3922275A (en) * | 1972-11-09 | 1975-11-25 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pyrido{8 2,3-D{9 {0 pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones |
| JPS5069096A (fi) * | 1973-10-25 | 1975-06-09 | ||
| JPS5649917B2 (fi) * | 1973-12-18 | 1981-11-25 | ||
| JPS5849559B2 (ja) * | 1974-02-19 | 1983-11-05 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイノ セイゾウホウ |
| JPS50116493A (fi) * | 1974-02-20 | 1975-09-11 | ||
| JPS50157393A (fi) * | 1974-05-24 | 1975-12-19 | ||
| JPS5813551B2 (ja) * | 1975-03-15 | 1983-03-14 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナピリド （ ４，３−ｄ ） ピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ |
| US4266056A (en) * | 1978-04-07 | 1981-05-05 | Zoecon Corporation | Phenyl uracils |
| DK167280B1 (da) * | 1985-03-20 | 1993-10-04 | Ciba Geigy Ag | 3-aryluracilderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, ukrudtsbekaempelsesmidler indeholdende disse derivater samt anvendelsen af derivaterne til ukrudtsbekaempelse |
| GB8524663D0 (en) * | 1985-10-07 | 1985-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
-
1986
- 1986-08-21 WO PCT/US1986/001718 patent/WO1988001270A1/en unknown
- 1986-08-21 PH PH35715A patent/PH23853A/en unknown
- 1986-08-21 MX MX782987A patent/MX7829A/es unknown
-
1987
- 1987-07-23 US US07/076,976 patent/US4797403A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-13 CS CS875974A patent/CS268189B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 IL IL83569A patent/IL83569A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-18 EG EG477/87A patent/EG18270A/xx active
- 1987-08-19 HU HU873731A patent/HU196798B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 PT PT85555A patent/PT85555B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 CA CA000544833A patent/CA1294618C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-19 NZ NZ221502A patent/NZ221502A/xx unknown
- 1987-08-20 DK DK433787A patent/DK433787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-20 FI FI873608A patent/FI84720C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 KR KR1019870009100A patent/KR900003497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 NO NO873514A patent/NO165493C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 RU SU874203181A patent/RU1769758C/ru active
- 1987-08-20 AU AU77247/87A patent/AU579047B2/en not_active Ceased
- 1987-08-20 IE IE223987A patent/IE59937B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 CN CN87105791A patent/CN1014992B/zh not_active Expired
- 1987-08-20 DD DD87306217A patent/DD261598A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 ZA ZA876172A patent/ZA876172B/xx unknown
- 1987-08-21 AR AR87308487A patent/AR243513A1/es active
- 1987-08-21 JP JP62208060A patent/JPH0625166B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-21 MY MYPI87001413A patent/MY101821A/en unknown
- 1987-10-08 AT AT0263087A patent/AT388378B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0260817B1 (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| SU1227110A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидропиридинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JPH093063A (ja) | ピペリジニルメチル置換インドール誘導体 | |
| IE913732A1 (en) | Oxindole peptide antagonists | |
| WO1999048888A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives | |
| KR880001317B1 (ko) | 이미다졸릴페닐 아미딘 유도체의 제조방법 | |
| US4112234A (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| JPH037263A (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体 | |
| DD220308A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden | |
| FI84720B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido/2,3-d/pyrimidin-2,4-dionderivat. | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| KR101109948B1 (ko) | 신규 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 약제로서의용도 | |
| US4432990A (en) | 5-Aminoimidazoles as immunoregulants | |
| CS196357B2 (en) | Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine | |
| US4157347A (en) | N-cyano isothioureas | |
| KR100477177B1 (ko) | 크산틴화합물,이의제조방법및이를포함하는쇼크상태의치료및예방용약제학적조성물 | |
| KR870001168B1 (ko) | 이소인돌 유도체의 제조방법 | |
| EP1364945A1 (en) | Benzimidazolidinone derivatives | |
| IE47543B1 (en) | Guanidine derivatives | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| US4336394A (en) | Cyano-ureas, cyano-thioureas and their preparation methods | |
| AP899A (en) | Indole derivatives useful in therapy. | |
| JPH0753730B2 (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| NO821725L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske amidoxim-derivater. | |
| US5482942A (en) | (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |
|
| MA | Patent expired |