JPS6360974A - キナゾリンジオンおよびピリドピリミジンジオン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルキルまたはｆｆｉ換アシアルキルって置
換されていてもよい１−フェニルギナゾリン−ＩＨ，３
Ｈ−２，４−ジオンおよび１−フェニルピリド−（２，
３ｄ）−ピリミジン−１）（，３）（−２，４−ジオン
、これらの化合物を活性成分として含む医薬用組成物に
関するものである。

米国特許３，９１２．７　：’（６および３，９８４，
４１５は式 のピリド９ピリミジンを述べており、この弐において、
Ａは水素、アルキルまたはアルアルキルであす、Ｒ′カ
ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および他の置
換基であってよい。ドイツ特許公告２３３４２６６は類
似の開示をしている。類似のキナゾリン化合物は米国特
許３，７９４，６４３および４，０１６，１６６から知
られる。それらの化合物は中枢神経系の抑制、鎮痛およ
び抗炎の活性をもつとして開示されている。

本発明の化合物は式 のキナゾリン−ＩＨ，３Ｈ−２，４−ジオンおよびピリ
ド”−（２，３（１）−ピリミジン−ＩＨ，３Ｈ−２，
４−ジオン、あるいは医薬的に許容できるそれらの酸付
加塩であ′す、式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜３のアル
キル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、
ノルボニルメチル、（２，２゜２〕ビシクロオクチルメ
チル、またはに／ジルでアリ、ソのインジルのフェニル
はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ
、あるいはＭが医薬的に許容できろカチオンであるＣ０
２Ｍ、によって任意的に置換されており；Ｙがカルボキ
シ、アルコキシが１個から６個の炭素原子をもつカルボ
アルコキシ、カルボベンジルオ會シ、カルボオキサミド
９、アルキルが１個から６個の炭素原子をもつＮ−アル
キルカルポオキサミｌ−＃、あるいは、Ｍが上記定義の
とおりである００２Ｍ、　　であり；そして、２がＮま
たはＯＨであって、ただし、ＺがＣ）（であるときには
Ｒ１がベンジルでありかつＹが１個から３個の炭素原子
のアルキルまたはインジルによりて任意的に置換されて
いるテトラゾールを含む。

ＺがＮであるときには、Ｙはｌ−フェニル基のメタまた
はパラ位において置換されてよい。ＺがＯＨであるとき
には、Ｙはメタ−置換である。Ｒ１が置換ベンジルであ
るときには、その置換はメタおよび／またはパラ位であ
る。

本発明の特定的化合物は、Ｒ１がベンジルであり、２が
ＮまたはＣＨであり、Ｙがメチルカルボオキサミドまた
はカルボメトキシであるものである。

本発明は、Ｒ１１ＹおよびＺが上記定義のとおりである
式ｌの化合物の、うつ病、乾詐のような炎症、あるいは
喘息の治療において有効な量で、あるいは鎮痛的有効量
と、医薬的に許容できる担体または稀釈剤と、から成る
医薬用組成物を含む。

本発明はさらに、その種の治療または刺戟の必要のある
対象物へその棹の治療または刺戟において有効である量
の式Ｉの化合物を投与することによる、うつ病、乾釘の
ような炎症、あるいは喘息の治療方法、あるいは無痛覚
誘起方法を含むものであり、その式においてＲ，、Ｙお
よびＺは上記定義のとおりである。

Ｒ１が上記定義のとおりであり、ただし、Ｒ１がカルボ
キシによって置換されたベンジルではなく、セしてＹが
上記定義のとおりである式■の化合物は、酸触媒の存在
下において、式 なもち、式中、Ｘが１個から６個の炭素原子のアルコキ
シであり、Ｙｌ　がカルボキシ以外のＹである化合物を
、式 ％式％ をもち、式中、Ｒ１か上記定義のとおりであるがただし
、Ｒ１がカルボキシ置換ベンジルであるときには、その
カルボキシ基はあとで加水分解されてカルボキシ基を放
出するエステル基のような保膿された基である、化合物
、と反応させることによってつくってもよい。

この環化反応はジメチルホルムアミド、ジグリム、テト
ラ−ヒト０ロフランまたはアルコールのような有機溶剤
中で、塩化水素のような酸触媒の存在下で実施するのが
便利である。反応温度は臨界的ではな（、周辺温度また
はそれ以上、例えば約２００℃までであってよい。しか
し、好ましくは、反応は使用溶剤の還元温度において行
なわれる。

Ｙがカルボキシであるカルボン酸（１）はＹがカルボ−
アルコキシである相当化合物から、エタノール性塩基中
でのような慣用的加水分解によってつくってよい。塩基
は水酸化カリウムであってよい。

Ｒ１がカルボキシによって置換されたに／ジルである化
合物（１）は、Ｒ１がカルボキシアルコキシのような保
縛された基であり、そのアルコキシが１個から６個の炭
素原子をもつ相当化合物から、上述のとおりの慣用的加
水分解によってつくられる。

Ｙがカルボ（ンジルオキシである化合物（１）はＹがカ
ルボアルコキシである化合物（１）とベンジルアルコー
ルとの、酸または塩基のような触媒の存在下におけるエ
ステル交換によってつくってよい。

ＹがカルボキシアミドまたはＮ−アルキルカルボキシア
ミド０であるアミ）’（Ｉ）は相当するカルボン酸（１
）をアンモニアまたはアルキルアミンとそれぞれ反応さ
せることによってつくってもよく、その際、そのアルキ
ルアミン中のアルキルは１個から６個の炭素原子を含む
。

式■の化合物は２−クロロニコチン酸を３−アミン安息
香酸と窒素のような不活性雰囲気中で反応させることに
よってつくられる。その反応は通常はジメチルホルムア
ミド、ジグリム、テトラヒドロフランあるいはアルコー
ルのような有機溶剤中で実施される。好ましくは、鉤粉
末または臭化銀のような金属化合物、および、アルカリ
金属炭酸塩または水酸化物のような無機塩基、あるいは
トリアルキルアミンまたはピリジンのような有機塩基、
が存在する。反応温度は臨界的ではなく、周辺温度また
は１５０℃までの昇温であってよい。

好ましくは、反応は使用有機溶剤の還流温度において実
施される。

Ｒ８が式■に関して上記で定義したとおりであるがただ
しＲ１がカルボキシによって置換されたベンジルでない
、インシアネートＲ１Ｎ−Ｇ−０は、ジフェニルホスホ
リルアザイドを、　Ｒ１カＲＩＮＣＯニ関してすぐ上に
おいて定義したとおりである式ＲＩＣＯＯＨの化合物と
、三級アミン例えばトリエチルアミンのような弱塩基の
存在下において反応させることによって形成されてもよ
い。

イソシアネートの形成は、上述のとおりの式■の化合物
のその後の環化の前にインシアネートを単離することな
く、その場で実施するのが好ましい。イソシアネートの
現場形成およびその後の環化のための溶剤はイソシアネ
ート形成および環化の両方の反応条件下において不活性
でなければならない。適当な溶剤は、約１３０℃から１
４０℃の沸点をもつキシレンまたはクロロベンゼン、お
よび、ジメチルホルムアミドおよびジグリムのような他
の有機溶剤、のような比較的高沸点の炭化水素である。

新規化合物（１）をつくるのに適合させ得る別の一般的
方法は上述の米国特許３，９８４，４１５および英国特
許１，４８４，２９３のような従来技術において記載さ
れている。

式Ｉの化合物の医薬的に許容できるカチオン塩は慣用的
方法によってつくってよい。例えば、Ｒ１がカルボキシ
−ベンジルであるかＹがカルボキシである式■の化合物
を、水酸化物の形態にある所望の医薬的に許容できるカ
チオンの当量の水溶液で以て処理し、生成溶液を好まし
くは減圧下で蒸発乾個させる。この目的のための適当な
医薬的に許容されるカチオン水酸化物はカリウム、ナト
リウムおよびリチウムの水酸化物のようなアルカリ金属
水酸化物、カルシウムおよびマグネシウム水酸化物のよ
うなアルカリ土類金属水酸化物を含む。

あるいはまた、塩はＹがカルボキシである化合物（１）
とアンモニアまたはジェタノールアミンおよびＮ−メチ
ルグルカミンのような有機アミンとの反応によってつく
ってよい。

２がＮである式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加
塩は慣用的方式で、遊離塩基（１）の溶液または懸濁液
を約１化学当量の医薬的に許容できる酸で以て処理する
ことによりてつくられる。塩を単離するには慣用的な濃
縮および結晶化技法を用いる。適当な酸の例は硫酸、燐
酸、塩酸、臭酸、沃化水素醒、スル７アミノ酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸のようなスルホン酸、および関係酸である。

好ましくは、酸はメタンスルホン酸である。

本発明の化合物は単独で投与できるが、しかし、一般的
には目的とする投与経路および標準の医薬的習慣に関し
て選ばれる医薬用担体と一緒に投与される。例えば、澱
粉またはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形で、
あるいは単独かまたは賦形剤と一緒かのいずれかでのカ
プセルとして、あるいは味付は剤または着色剤を含むエ
リキシル剤または懸濁液の形で経口的に投与することか
できる。それらは非経口的に、例えば筋肉的、静脈的あ
るいは皮下的に注射することができる。非経口的投与の
ためには、滅菌水溶液の形で燭も良好に使用されろが、
それは溶液を等張的にするために他の溶質例えば十分な
塩またはブトつ糖を含むことができる。一般的には、化
合物（１）は水のような医薬的に許容できろ液体の中で
溶かされるが、その液は緩衝剤、防腐剤、液を等張的に
するための物質例えば等張性塩水、あるいは当業熟練者
が既知の他の物質、を含んでいてよい。このようにして
つくられる再形成溶液は浸出による緩慢投与用の１．　
Ｖ、の溶液のような溶液へ添加してよい。

本発明はまた式Ｉの化合物の抗うつ病剤、炎症抑制用、
抗喘息用、あるいは鎮痛用に有効な量を医薬的に許容で
きる稀釈剤または担体と一緒に含む医薬的に許容できる
組成物を提供する。

本発明の化合物はうつ病、炎症、あるいは喘息の状態の
治療、あるいは無痛の誘導を必要とする対象者へ、経口
的または非経口的のいずれかによって投与することがで
き、約０．１から３０■／ｋｇＺ日、有利には０．５−
２０■／に９／日の投与水準で投与することができる。

治療を受ける対象者の重量と条件および当業熟練者既知
のとおりの特定投与経路に応じて変更は必然的におこる
。

本発明はまたさらに、うつ病、炎症または喘息の治療、
あるいは無痛誘導を必要とする対象者を、式（１）の化
合物あるいは上記定義のとおりの医薬用組成物の有効量
を投与することによって治療する方法を提供する。

本発明の化合物の抗うつ病活性は、Ｒ，Ｄ、　ボルソル
トによりＡｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ、　２２７゜３２７（１９７７）に記載の絶望行動絶
倒（ｂｅｈａｖｉ−ｏｒａｌ　ｄｅｓｐａｉｒ　ｐａｒ
ａｄｉｇｍ）を含む榛準的薬学テストによって決定され
る。その手順は化合物をマウス（雄ＣＤ（チャールスリ
バー）、体重２〇−２５ｇ）へ投与し、それを次に２５
℃において６備の水を含むプレキシガラス・シリンダー
（高さ２５ｃ１ｎ、直径１０ｃ１ｎ）の中に注射１＃間
後に置くことから成る。マウスをシリンダー中で６分間
放置し、はじめの２分後に動きの継続について観察する
。

炎症抑制活性はＪ、Ｍ、ヤングらにより、Ｐｒｏｓ−ｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ、　３０．５４５（１９８５）にお
いて記載の血小板活性因子（ＰＡＦ）死亡率試験によっ
て決定する。その手＋＋ｍはマウスへ経口的に、試験化
合物を０．１　ａｔ　／体重１０ｇの割で投与すること
から成る。マウスを次に３０から４０分後に加熱うンプ
下に置き、体重１０９あたり０．１　ａｔで静脈的にＰ
ＡＦ注射するために尾部静脈を膨張させる。

注射後、通常は約３０分後に、まれには６０分後におい
て、死がおこる。試験結果は対照標準と比較して死亡率
パーセントで表現される。

以下の実施例は不発明を層説するものである。

温度はすべて摂氏度である。

￥菖例１ コンデンサーとＮ２　導入口を備えた５００−丸底フラ
スコへ、１５．７ｇ（０，１０モル）の２ニクロロニコ
チン酸、１９．９９　（０，１４５モル）の３−アミノ
安７υ、青酸、３４．５　ｇ（０，２５モル）の炭酸カ
リウム、３０ηの銅粉、および４０−のジメチルホルム
アミドを添加した。混合物を速流へ加熱し、１５０ｍ９
のメタノール洗浄体（１）臭化物を三部に分けて１０分
間添加した。反応物は暗色に変り、４．５時間速流する
のにつれて部分固化した。それを次に冷却し、１／の１
ＮＨｃｅ　中に取上げ、…を３．５へ調節し、濾過して
絹と暗色タール状不純物を除いた。Ｆ液はｐＨ２，５へ
調節し、塩化ナトリウムで飽和し、３時間攪拌し、沈澱
を濾過し、微小量の水で以て洗滌し、乾燥した。

生成面体を５００−の乾燥メタノールの中に取上げ、塩
化水素ガスで以て飽和し、２．５日間還流下で加熱した
。反応を冷却し、前段階からのいくらかの残留塩化ナト
リウムを濾過し、蒸発させた。

残留物を過剰の重炭酸ナトリウム飽和水解液中に取上げ
、攪拌し、水性層を生成ガム質沈澱から傾瀉した。沈澱
をメチレンクロライド中の５％酢酸エチルを使用してシ
リカゲル上のクロマトグラフ（かけ、放置すると結晶化
する融点１０５−１０６℃の淡黄電油が得られた。

コンデンサーとＮ２　取入口を備えた６５ｒｎｌの丸底
フラスコへ、２．２２ｇ（７，フロミリモル）のメチル
２−（３−カルボメトキシフェニルアミ／）−ニコチネ
ート、３ｄの乾燥キシレン、０．９６１１Ｌｔ（７，フ
ロミリモル）のインジルインシアネート、および、３■
の樟脳スルホン酸を添加した。反応物を６日間還流加熱
し、冷却し、蒸発させ、メチレンクロライド中の３％酢
酸エチルを使用してシリカゲル上のクロマトグラフにか
けて生成物を溶離させ、これをエーテルで以てすりつぶ
し融点１５７−１６０℃の９３８■（３１，２％収率）
の白色固体を得た。

実施例２ コンデンサーおよびＮ２　取入口を備えた３５ｇＪの丸
底フラスコへ、０．３０９（０，７７ミリモル）の１−
（３−メトキシカルボニルフェニル）−３−ベンジル−
ピリド−（ｚ、３ａ〕−ピリミジン−ＩＨ，３Ｈ−２，
４−ジオン、８罰のベンジルアルコール、および１０■
の樟脳スルホン酸を添加した。

反応物は４８時間還流加熱し、冷却し、エーテル／ヘキ
サンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。

生成物画分を組合せ、エーテルで以てすりつぶして融点
１６０−１６２℃の白色結晶性固体３２■（収率９．０
％）が得られた。

冥施例３ コンデンサーとＮ２　取入口を備えた３５−の丸底フラ
スコへ、１００■（０，２６ミリモル）の１−（３−カ
ルボメトキシフェニル）−３−ベンジル−ピリド−（２
，３４３−ピリミジン−ＩＨ，３Ｈ−−２，４−ジオン
、１５■（０，２６ミリモル）の塩化ナトリウム、９■
（０，５２ミリモル）の水、および１、５１１Ｉｇのジ
メチルスルホオキサイド９を添加した。

反応物は３日間還流加熱し、冷却し、水で稀釈し、酢酸
エチル中へ抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、蒸発させた。生成油を溶離剤としてメチ
レンクロライド／メタノールを使用するシリカゲル上の
クロマトグラフにかけ、生成物画分を組合せ、蒸発させ
た。生成固体をインタン／エチルエーテルですりつぶし
て、融点２４８−２５０℃の灰白色固体４ｔｎｇが得ら
れた。

実施例４ コンデンサーとＮ２取入口とを備えた３５ｄの丸底フラ
スコへ、６００■（１，９１ミリモル）のエチル２−（
３−カルボメトキシフェニルアミノ）ニコチネート（実
施例ＩＡと同じにただしエタノールをメタノールの代り
に使ってつくった）、’ｌｄの乾燥ジメチルホルムアミ
）”、　０．２５９　（１，９１ミリモル）のベンジル
イソシアネート、および１０■の樟脳スルホン酸を添加
した。反応物を２４時間還流加熱し、酢酸エチル中に取
上げ、水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させて油状にした。この油を溶離剤として酢酸エチル／
メチレンクロライドを使ってシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ、融点１７１−１７４℃の白色結晶性固体７
０ηが得られた。

実施例５ コンデンサーとＮ２　取入口とを備えた３５ａｕの丸底
フラスコへ、６９０９（２，０２ミリモル）のエチル２
−−（３−カルボインプロポキシフェニルアミノ）ニコ
チネート（実施例ＩＡと同じに、たタシインプロパノー
ルをメタノールの代りに使用してつくった）、１ｄの乾
燥ジメチルホルムアミド９．０．２７９（２，０２ミリ
モル）のベンジルインシアネート、および１０ηの樟脳
スルホン酸を添加した。反応は２４時間還流加熱し、冷
却し、酢酸エチル中にとり上げ、水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして油状へ蒸発させた。この油を溶
離剤として酢酸エチル／メチレンクロライド１を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、融点２０５−
２０７℃の結晶性白色固体、７９ＷＩｇ、が得られた。

実施例６ コンデンサーとＮ２取入口を備えた３５−の丸底フラス
コへ、１．０９（３，４９６ミリモル）のメチル２−（
３−カルボメトキシフェニルアミノ）−ニコチネート、
０．５４９（３，４９６ミリモル）の４−フルオロフェ
ニル酢酸、４ｍｌの乾燥キシレン、０．８３ｇ６（３，
８４６ミリモル）のジフェニルホスホリルアザイド、お
よび０．５４ｍ１（３，８４６ミリモル）のトリエチル
アミンを添加した。反応は７０℃へ加熱し、その際、ガ
スが発生し、ガス発生が止んでしまったときに５■の樟
脳スルホン酸を添加した。反応物ヲ２．５日間還流加熱
し、冷却し、溶離剤としてメチレンクロライド中の酢酸
エチルを使ってシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、
融点１７２−１７５℃の白色固体７０■（収率４．９ｇ
）が得られた。

実施例７ ｌ−（３−カルボメトキシフェニル）−３−（コンデン
サーとＮ２　取入口を備えた３５ｍＪの丸底フラスコへ
、１．０ｇ（３，４９６ミリモル）のメチル２−（３−
カルボメトキシフェニルアミノ）ニコチネート、０．６
０９　（３，４９６ミリモル）の４−フルオロフェニル
酢酸、４−の乾燥キシレン、０．８３ｍＪ（３，８４６
ミリモル）のジフェニルホスホリルアザイト９、および
、０．５４肩＃（３，８４６ミリモル）のトリエチルア
ミンを添加した。反応は７０℃へ加熱し、その際、ガス
か発生し、ガス発生が止んでしまったときに、５〜の樟
脳スルホンＭ’ａ−添加した。反応物は２．５日間還流
加熱し、冷却し、溶離剤としてメチレンクロライド９中
の酢酸エチルを使ってシリカゲル上でクロマトグラフに
かけ、３２η（収率２．２％）の融点１２０−１３０℃
の白色固体を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）　：　３．８７　（３Ｈ？　
８　）＃　　５．１５（２Ｈ，ｓ）、　７．１−８．５
（ＩＩＨ，ｍ）。

実施例８ コンデンサーとＮ２取入口を備えた３５ｄ丸底フラスコ
へ、１．０９（３，４９６ミリモル）のメチル２−（３
−カルボメトキシフェニルアミノ）ニコチネート、０．
４４９（３，４９６ミリモル）の７クロベンチル酢酸、
４ｄの乾燥キシレン、０．８３ｙｘｌ（３，８４６ミリ
モル）の：）フェニルホスホリルアザイト９、および、
０．５４ｓ１１（３，８４６ミリモル）のトリエチルア
ミンを添加した。反応’＆７０℃へ加熱し、その際、ガ
スが発生し、ガス発生が止んでしまったときに５■の樟
脳スルホン酸を添加した。

反応物は２．５日間還流加熱し、冷却し、溶離剤として
メチン／クロライド９中の酢酸エチルを使ってシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけ、融点１４９−１５１℃の
白色固体６７〜（収率５．１％）が得られた。

実施例９ ｌ−（３−カルボメトキシフェニル）−３−（／標題化
合物（融点１５７−１５９℃の白色固体、２８１ＷＩｉ
）を実施例８の場合と同様にして、１．０９（３，４９
６ミルモル）のメチル２−（３−カルボメトキシフェニ
ルアミノ）ニコチネート、０．５１９（３，４９６ミリ
モル）のノルボルニルＥ’ｆ′ｌ：Ｗ、４ｒｔｔｌの乾
燥キシレン、０．８３ａＪ（３，８４６ミリモル）のジ
フェニルホスホリルアザイビ、および０．５４ｍ／（３
，８４６ミリモル）のトリエチルアミン、からつくった
。

実施例１０ Ａ、標題化合物（融点１３８−１３９℃の白色固体、４
．８９）を実施例ＩＡの場合と同様にして、７．８５９
（０，０５モル）の２−クロロ−ニコチン酸、９．９５
９（０，０７２５モル）の４−アミノ安息香酸、１７．
２５ｇ（０，１２５モル）の炭酸カリウム、３０■の銅
粉、および３０ｍ／のジメチルホルムアミド９からつく
った。

Ｂ、標題化合物（５８２岬の白色固体、融点１７９−８
１１℃）を実施例１．８と同様にして２．２２９（７，
フロミリモル）のメチル２−（４−カルボメトキシフェ
ニルアミノ）−ニコチネート、３ｄの乾燥キシレン、０
．９６ａ／（７，フロミリモル）のベンジルイソシアネ
ート、および３■の樟脳スルホン酸からつくった。

実施例１１ ベンジル−ピリＦ’−（２，３ｔｌ）−ピリミジン−Ｎ
２　取入口とゴム栓を備えた２５ｄ丸底へ１５０■（０
，４０２ミリモル）の１−（３−カルボキシフェニル）
−３−ベンジル−ピリド−（２，３（１）−ピリミジン
−ＩＨ，３Ｈ−２，４：）オン、１．４ｄのメチレンク
ロライド、０□４Ｍ！！のジメチルホルムアミド、およ
び、４１■（０，４０２ミリモル）のＮ−メチルモルホ
リンを添加した。反応物？−５℃へ冷却し、５５１ｎ９
（０，４０２ミリモル）のインブチルクロロホーメイト
を添加し、反応を５分間攪拌した。アンモニアガスを次
に反応物中に気泡で３分間通し、反応物を室温へ加温さ
せ、２時間攪拌した。反応物を次に水酸化ナトリウムの
２Ｎ水溶液の添加によって急冷し、酢酸エチル中へ抽出
した。

酢酸エチル層を２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液と水で
以て洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた
。残留物をエーテルで以てすりつぶして、融点２４５−
２４６℃の白色固体１０５ｍｙ（収率７０％）が得られ
た。

実施例１２ Ｂ、Ｎ２　取入口とゴム栓を備えた２５ＷＬ／丸底フラ
スコへ、１５０〜（０，４０２ミリモル）の１−（３−
［２，３ｄ）−ピリミジン−ＩＨｔ　　３Ｈ−２，４−
ジオン、３．０ｔｘｔのメチレンクロライド”、０．７
ｔｘｌのジメチルホルムアミド、および４１１１１ｇ（
０，４０２ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを添加し
た。

反応を一１０℃へ冷却し、５５１Ｎｉ（０，４０２ミリ
モル）のイソブチルクロロホーメイトを添加し、反応物
７５分間攪拌した。Ｎ−メチルアミンガスを次に反応物
中に気泡として２分間通過させ、反応物を室温へ加温さ
せ、２時間攪拌した。反応物を次に２Ｎの水酸化す）　
ＩＪウム水溶液の添加によって急冷し、酢酸エチル中へ
抽出した。その酢酸エチル層を２Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液と水で以て洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、蒸発させた。残留物をエーテルで以てすりつぶして１
００■（収率６４，５％）の融点２５２−２５３℃の白
色固体を得た。

′７！施例１３ コンデンサーとＮ２　取入口を備えた５００−丸底フラ
スコへ、Ｎ５．７９（０゜１０モル）の２−クロロ安息
香酸、２３．３９（０，１７モル）の３−アミン安息香
酸、２３．５９　（０，１７モル）の炭酸カリウム、５
０■の銅粉末、および４０ｍ１のジメチルホルムアミド
を添加した。混合物を還流加熱し、３個の部分のメタノ
ール洗台臭化銅（１）を添加した。反応物は３．５時間
還流させ、冷却し、ＩＮのＨＣｌの中へ注入した。混合
物を１０秒間攪拌し、濾過した固形を水、メタノール、
およびエーテルで洗滌し、乾燥して、融点２７７−２７
９℃の灰色固体１９１１）（７３，９％）を得た。この
酸ｔ２５０罰のメタノール中に取上げ、その溶ａｖ）ｌ
ｃｚで以て飽和し、４０時間還流させ、冷却し、蒸発さ
せた。

残領物を溶離剤としてメチレンクロライドヲ使用してシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけ、１７．４６ｇ（全
体として６１．３％）の黄色油を得た。ＮＭＲ（ａ、Ｃ
Ｄ（Ｊ３）：　　　３．９７（日、３Ｈ）、　　　　６
．７−８．０（ｍ、８Ｈ）。　ＩＲ（ｃＷＬ−”、ＫＢ
ｒ）：　　１７３０（Ｃ−０）ベンジルキナゾリン−Ｉ
Ｈ，３Ｈ−２，４−ジオン コンデンサーとＮ２　取入口を備えた２５０ｍＪ丸底フ
ラスコへ、１７．４６９（６１，２６ミリモル）のメチ
ル２−（３−カルボメトキシフェニルアミノ）−インゾ
エート、２．５７ａ／（６１，２６モル）のベンジルイ
ソシアネート、５ηの樟脳スルホ／酸、および４０＋ｔ
／のキシレン、を添加した。反応物は３日間速流させ、
冷却し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／イソプロピ
ルエーテルから２回に分けて結晶化させて、融点１５０
−１５１．５℃の固体８．８０９（３７，２％）を得た
。

実施例１４ コンデンサーとＮ２　取入口を備えた５００１！Ｌｅ丸
底フラスコへ、３．８６９（１０ミリモル）の１−（３
−カルボメトキシフェニル）−３−ベンジルキナゾリン
−ＩＨ，３Ｈ−２，４−ジオン、２４．１ｔｊ（１８０
ミリモル）の沃化リチウム、および２５０ｄのジメチル
ホルムアミド１を添加した。反応は３６時間還流させ、
冷却し、ＩＮのＨＣＪ　　へ添加した。混合物を２０分
間攪拌し、濾過し、固体？水洗し、乾燥して、融点２６
０−２６２℃の３．５５９　（９５，４％）を得た。

実施例１５ ２．４−ジオン 栓とＮ２屯入口を備えた１００＋ｅ丸底フラスコへ、０
．５０ｇ（１，３４ミリモル）の１−（３−カルボキシ
フェニル）−３−ベンジルキナゾリン−ＩＨ，３）１−
２．４−：）オン、０．１５ｍ１（１，３４ミリモル）
のＮ−メチルモルホリン、１０ｙｔｌのメチレンクロラ
イド、および１．５　ａｌのジメチルホルムアミドケ添
加した。溶液を一１０℃へ冷却し、０．１７ｍ（１，３
４ミリモル）のイソブチルクロロホーメートを添加した
。反応物を一１０℃において１０分間攪拌し、次いでメ
チルアミンガスヲ溶液中に１０分間気泡で通過させた。

反応物を室温へ加温させ、３日間攪拌した。それをメチ
レンクロライド中に取上げ、ＩＮのＨＣ，ｌと塩水で以
て洗滌し、蒸発させた。残留物をメチレンクロライド／
酢酸エチルな溶離剤として使ってシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけ、インプロ♂ルエーテルですりつぶした
後に、白色結晶性固体０．４５９（８７，２％）が得ら
れた。融点２５０−２５１℃。

実施例１６ アニリン コンデンサーとＮ２　取入口を備えた１２５ｄ丸底フラ
スコへ、１．４８ｇ（１０ミリモル）の３−二トロ〈ン
ゾニトリル、０．０５３ｇ（１ミリモル）の塩化アンモ
ニウム、０．７１５ｇ（１１ミリモル）のナトリウムア
ザイド、および、２０ｍ／のジメチルホルムアミドを添
加した。反応物を１００℃へ３時間加熱し、冷却し、蒸
発させた。残留物ケ水の中にとり上げ、０℃へ冷却し、
６ＮのＨＧｌで以て…２へ調節した。沈澱を濾過し、黄
色固体：融点９０−９３℃、１．５９　（７８，５％）
、へ乾燥した。

このテトラゾールを次のとおりメチル化された：コンデ
ンサーとＮ２取入口を備えた１２５ａｔ／丸底フラスコ
へ、１．４９　（７３，２ミリモル）の３−（テトラゾ
ール−３−イル）−二トロベンゼン、０．７７ｆｌ（７
３，２ミリモル）の炭酸カリウム、０．４５５ａｌ？（
７３，２ミリモル）の沃化メチル、および３０ｍ１のア
セトンを添加した。反応は１８時間還流させ、冷却し、
そして蒸発させた。残留物を水（ｐＨ２へ調節）とメチ
レンクロライドの間に分配させ、層を分離し、水性層を
メチレンクロライドで以て抽出した。組合せた有機層？
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物ヲ溶離
剤として塩化メチレンクロライド９を使ってシリカゲル
上でクロマトグラフにかけ、融点９９−１０１℃の黄色
固体０．８５ｇ（５６，６％）が得られた。

ニトロ基を次のとおり還元した：２５０ｍ／のパル（Ｐ
ａｒｒ）瓶へ、８００ｍ９（３，９ミリモル）の３−（
１−）ｆルテトラソール−３−イル）−二トロはンゼン
、２００ｒＩＩｇの酸化パラジウム、および７５−のエ
タノールを添加した。反応物を４５　ｐｓｉの水素で以
て１時間加圧し、次いで触媒を濾過罠よって除き、溶剤
を蒸発させて、融点９３−９５℃の白色固体６３５ｍｑ
（９３，０％）が得られた。

止 コンデンサーとＮ２取入口を備えた１２５ｄの丸底フラ
スコへ、２．５９（１４，２７ミリモル）の３−（メチ
ルテトラゾール−３−イル）アニリン、２．２３９（１
４，２７ミリモル）の２−クロロ安息香酸、４．９９　
（３５，６ミリモル）の炭酸カリウム、２０■の銅粉末
、および２０−のジメチルホルムアミドを添加した。反
応物を還流加熱し、１００■のメタノール洗滌臭化銅（
１）を四部に分けて２０分にわたって添加した。反応物
を１６時間還流させ、冷却し、２００−の氷／水の中へ
注入した。

混合物を涙過し、メチレンクロライドで以て洗滌した。

この第二の有機抽出物を蒸発させて融点１９７−１９９
℃の固体ＳＯＯ■（１９，０％）が得られた。

固体を、コンデンサーとＮ２　取入ロケ備えた１２５−
の丸底フラスコ中の５０ｍｇのメタノールの中で溶かし
、溶液をＨＣＩガスで以て飽和し、２日間還流させた。

反応物を蒸発させ、溶離剤としてＩ！ｒ１：酸エチルを
使ってシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、融点１０
６−１０８℃の黄色固体５００Ｔｎｑ（５９，７％）が
得られた。

コンデンサーとＮ２　取入口’１（Ｉｆえた１０ｍＪの
丸底フラスコへ、５００■（１，６１ミリモル）のメチ
ル２−（３−（１−メチルテトラゾール−３−イル）−
フェニルアミノ）−ベンゾエート、０．１９９ｗＡ’（
１，６１ミリモル）のベンゾイルイソ−シアネート、５
ｍｑの樟脳スルホン酸、および２ｒｎｌのキシレンを添
加した。反応物を３日間還流させ、冷却し、蒸発させた
。残留物を溶離剤としてメチレンクロライド／酢酸エチ
ルを使ってシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、融点
２３４−２３６℃の白色固体１７５■（２６，５％）が
得られた。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式▲数式、化学式、表等があります▼の化合物、
   またはそ の医薬として許容できる酸付加塩。（式中、Ｒ＿１は水
   素、炭素数１〜３のアルキル、シクロペンチル、シクロ
   ヘキシルメチル、ノルボルニルメチル、〔２，２，２〕
   ビシクロオクチルメチル、またはベンジルであり、その
   ベンジルのフェニルがハロゲン、トリフルオロメチル、
   ニトロ、カルボキシ、または、Ｍが医薬として許容でき
   るカチオンであるＣＯ＿２Ｍ、によって任意的に置換さ
   れており；Ｙはカルボキシ、アルコキシが１個から６個
   の炭素原子をもつカルボアルコキシ、カルボベンジルオ
   キシ、カルボオキサミド、アルキルが１個から６個の炭
   素原子をもつＮ−アルキルカルボオキサミド、あるいは
   、Ｍが上記定義のとおりであるＣＯ＿２Ｍ、であり； ＺはＮまたはＣＨであり、ただし、ＺがＣＨであるとき
   にはＲ＿１がベンジルであり、ＺがＣＨであるときには
   Ｙはまた炭素数１〜３のアルキルあるいはベンジルによ
   って任意的に置換されたテトラゾールであってもよい。 ）
2. （２）Ｒ＿１がベンジルであり、ＺがＮまたはＣＨであ
   り、ＹがＮ−メチルカルボオキサミドである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１がベンジルであり、ＺがＮまたはＣＨであ
   り、Ｙがカルボメトキシである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。
4. （４）うつ病または炎症の治療において有効な量の特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物と医薬的に許容できる
   担体とから成ることを特徴とするうつ病治療用組成物。
5. （５）Ｒ＿１がベンジルであり、ＺがＮまたはＣＨであ
   り、ＹがＮ−メチルカルボオキサミドであることを特徴
   とする、特許請求の範囲第４項に記載の組成物。
6. （６）Ｒ＿１がベンジルであり、ＺがＮまたはＣＨであ
   り、Ｙがカルボメトキシであることを特徴とする、特許
   請求の範囲第４項に記載の組成物。